trabajo final para la obtenciÓn del mÁster en … y diabetes mellitus - dra. era… · la...
TRANSCRIPT
UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE BARCELONA
TRABAJO FINAL PARA LA OBTENCIÓN DEL
MÁSTER EN MEDICINA ESTÉTICA Y DEL
ENVEJECIMIENTO
FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINA EN EL MANEJO
DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2
DIANA ERAZO ALIATIS
OCTUBRE 2011
2
ÍNDICE
RESUMEN………………………………………………………………..3
INTRODUCCIÓN………………………………………………………...5
OBJETIVOS………………………………………………………………8
METODOLOGÍA………………………………………………………….9
MARCO TEÓRICO……………………………………………………...11
EPIDEMIOLOGÍA DE LA DIABETES…………………………………13
PATOGENIA……………………………………………………………..19
FISIOPATOLOGÍA………………………………………………………19
MANEJO DE LA DIABETES………………………………………...…26
FÁRMACOS CON ACTIVIDAD INCRETINA…………………………31
RESULTADOS………………………………………………………......74
DISCUSIÓN……………………………………………………….…......83
CONCLUSIONES………………………………………………….…….85
BIBLIOGRAFIA………………………………………………………......86
ANEXOS…………………………………………………………………100
3
RESUMEN
La diabetes mellitus es una enfermedad crónica con una alta prevalencia y con
un gran impacto individual, social y económico. Muchos pacientes con diabetes
tipo 2 no logran alcanzar los objetivos glucémicos establecidos con los
tratamientos disponibles, incluso cuando se usan en combinación, y desarrollan
eventualmente complicaciones micro y macrovasculares. En consecuencia, se
necesitan nuevos fármacos que traten con más eficacia la enfermedad, su
progresión y sus complicaciones asociadas. Un área de emergente interés está
centrada en las acciones de las hormonas con efecto incretina GLP-1
(glucagon-like peptide-1; péptido 1 semejante al glucagón) y GIP (glucose-
dependent insulinotropic polypeptide; polipéptido insulinotrópico dependiente
de la glucosa). Ambas hormonas son responsables del efecto «incretina»,
término que describe a la amplificación de la respuesta insulínica que ocurre
tras la ingestión oral de glucosa frente a la administración de una cantidad
equivalente de glucosa por vía intravenosa al mismo tiempo que ejercen
efectos inhibitorios sobre la secreción de glucagón. Además, GLP-1 tiene
también efectos tróficos sobre la célula beta del páncreas, incrementan la
saciedad y disminuyen el apetito. Sobre la base de las acciones favorables de
las incretinas, recientemente se han aprobado dos nuevas clases de fármacos
para el tratamiento de la diabetes tipo 2: los análogos del GLP-1, estables y de
larga duración (incretinmiméticos), y los inhibidores de la DPP-4 (dipeptidil –
peptidasa 4), la enzima responsable de la degradación rápida de las incretinas
(potenciadores del efecto incretina). Estos fármacos pueden conseguir una
reducción importante de la hemoglobina glucosilada, disminuyendo tanto la
glucemia en ayunas como la glucemia posprandial, y mejorando varios índices
de la secreción de insulina.
Los análogos de GLP-1 inducen pérdida de peso, pero tienen efectos adversos
gastrointestinales relevantes. Los inhibidores de la DPP-4 son fármacos orales
bien tolerados, sin efectos adversos asociados importantes, y neutros respecto
al peso.
4
En el presente trabajo se abordan ambas clases de fármacos pero también se
profundiza en la epidemiología de la diabetes debido a que creemos que es
muy importante tener clara su magnitud y pronóstico. Además se trata de forma
detallada la fisiopatología de la enfermedad en un intento de hacer fácilmente
entendibles los mecanismos a través de los cuales actúan los fármacos
basados en el efecto incretina.
5
INTRODUCCIÓN
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se ha convertido en uno de los más graves
problemas sanitarios de nuestro tiempo y sus proporciones son ya epidémicas
en la mayor parte del mundo 1.
Existe por tanto un interés creciente en identificar individuos con alto riesgo de
diabetes para planificar estrategias de prevención ya que varios estudios han
demostrado que con cambios en el estilo de vida y/o control farmacológico es
posible prevenir o al menos retrasar la aparición de la enfermedad y/o sus
complicaciones 2-4.
La prevalencia de la DM2 ha aumentado progresivamente en las últimas
décadas de forma considerable y es una de las principales causas de
morbimortalidad prematura en países desarrollados. Pero la importancia de la
diabetes a escala mundial no sólo se debe a su alta prevalencia, sino también
a las devastadoras complicaciones crónicas que ocasiona. La asociación entre
la hiperglucemia y el desarrollo de complicaciones microvasculares (retinopatía,
nefropatía y neuropatía) y macrovasculares (cardiopatía isquémica, accidente
cerebrovascular e isquemia arterial periférica) ha sido objeto de intenso estudio
en las últimas décadas. Estas complicaciones afectan notablemente la calidad
de vida de estos pacientes y suponen un enorme coste para el sistema
sanitario.
El área de investigación en la diabetes muestra una rápida evolución, y se
están siguiendo caminos inexplorados, con base en los nuevos conocimientos
sobre la regulación de la glucosa. En años recientes, la atención de los
científicos se ha dirigido a las incretinas y a su papel en el control de la
glucemia.
