MOMENTO 3

TRABAJO COLABORATIVO 1

CURSO: BIOQUIMICA

GRUPO: 201103_36

ESTUDIANTES:

JOHN ALBERTO HENAO LOPEZ CC: 15.453.719

FRANCISCO JAVIER ECHEVERRI CC:

CESAR AUGUSTO RIOS CC: 94.398.757

ÁNGELA MARÍA OSPINO OROZCO CÓD. 67.027.1177

TUTOR

ALBERTO GARCIA JEREZ

UNIVERSIDAD NACIONAL ABIERTA Y A DISTANCIA

ABRIL 9 DE 2015

PROBLEMA 1

Los autores Chou y Fasman (1978) consideraron que la estructura secundaria de una proteína

puede estar en uno de estos 3 estados: hélice-α, hoja-β o giro. Analizaron la base de datos de las

secuencias de proteínas y encontraron la distribución de residuos en cada una de estas

estructuras. De lo cual analizaron la tendencia intrínseca de un aminoácido a estar en una

determinada estructura secundaria. Esta tendencia es propia de cada residuo, pero el que ese

residuo esté o no en una determinada estructura no sólo depende de él sino también de los

aminoácidos contiguos en la secuencia. Analizando las tendencias de los aminoácidos a formar

parte de una hélice-α, P(α), de una hoja-β, P(β), o de un giro, P(turn), se puede predecir si un

determinado segmento de una cadena peptídica formará o no determinada estructura

secundaria.

1. INDICA QUE AMINOÁCIDO TIENDE A ESTABILIZAR LA Α-HÉLICE Y CUALES

SON LA CONSECUENCIAS DEL NO PLEGAMIENTO.

AMINOÁCIDOS Y PROTEÍNAS

Los aminoácidos son los precursores moleculares de las proteínas, ya que las proteínas son

polímeros de aminoácidos, los que varían en cuanto a cantidad y tipo entre proteína y proteína

(Maynard et al., 1998). Bohinski (1991) y Murray et al. (2001) mencionan que existen alrededor

de 300 aminoácidos diferentes de origen natural. Muchos de ellos se observan en determinadas

formas de vida, algunos sólo aparecen en una especie. Sin embargo, todos los organismos usan

sólo 20 de ellos para la biosíntesis de proteínas.

Los aminoácidos son los monómeros que se combinan para formar las proteínas. El grupo amino

está unido al carbono alfa que es el carbono contiguo al grupo carboxilo. Al carbono alfa de cada

aminoácido también están unidos un átomo de hidrógeno y una cadena lateral (R). Los distintos

alfa aminoácidos se diferencian por sus cadenas laterales. El pKa de los grupos carboxilo y amino

de los alfa-aminoácidos es aproximadamente 2 y 10, respectivamente (Mathews et al., 2005).

Los aminoácidos son derivados de los ácidos grasos de cadena corta y contienen un grupo básico

amino (-NH2) y un grupo carboxilo ácido (-COOH). En la naturaleza los aminoácidos asumen la

configuración L, comparados con la L-glicerosa (Figura 3.2). La mayoría de ellos son solubles en

agua y todos, excepto la glicina, muestran actividad óptica. Ya que tienen tanto el grupo amino

como el grupo carboxilo son anfóteros, pues asumen propiedades ácidas o básicas dependiendo

del pH del medio. En un pH ácido el aminoácido es un catión, mientras que en un pH básico es

un anión, y al pH en que es eléctricamente neutro es un ion dipolar y se llama zwitterion. Este pH

se llama punto isoeléctrico del aminoácido (Maynard et al., 1998).

Los aminoácidos son moléculas orgánicas pequeñas que contienen un grupo carboxilo (COOH) y

un grupo amino (NH2). El grupo carboxilo es ácido débil, mientras que el grupo amino es básico

débil.

Todas las proteínas se construyen a partir de 20 aminoácidos, aunque se conocen otros más. A

continuación un listado de los conocidos como α-aminoácidos:

Proteína Sigla Inicial Característica

Alanina Ala A Hidrofóbico

Arginina Arg R Básico e hidrofílico, por la presencia del grupo amino libre

Asparagina Asn N Sitio de unión covalente (N-glicosídico) de los

carbohidratos

Aspártico Asp D Ácido e hidrofílico, por la presencia del grupo carboxilo

libre

Cisteína Cys C Oxidación del grupo sulfhidrilo (-SH) forma enlaces (S-S)

