tratamiento medico hiperplasia prostaticasbu-filial-cbba.com/archivos/ee-aa_tratamiento... ·...
TRANSCRIPT
TRATAMIENTO MEDICO HIPERPLASIA PROSTATICA
DR. G. URENDA T.
SBU COCHABAMBA
MARZO 2017
CRECIMIENTO PROSTATICO PREVALENCIA
• Tercera década 5 a 10%
• 85 a. 90%
• 1 de cada 4 irá a cirugía por obstrucción
• RTU cuesta 5 billones de $. ( cataratas)
Kaplan SA McVaryKT. Edit. Wiley Blackwell
LUTS masculino y HPB 2014
BIOLOGIA
• Enfermedad mesenquimatosa
• Interacción inductiva entre estroma y epitelio
• Proliferación estromal y epitelial > HIPERPLASIA
• Morfología similar al mesénquima de la embriogénesis
• Crecimiento glandular y ramificaciones : formación de
nódulos
REGULACION ANDROGENICA
• Células estromales y epiteliales producen Hiperplasia
• Andrógenos regulan crecimiento y diferenciación
• Funcionan por sistema de señales solubles y estructurales
• Andrógenos afectan primero al estroma que tienen
receptores
• 5 alfa reductasa solo en células estromales (T > DHT)
FACTORES DE CRECIMIENTO
• Control específico autocrino y paracrino
• Factores de crecimiento y sus receptores
• Modulado por esteroides
• FGF Factor de Crecimiento de Fibroblastos
• IGF Factor de Crecimiento de Insulina
• TGF Factor de Transformación de Crecimiento
• Otras proteinas reguladoras de crecimiento ( Factores moleculares )
QUIMOQUINAS
• Secretadas activamente por la acumulación de fibroblastos
• Envejecimiento y crecimiento de estroma
• Proliferación, transducción, factores de crecimiento, angiogénesis
• IGF en DM. Agente mitógeno, antiapoptoico
• Hedgehog (Hh) Inducción mesenquimatosa de proliferación
• Cyr61 Proteinas reguladoras. Autocrina y paracrino
CAMBIOS INFLAMATORIOS
•Relación directa con los síntomas ( Quimoquinas)
•Asociado a crecimiento celular ( infiltrado
inflamatorio)
•Macrófagos como células blanco
•CD 68 – MPC-1/ CCL2
•PAGE 4 ( Gen 4)
ESTROGENOS
• Receptores ER alfa y ER beta
• Hay correlación entre niveles de estrógenos y el volumen
prostático.
• Contribuye directamente en la regulación de celulas
estromales y epiteliales
• No disminuye con la edad como la testosterona
• Acción en la Hiperplasia?
HIPERPLASIA PROSTATICA
• Crecimiento prostático ( Histológico )
• Asociado a síntomas LUTS – MLUTS (Inespecíficos)
• HPB se diagnostica por la descripcion de sintomas ( no es patológico)
• Síntomas comprometen a la próstata, la vejiga y al control central.
• La terapia enfocada al alivio de los síntomas ( no a la biología).
• El tratamiento médico es sintomático. No es a la enfermedad.
TIPOS DE OBSTRUCCION
DEFINICIONES
• LUTS Síntomas del tracto urinario inferior
• HPB Hiperplasia prostática benigna
• BPE Crecimiento prostático benigno
• BOO Obstrucción vesical (outlet)
• OAB Vejiga hiperactiva
• DO Detrusor hiperactivo
DEFINICIONES
EVALUACION DIAGNOSTICA. GUIAS EAU. (1)
RECOMENDACIONES N. Evidencia Recomendaci
ón
Historia Clínica 4 A
Cuestionario de síntomas, calidad de vida y reevaluación. 3 B
Cartilla miccional. (Valoración de Nocturia) - 3 dias - 3 B
Exámen Físico. Incluye tacto rectal. 3 B
Examen General de Orina 3 A
PSA ( Si el Dx de Ca cambiara el manejo ) 1b A
A: Estudio Clin. de calidad con recomendaciones
B: Estudios clinicos, sin prueba randomizada.
3: Estudios comparativos, correlación, reportes.
4: Reportes de Comités, opiniones o experiencias
EVALUACION DIAGNOSTICA. GUIAS EAU (2)
RECOMENDACIONES N. Evidencia Recomendaci
on
Valoración de función renal 3 A
Medición de Orina Residual 3 B
Estudio de Imagen del TUS. ( Hematuria, Litiasis, OR) 3 B
Imagen de la próstata 3 B
Uroflujometría 2b B
2b: Estudio diseñado casi experimental
3: Estudios comparativos, correlación,
reportes.