El concepto de incretinas surgió como hipótesis a partir de estudios que
informaron una mayor respuesta insulínica a la glucosa oral en comparación
con la concentración equivalente de glucosa intravenosa.
Las hormonas incretinas son péptidos liberados en el tracto gastrointestinal en
respuesta a la ingesta de nutrientes, que potencian la liberación de insulina y
ayudan en el mantenimiento homeostático de la glucemia. El efecto incretina se
6
estima que es responsable de hasta el 70% de la secreción de insulina en
respuesta a la glucosa oral y es causado principalmente por 2 hormonas
intestinales: Péptido similar al glucagón (Glucagon-Like Peptide; GLP-1) y
péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (Glucose-dependent
Insulinotropic Peptide; GIP).
Dada la importancia de los efectos fisiológicos de estas hormonas, existe un
gran interés en el potencial efecto terapéutico de las incretinas en el
tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Sin embargo, tanto GLP-1
como GIP tienen una vida media corta, debido a su inactivación por parte de
las enzimas proteolíticas dipeptidil peptidasas (DPP-4). Esta circunstancia
limitó inicialmente el entusiasmo por la posible utilidad de estas incretinas para
el tratamiento de la DM2 5. Sin embargo la búsqueda de inhibidores selectivos
de la DPP-4 como mecanismo para contrarrestar la rápida degradación de las
incretinas, ha estimulado y abierto varias líneas de investigación sobre el papel
del sistema de las incretinas y sobre su posible utilización en terapéutica
enfocada en mejorar la estimulación y la acción del receptor de GLP-1.
El aprovechamiento de los potenciales efectos beneficiosos derivados del uso
del efecto incretina en el tratamiento de los pacientes con DM2 se ha enfocado
en el ámbito clínico desde una doble vertiente. Por un lado, se puede utilizar la
administración parenteral de agentes que mimeticen el efecto incretina
(incretín-miméticos) como agonistas del receptor de GLP-1 y por el otro,
podemos utilizar fármacos de administración oral que potencien el efecto de las
incretinas al frenar su degradación mediante la inhibición de la enzima
dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4).
Dos inhibidores de la DPP-4, sitagliptina vildagliptina y saxagliptina han sido ya
aprobadas para su utilización en pacientes con diabetes tipo 2 por las
autoridades sanitarias europeas. Por otro lado, exenatida, un agonista del
recetor del GLP-1, fue también aprobado. Y el nuevo análogo del GLP-1 de
larga duración, liraglutida, ha sido aprobado recientemente en Europa.
La resistencia insulínica y un déficit relativo en la secreción de insulina son los
elementos claves de la patogénesis de DM2. Además, la deficiencia del GLP-1
es otro componente muy importante en su fisiopatología ya que contribuye
7
tanto a un déficit en la secreción de insulina como a un exceso en los niveles
de glucagón y a la hiperglucemia posprandial 5.
El fallo progresivo de la secreción de insulina pancreática aconseja adoptar una
actitud precoz y activa, con un incremento progresivo de la dosis y el número
de fármacos para mantener los objetivos de control. En términos comparativos
con el control de la presión arterial y los lípidos, los fármacos antidiabéticos con
los que contamos son de eficacia discutible, sobre todo si hablamos de control
a largo plazo. Este punto pone de manifiesto el gran reto que supone para los
nuevos fámacos imitar de manera duradera el complejo e intrincado
mecanismo que en situaciones normales se encarga de controlar la cifra de
glucemia 6.
Algunas sociedades científicas han elaborado consensos con
recomendaciones sobre objetivos de control, escalonamiento de los distintos
fármacos y adaptación de ambos a las características del paciente 7-9.
.
8
OBJETIVO PRINCIPAL
Conocer el manejo y control de la diabetes mellitus tipo 2 enfocado en el papel
que tienen actualmente y que podrían tener en un futuro próximo los fármacos
con actividad incretina.
OBJETIVOS SECUNDARIOS
- Identificar la necesidad de desarrollar nuevos medicamentos para el
control a largo plazo de la glucemia en la diabetes mellitus.
- Establecer las opciones terapéuticas en el tratamiento de la diabetes
mellitus tipo 2.
- Identificar los efectos de los fármacos con efecto incretina en el manejo
de la diabetes mellitus.
- Conocer las ventajas y desventajas de los fármacos basados en
incretinas en relación a las terapias anteriores.
9
METODOLOGÍA
Se empezó la búsqueda de información en el mes de febrero de 2011 y se
autoimpuso un tiempo límite de seis meses para la recolección, el
procesamiento y la presentación del trabajo.
La principal fuente de información se obtuvo a través de sitos web dedicados a
la publicación de material médico-científico como PUBMED CENTRAL,
BIBLIOTECA COCHRANE, INTRAMED, MEDSCAPE, FISTERRAe, entre
otros. Se incluyeron trabajos científicos presentados como ensayos clínicos
bien elaborados con alto nivel de evidencia, revisiones, consensos de expertos
y también editoriales científicos. Se excluyeron las publicaciones que tenían
más de 10 años desde su presentación y las que eran presentadas en idiomas
difenrentes del español o el inglés. Las palabras clave para la búsqueda
fueron: Incretinas; agonistas GLP-1; inhibidores DPP-4; manejo de la diabetes;
epidemiología de la diabetes.