Fenilalanina Phe F Fuertemente hidrofóbico

Glicina Gly G Amfifílico, puede existir en todo tipo de ambientes

Glutámico Glu E Ácido e hidrofílico, por la presencia del grupo carboxilo

libre

Glutamina Gln Q Moderadamente hidrofílico

Histidina His H Básico e hidrofílico

Isoleucina Ile I Hidrofóbico

Leucina Leu L Hidrofóbico

Lisina Lys K Fuertemente básico e hidrofílico

Metionina Met M Hidrofóbico

Prolina Pro P Su presencia provoca torcimientos de la cadena proteica

Serina Ser S Sitio de unión covalente (N-glicosídico) de los

carbohidratos

Tirosina Tyr Y Moderadamente hidrofílico por la presencia del grupo -OH

Treonina Thr T Sitio de unión covalente (N-glicosídico) de los

carbohidratos

Triptofano Trp W Poco frecuente en las proteínas vegetales

Valina Val V Hidrofóbico

CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LAS PROTEÍNAS

Las proteínas desempeñan una gran variedad de funciones: unas transportan y almacenan

moléculas pequeñas; otras constituyen gran parte de la organización estructural de las células y

los tejidos. La contracción muscular, la respuesta inmunitaria y la coagulación de la sangre se

producen mediante las proteínas. Tal vez las proteínas más importantes son las enzimas, que son

catalizadores que facilitan la variedad inmensa de reacciones del metabolismo.

Las proteínas no son sólo polipéptidos: sino que son polipéptidos de secuencia definida (Mathews

et al., 2005). De todas las moléculas que se encuentran en los seres vivos, las proteínas son las

que tienen las funciones más diversas participando en la catálisis (enzimas), estructura

(protección y sostén), movimientos (endocitosis, exocitosis, movimiento ameboide de los

leucocitos por la actina y tubulina), defensa (queratina, inmunoglobulinas, fibrinógeno y

trombina en la coagulación sanguínea), regulación (factores de crecimiento, hormonas),

transporte (transportador de glucosa), almacenamiento (reservas de nutrientes), respuesta a las

agresiones (secuestrantes de metales tóxicos, proteínas de choque térmico), entre otras (McKee y

McKee, 2003).

La alteración de la concentración o estructura de una proteína puede disminuir la función celular

y conducir a la aparición de una enfermedad, por ejemplo, la reducción de la concentración de

insulina o la falla de esta produce diabetes mellitus. Existen procedimientos de separación para

purificar y caracterizar las proteínas. Las proteínas en disolución muestran cambios profundos de

su solubilidad en función del pH, la fuerza iónica, las propiedades dieléctricas del disolvente y la

temperatura. Estas variables que son reflejo del hecho de que las proteínas son electrolitos de

peso molecular muy grande, pueden utilizarse para separar mezclas de proteínas, ya que cada

proteína posee una composición en aminoácidos característica, la cual determina su

comportamiento como electrolito. (Laguna y Piña, 2002)

ESTRUCTURA DE LAS PROTEÍNAS

La función de la proteína depende de su estructura tridimensional. La estructura tridimensional es

única y depende de la secuencia de aminoácidos. Está estabilizada por enlaces covalentes (enlace

peptídico y puentes disulfuro) y enlaces débiles (puentes de H, fuerzas de Van der Waals e

interacciones iónicas).

Todas las proteínas comparten patrones estructurales comunes, pero proporcionan diferente

función en cada caso. Se diferencian diferentes niveles estructurales:

-Estructura primaria: Es una descripción de todos los enlaces covalentes que unen los

aminoácidos de una cadena peptídica. Lo más importante de la estructura primaria es la secuencia

de los residuos de los aminoácidos.

-Estructura secundaria: Se refiere a disposiciones particularmente estables de los aminoácidos

que dan lugar a patrones estructurales repetitivos.

-Estructura terciaria: Describe todos los aspectos del plegamiento tridimensional de un

polipéptido.

-Estructura cuaternaria: Disposición en el espacio cuando una proteína posee dos o

más subunidades polipeptídicas.

1. Formación de estructuras secundarias (α-hélice y β-lámina)

Actúan como núcleos de plegamiento, estabilizando otras regiones ordenadas de la proteína.

2. Formación de dominios

Por agregación cooperativa de distintos núcleos de plegamiento

3. Formación del glóbulo fundido

En proteínas con varios dominios, dichos dominios se agregan formando un glóbulo fundido

4. Transformación del glóbulo fundido en una estructura terciaria

que adopta la estructura nativa de una proteína monomérica Se logra mediante pequeños cambios

conformacionales.

5. Adquisición de la estructura cuaternaria y obtención de la forma nativa

Estructura cuaternaria exclusivamente en proteínas multiméricas.

ESTRUCTURA PRIMARIA

Secuencia de aminoácidos codificados por ADN sufriendo una previa traducción y transcripción.

Se estabiliza mediante enlaces peptídicos. Los aminoácidos hidrofílicos polares forman puentes

de hidrógeno. Esto hace que tenga una mayor movilidad y distribución, gracias a la polaridad.

Mientras los aminoácidos hidrofóbicos tienen una única posición, están fijos y agrupados. El

codón de iniciación traduce siempre al   empezar por metionina. La secuencia no se encuentra en

ningún momento en la célula   ya que al ir   traduciéndose se pliegan y se forma directamente

la   estructura secundaria.

