tratamiento tópico del acné papulo-pustuloso iv... · • 50 de 61 (82%) en el grupo de...
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Efectos de los agentes en la terapia tópica
Agente Normaliza la queratinización
Reduce P. acnes
Reduce la inflamación
Antibióticos no sí sí
Retinoides sí no sí
Peróxido de benzoílo
sí sí sí
Peróxido de benzoílo
• 1934: se emplea en erupciones acneiformes.
• 1958: Fishman lo propone para la terapéutica del acné.
• Desde los años sesentas es adoptado ampliamente por los dermatólogos.
• Antibacteriano ++++ • Antinflamatorio++ • Comedolítico+ • Lipofílico: penetra en el
folículo. • Libera en la superficie
radicales de O2 y ácido benzoico.
Skin Therapy Letter 2010 Nov Dec;15(10):45-47 Cutis 2012;89:287-293
Peróxido de benzoílo
• Amplio espectro antibacteriano.
• ê concentración de ácidos grasos libres en sebo ≥ tetraciclinas.
• Mejoría clínica desde los 4 días.
• En una mínoría es irritativo.
• NO SE HA ENCONTRADO RESISTENCIA
• En concentración al 6% como
dermolimpiador, aplicado por 20 segundos durante 3 semanas, reduce la cantidad de P. acnes.
• Mejor tolerado al 2.5% y en partículas pequeñas.
Skin Therapy Letter 2010 Nov Dec;15(10):45-47 Cutis 2012;89:287-293
Clindamicina
• Lincosamina.
• Se une a subunidad 50S ribosomal.
• Inhibe síntesis de la cápsula bacteriana.
• Aumenta la susceptibilidad a la fagocitosis.
• Efectos antiinflamatorios
• Directos: antibiótico, inhibe
la síntesis proteínica, la producción de lipasas y los niveles de ácidos grasos en sebo.
• Indirectos: ê la quimiotaxis leucocitaria,
• é la opsonización bacteriana y la fagocitosis.
Cutis 2010;85:15-24
Clindamicina
• Alcanza altas concentraciones intracelulares en macrófagos.
• ê la liberación de especies reactivas de oxígeno.
• ê la liberación de las citocinas inflamatorias IL-1β, IL-6, IFN-γ y TNFα.
• ê la producción de GM-CSF por los queratinocitos.
• No tiene efecto sobre la
protein-cinasa C relacionada con las formas severas de acné.
• No se sugiere como monoterapia tópica por el riesgo de desarrollo de resistencia bacteriana.
Cutis 2010;85:15-24
Combinaciones Su elección en el marco de la
patogénesis • La mayoría de consensos y guías terapéuticas
apoyan el uso de combinaciones tópicas para manejo de acné leve a moderado
• Objetivo: abarcar la mayor cantidad de procesos fisiopatogénicos simultáneamente: • Reducir la colonización bacteriana • Reducir la inflamación • Normalizar la queratinización
• Aumentando la eficacia clínica (lesiones) y antimicrobiana (colonización)
• Mejorando la tolerabilidad: adherencia
Estudio comparativo de la combinación
c1%/pb5%, c1%, pb5% y vehículo, en acné vulgar moderado a severo (n:393)
Lookingbill d et al. J. Am. Acad Dermatol 1997;37: 590-5
Estudio comparativo de la combinación
c1%/pb5%, c1%, pb5% y vehículo, en acné vulgar moderado a severo
Lookingbill d et al. J. Am. Acad Dermatol 1997;37: 590-5
Estudio comparativo de la combinación
c1%/pb5%, c1%, pb5% y vehículo, en acné vulgar moderado a severo
Lookingbill d et al. J. Am. Acad Dermatol 1997;37: 590-5
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
Clindamicina + PB
Eritromicina + PB PB Clindamicina Eritromicina
Redu
cció
n de
P ac
nes
(Log
cm2 )
Leyden. Semin Cutan Med Surg. 2001;20:139-143.
El agregar peróxido de benzoílo a un antibiótico tópico aumenta su
eficacia antimicrobiana
Combinación PBO/clindamicina Sinergismo
• 2008: Ensayos clínicos placebo controlados, 12 semanas, multicéntricos
• 2813 pacientes • Grupo 1: Clindamicina 1.2%/PBO 2.5% • Grupo 2: Clindamicina 1.2% • Grupo 3: PBO 2.5% • Grupo 4: Placebo Mejor resultado: Grupo 1
JAAD 2008;59;792-800
Combinación PBO/clindamicina Sinergismo
• Meta-análisis de 126 estudios que incluyeron 872 pacientes, concluye que el POB al 2.5% combinado con clindamicina es mejor tolerado que al 5%.