Otra fuente importante de información se obtuvo gracias a los laboratorios que
comercializan los agonistas de la GLP-1 exenatida y liraglutida (Lilly y Novo
nordisk respectivamente) mediante una solicitud que se hizo a los
departamentos correspondientes de ambas casas farmacéuticas.
También se adquirieron algunos artículos científicos a través de la editorial
Elsevier que se consideraron importantes para el desarrollo del trabajo por su
rigor científico.
Se indagó en las publicaciones de la Sociedad Española de Diabetes y por
último se consultó en los archivos de revistas de endocrinología y en libros de
la biblioteca de medicina de la Universidad Autónoma de Barcelona en
Bellaterra.
Una vez obtenida una gran cantidad de documentos se hizo un escogitamiento
de la información bruta sobre todo a partir de los contenidos de los “abstracs” o
resúmenes. Una vez seleccionados los artículos de acuerdo a su concordancia
con el objetivo de esta revisión se los revisó en su versión completa de forma
detallada para extraer la información y desarrollar el trabajo de manera
10
secuencial de tal modo que se pueda presentar de una forma ordenada y
coherente.
11
MARCO TEÓRICO
La definición actual de diabetes mellitus engloba un grupo heterogéneo de
trastornos metabólicos frecuentes con diversas etiopatogenias que comparten
la característica común de hiperglucemia crónica. Existen varios tipos
diferentes de DM debidos a una compleja interacción entre genética y factores
ambientales. Dependiendo de la causa de la DM, los factores que contribuyen
a la hiperglucemia pueden ser la deficiencia de la secreción de insulina y/o su
acción ineficaz, decremento del consumo de glucosa o aumento de la
producción de ésta. El trastorno de la regulación metabólica que acompaña a la
DM provoca alteraciones fisiopatológicas secundarias en muchos sistemas
orgánicos. El mal control metabólico de la diabetes se relaciona con
complicaciones como nefropatía en etapa terminal (end-stage renal disease,
ESRD), amputaciones no traumáticas de extremidades inferiores y ceguera en
adultos. También predispone a enfermedades cardiovasculares. Dado que está
aumentando su incidencia en todo el mundo, seguirá siendo una de las
primeras causas de morbilidad y mortalidad en el futuro próximo 10.
La clasificación actual de la DM se basa en el proceso patógeno que finalmente
lleva a la hiperglucemia, y no en criterios previos como edad de inicio o tipo
de tratamiento. Se reconocen 2 amplias categorías en la clasificación de la
diabetes, tipo 1 y tipo 2. En la diabetes tipo 1 existe una deficiencia completa o
casi total de insulina, y en la diabetes tipo 2 coexisten una serie de trastornos
que se caracterizan por grados variables de resistencia a la insulina, menor
secreción de la misma y un aumento en la producción de glucosa. Actualmente
existen muchas posibilidades terapéuticas basadas en agentes farmacológicos
capaces de corregir o modificar perturbaciones metabólicas específicas que
generan hiperglucemia en la diabetes tipo 2. La DM de tipo 2 es precedida por
un periodo de homeostasia anormal de la glucosa clasificado como alteración
de la glucosa en ayunas o trastorno de la tolerancia a la glucosa10. El trastorno
de la intolerancia a la glucosa se considera si los niveles plasmáticos de
glucosa en ayunas son menores de 7.0 mmol/l (<126 mg/dl) y luego de dos
12
horas post ingesta de 75 g de glucosa los niveles de glicemia son >7,8 a <11,0
mmol/l (>140 mg - < 200 mg/dl). Ambos corresponden a los criterios de la
Asociación Americana de Diabetes y de la Organización Mundial de la Salud.
La glicemia alterada en ayunas se define por niveles plasmáticos de glucosa
en ayunas entre 5,6 – 6,9 mmol/l (100-125 mg/dl) según la Asociación
Americana de Diabetes y valores de 6,1 – 6,9 mmol/l (110 – 125 mg/dl) según
la Organización Mundial de la Salud 11.
Actulamente se han dejado de emplear los términos diabetes mellitus
insulinodependiente y diabetes mellitus no insulinodependie ya que hay
muchos individuos con DM de tipo 2 que acaban requiriendo tratamiento con
insulina para el control de la glucemia. La edad de inicio de la enfermedad
también ha dejado de emplearse como criterio en el nuevo sistema de
clasificación. La DM de tipo 1 es más característica en pacientes menores de
30 años pero puede producirse un proceso de destrucción autoinmunitaria de
las células beta a cualquier edad. Entre 5 y 10% de las personas que padecen
DM después de los 30 años tiene DM de tipo 1. De igual forma, aunque la DM
de tipo 2 es más común en individuos mayores, también se puede presentar en
niños, en especial en adolescentes obesos 10.
La diabetes mellitus gestacional es otro tipo de diabetes que como su nombre
lo indica se define como cualquier grado de intolerancia a la glucosa presente
durante el embarazo. Aunque la mayoría de los casos de diabetes gestacional
se resuelve después del parto, la definición se aplica si la condición persiste o
no después del embarazo y no excluye la posibilidad de que la intolerancia a la
glucosa se haya presentado antes del embarazo y que no se haya reconocido
o que haya empezado con el embarazo.