4: Reportes de Comités, opiniones o
experiencias
A: Estudio clin. de calidad con
recomendaciones
B: Estudios clinicos, sin prueba randomizada.
RIESGOS DE LA SALUD MASCULINA
AUA 2016. 055PG Salud Masculina. Pelman RS
SINDROME METABOLICO
• Asociación HTA, HPB sintomática, disfunción sexual, metabolismo de
glucosa, obesidad, dislipidemia, Inflamación crónica, Enf.
Cardiovascular.
• Relación de LUTS y Sindrome Metabólico
• Hiperactividad de SN autónomo, y síntomas urinarios (disfunción
vesical, Obstrucción urinaria, HPB progresiva)
UROLOGOS COMO AGENTES DE CAMBIO
AUA 2016. 055PG Salud Masculina. Estrategias y Manejo. Pelman RS
HISTORIA CLINICA
Confirmar las características de los síntomas
Descartar causas no prostáticas de disfunción
miccional Evaluar las
condiciones generales del paciente
SINTOMATOLOGIA. LUTS.
POSTMICCIONALES Goteo terminal y Sensación de no vaciar la vejiga
SINTOMATOLOGIA.
IPSS. NO INCLUYE
• FLUJO MAXIMO
• ORINA RESIDUAL
• VOLUMEN PROSTATICO
• GRADO DE OBSTRUCCION
• INCONTINENCIA
• FUNCION SEXUAL
SINTOMAS DEL TRACTO URINARIO INFERIOR
• La manifestación clínica de la proliferación celular prostática,
son los Síntomas del Tracto Urinario Inferior (LUTS).
DECADAS HPB (Histología) LUTS (Clínica)
4ta 8% 26%
6ta 50% 33%
7ma 70% 41%
8va 90% 50%
MTOPS
EPIDEMIOLOGIA
• Estudios son basados en la epidemiologia y en clínica
• Considerar enfermedades sistémicas, factores de riesgo
• Indicadores de salud en el varon mayor:
• Urólogos AGENTES DE CAMBIO
Ocupación
Dieta
Drogas
Tabaco - Alcohol
Obesidad. Síndrome metabólico
HTA
Diabetes
Enfermedad cardiovascular
Depresión
ITS. Factor Inflamatorio
Disfunción sexual
Actividad física
RELACION DE PATOLOGIAS Y FACTORES DE RIESGO
AUA 2016. 055PG Salud Masculina. Pelman RS
ALGORITMO DE EVALUACIÓN DE LUTS
TRATAMIENTO MEDICO
• Síntomas son de aparición lenta y progresivas en el tiempo (años)
• Pueden presentar estabilización o mejoría espontánea
• Indicado si los síntomas afectan la calidad de vida del paciente.
• Evaluar la medicación de acuerdo a los síntomas y problemas del paciente
• En pacientes con síntomas leves (IPSS <8) a moderados (IPSS 8-19)
• Evaluar la severidad de los síntomas y posibles efectos colaterales
• En ausencia de obstrucción urinaria (o complicaciones)
INVALIDAN MANEJO MEDICO
• Complicaciones de obstrucción vesical que requiera tratamiento
invasivo
• Lesión del tracto urinario superior: Hidronefrosis, Insuficiencia renal.
• Lesión del tracto urinario inferior: Retención urinaria
Infección urinaria recurrente
Descompensación vesical.-
Orina residual mayor a 25%
EVALUACION UROLOGICA ESPECIFICA
●Síntomas de neuropatía autonómica o periférica severa
●Síntomas pos tratamiento invasivo de uretra o próstata
●Varones menores de 45 años de edad
●Anomalías en el exámen prostático (nódulos, induración, o asimetría)
●Hematuria, en ausencia de infección
●Varones con incontinencia
●Síntomas Severos (IPSS ≥20)
ENFOQUE TERAPEUTICO
•Modificación de comportamiento
•MONOTERAPIA:
•TERAPIA COMBINADA.
•FITOTERAPIA.
MODIFICACIONES DE COMPORTAMIENTO
• Previo a farmacología.
• Si los síntomas son tolerables y no afectan la calidad de vida.
• En ausencia de complicaciones.
Micciones de sentado.
Evitar líquidos previo a acostarse o de salida.
Reducir la ingesta de diureticos, cafeina y alcohol.
Relajamiento pélvico (urgencia)
Vaciar bien la vejiga.