• Análisis post hoc: ganancias adicionales en la percepción del paciente y calidad de vida.
JAAD 2011;65(4):117-119
Ensayo clínico aleatorizado, paralelo, doble ciego. (N:79)
eficacia y seguridad duración: 16 semanas
acné facial leve a moderado.
Recuentos de P. acnes > o = 10mil UFC/cm2 de piel
CDM 1%/PB 5% (gel) vs. CDM 1% (gel).
El agregado de pb a un antibiótico tópico aumenta su
eficacia antimicrobiana
Cunliffe W et al. Clin Ther. 2002; 24(7)
0
25
50
75
100
0 4 8 12 16
Recuento total de p. Acnes con respecto a línea base
%
de
P. a
cnes
Tot
al
(n≥24)
Porcentaje de recuento total de Propionibacterium acnes con respecto a la línea base, durante 16 semanas de tratamiento con la combinación de Clindamicina fosfato 1%/ Peroxido de Benzoílo 5% o Clindamicina monoterapia.
*Semanas en las que la diferencia entre los grupos es estadísticamente significativa (P≤0.004)
(n≥28) *
**
Cunliffe W et al. Clin Ther. 2002; 24(7)
*
Gel de clind.Fosfato 1% POB 5% Gel de clind.Fosfato 1% placebo monoterapia
Recuento de p. Acnes resistente a clindamicina con respecto a línea base
% P
. acn
es re
site
nte
resp
ecto
a la
Lí
nea
Bas
e
(n≥24)
Porcentaje promedio de recuentos de Propionibacterium acnes resistente a Clindamicina con respecto a la línea base, durante el tratamiento de 16 semanas, con la combinación de clindamicina fosfato 1%+ Peróxido de Benzoílo 5% y la monoterapia de clindamicina.
*P=0.018 versus gel combinación.
(n≥28)
*
Cunliffe W et al. Clin Ther. 2002; 24(7)
0
500
1000
1500
2000
0 4 8 12 16Gel de clind.Fosfato 1% POB 5% Gel de clind.Fosfato 1% placebo monoterapia
• Objetivo • Comparar eficacia/seguridad de clindamicina/PB gel tópico
versus adapalene 0.1 gel tópico • 2 brazos de tratamiento
• Clindamicina 1%/PB 5% gel • Adapalene 0.1% gel
• Diseño • 12-semanas multicéntrico, ciego, randomizado,controlado,
grupos paralelos • Una aplicación diaria
*Langner A, Goulden V et al. ,2005. Poster presented at the 14th EADV Congress
Eficacia y seguridad: clindamicina 5%/pb 1% gel vs. adapalene 0.1%
gel. Acné leve a moderado*
• Población en estudio • N = 130 acné leve a moderado
• Medidas de eficacia • Porcentaje de cambio y cambio absoluto (línea basal) de
recuentos de les. inflamatorias y no inflamatorias
Eficacia y seguridad: clindamicina 5%/pb 1% gel vs. adapalene 0.1%
gel. Acné leve a moderado*
*Langner A, Goulden V et al. ,2005. Poster presented at the 14th EADV Congress
*Langner A, Goulden V et al. ,2005. Poster presented at the 14th EADV Congress
Clindamicina/pb vs. adapalene 0.1% reducción de lesiones inflamatorias
*Langner A, Goulden V et al. ,2005. Poster presented at the 14th EADV Congress
Clindamicina/pb vs adapalene 0,1% reducción de lesiones no inflamatorias
Conclusiones: Tanto la combinación de clindamicina + peróxido de benzoílo como el adapalene son tratamientos efectivos para el acné, pero la combinación de clindamicina + peróxido de benzoílo tiene un inicio de acción significativamente más temprano, es significativamente más efectiva contra las lesiones inflamadas y totales y es mejor tolerado, lo cual debe mejorar la adherencia del paciente al tratamiento.