La secuencia de aminoácidos determina la posición espacial de la estructura primaria. Algunas

características de los aminoácidos son:- Glicina: Mayor flexibilidad.- Prolina: Mayor limitación

esférica- Cisteína: Proporciona la formación de puentes disulfuro.- Lisina, arginina, histidina,

glutamina, glutámico, aspártico y asparagina: Mayor superficie y mayor cantidad de puentes de

hidrógeno- Valina, leucina, isoleucina y triptófano: Disminuye los grados de libertad de giro y se

encuentran en el exterior. (Esto es debido a que no interaccionan con el agua y están todos

agrupados, teniendo así menor libertad de distribuirse).

ESTRUCTURA SECUNDARIA

Disposición regular y repetida del esqueleto polipeptídico en una dirección determinada. El

carácter parcial del doble enlace del enlace peptídico limita su capacidad de giro. Los giros

permitidos son Cα- N y C α-C. Las posibilidades de giro van a determinar la estructura final de la

proteína, y con ello su función. No todas las conformaciones son posibles físicamente ya que

pueden existir impedimentos estéricos. Se adoptan las conformaciones energéticamente

favorables, estas son las que menos impedimento estérico tienen, generan menos tensión física y

tiene una menor repulsión electroestática. Dentro de las estructuras hay algunas que no se

organizan, ya sea por interacciones electroestáticas o impedimentos. Por tanto, hay regiones con

diferentes plegamientos o incluso sin plegar.

ADN-A ADN-B ADN-Z

Sentido de giro de la hélice Dextrógiro Dextrógiro Levógiro

Forma y tamañoMás ancha y

cortaIntermedia Más estrecha y larga

Surco mayorEstrecho,

profundo

Amplio, profundidad

mediaSin profundidad

Surco menorAmplio, no

profundo

Estrecho, profundidad

mediaEstrecho, profundo

Diámetro de la hélice 2,55 nm 2,37 nm 1,84 nm

Unidad estructural Par de bases Par de bases Dos pares de bases

Pares de bases/vuelta 11 10,4 12

Distancia entre pares de

bases0,23 nm 0,34 nm 0,53 nm (G·C) / 0,41 nm (C·G)

Paso de hélice o vuelta

completa2,53 nm 3,54 nm 4,56 nm

Rotación por residuo 32,7º 34,6º –30º

Inclinación de los pares de

bases19º 1,2º 9º

Balanceo 5,9º -1º –3,4º

Alabeo 15,4º 11,7º 4,4º

Plegamiento del azúcar E C3'-endo E C2'-endoE C2'-endo (pirimidinas) / E C3'-

endo (purinas)

Conformación enlace N-

glucosídicoAnti Anti Anti (pirimidinas) / Syn (purinas)

Conformación enlace C4'-

C5'+ Sinclinal + Sinclinal

+ Sinclinal (pirimidinas) /

Antiperiplanar (purinas)

Los elementos de estructura secundaria El diagrama de Ramachandran muestra claramente que

existen, grosso modo, dos zonas de ángulos y permitidos, ambas con valores negativos del

ángulo , que se diferencian por el valor positivo o negativo del ángulo . Al analizar la

estructura tridimensional de cualquier proteína, se aprecian regiones en las que los carbonos de

varios residuos consecutivos adoptan ángulos y similares, que caen, todos ellos, en una de las

dos zonas permitidas del diagrama de Ramachandran. Este simple hecho determina que la cadena

polipeptídica adopte, en dichas regiones, una disposición periódica de sus unidades peptídicas.

Las dos disposiciones periódicas tienen, respectivamente, forma de hélice o de cadena extendida

y se conocen como hélice- y lamina-. La asociación mediante puentes de hidrógeno de varias

hebras adyacentes da lugar a las lámina-.

Las interacciones hidrofóbicas se dan entre las cadenas laterales de los aminoácidos hidrofóbico,

estos aminoácidos suelen disponerse en el interior de la proteína, evitando de esta manera las

interacciones con el agua. Este tipo de fuerzas hidrofóbicas intervienen en el correcto

plegamiento de la proteína. Por lo cual esta capacidad hidrofóbica brinda una ventaja ya que

como se mencionó anteriormente en la presencia del agua la estabilidad de los puentes de

hidrógeno disminuye. Cuando un aminoácido esta disuelto en agua, se puede comportar según el

pH en como ácido o como base: los aminoácidos a pH bajo (ácido) se encuentran

mayoritariamente en su forma catiónica (con carga positiva), y a pH alto (básico) se encuentran

en su forma aniónica (con carga negativa). Es por esto que al tener una cadenas laterales y sin

carga, como en polipéptidos constituidos anilanina, estos tienden a formar espontáneamente alfa

hélice, en una solución acuosa a pH 7, mientras que si se tiene polipéptidos formados

principalmente por aminoácidos con carga positiva o negativa en su cadena lateral, estos no

forman alfa hélice con un pH de 7, ya que las cargas iguales se repelen.