Evitar medicación que provoque retención urinaria
FARMACOLOGIA: MONOTERAPIA
En pacientes con síntomas leves (IPSS de<8) o moderados (IPSS de
8-19)
• Antagonistas de alpha-1-adrenérgico
• Inhibidores de 5-alpha-reductasa
• Agentes Anticolinérgicos
• Inhibidores de 5 Fosfodiesterasa
• COMBINACION: En síntomas severos ? (IPSS >20) ?
RECOMENDACIONES
• Se sugiere iniciar con antagonistas alpha-1 adrenérgico
• Si hay Intolerancia o efectos colaterales, opción:
• Inhibidores de 5-alpha-reductasa.
• Alternativamente, anticolinérgicos por síntomas irritativos
• Los inhibidores de 5 fosfodiesterasa, opción para disfunción eréctil
CONTROL NEUROLOGICO
RECEPTORES ALFA 1 ADRENERGICOS
• Captan catecolaminas adrenalina y noradrenalina
• Receptor celular: modulación de presión arterial y flujo, actividad neuronal,
digestión, micción, reproducción, diametro pupilar, procesos metabólicos y
endocrinos, comportamiento.
• α1A estroma de próstata. Contracción de musculo liso de próstata, base de vejiga y cuello,
uretra, vesículas seminales y deferentes.
• α1D en vejiga, medula espinal y vias nasales. Secresiones.
• α1B vasos sanguineos. Redistribución postural del volumen sanguíneo
ANTAGONISTAS ALPHA-1-ADRENERGICO
• Como monoterapia inicial
• Actúa rapidamente
• Sobre el componente dinámico de la obstrucción vesical,
• Relaja el músculo liso del cuello vesical, capsula y uretra prostatica
• Terazosin, Doxazosin (No selectivos)
• Tamsulosin, alfuzosin, y Silodosin (accion prolongada-selectivos)
RESULTADOS – ANTAGONISTAS - • Los valores IPSS disminuyeron 30 a 40%, el flujo urinario aumento 16 a 25 %.
• Comparativamente, la eficacia de las drogas fue similar (son más efectivas que placebo)
• Los antagonistas Alfa 1adrenérgico ser más efectivos q los 5 alfa reductores en corto y largo
plazo
• La elección, se basa en el costo, efecto colateral (hypotensión) e interacciones con
medicamentos
• Los más uroselectivos (alfuzosin, tamsulosin, and silodosin) pueden producir menos
hipotensión
• Prazosin, de corta duracion no se usa en el HPB. Mas efectos colaterales
• Naftopidil es selectivo alfa 1 D puede ser efectivo pero require mas pruebas
• Puede intentarse una dosis mayor, si tolera.
AUA 2016. KAPLAN – McVARY. CURSO 072 IC
ANTAGONISTAS. EFECTOS COLATERALES
• Tasa de abandono alfuzosin y tamsulosin (4 to 10%), terazosin and doxazosin (8 – 20%) por efectos
colaterales.
• Hipotensión ortostática, y mareo. Preferible dosis nocturna. Monitorizar TA en hipertensos.
• Interacción con fosfodiesterasas. – efecto hipotensor de terazosin y doxazosin puede potenciarse
• Disfunción eyeculatoria. – Tamsulosin y silodosin, disminuye volumen eyeculatorio ( 90% de pacientes)
• Aneyeculación 35% con alfuzocina. Eyeculación retrógrada 28% Silodosin
• Cefalea, mareo y congestión nasal
• Bloqueadores 1 Alfa han sido asociados con iris flotante, (intraoperative floppy iris syndrome) (catarata).
INHIBIDORES DE 5 ALFA REDUCTASA
• Finasterida y Dutasterida
• Bloquea 5 Alfa reductasa (bloquea conversión de T en DHT)
• Produce atrofia epitelial ( y disminución de tamaño)
• Ser más efectivas en próstatas de mayor tamaño
• OJO: Síntomas irritativos y disfunción erectil.
