tratamientodelasenfermedadesmitocondriales 150314065311 conversion gate01

7/26/2019 Tratamientodelasenfermedadesmitocondriales 150314065311 Conversion Gate01

1/27

ENFERMEDADESMITOCONDRIALES

M Carmen Gonzlez MedinaHospital Clnico San CecilioGranada 14 de Julio 2014

Sesin clnica de la Unidad de Gestin Clnica de Farmacia deGranada. Si te gusta, sguenos y mencinanos en Twiter:@ugcfarmaciagr


2/27

QU SON ENFERMEDADES

MITOCONDRIALES?Son enfermedades causadas por un defecto en la oxidacin-fosforilacin (OXPHOS) que da lugar a la sntesis de ATP porparte de la mitocondria.

1/5000 nacidos vivos.


3/27

MITOCONDRIASLas mitocondriasson orgnulos celulares encargados de

suministrar la mayor parte de la energa necesaria para laactividad celular (respiracin celular). Su nmero depende de lasnecesidades energticas de la clula.

1.ESTRUCTURA


4/27

Membrana externa: proteinas poros grandesmolculas.

Espacio intermembranoso: protones, adenilato quinasa,creatina quinasa, carnitina.

Membrana interna: mas proteinas, no poros y altamenteselectiva. Crestas mitocondriales.

a. Cadena transporte de electronesb. Atp sintasac. Protenas transportadoras como nucleotido de adenina

translocasa, fosfato translocasa.

Matriz mitocondrial : DNA mitocondrial, ribosomas 70S, RNAmitocondrial, iones y metabolitos a oxidar.


5/27

Produccin deENERGIA enforma de ATP

Cadenatransportadora de

electrones

Fosforilacinoxidativa

2. FUNCIONES


6/27


7/27

Las mitocondrias tienen tambin otras funcionesimportantes, entre ellas: Sealizacin

Diferenciacin Muerte celular programada

Control del crecimiento celular

Adems, muchas vas metablicas estn total o parcialmente

integradas en la mitocondria: Ciclo de la urea,

b-oxidacin de los cidos grasos

Metabolismo de aminocidos

Homeostasis del calcio


8/27

3. GENTICA MITOCONDRIAL

DNAmitocondrial

37 genes

Herenciamaterna

Heteroplasmia

Segregacinmittica

Efecto umbral

Alta tasa demutacin


9/27

CMO SE HEREDAN LASENFERMEDADES MITOCONDRIALES? Mutaciones del DNA mitocondrial: herencia

materna o mitocondrial Una mutacin del DNAn puede afectar el DNAm,

como ocurre en las deleciones mltiples y las

depleciones, que afectan al mDNA pero la causa sonmutaciones en el DNAn.

Mutaciones del DNA nuclear: herencia autosmicadominante o autosmica recesiva

Espordicamente


10/27

QU PASA SI HAY DEFECTOS ENLA PRODUCCIN DE ENERGA?


11/27

CLASIFICACIN1. Sind. de Leigh o encefalomiopatia necrotizante infantil

subaguda: Infancia, ataxia, convulsiones, visin, odo y respiracin

alterados, debilidad muscular

2. Neuropatia optica hereditaria de Leber (LHON) Varones, perdida de visin, sndrome piramidal, cerebeloso,

neurapatia periferica

3. Enfermedad de Alpers Infancia, regresin psicomotora, crisis mioclnicas, microcefalia

4. Sind. De Kearns-Sayre(SKS) Adolescencia, oftalmoplejia, bloqueo cardiaco, sind. Cerebeloso,defecto C IV

5. Sind. De Pearson 1 ao de vida, anemia severa, disfuncin pancretica, KSS


12/27

6. Sind. Barth Varones, cardiomiopatia, neutropenia severa

7. Forma de miopatia aislada

8. Oftalmoplejia externa progresiva (PEO): forma parcial delSKS con afectacin ocular

9. Sind. De depleccin del Dnam: forma hepatoencefalopatica,forma miopatica

10.Sind. De Encefalopatia mitocondrial,Acidosis lctica yepisodios stroke-like (MELAS)

11.Sind. De Encefalopatia Mioneurogastrointestinal (MNGIE)

12.Sind. Epilepsia Mioclonica y RRF (MERRF)

13.Sind. Neuropata, Ataxia, Retinitis Pigmentosa (NARP)

14.Sind. DIDMOAD y S. WOLFRAM


13/27

DIAGNSTICO

Presentacin clnica: exploracin neurofisiolgica,neuroimagen (RMN), exploracin oftalmolgica, cardiaca, GI,renal

Estudio bioquimico

Sangre: lactato >2,5mmol, lactato/piruvato>20, piruvato, CPK,alanina, carnitina, CoQ10,tocoferol, amonio, urato

Orina: cidos orgnicos y aminocidos

LCR(sintomas neurologicos): glucosa, protenas, lactato, piruvato,aminocidos y folatos

Pruebas dinmicas: Prueba de la glucosa

Prueba de esfuerzo


14/27

Biopsia muscular

Fibras rojas rasgadas(RRF)

Agregados perifricos en las fibras con la reaccin SDH

Respuesta de las fibras con la reaccin COX

Aumento de los lpidos dentro de las fibras musculares

Alteracin de la morfologia de las mitocondrias almicroscopio electronico

Estudio enzimtico en biopsia muscular o de tejido afecto:demostracin de un defecto del sistema OXPHOS.