LAS HÉLICES α

Una hélice- es cualquier secuencia de 5 o más aminoácidos consecutivos de una proteína con

ángulos φ de ~ -57º y ψ de ~ -47º. Al adoptar estos ángulos, el grupo CO del aminoácido yqueda

a la distancia y orientación adecuadas para formar un puente de hidrógeno con el NH del

aminoácido i+4. Los 4 grupos CO del extremo carboxilo de la hélice y los 4 grupos NH del

extremo amino no cumplen esta regla, sencillamente, porque la hélice termina en ellos. Las

hélice- completan una vuelta alrededor de su eje cada 3.6 aminoácidos, recorrido en el que

avanzan 0.54 nm a lo largo del eje (cada residuo avanza 1.5 Å). Como los planos de los enlaces

peptídicos quedan dispuestos de forma casi paralela al eje de la hélice, sus dipolos quedan

automáticamente alineados. Por su parte, las cadenas laterales de los residuos salen del "cilindro"

de la hélice apuntando hacia el exterior de forma no enteramente perpendicular, sino inclinadas

ligeramente hacia el extremo amino. Las hélices, en general, son objetos quirales, no idénticos a

sus imágenes especulares. Las hélices- de las proteínas son de tipo R. Aunque una hélice-

puede tener cualquier longitud a partir de 5 residuos, las hélices de las proteínas globulares

solubles en medio acuoso constan, en promedio, de unos 12 residuos. Sin embargo, las hélices

transmembrana características de las proteínas que atraviesan las membranas biológicas suelen

ser bastante más largas. (Laguna y Piña, 2002).

Por otra parte, el grado de exposición al disolvente de una hélice- de una proteína se puede

deducir fácilmente utilizando la representación denominada “rueda helicoidal”. Cuando los

residuos polares se agrupan en una cara y los apolares en otra, se trata de una hélice anfipática

(con dos “pasiones”: el agua y la membrana). Si, en cambio, la práctica totalidad de la hélice

consta de residuos apolares, se trata de una hélice enterrada en el interior de la estructura proteica

y, si consta de residuos esencialmente polares, se trata de una hélice totalmente expuesta (no son

frecuentes, pero en ocasiones aparecen conectando dos dominios de una proteína). (Laguna y

Piña, 2002).

La α-hélice es segundo nivel de organización proteica en el cual el esqueleto peptídico esta

enrollado, como una estructura en espiral. En esta estructura cada vuelta está formada  3.6

aminoácidos y su desplazamiento de la espiral, después de una vuelta completa es de 5.4

Angstroms. Esta presenta un patrón característico de puentes de hidrógeno entre el grupo

carbonilo de cada residuo y el NH del esqueleto del quinto residuo a lo largo de la cadena.

Fig.1 Modelo de una hélice- que gira hacia la derecha, donde los carbonos aparecen numerados.

Fuente: Peretó, et al (1996)

Este arreglo es el más favorecido, ya que permite la máxima interacción con puentes de

hidrógeno del grupo carbonilo como aceptor del puente de la unión peptídica y el nitrógeno como

donador del puente de la unión peptídica situada en la siguiente vuelta de la espiral. Es decir que

la distancia que separa ambos grupos peptídicos es la que permite que se establezcan puentes de

hidrógeno. En la presencia del agua la estabilidad de los puentes de hidrógeno disminuye, por el

contrario cuando una proteína se disuelve en solventes con menor capacidad de formar puentes

de hidrógeno que el agua o se encuentra rodeada por grasas, se aumenta la estabilidad de los

puentes de hidrógeno formados en la cadena polipeptídica y la molécula aumenta su contenido

helicoidal.

La formación de las cadenas polipeptídicas depende de las características y el orden de las

cadenas laterales.

Cuando se dispone de una cadena en forma de hélice-, las cadenas de los aminoácidos están

muy cerca unas de otras, y en consecuencia no todas pueden arreglarse en forma de hélice-.

Las hélices alfa de las proteínas, formadas por L-aminoácidos, son R. Las hélices (no

transmembranales) tienen una longitud media de 12 aminoácidos.

La estabilidad de una hélice alfa depende de: los aminoácidos que la componen, de las

interacciones que se puedan establecer entre cadenas laterales.

La estabilidad de la hélice- está afectada por diversos factores que incluyen, entre los más

importantes:

1. La interacción electrostática entre aminoácidos sucesivos con cadenas R que contienen grupos

cargados.

2. Los tamaños de los grupos R adyacentes.

3. Las interacciones   entre grupos R espaciados por tres o cuatro residuos.

4. La presencia de residuos de prolina (recuérdese que la prolina es un aminoácido con una

configuración diferente a la de los otros aminoácidos).