• Tratamiento por 6 to 12 meses ( Mínimo 3 meses )
• El tipo 2, cataliza la conversión de T en DHT (próstata, folículos pilosos)
• EPICS. Estudio comparativo (No diferencia significativa en reduccion de
volumen, flujo, valores IPSS y efectos adversos)
INHIBIDORES DE 5 ALFA REDUCTASA
FINASTERIDE DUTASTERIDE
Inhibe 5 Alfa reductasa tipo 2 Inhibe 5 alfa reductasa tipo 1 y tipo 2
Reduce DHT sérica en 70% Reduce niveles séricos de DHT 90%
Reduce DHT intraprostática 80% Reduce DHT intraprostático más del 90%
Reduce PSA 50% Reduce PSA 50%
Vida Media 6 a 8 hrs Vida media sérica 5 semanas
Ekman P. Drug Safety 1998; 18: 161-
170
Bartsch G. Eur Urol. 2000.;37: 367-38
EFECTOS INHIBIDORES
• FINASTERIDA. Iniciar y mantener con 5 mgr- d DUTASTERIDA con 0,5 mgr - d
• Se necesita 6 a 12 meses para reducir tamaño y mejorar síntomas
• Prevención de retención urinaria y reducción de riesgo de cirugía. Require más de 1 año
• Al suspender el tratamiento, volumen de prostata aumentó de 19 a 21% al año y empeoraron los
sintomas
INHIBIDORES DE 5 ALFA REDUCTASA
• Reducción del 23% en síntomas obstructivos y 18% en síntomas no obstructivos
• Aumento de flujo máximo y reducción del 19% en volumen prostático
• Finasteride disminuye la probabilidad de cirugía (5 vs 10%), (reducción de riesgo
55%)
• Reducción de posibilidad de retención aguda (3 vs 7 %, reducción de riesgo 57%)
• Finasteride suprime sangrado prostático. (Deben descartarse otras causas de
hematuria)
• Finasteride asociado a menor riesgo de hematuria recurrente (14 vs 63 %) y de
cirugia por sangrado (0 vs 26 %).
• Duración de mejoría de síntomas
• Dutasteride mejora los valores de síntomas y el flujo máximo, disminuye el volumen
de próstata, los episodios de retención aguda y la necesidad de intervención
quirúrgica.
EFECTOS DE LOS INHIBIDORES
• ●DISFUNCION SEXUAL – disminución de líbido y disfunción eyeculatoria y eréctil
• En pruebas randomizadas ocurre en 4 a 6 % En otras pruebas alcanzaron el 13.8%
• Ginecomastia
• REABSORCION OSEA.- No causa pérdida osea, tal vez por que no cambian las concentraciones de
estradiol serico
• CANCER DE PROSTATA – En pruebas randomizedas, los inhibidores disminuyen significativamente la
incidencia de cáncer de prostata.
• Aumenta la incidencia de lesiones de alto grado .- FDA recomienda hacer evaluación de sospecha de
CaP.
• PSA SERICO se reduce aproximadamente 50 % .
ANTICOLINERGICOS
• Disminuye contracciones involuntarias (acetilcolina). (Sensación de urgencia –
frecuencia)
• Alternativa en síntomas irritativos (Frecuencia, urgencia, incontinencia (-OAB-)
• Asociados a Bloq. Alfa en síntomas obstructivos sin OR elevada. OJO.
• Efectos colaterales minimizados con dosis bajas iniciales. Ej. tolterodine BID
• Tolterodina, Oxibutinina, Darifenacina, Solifenacina, Fesoterodina, Trospium.
• Darifenacina y Solifenacina ( aminas terciarias, Antagonistas receptor M3)
• Solifenacina , menos boca seca
• Trospium a. cuaternaria, relajante muscular, < efecto anticolinérgico, No pasa
Barrera HE
RECEPTORES COLINERGICOS MUSCARINICOS
• Subtipos son 5
• En musculo detrusor M2 y M3
• Contracción de músculos lisos son vía M3
• M2 contribuye contracción de detrusor en ciertas patologías
(Ej. Obstrucción al flujo y denervación)
AGONISTA BETA 3 ADRENORRECEPTOR
• MIRAGEBRON
• Efecto anticolinérgico
• Reduce frecuencia y urgencia-incontinencia, menos boca seca.
• Dosis de 25 y 50 mgr. Probar por 6 semanas.
• Desarrollan hipertensión.
ANTICOLINERGICOS. EFECTOS COLATERALES
• Efectos significativos en dosis mayores ( bloqueo de receptors M2)
• Inhibición de secresión salival, (boca seca)
• Bloqueo de musculo ciliar, ( visión borrosa)
• Taquicardia
• Somnolencia,
• Disminución de función cognoscitiva,
• Motilidad intestinal disminuida y constipación.
• Contraindicado en retención gastrica y glaucoma de Angulo cerrado
INHIBIDORES DE 5 FOSFODIESTERASA (PDE-5)
• Evidencia clínica limitada
• Considerar en disfunción eréctil y síntomas leves o moderados de HPB
• No dar en el clearance de creatinina menor a 30 ml/min
• Puede potenciar efecto hipotensor de antagonistas Alfa 1
• Tadalafil y Tamsulosina mejoran flujo y Sintomas IPSS
• No afecta el nivel de T
• Mejora IPSS en 3 puntos o 25% en 1 a 4 semanas
Liu L. et al. Urology 2011; 77 : 123.