Reducción de lesiones inflamatorias
C/PB+A 8 C/PB+A 12 A 12
Del Rosso, et al. J Drugs Dermatol. 2007;6: 616-622
Reducción de lesiones no inflamatorias
C/PB+A 8 C/PB+A 12 A 12
Del Rosso, et al. J Drugs Dermatol. 2007;6: 616-622
Clindamicina/pb + retinoide tópico Tanghetti et al, 2005
• Estudio multicéntrico doble ciego, randomizado • 121 pacientes evaluados
• 50 de 61 (82%) en el grupo de tazaroteno y • 52 de 60 (87%) en el grupo de tazaroteno +
clindamicina/peróxido de benzoílo • No se reportaron abandonos por ausencia de eficacia o
eventos adversos. • No diferencia en efectos adversos
†
*
semana
*
* P ≤ 0.01. † P ≤ 0.001 versus tazaroteno solo
-18%
-34%
-64% -70%
-60%
-44%
No inflamatorias
-80
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0 0 4 8 12
Tazaroteno 0.1% crema
Tazaroteno 0.1% crema + clindamicina 1% / PB 5% gel
Tanghetti et al. Poster presented at: 63rd Annual Meeting of the American Academy of Dermatology; February 18-22, 2005; New Orleans, La.
Cam
bios
en
recu
ento
s de
lesi
ones
no
infla
mat
oria
s (p
rom
edio
%)
Clindamicina/pb + retinoide tópico Tanghetti et al, 2005
Inflamatorias
-22%
-42%
-58%
-30%
-52%
-63% P = 0.055.
-80
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0 0 4 8 12
Semana
P = 0.067.
Tazaroteno 0.1% crema
Tazaroteno 0.1% crema + clindamicina 1% / PB 5% gel
Cam
bios
en
recu
ento
s de
páp
ulas
y
púst
ulas
(pro
med
io%
)
Tanghetti et al. Poster presented at: 63rd Annual Meeting of the American Academy of Dermatology; February 18-22, 2005; New Orleans, La.
Clindamicina/pb + retinoide tópico Tanghetti et al, 2005
-80-70-60-50-40-30-20-10
00 4 8 12
Tazaroteno 0.1% creme Tazaroteno 0.1% creme + clindamicina 1% / PB 5% gel
* P ≤ 0.01 versus tazarotene solo
Semana
-17%
-42%
-52% -30%
-52%
-63% *
• Este gráfico muestra pacientes cuyo recuento basal de pápulas y pústulas era igual o mayor que el valor promedio(≥ 25).
Cam
bios
en
recu
ento
s de
páp
ulas
y
púst
ulas
(pro
med
io %
)
Tanghetti et al. Poster presented at: 63rd Annual Meeting of the American Academy of Dermatology; February 18-22, 2005; New Orleans, La.
Clindamicina/pb + retinoide tópico Tanghetti et al, 2005
Tanghetti et al. Poster presented at: 63rd Annual Meeting of the American Academy of Dermatology; February 18-22, 2005; New Orleans, La.
Clindamicina/pb + retinoide tópico Tanghetti et al, 2005
• La comparación entre Tazaroteno (crema) con la combinación de Clindamicina/PB en gel + Tazaroteno (crema) demuestra: • Aumento significativo de la eficacia en lesiones
inflamatorias y no inflamatorias.
• Aumento significativo de rapidez de acción.
• Aumento significativo de la eficacia en lesiones inflamatorias en pacientes con recuentos basales de pápulas y pústulas ≥ que el valor promedio (25).
• Mejor tolerabilidad.
Otras combinaciones de antibióticos y retinoides
con atb y retinoides con antibacterianos: c/zinc y a/pb
Estudio comparativo entre c1%/pb5% y e/zn en el tratamiento del acné
facial leve a moderado
Langner et al. JEADV 2007,21: 311-19
Conteo Total de lesiones
Semana
% d
e m
ejor
ía
Estudio comparativo entre c1%/pb5% y e4%/zn 1.2% en el tratamiento del
acné facial leve a moderado
Langner et al. JEADV 2007,21: 311-19
31,5% VS
17,3
39,7% VS
29,2
Eficacia, seguridad y tolerabilidad de dos geles en combinación de dosis fijas: c1%/pb5% y a
0.1%/pb2.5% en acné vulgar
Zouboulis CC, et al . Cutis. 2009;84:223-229
Eficacia, seguridad y tolerabilidad de dos geles en combinación de dosis fijas:
c1%/pb5% y a0,1%/pb2.5% en acné vulgar
Zouboulis CC, et al . Cutis. 2009;84:223-229
Eritema
Semana 1 Semana 2 Semana 4 Semana 8 Semana 12
POB/C POB/A
Eficacia, seguridad y tolerabilidad de dos geles en combinación de dosis fijas:
c1%/pb5% y a0,1%/pb2.5% en acné vulgar
Zouboulis CC, et al . Cutis. 2009;84:223-229
Sequedad
Semana 1 Semana 2 Semana 4 Semana 8 Semana 12
Pac
ient
es (%
) POB/C POB/A
Eficacia, seguridad y tolerabilidad de dos geles en combinación de dosis fijas: c1%/
pb5% y a0,1%/pb2.5% en acné vulgar
Zouboulis CC, et al . Cutis. 2009;84:223-229
Descamación
Semana 1 Semana 2 Semana 4 Semana 8 Semana 12
Pac
ient
es (%
)
POB/C POB/A
Eficacia, seguridad y tolerabilidad de dos geles en combinación de dosis fijas: c1%/
pb5% y a0,1%/pb2.5% en acné vulgar
La mayoría de los signos y síntomas locales fueron de grado leve a moderado.