Acorde con esto existen varios tipos de aminoácidos que tienen estabilizar y desestabilizar la

hélice alfa, a continuación se muestra en la siguiente tabla:

Tabla 1. Distribución de aminoácido de acuerdo a su capacidad de estabilizar y desestabilizar la

formación de alfa hélice. Fuente: Pena, et al (2004)

2. COMO SE ESTABLECEN LA FORMACIÓN DE LA HOJA- β

Esta estructura secundaria se define como el nivel secundario de organización de las proteínas en

el cual el esqueleto de la cadena peptídica (beta hebras) se extiende en un forma de zigzag y las

cadenas de los aminoácidos que compone a las cadenas polipetídicas se dispone arriba y debajo

de éstas en forma alterna, similar a     una serie de pliegues, con los enlaces peptídicos organizados

en planos de inclinación alterna (alternando planos descendentes y planos ascendentes).   Las

cadenas polipeptídicas se unen una a la otra por medio de puentes de hidrógeno. Es hoja es

estable solo cuando las aminoácidos que la componen tienen cadenas laterales pequeñas y sin

carga.

Las láminas-β son más o menos estables dependiendo de los aminoácidos que las componen, de

las interacciones que establecen las cadenas laterales de hebras adyacentes y del

empaquetamiento de la lámina con el resto de la proteína de la que forma parte. En general, la

energética de las láminas-β se comprende peor que la de las hélices-α, entre otras razones, porque

tienden a ser insolubles en agua y, por tanto, más difíciles de estudiar.

3. EXISTE DOS VARIANTES LA CONFORMACIÓN ANTIPARALELA Y LA

PARALELA. DESCRIBA LA IMPORTANCIA.

CARACTERÍSTICAS DE LA HOJA PLEGADA (LAMINA-β):

1. Cada enlace peptídico es planar y tiene configuración trans.

2. Los grupos C=O y N-H de los enlaces peptídicos de cadenas adyacentes (o de segmentos

adyacentes de una misma cadena) están en el mismo plano apuntando uno hacia el otro, de tal

forma que se hace posible el enlace de hidrogeno entre ellos.

3. Los puentes de hidrogeno son más o menos perpendiculares al eje principal de la estructura en

hoja plegada.

3.- Todos los grupos R en cada una de las cadenas alternan, primero arriba del eje de la lámina,

después abajo del mismo, y así sucesivamente.

Hay dos clases de estructura lámina-beta:

Antiparalela: se forma cuando las dos cadenas polipeptidicas corren en dirección opuesta (una

corre del grupo amino al carboxilo y la otra del carboxilo al amino).

Paralela: Si las cadenas polipeptidicas adyacentes corren en la misma dirección.

Cuando la lámina-β son antiparalelas los puentes de hidrógeno que estabilizan la estructura son

prácticamente perpendiculares a las cadenas polipeptídicas y los grupos carbonilo y amino de dos

residuos forman puentes de hidrógeno entre sí. Esto no acurre en las láminas-β antiparalelas,

donde los puentes de hidrógeno no son perpendiculares al esqueleto polipeptídico y los grupos

carbonilo y amino de un residuo forman puentes de hidrógeno con dos residuos diferentes.

GIROS Y BUCLES

Los giros son estructura que permiten cambiar la dirección de una cadena 180º. Establezcan la

relación de estas estructuras en la conformación espacial de las proteínas.

La hélice-α u lámina-β se caracterizan por ser zonas de conformación repetitiva, es decir, se

repiten los valores de fi y psi. También se pueden encontrar regiones no repetitivas.

Muchas de estas zonas no repetitivas son giros que provocan cambios en la dirección de la

cadena polipeptídica y que posibilitan que la proteína tenga una estructura compacta.

Se conocen varios tipos de giros:

- En los giros tipo I, podemos encontrar cualquier tipo de residuos con exepción de la prolina en

posición 3.

- En los giros tipo II, la glicina debe estar en posición 2 y casi siempre aparece una prolina en

posición 3.

- Los giros tipo III son una porción de hélice 310, y no hay restricciones en cuanto a la

identidad de sus componentes.

A veces puede conseguirse un giro completo de la cadena polipeptídica con tan solo dos residuos

como es el caso de los giros tipo g. En estos residuos n debe ser una prolina.

Las proteínas pueden clasificarse en dos grandes grupos, el de las proteínas fibrosas y las

proteínas globulares. Las proteínas fibrosas son generalmente proteínas estáticas, cuya función

principal es la de proporcionar soporte mecánico a las células y los organismos, suelen ser

insolubles y están formadas por una unidad repetitiva simple que se ensambla para formar fibras.

Entre las proteínas fibrosas podemos encontrar la alfa-queratina, componente principal del pelo y

las uñas; el colágeno, presente en la piel, los tendones, huesos y dientes.