Otros tipos específicos de diabetes debidos a diferentes causas incluyen
defectos genéticos en la función de las células beta (MODY 1, 2, 3, 4, 5, 6 y
otros), defectos genéticos en la acción de la insulina (Resistencia a la insulina
tipo A, sindrome de Rabson-Mendenhall, diabetes lipoatrófica y otros),
13
enfermedades del páncreas exócrino (pancreatitis, traumas, neoplasias,
fibrosis quística, hemocromatosis y otras), endocrinopatías (acromegalia,
sindrome de cushing, glucagonoma, feocromocitoma, hipertiroidismo,
somatostatinoma y otros), diabetes inducida por drogas (pentamidina, ácido
nicotínico, glucocorticoides, hormona tiroidea, diazóxido, agonistas beta
adrenérgicos, tiazidas, alfa interferón, entre otros), infecciones (rubéola
congénita, citomegalovirus y otros) y otros síndromes genéticos asociados
alguna vez con diabetes (Sindrome de Down, klinefelter, Turner, Prader-Willi,
porfiria, corea de Huntington y otros).
EPIDEMIOLOGÍA DE LA DIABETES MELLITUS Y LA PREDIABETES
Antes de interpretar los resultados de los estudios epidemiológicos, conviene
hacer unas consideraciones sobre los criterios diagnósticos.
Los criterios de definición y diagnóstico de la DM han variado en la última
década; La ITG (intolerancia a la glucosa), considerada un factor pronóstico
«clásico» de DM2, fue introducida por el National Diabetes Data Group en 1979
con el objetivo de definir un estado de riesgo aumentado de progresión a
diabetes en el que, sin embargo, era también posible la reversión a la
normalidad. El término hace referencia a concentraciones de glucemia de entre
140 y 200 mg/dL 2 horas después de una sobrecarga oral de glucosa (SOG).
En 1985, la OMS estableció unos criterios basados en la glucemia en ayunas y
la glucosa a las 2 horas del test de tolerancia oral a la glucosa. Así se
consideró que un paciente tenía diabetes si la glucemia en ayunas era igual o
superior a 140 mg/dl en 2 ocasiones consecutivas o si la glucemia a las 2 horas
de la sobrecarga oral de glucosa era igual o superior a 200 mg /dl.
En 1997, La Asociación Americana de Diabetes (ADA) estableció unos nuevos
criterios basados exclusivamente en la glucemia en ayunas, en que se
consideraba que ésta estaba alterada cuando se situaba entre 110 y 125 mg/dl
(GBA) y que existía DM cuando sus valores eran iguales o mayores a 126
mg/dl en dos ocasiones. En 1999, la OMS revisó sus criterios de 1985, y
aceptó los criterios de la ADA sobre la glucemia en ayunas, pero mantuvo la
vigencia del test de tolerancia oral a la glucosa 12.
14
En 2003, la ADA decidió reducir el límite inferior para definir la GBA a 100
mg/dL, optimizando de este modo su sensibilidad y especificidad para predecir
la diabetes13. Esta decisión ha sido controvertida, ya que supone un
incremento de entre 2 y 4 veces en la prevalencia de GBA, lo que podría
conducir a una «pandemia de prediabetes»13.
El European Diabetes Epidemiology Group (EDEG) –subgrupo de la European
Association for the Study of Diabetes (EASD)– y un grupo consultor de la
International Diabetes Federation (IDF)/OMS han publicado recientemente
informes recomendando no cambiar la definición de la GBA y mantener la
original (entre 110 y 126 mg/dL) por lo que en estos momentos existen dos
definiciones distintas para la GBA 14,15.
De esta forma, los resultados de los estudios de prevalencia de la enfermedad
pueden variar dependiendo de los criterios utilizados para el diagnóstico de la
DM. En los estudios donde sólo se valora la GA, se infraestima la prevalencia
real de la enfermedad. Otros factores que se deben tener en cuenta son el
método utilizado para la determinación de la glucemia, el tipo de muestra
(sangre capilar, plasma) y el procedimiento de conservación de la muestra
hasta su procesamiento. Por tanto, hay que tener en cuenta que pueden existir
diferentes metodologías que dificulten la comparación de los resultados entre
los distintos estudios.
La diabetes tiene una elevada prevalencia que crece exponencialmente y,
según los datos existentes, la tendencia es que ese aumento será
especialmente considerable en los países en vías de desarrollo. La
Organización Mundial de la Salud estima que la prevalencia de diabetes
mellitus habrá aumentado en un 42% (de 51 a 72 millones) en los países
desarrollados, y en un 170% en los países en vías de desarrollo (de 84 a 228
millones) 12. Es decir, que la población mundial diagnosticada de DM2 se
doblará en el año 2030 debido fundamentalmente al crecimiento demográfico,
al envejecimiento de la población, la alimentación poco saludable, la obesidad
y el estilo de vida sedentario.
15
La diabetes mellitus (DM) afecta a más de 150 millones de personas en todo el
mundo 16, 17. El 90-95% de los casos diagnosticados de diabetes son DM tipo 2,
como resultado de un defecto insulin-secretor progresivo añadido a un estado
de insulino-resistencia de base 18.
Según el centro de control y prevención de enfermedades de Estados Unidos
más de 23 millones de estadounidenses tenían diabetes en 2007 19. El
sobrepeso y la obesidad son condiciones que tienen una relación bien definida
con la diabetes tipo 2. El estudio para la evaluación de la nutrición y la salud
(NHANES) muestra que entre el 2003 y 2004 alrededor del 66% de los
estadounidenses tenían sobrepeso o eran obesos 20. Éstas condiciones actúan
como factores de riesgo cardiovascular independientes en pacientes con DM2
como lo demuestran los datos del estudio nacional sueco de diabetes 21.