Sin embargo para la semana 12, aún se mantenían en el doble de frecuencia para el grupo
A/PB
Zouboulis CC, et al . Cutis. 2009;84:223-229
Descamación Ardor/Escosor
Semana 1 Semana 2 Semana 4 Semana 8 Semana 12 Semana 1 Semana 2 Semana 4 Semana 8 Semana 12
Pac
ient
es (%
)
POB/C POB/A
Conclusiones
• Eficacia comparable en ambos grupos de tratamiento. • Significativamente más participantes del grupo C/PB
HE* alcanzaron un éxito terapéutico. • C/PB HE mostró eficacia similar a A/PB en lesiones no
inflamatorias: comedones abiertos y cerrados. *Con agentes humectantes/emolientes.
Zouboulis CC, et al . Cutis. 2009;84:223-229
Conclusiones
• El tiempo para alcanzar el éxito terapéutico fue más corto en el grupo C/PB HE.
• En cuanto a tolerabilidad en el grupo C/PB HE: • Menor incidencia de EA locales (irritación). • Menos EA severos. • Menor abandono debido a EA.
• Un tercio de los pacientes del grupo C/PB perdieron la adherencia al Tx durante las primeras cuatro semanas debido a problemas de tolerabilidad o EA.
Zouboulis CC, et al . Cutis. 2009;84:223-229
Conclusiones
En pacientes con acné facial, la combinación de combinación de Clindamicina al 1%/peróxido de benzoílo al 5% + agentes humectante y emolientes brindó una eficacia semejante o mejor, con un perfil de tolerabilidad notablemente superior que redundó en una mejor aceptación y adherencia al tratamiento.
Zouboulis CC, et al . Cutis. 2009;84:223-229
Combinaciones fijas importancia del vehículo
El acné es una patología que afecta la función de barrera cutánea.
• Inflamación e impacto en el crecimiento y maduración del epitelio folicular
• Aumento PAT y descamación • Favorece la absorción de activos y excipientes
En las combinaciones fijas, el vehículo debe favorecer la acción de los activos:
• Mejorar la absorción • Reducir los efectos de daño de la BC • Re-hidratación del EC (Retinización)
Fagundes y col. Resultados 2003
La formulación que contiene humectantes fue bien tolerada – hubo significativamente menor exfoliación (basada en escala con investigador
ciego) y menor ardor (basado en escala de pacientes)
Evaluaciones ciegas de tolerabilidad local después de 1 semana
P = 0.059.
P = 0.045.
NS
Escala: 0 = ausente 1 = leve, 2 = moderada, 3 = severa
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
Eritema Sequedad Descamación
Med
ia d
espu
és d
e
1 S
eman
a
Clindamicina/PB con hidratantes
Clindamicina/PB
Reference: Fagundes et al. Today’s Ther Trends. 2003;21:269-275. Dermatology at Hammersmith
Tanghetti y col. Resultados 2005
La formulación que contiene humectantes fue superior en la tolerabilidad local
Exfoliación* Sequedad*
* P < 0.05 Exfoliación (cambios desde el inicio) fueron evaluados por el investigador, sequedad fue evaluada por los sujetos
Tolerabilidad local luego de 2 semanas
Clindamicina/PB con humectantes
Clindamicina/PB Clindamicina/PB con humectantes
Clindamicina/PB 0
10 20 30 40 50 60 70 80 90
100
Por
cent
aje
de S
ujet
os
Muy seco
Algo
Leve
Nada
12
88
29
71
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Por
cent
aje
de s
ujet
os
Empeora
Igual o mejora
Dermatology at Hammersmith
Tanghetti et al. Poster presented at: 63rd Annual Meeting of the American Academy of Dermatology; February 18-22, 2005; New Orleans, La.
Conclusiones
• Las combinaciones fijas son el tratamiento de elección en el manejo del acné leve a moderado.
• Las combinaciones fijas son la alternativa de segunda
elección para el tratamiento tópico del acné severo, asociada con antibióticos o isotretinoína (retinoide).
Am J Clin Dermatol 2012;13(3):141-152 JAAD 2007;56:651-63