Los tipos principales de elementos estructurales secundarios, las hélices-α y las láminas-β

plegadas, aparecen corrientemente en las proteínas, pero en proporciones y combinaciones

variables. La mayor parte de las proteínas poseen cantidades significativas de ambos tipos de

estructura secundaria (por término medio, ~ 27 % de hélice α y 23 % de hoja β).

Caso de la anemia falciforme en donde la tiene valina en lugar de glutamato y ocurre la

alteración.

La anemia falciforme es un trastorno sanguíneo que afecta a la hemoglobina, la proteína que

contienen los glóbulos rojos y que ayuda a transportar el oxígeno por todo el cuerpo.

La anemia falciforme ocurre cuando una persona hereda dos genes anómalos (uno de cada

progenitor), lo que determina que sus glóbulos rojos tengan una forma anómala. En vez de ser

flexibles y en forma de disco, son rígidos y curvos, adoptando la forma de una antigua

herramienta de labranza denominada hoz —de donde proviene el nombre de la enfermedad

(falciforme significa relativo a la hoz)-, parecida a una luna en cuarto creciente.

La anemia falciforme tiene lugar cuando se produce una forma anómala de hemoglobina (HbS).

Las moléculas de HbS tienden a amontonarse, convirtiendo los glóbulos rojos en unas células

pegajosas, rígidas y más frágiles y haciéndoles adoptar una forma similar a la de una hoz.

Desde el punto de vista clínico que afecta la estructura de la hemoglobina es el cambio de A por

U en cualquiera de los codones del glutamato GAA o GAG, para dar codones de valina con GUA

o GUG en la sexta posición de la cadena β de la hemoglobina.

El grupo hidrófobo de la valina es la clave del fenómeno de la adopción de la adopción de la

geometría falciforma. La sexta posición β está localizada en el exterior de la molécula de la

hemoglobina, y por consiguiente la hemoglobina mutada (HbS) lleva una sustitución en la sexta

posición de la cadena β: en vez de portar un resto de glucomato hidrofilico aparece un resto

hidrofóbico de valina. Esto origina un “botón” hidrofóbico que encaja perfectamente en el

agujero hidrofóbico de una cadena β de otro tetrámero de hemoglobina. Inicialmente se asocian

las cadenas β de dos moléculas de HbS por medio de uno de estos “botones de presión”. Como

cada molécula de HbS dispone de una segunda subunidad de β, se van juntando a ambos lados

hasta formar por polimerización largas cadenas de hemoglobina. En total se pueden enrollar 14

cadenas entre sí para configurar haces de fibras gruesos y rígidos que son los que confieren la

estructura falciforme.

Estructura terciaria: las proteínas solubles en agua se pliegan en

estructuras compactas con un núcleo no polar. Aunque las proteínas

globulares suelen contener cantidades significativas de elementos

estructurales secundarios, otros factores contribuyen a su estructura. El

término estructura terciaria señala las conformaciones tridimensionales únicas que asumen las

proteínas globulares al plegarse en sus estructuras nativas (biológicamente activas). El

plegamiento proteico, un proceso en el que una molécula desorganizada naciente (recién

sintetizada) adquiere una estructura muy organizada, se produce como una consecuencia de las

interacciones entre las cadenas laterales en su estructura primaria. (Laguna y Piña, 2002).

Estructura cuaternaria: sobretodo las proteínas que tienen pesos moleculares

elevados están formadas por varias cadenas polipeptídicas. Cada componente

polipeptídico se denomina subunidad. Las subunidades en un complejo proteico

pueden ser idénticas o diferentes. Las proteínas con varias subunidades en las

que alguna o todas sus subunidades son idénticas se llaman oligómeros. Los oligómeros están

formados por protómeros, que pueden estar formados por una o varias subunidades. Un gran

número de proteínas oligoméricas contienen dos o cuatro subunidades protoméricas,

denominadas dímeros y tetrámeros, respectivamente

CLASIFICACIÓN

Una forma de clasificar a las proteínas es por su forma, su composición y su función.

Según su forma se clasifican en fibrosas y globulares. Las proteínas fibrosas son moléculas

largas con forma de varilla, insolubles en agua y físicamente correosas. Ejemplos son la queratina

de la piel, pelo y uñas que protegen y dan estructura, y la elastina. Las proteínas globulares son

moléculas esféricas compactas, generalmente hidrosolubles y tienen funciones dinámicas o

móviles en la célula y como ejemplos están la mayoría de las enzimas, inmunoglobulinas,

hemoglobina, albúmina, etc. Las proteínas fibrosas-globulares se parecen a las fibrosas por sus

largas estructuras cilíndricas y a las globulares por ser solubles en disoluciones acuosas salinas,

por ejemplo la miosina y fibrinógeno.