Actulamente se admite que en un individuo genéticamente predispuesto
pueden transcurrir varios años o décadas desde la expresión clínica de algún
trastorno relacionado con la resistencia a la insulina hasta la aparición de la
glucemia basal alterada o intolerancia oral a la glucosa y, finalmente, la propia
diabetes.
Se estima una prevalencia de intolerancia a la glucosa de entre el 10 y el 17%
y de glucemia basal alterada de entre el 6 y el 12% en la población española,
comparables a las referidas en otras poblaciones europeas o en Estados
Unidos. A diferencia de la prevalencia de DM2, que parece haberse
incrementado en España en la última década la prevalencia de prediabetes
aparentemente se ha mantenido estable. Esta misma tendencia se ha
observado en la población estadounidense.
En lo relacionado con el coste sanitario en Estados Unidos se estimó que el
gasto atribuible a la diabetes en 1997 fue de 7 billones de dólares. En España,
el gasto ocasionado por la atención sanitaria en el tratamiento de los pacientes
con DM tipo 2 ascendió en 1998 a 1.957.715.098,28 euros, para una población
de 1,5 millones de diabéticos, lo que representa un coste por paciente y año de
1.305,15 euros. Conviene hacer hincapié en el hecho de que sólo el 29% del
16
gasto de la diabetes estuvo relacionado con el control de la enfermedad, y que
la mayor parte se relaciona con el tratamiento de las complicaciones 23.
Epidemiología de la diabetes mellitus tipo 1.
La DM tipo 1 (DM1) es una de las enfermedades crónicas más prevalentes en
la infancia. La incidencia varía según los países, la etnia, la edad y el sexo. La
variación de la incidencia de la DM1 en el mundo está ampliamente
documentada. Existe una clara diferencia entre el hemisferio Norte (de mayor
incidencia) y el Sur. Un niño finlandés tiene 400 veces más probabilidades de
tener DM1 que un niño chino. Además, hay importantes diferencias en una
misma etnia, a pesar de la proximidad geográfica; así, por ejemplo, la
incidencia en los países nórdicos (Finlandia, Suecia y Noruega) es de 2 a 4
veces más alta que en Estonia y de 2 a 3 veces más elevada que en Islandia.
La raza también tiene influencia en la incidencia de DM1; así, en Estados
Unidos la DM1 es 1,5 veces más frecuente en blancos no hispanos que en
afroamericanos o que en hispanos.
Esta variabilidad en la prevalencia de la enfermedad en función del área
geográfica y la raza demuestra la importancia del factor genético en la
patogenia de la enfermedad; si bien se sabe que el desarrollo de la
enfermedad es multifactorial y también interviene el ambiente.
En España, la incidencia de diabetes mellitus tipo 1 oscila entre 11 y 15 casos
por 100.000 habitantes/año, para la población menor de 15 años.
Los resultados de los estudios han mostrado que la incidencia de DM1
observada en España es superior a la estimada en otros países del sur de
Europa.
Epidemiología de la diabetes mellitus tipo 2.
La mayoría de los últimos estudios de carácter local o regional muestran una
prevalencia de diabetes tipo 2 que se sitúa entre 9,9 y el 15% para la población
mayor de 30 años. La diabetes es la tercera causa de mortalidad en mujeres y
la séptima en varones en España y el sur, el sudeste y las provincias insulares
son las zonas donde la mortalidad es mayor 24.
17
La prevalencia de la DM2 varía ampliamente en el mundo. El grupo con mayor
prevalencia es el de la etnia Pima (Arizona, Estados Unidos) y la población de
Nauru, en Oceanía, donde la enfermedad afecta a más del 20% de la
población.
En la mayoría de los estudios realizados en Europa, la prevalencia es menor
del 10% en los sujetos menores de 60 años, y de entre el 10 y el 20% en las
personas de 60 a 79 años. En comparación con el resto del mundo, la
prevalencia de DM2 en Europa es moderadamente baja 25.
En Estados Unidos, la prevalencia de DM2 varía considerablemente entre los
diferentes grupos étnicos. La prevalencia en hispanos y afroamericanos es 1,9
y 1,6 veces más elevada que en blancos de la misma edad 20. El pueblo Pima
tiene la prevalencia más elevada de DM2 del mundo (del 50% en el grupo de
edad de 30 a 64 años). También en otras poblaciones indígenas americanas, la
prevalencia de DM2 es más elevada que en la población caucásica.
Existen pocos estudios de prevalencia tanto en Centroamérica como en
Sudamérica. Estudios en Brasil y Colombia estiman una prevalencia del 7 y el
9% en varones y mujeres, respectivamente 20.
En Australia, la prevalencia es del 2,7% en los varones y del 2,2% en las
mujeres de 35 a 44 años, y del 23,5 y del 22,7%, respectivamente, en personas
mayores de 75 años.