Oelke M. et al. Eur Urol 2012; 21:
917
TERAPIAS DE COMBINACION BLOQ ALFA 1 + INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA
• COMBINACION superior en a monoterapia en prostatas grandes
• Medicación a largo plazo, da beneficios: < riesgo de progresión, RAO, y cirugia.
• No hay Buenos resultados en fase temprana pero si a largo plazo
• DOXAZOCINA + FINASTERIDE ( MTOPS )
• TAMSULOSINA + DUTASTERIDA (combAT)
• En síntomas severos (IPSS>20) o sin efecto con monoterapia
• Próstata de mayor tamaño
• Dutasterida c/s tamsulosina reduce el # biopsia en 40% y el riesgo relativo de cancer
TERAPIA DE COMBINACION BLOQ ALFA + INHIBIDORES DE PDE5
• Tadalafil y Tamsulosina mejoran flujo y Sintomas IPSS
• No afecta el nivel de T
• Mejora IPSS en 3 puntos o 25% en 1 a 4 semanas
TERAPIA DE COMBINACION BLOQ ALFA MAS ANTICOLINERGICO
• Indicaciones en: escasa orina residual y factores irritativos ( frecuencia y
urgencia).
• Si no hay mejoría en la monoterapia
• Mejoría de síntomas y menor riesgo de progression clinica (66%)
• El riesgo de efectos indeseables, (>OR, <flujo, RAO) fueron bajos.
• Se mantiene el beneficio de Tx de 12 semanas por un periodo de 1 año
( NEPTUNO II)
MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS BLANCO DE TERAPIA PARA LUTS
FITOTERAPIA
• Resultados conflictivos.
• Problemas de estandarizócion. ( Seguridad y eficacia)
• No hay estudios randomizados
• Algunos aprobados en Europa. ( No por FDA )
• Gran parte es resultado placebo
FITOTERAPIA
• SAW PALMETTO En 2012 revision sistemática de 32 estudios randomizados (n=5666)
con placebo no hubieron diferencias en los valores, medición de flujo o tamaño de
prostata.
• Beta-sitosterol – En 2011 revision sistemática de 4 pruebas randomizadas sugieren que
mejora los síntomas, no se conoce efectos a largo plazo y seguridad.
• Cernilton – preparado de polen de pasto Secale cereale, en 4 pruebas, mejora
síntomas, sin afectar flujo o volumen.
• Pygeum africanum – Es un estracto de corteza de ciruelo africano. Metanálisis, en
2002, de 18 estudios, mejoria de sintomas 2 veces mayor que placebo y mejora flujo en
23%
REFERENCIA PARA TRATAMIENTO INVASIVO
• Los que no toleran el tratamiento medico o lo descontinuan.
• Los que no reportan beneficio en 12 a 24 semanas.
• Los que tienen progression de los sintomas.
RESUMEN Y RECOMENDACIONES • ● HPB es comun en el varon mayor. Produce sintomas urinarios que se benefician de tratamiento medico o quirurgico.
• ●Las lesions del tracto superior ( hidronefrosis, disfuncion renal ) o lesion vesical ( retencion urinaria, infeccion recurrente,
decompensacion vesical) requieren terapia invasivea.
• ● Sugerimos inciciar con modificaciones del comportamiento (Grado 2B).
• ● Sintomas urinarios atribuibles a HPB, pueden ser tratado con meduicamentos
• Para sintomas leves a moderados que tiene Buena calidad de vida, sugerimos Antagonista alfa adrenergico(Grado 2 A)
• Los que no toleran, y no tienen sintomas irritativos o problemas de ereccion, opcion con inhibidores 5 alfa reductasa. Se
require 6 a 12 meses para su efecto.
• Finasteride y Dutasyeride tiene eficacia similar y los mismos efectosd adeversos
• En varones con baja orina residual y sintomas irritativos, los anticolinergicos son una opcion.
• Los sintomas leves a moderados con disfuncion erectil, los Inhibidores PDE 5 son una opcion.
• En varones con sintomas severos, y porostatas mayors, o los sin respuesta adecuada a monoterapia, sugerimos tratamiento
combinado ( Grado 2A)
• Los con escasa orina residual y sintomas irritativos, sin respuesta a bloqueadores alfa, sugerimos la combinacion con
anticolinerigicos ( Grado 2 C)
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
• UpToDate.
• Male Lower Urinary Tract Symptoms and Benign Prostatic Hyperplasia
Ed. Kaplan SA. McVary KT. Wiley Blackwell
• Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS)
Ed. Chapple C. Abrams P. International Consultation. SIU ICUD