Según su composición, las proteínas se clasifican en simples y conjugadas. Las proteínas

simples contienen sólo aminoácidos como la albúmina sérica, lactoalbúmina, ovoglobulinas,

prolaminas, colágeno, histonas y la queratina. Cada proteína conjugada consta de una proteína

simple conjugada con un componente no proteico, que se denomina grupo prostético (una

proteína sin un grupo prostético se llama apoproteína. Una molécula proteica combinada con su

grupo prostético se llama haloproteína). Las proteínas conjugadas se clasifican de acuerdo con la

naturaleza de su grupo prostético, por ejemplo en glucoproteínas (contienen un componente de

hidratos de carbono), lipoproteínas (contienen moléculas lipídicas), metaloproteínas (contienen

iones metálicos) (Laguna y Piña, 2002).

PROBLEMA 2

Dentro de la bioquímica de proteínas, frecuentemente se usa el término “prion” para designar

algunas variantes patogénicas de ciertas proteínas naturales que son producidas por las células

nerviosas y algún otro tipo de célula. Sí en el organismo animal o humano por varias razones se

han producidos priones, ocasiona que éstos obligan a cambiar de forma a las proteínas

normales del cuerpo, específicamente ocasionan un cambio en su estructura secundaria, este

cambio se considera como la “infección por priones” altamente mortal para la especie humana.

• Dentro de la bioquímica de proteínas, frecuentemente se usa el término “prion” para designar

algunas variantes patogénicas de ciertas proteínas naturales que son producidas por las

células nerviosas y algún otro tipo de célula.

• Sí en el organismo animal o humano por varias razones se han producidos priones, ocasiona

que éstos obligan a cambiar de forma a las proteínas normales del cuerpo, específicamente

ocasionan un cambio en su estructura secundaria, este cambio se considera como la “infección

por priones” altamente mortal para la especie humana.

• El estudiante y su grupo de trabajo tendrán que aportar a la solución del problema, explicando

en donde radica el problema del contexto, bases teóricas para explicar el contexto.

Las proteínas que actúan como agentes infecciosos en ausencia de DNA O RNA se conocen

como priones.

Se cree que esta enfermedad está causada por la forma conformacional de la proteína priónica

PrP, que modificara la conformación de la forma soluble celular normal, PrP c , para dar la

conformación tóxica PrP SC que polimeriza en fibras amiloides insolubles que causan patologías

neurales. El plegamiento de la PrP C soluble consiste en tres segmentos en la hélice α y dos

pequeños segmentos en conformación β. La transformación en la forma PrP sc se caracteriza por la

conversión de dos de los segmentos α y dos pequeños en conformación β. La PrP c está compuesta

en un 43% por una estructura secundaria hélice-α y un 3% de estructura lámina-β. En contraste

PrP sc contiene un 43% de estructura secundaria lámina-β.

PrPC es una proteína capaz de unir específicamente Cu2+, para la cual se postula un papel activo

en la homeostasis de este catión implicado en procesos de oxido-reducción (Brown y cols., 1997;

Stöckel y cols, 1998). Con respecto al metabolismo celular de PrPC, estudios de translocación in

vitro han identificado tres formas topológicas de PrP: una forma de secreción (coincidente con la

anclada por GPI) y dos formas transmembranas que difieren en su orientación (el N-terminal

luminal y el C-terminal luminal) (Hedge y cols., 1998).

Acorde con investigaciones desarrolladas (Sabaini M. y Dettorre L, 2008), las enfermedades

causadas por priones constituyen, por múltiples razones, patologías atípicas. Esto se debe

primordialmente a que el dispositivo de transmisión de estas afecciones contradice el Dogma

Central de la Biología Molecular, puesto que el agente etiológico de estas enfermedades es capaz

de replicarse a sí mismo en ausencia de ácido nucleico, y además, se opone al principio biológico

que establece que la estructura primaria de una proteína determina de manera unívoca el

plegamiento o estructura terciaria de la misma. Este cambio conformacional de la proteína prión,

el cual resulta ser el evento clave en el desarrollo de las EPRs, aun en la actualidad continúa

siendo investigado. Por dichas razones, resulta imperioso involucrar esfuerzos para la generación

y profundización del conocimiento referente a este fenómeno, en particular, para desarrollar

terapias eficientes al respecto, y en general, para dilucidar en forma fehaciente la dicotomía

conformacional que manifiestan estas macromoléculas, de modo de adquirir nuevos

conocimientos biofísicos que permitan en forma determinante resolver cuestiones asociadas a la

naturaleza el plegado de proteínas in vitro e in vivo.

PROPIEDADES DEL PRIÓN O PROTEÍNA PRIÓNICA

El prión o proteína priónica es una partícula acelular, patógena y transmisible y posee la

propiedad de desnaturalizar otras proteínas. Teorías más recientes sugieren que los priones son

proteínas modificadas bajo circunstancias que favorecen su caída a un nivel energético muy

estable, confiriéndole nuevas propiedades biológicas, tales como ser insolubles, resultar inmunes

a las proteasas y cambiar su configuración tridimensional. 7, 8 Además cuentan entre sus

propiedades las siguientes:

No contiene ADN ni ARN.