En Asia, la prevalencia varía en las distintas poblaciones. En China y Japón, la
prevalencia es menor del 10% en la población de 30 a 49 años y menor del
30% en edades superiores, mientras que en Singapur es mayor del 10% en
población de 40 a 49 años y supera el 30% en población de 50 a 69 años. En
comparación con la población europea, la prevalencia de DM2 en la población
urbana china y japonesa de 30 a 69 años es significativamente más alta, pero
más baja que en India. Sin embargo, en la población más anciana, la
prevalencia de DM2 es más elevada en algunas regiones europeas, como
Malta, Finlandia y Canarias, que en India. La prevalencia de DM2 en los países
árabes es relativamente baja en los menores de 30 años; sin embargo, en la
población anciana puede llegar a superar el 30%.
18
En África, la prevalencia de DM2 es baja, y se observa un aumento en los
últimos 15 años en determinadas poblaciones, que presentan un aumento de la
prevalencia de obesidad tras modificación del estilo de vida.
En la última década, se habían realizado numerosos estudios de carácter local
o autonómico sobre la prevalencia de la DM2 en España pero gracias al
estudio [email protected], realizado por el Centro de Investigación Biomédica en Red
de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), en
colaboración con la Sociedad Española de Diabetes (SED) y la Federación
Española de Diabetes (FED), hoy sabemos que la prevalencia global de la
diabetes tipo 2 es del 12% en la población española.
Mortalidad por diabetes mellitus.
En Estados Unidos, se estima que los fallecimientos de personas con DM2
suponen entre el 15 y el 20% de todas las muertes en la población mayor de 25
años. La tasa de mortalidad atribuible a la diabetes a escala mundial se estima
en 1,9 millones de muertes/año.
En la mayoría de los países desarrollados, la diabetes ocupa del cuarto al
octavo lugar entre las causas de defunción. En los países europeos, la tasa de
mortalidad oscila entre el 8 y el 33 por 100.000 habitantes/año, y en España,
actualmente es de alrededor de 23 por 100.000 habitantes/ año.
En la mayor parte de los estudios, las tasas de mortalidad son superiores en
las mujeres que en los varones (en España, 29 frente a 16 por 100.000
habitantes/año).
En el estudio DECODE, se evidenció que el riesgo relativo de muerte es
bastante similar entre los individuos con diabetes diagnosticada y no
diagnosticada 26, 27.
También tienen un incremento de la mortalidad los individuos con intolerancia a
la glucosa, con independencia de si progresan a diabetes. La hiperglucemia, en
rango no diabético ni de intolerancia a la glucosa, también puede ser un
predictor independiente de mortalidad, junto con la hiperglucemia, la edad, la
hipertensión y la presencia de proteinuria, que también son predictores
independientes del incremento de mortalidad por cualquier causa en la DM2
19
PATOGENIA
La diabetes mellitus tipo 2 se caracteriza por una insuficiencia, absoluta o
relativa, de la secreción de insulina por las células beta del páncreas, más un
defecto en la supresión de la secreción de glucagón por la célula alfa y
diversos grados de resistencia a la acción de la insulina.
Aunque persisten las controversias en cuanto al defecto primario, en su mayor
parte los estudios se inclinan a favor de que la resistencia a la insulina precede
a los defectos de su secreción, y que la diabetes se desarrolla sólo si la
secreción de insulina se torna inadecuada.
La DM de tipo 2 posee un fuerte componente genético. La concordancia de la
DM de tipo 2 en gemelos idénticos se sitúa entre 70 y 90%. Los individuos con
un progenitor con DM de tipo 2 tienen más riesgo de diabetes; si ambos
progenitores tienen DM de tipo 2, el riesgo en la descendencia puede alcanzar
40%. En muchos familiares en primer grado no diabéticos de sujetos con DM
de tipo 2 existe resistencia a la insulina, demostrada por una menor utilización
de glucosa por el músculo esquelético. La enfermedad es poligénica y
multifactorial, porque además de la susceptibilidad genética, factores
ambientales (como obesidad, nutrición y actividad física) modulan el fenotipo.
No se han identificado los mecanismos por los cuales ciertas alteraciones
genéticas conocidas incrementan la susceptibilidad a presentar la diabetes de
tipo 2, pero es posible saber anticipadamente cuáles modificarán la secreción
de insulina. Está en marcha la investigación por empleo del rastreo o análisis
del genoma en busca de polimorfismos vinculados con la diabetes de tipo 2.
FISIOPATOLOGÍA.
La asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos describe la DM2 como
“un progresivo y complejo desorden metabólico caracterizado por la
coexistencia de defectos en múltiples lugares, incluyendo la resistencia a la
insulina en el músculo y el tejido adiposo, un progresivo decline en la secreción
pancreática de insulina, la producción incontrolada de glucosa hepática y otras
deficiencias hormonales” 28.
Otros defectos incluyen un vaciamiento gástrico acelerado en pacientes con
20
DM2, especialmente en los que son obesos o en quienes tienen la enfermedad
por larga duración 29. Las deficiencias hormonales en la DM2 están
relacionadas a anomalías en la secreción de la hormona insulina por la célula
beta, el glucagón por la célula alfa y las hormonas incretinas GLP-1 y el
polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) 30.
Además del triunvirato de los defectos básicos asociados con DM2 (la
participación de las células beta del páncreas, los músculos y el hígado), otros
mecanismos de aparición de la enfermedad se han presentado, incluyendo la
lipólisis acelerada, hiperglucagonemia y deficiencia/resistencia a incretina.