Estudio gentico en diferentes tejidos: bsqueda demutaciones del DNAn y DNAm.
http://www.guiametabolica.org/glossary/10/lettero%23term1831http://www.guiametabolica.org/glossary/10/lettero%23term1831


15/27

INCONVENIENTES

1.Lactato y piruvato no esta universalmente elevado en todos lospacientes y un biomarcador inespecfico

2.Neuroimagen requiere anestesia en nios y no sensibilidad

3.Biopsia muscular invasiva

FUTURO

-Factor de crecimiento de fibroblastos 21biomarcador mitocondrial.-Proyecto de investigacin para la identificaciny validacin de biomarcadores de enfermedadesmitocondriales (Hospital 12 de octubre)


16/27

TRATAMIENTO

TERAPIAFARMACOLOGICA

Frmacos que

modifican la funcin dela cadena respiratoria

Frmacos que reducenel acumulo demetabolitos

Frmacos que actancomo antioxidantes

Otros tratamientos

TERAPIA GENICAPREIMPLANTACIONAL

Trasplante nuclear devulos in vitro,

fertilizacin in vitro con

donacin de vulos

TRATMIENTO DEMANTENIMIENTO

Medidas generales

Omisin de frmacos


17/27

Frmacos que modifican lafuncin de la CR

UBIQUINONA 100-300 mg/da oral

Aceptor de electrones y transfiere del CI y II al III

Antioxidante (ubiquinol)

Solo en las deficiencias primarias

Deficiencias III y IV altera aun mas la tranferencia yaumenta la generacion de radicales libres.

IDEBENONA 5mg/kg/da oral

Similar a la ubiquinona pero mas soluble

Barrera hematoencefalica Pocos estudios de la efectividad


18/27

VITAMINA C 1-2 g/dia oral

Aceptor de electrones liberados por la ubiquinona, los cede alC IV y evita la accin del C III

Antioxidante

Efectividad en casos aislados

VITAMINA K3 (MENADIONA) 80-160 mg/kg/dia oral

Deficiencia del C IV

RIBOFLAVINA B2 100-300 mg/dia oral Cofactor de CI y CII

Aumento de la actividad del complejo I

Efectividad incierta

TIAMINA B1 300 mg/dia oral Cofactor de PDH: transforma el piruvato en acetil-Coa que en ciclo de

krebs libera NADH y FADH2

Reduce concentraciones de lactato

CITOCROMO C 12 5 /2 di i


19/27

CITOCROMO C 12,5 mg/2 dias iv

Aceptor de e-liberados por CIII y los cede al CIV

Slo Japn en sind. Kearns-Sayre

CREATINA 0,1-0,15 mg/kg/dia oral Reserva de grupos P, para fosforilar ADP a ATP

Antioxidante

Mejora ejercicios aerbicos, debilidad y reduce radicaleslibres

COBRE Estudios in vitro: aadir cobre en medio con mio y fibroblastos

con deficiencia de COX se restablecia

Histidinato de cobre en encefalomiocardiopatia del lactante

asociada a la deficiencia de COX

URIDINA 0,3 gr/kg/dia oral Triacetiluridina es un profrmaco que libera uridina slo

producida en la mitocondria

Acidosis tubular renal en Sind. De Leigh

F d l


20/27

Frmacos que reducen elacmulo de metabolitos

CARNITINA 50-100 mg/kg/dia oral o iv Transporta c. Grasos al interior de la mitocondria para b-

oxidacin

Regula la concentracin de CoA libre

Mejoria en la sintomatologia

Crisis de acidosis: via IV doble dosis de la oral

DICLOROACETATO 100-150 mg/kg/dia mant. 25-50 mg/kg/dia

Mejora la acidosis metabolica al reducir el acido lactico

Tratamiento prolongado pruduce polineuropatia Deficiencias del PDH

BICARBONATO

Mejora hiperventilacion por la acidosis metabolica por el

acido lactico


21/27

Frmacos que actuan comoantioxidantes

VITAMINA E O TOCOFEROL

VITAMINA A O RETINOL

VITAMINA C O ASCORBATO

VITAMINA K3 O MENADIONA

UBIQUINONA-10

IDEBENONA

ACIDO LIPOICO


22/27

Otros frmacosACIDO FLICO 15 mg/dia oral

Kearns-Sayre y anomalias de mielinizacin

CORTICOIDES

Prednisona, dexametasona en MELAS

Brotes de acidosis lactica

Antiinflamatorio vasculitico y edema cerebral

L-ARGININA 150/300 mg/kg/dia oral o iv

Precursor del ox. Nitrico que actua como vasodilatadorreduciendo accidentes vasculares


23/27

TRATAMIENTO DEMANTENIMIENTO

Medidas generales

Aporte vitamnico y energticoadecuado

Evitar ayunos prolongados

Evitar situaciones con altarequerimiento energtico:fiebre, cambio de temperatura,alcohol

Ejercicio aerbico, mejora la

tolerancia al ejercicio fsico Correccin de situaciones de

descompensacin conbicarbonato, ventilacin

Omisin de frmacos

Antibiticos: tetraciclinas,cipro, aminoglicosidos

Antiepilpticos: valproato,

barbitricos y las hidantoinas Anestsicos: etomidato,

tiopental


24/27


25/27

FUTURO Benzofibratos

Resveratrol

Dieta cetognica

Ejercicio

Terapia de sustitucin enzimtica


26/27

CONCLUSIONES

Variabilidad en la presentacin clnico-patolgica de lapatologa mitocondrial es el reflejo de la complejidadestructural, funcional y gentica de la cadena respiratoria.

Conocimiento de presentacin clnica de la patologa

Mejores diagnsticos

Realizacin de ensayos clnicos correctamente diseados,incremento del nmero de pacientes(bases de datos

internacionales) as como la accesibilidad de estos pacientesa ensayos clnicos.


27/27

MUCHAS GRACIASPOR VUESTRAATENCIN !

tratamientodelasenfermedadesmitocondriales 150314065311 conversion gate01

Documents