Carece de cuerpos de inclusión.

Período de incubación prolongado (meses, años, décadas).

No ocasiona respuesta inflamatoria.

No genera respuesta antigénica.

Curso crónico progresivo.

Invisible al microscopio electrónico.

La falta de respuesta inmunitaria a las infecciones por priones no implica que estas proteínas

eludan el sistema inmunológico, sino que por el contrario, lo utilizan en las etapas iniciales de

acumulación y replicación priónica. Los últimos indicios al respecto apuntan a que los priones se

acumulan y se replican, inicialmente en las células dendríticas foliculares (FDC) de los centros

germinales y que las células B están implicadas en la neuroinvasión, fundamentalmente,

mediante su participación en la maduración de las FDC.

Aunque las proteínas están conformadas por largas lineales de aminoácidos, en realidad no son

estructuras lineales una vez conocemos que se conforman estructuras espaciales secundarias,

terciarias y cuaternarias. La estructura proteica se convierte en pieza clave para su forma,

propiedades fisicoquímicas y funcionalidad, y de ahí los efectos que se ejemplarizan en el tema

de los priones, donde se pueden dar situaciones anómalas a nivel biológico por pequeños que

parezcan los cambios en las estructuras secundarias.

¿CÓMO ACTÚA UN PRIÓN? 

Los priones como todas las partículas infectivas necesitan entrar dentro del cuerpo de un ser vivo

para multiplicarse. En este caso cuando la proteína infecciosa entra en un individuo empieza

a interaccionar con las proteínas de su misma clase (producidas por un gen homólogo). Entonces

el prión mediante modificaciones de la estabilidad de la estructura secundaria de la proteína

sana el prión la convierte en otro prión. Cómo se produce el cambio no se ha aclarado todavía,

aunque parece ser que existe interacción entre los aminoácidos de ambas proteínas que podrían

dar lugar a la rotura de los puentes disulfuro y la transformación de las hélices alfa de la proteína

en láminas beta.

Pero los priones no son exclusivamente nocivos para el ser vivo. Estudios realizados en 2003

parecen sugerir que los priones podrían ser útiles para introducir variabilidad evolutiva y

formación de la memoria a largo plazo o en rutas metabólicas que requieran una estabilidad

proteica prolongada, puesto que los priones son más resistentes que las proteínas normales a la

digestión enzimática.

¿A QUIÉN AFECTAN LOS PRIONES? 

Hasta el momento solo se han encontrado enfermedades debidas a estas partículas infecciosas

en animales. Si bien es verdad que se han observado priones en otros organismos, como hongos y

levaduras.

La enfermedad de la encefalopatía espongiforme bovina, la mal conocida como enfermedad de

las vacas locas, está ocasionada por un prión. En ovejas y cabras se conoce desde el siglo XVIII

la enfermedad neurodegenerativa espongiforme denominada tembladera o scrapie, que en el siglo

XX se descubrió que también la ocasionan priones. Ambas enfermedades pueden transmitirse a

otros seres vivos que se alimenten de tejido neuronal de un animal infectado, cerebro o tuétano.

Las enfermedades por priones, son trastornos neurodegenerativos progresivos rápidos e

invariablemente fatales que afectan tanto a seres humanos como a animales. Tienen formas de

presentación esporádica, genética e infecciosa. Los priones son proteínas celulares. No contienen

ácidos nucleicos y no son virus o microorganismos. En todos los casos, provocan muerte

neuronal, espongiosis común del cerebro, que caracteriza a estas enfermedades, así como

agregación de la proteína amiloide prión en forma de placa. La teoría más importante hasta el

momento, es la que trata de explicar el cambio de conformación de la pro teína prión para

producir copias de sí misma y para su agregación y la muerte de las neuronas. Sin embargo,

nuevas formas de explicación toman auge actualmente. Una de las más importantes se basa en

entender el contenido y cambio de la glicosilación de la proteína prión patológica. Esto permite

explicar algunas de sus interacciones, para entender el cambio de conformación y las propiedades

físico–químicas de la proteína. Así como algunas de las primeras funciones biológicas (como

transportador de iones Cu++2) descritas para esta molécula. En esta revisión abordamos todos los

tópicos importantes acerca de estas patologías por demás fascinantes.

En el ser humano podemos encontrar 5 enfermedades originadas por priones. A parte de las que

afectan a vacas y ovejas existen otras neuropatías, algunas espongiformes, en humanos. Kuru, por

prácticas caníbales en Nueva Guinea. O de origen genético y de transmisión familiar: insomnio

familiar fatal, Enfermedad de Gerstmann-Straüssler-Scheinker  y Encefalopatía espongiforme

familiar, presente solo en una familia brasileña, debido a una nueva mutación en el gen PrP.

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