Además, la tasa de producción hepática basal de glucosa es marcadamente
mayor en los pacientes con DM2 y está relacionada estrechamente con la
elevación de la concentración plasmática de glucagón en el ayuno.
Al comienzo de la enfermedad, la tolerancia a la glucosa sigue siendo casi
normal, a pesar de la resistencia a la insulina, porque las células beta del
páncreas logran la compensación al incrementar la producción de la hormona.
Debido a una situación de resistencia a la insulina permanente se va
constituyendo una hiperinsulinemia compensatoria y con el tiempo los islotes
pancreáticos en algunas personas no pueden ya conservar el estado
hiperinsulinémico y en ese momento surge IGT, que se caracteriza por un
aumento en el nivel de glucemia posprandial. De este modo empieza a
decrecer la secreción de insulina y se produce un incremento de la producción
de glucosa por el hígado que culminan en la diabetes establecida con
hiperglucemia en el ayuno. Finalmente surge insuficiencia de las células beta
10.
Metabolismo anormal de músculo y grasa.
La resistencia a la acción de la insulina es la menor capacidad de la hormona
para actuar eficazmente en los tejidos destinatarios (en particular músculo,
hígado y grasa con una disminución global del empleo de glucosa [30 a 60%
inferior al de los sujetos normales] ); es una de las características de la
diabetes mellitus tipo 2 y es consecuencia de una combinación de
susceptibilidad genética y obesidad. La resistencia es relativa, porque los
niveles supranormales de insulina circulante normalizarán la glucemia
21
plasmática.). La resistencia a la acción de la insulina altera la utilización de
glucosa por los tejidos sensibles a insulina y aumenta la producción hepática
de glucosa contribuyendo ambos efectos a la hiperglucemia. El aumento de la
producción hepática de glucosa es causa predominantemente de los elevados
niveles plasmáticos de glucosa en ayunas, mientras que el decremento de la
utilización periférica de glucosa produce hiperglucemia posprandial.
Todavía no se ha desentrañado el mecanismo molecular preciso de la
resistencia a la insulina en la diabetes de tipo 2. Los niveles de receptor de
insulina y de actividad de cinasa de tirosina están disminuidos, pero lo más
probable es que estas alteraciones sean secundarias a la hiperinsulinemia y no
un defecto primario. Por tanto, se cree que en la resistencia a la insulina el
factor predominante lo constituyen los defectos posteriores al receptor. Otras
anormalidades comprenden la acumulación de líquido dentro de miocitos de
fibra estriada que puede disminuir la fosforilación oxidativa mitocondrial y
aminorar la producción de ATP mitocondrial estimulada por insulina. La menor
oxidación de ácidos grasos y la acumulación de lípidos dentro de los miocitos
de fibra estriada pueden generar especies de oxígeno reactivas como los
peróxidos de lípido.
La obesidad que acompaña a la DM de tipo 2, particularmente la obesidad
central o visceral, según se piensa, es una parte del proceso patógeno. La
mayor masa de adipocitos hace que aumenten los niveles de ácidos grasos
libres circulantes, y de otros productos de los adipocitos. Estas células secretan
diversos productos biológicos (ácidos grasos libres no esterificados, proteína 4
que se liga a retinol; leptina, TNF-alfa , resistina, y adiponectina). Las
adipocinas, además de regular el peso corporal, el apetito, y el gasto de
energía, también modulan la sensibilidad a la insulina. La mayor producción de
ácidos grasos libres y de algunas adipocinas puede causar resistencia a la
insulina en músculos de fibra estriada y en el hígado. Por ejemplo, los ácidos
grasos mencionados disminuyen la utilización de glucosa por parte de los
músculos de fibra estriada, estimulan la producción de glucosa por el hígado y
aminoran la función de las células beta. A diferencia de ello, en la obesidad
disminuye la producción de adiponectina por parte de los adipocitos, que es un
22
péptido insulinosensibilizante, y ello podría contribuir a la resistencia a la
insulina, por parte del hígado. Los productos de los adipocitos y las adipocinas
también generan un estado inflamatorio y ello podría explicar por qué
aumentan los niveles de marcadores de inflamación como IL-6 y la proteína C
reactiva en la DM de tipo 2.
Trastorno de la secreción de insulina.
Inicialmente en la DM de tipo 2 la secreción de insulina aumenta en respuesta
a la insulinorresistencia, con el fin de mantener una tolerancia normal a la
glucosa. Al principio el defecto de la secreción de insulina es leve y afecta de
manera selectiva la secreción de insulina estimulada por glucosa. La respuesta
a otros secretagogos diferentes de la glucosa, como la arginina, está intacta.
Finalmente, el defecto de la secreción de insulina avanza a un estado de
secreción de insulina visiblemente inadecuado.
La razón de la disminución de la capacidad secretora de insulina en la DM de
tipo 2 no están claras, a pesar de que se supone que un segundo defecto
genético (superpuesto a la resistencia a insulina) lleva al fracaso de las células
beta. El polipéptido amiloide de los islotes, o amilina, es cosecretado por la
célula beta y probablemente forma el depósito de fibrillas amiloides que se
encuentra en los islotes de diabéticos de tipo 2 de larga evolución. Se ignora si
estos depósitos insulares de amiloide son un fenómeno primario o secundario.
También el ambiente metabólico puede ejercer un efecto negativo sobre la
función de los islotes. Por ejemplo, la hiperglucemia crónica altera de manera
paradójica la función de los islotes ("toxicosis por glucosa") y lleva a un
empeoramiento de la hiperglucemia. La mejora del control de la glucemia se
acompaña con frecuencia de un mejor funcionamiento insular. Además, la
elevación de los valores de ácidos grasos libres ("lipotoxicosis") también
empeora el funcionamiento de los islotes. La masa de células beta disminuye
en personas con diabetes de tipo 2 de larga evolución. La evidencia acumulada
por un número considerable de artículos experimentales y clínicos indica que
23
un descenso relativo o absoluto de la masa de células beta pancreáticas es un
común denominador de la diabetes tipo 1 y tipo 2.
Disminución de la masa de células beta pancreáticas.
La reserva funcional del páncreas endocrino es considerable, por lo que los
síntomas clínicos de comienzo de la enfermedad en el caso de la diabetes tipo
1 o de empeoramiento del cuadro metabólico en el caso de la diabetes tipo 2
aparecen cuando la masa de células beta pancreáticas es inferior al 10-20%.
Una evidencia clara del papel de la muerte celular en estadíos tardíos de
diabetes tipo 2 proviene de estudios realizados en modelos animales de
diabetes tipo 2 como el roedor Psammomys obesus, que desarrolla la
enfermedad durante el cautiverio y cuando es alimentado con una dieta rica en
energía.
Entonces, la enfermedad se inicia con hiperinsulinemia/normoglucemia y
resistencia a la insulina y evoluciona a hiperglucemia y muerte de la célula
beta. Una situación parecida podría tener lugar en personas en las que la
evolución de su diabetes conduce a un estado en el que se necesita la
administración de insulina para controlar la glucemia. La evidencia
experimental sugiere que la hiperglucemia y otros factores como una
concentración elevada de ácidos grasos libres están implicados en el proceso
de muerte celular apoptótica de la célula beta pancreàtica en estos casos de
Diabetes tipo 2.
Se sabe que citoquinas solubles del tipo interleuquina 1beta, interferón gamma
y factor de necrosis tumoral alfa tienen una acción apoptótica marcada sobre
células beta y podrían por tanto estar implicados en el proceso destructivo en la
diabetes.
Buena parte de las acciones deletéreas de la interleuquina 1beta dependen de
la producción de óxido nítrico en el interior de la célula. Esta molécula tiene
diversas acciones dependiendo de su concentración en el interior de la célula y
de su combinación con otras moléculas generadas en situaciones de estrés
oxidativo. El estrés oxidativo inducido por el óxido nítrico conduce a una
peroxidación lipídica con generación de productos derivados de la peroxidación
24
avanzada que inducen una alteración oxidativa importante de proteínas
mitocondriales implicadas en la apoptosis.
Una estrategia terapéutica eficiente debería combinar el control de los factores
causales de la enfermedad junto con la protección de la masa de células beta
residual y la atenuación de los factores agravantes (control glucémico, control
del sobrepeso, etc).
Los aspectos relacionados con la proliferación, supervivencia y destrucción de
la célula beta pancreática ha sido objeto de estudio a lo largo de los últimos
años. Algunas de estas investigaciones están generando un modelo
patogénico en el que la muerte celular por apoptosis de la célula beta junto con
una capacidad limitada de regeneración de la célula beta a partir de sus células
progenitoras conducen a una insuficiencia del páncreas endocrino para
controlar el metabolismo energético del organismo Los efectos colaterales de
esta pérdida de control conducen a complicaciones importantes que están
asociadas con una glucemia elevada. La muerte de la célula beta es el factor
clave en la diabetes tipo 1, ya que cuando la masa celular disminuye por
debajo de unos niveles críticos, aparecen los síntomas clínicos que a su vez
son reflejo de la hiperglucemia grave y de las complicaciones metabólicas
resultantes. En cambio, este proceso destructivo tiene un papel más insidioso
en la diabetes tipo 2, ya que los estudios sobre la masa de células beta en la
diabetes tipo 2 muestran resultados contradictorios.
Ello sea debido probablemente a que la masa de células beta varía a lo largo
de la historia natural de la enfermedad.
La apoptosis es un proceso de muerte celular regulada que participa en el
modelamiento del organismo durante el desarrollo embrionario y en el control
de las poblaciones celulares en la vida adulta. Tanto el exceso de muerte
apoptótica como su defecto están actualmente implicados en el desarrollo de
numerosas enfermedades. Esta vía de muerte programada está regulada de
una manera compleja y básicamente consiste en su control por señales
extracelulares de muerte que ponen en marcha un proceso autodestructivo en
el que la mitocondria actuaría como arsenal que libera factores apoptogénicos
25
que inician un proceso de destrucción de proteínas claves para la
supervivencia celular y del ADN. Estas señales extracelulares de muerte
pueden ser proteínas producidas por otras células que este caso actuarían
como inductoras de muerte, pero también pueden ser moléculas pequeñas que
pueden llegar a ser tóxicas para células con defensas disminuidas ó incluso
factores ambientales como radiaciones, o sustancias presentes en los
alimentos.
Es importante resaltar que la muerte celular por apoptosis es consecuencia de
una acción predominante de factores denominados pro-apoptóticos y que las
células tienen mecanismos de defensa que contrarrestan buena parte de las
señales exógenas de muerte que está recibiendo. Por ello, el destino final de la
célula resulta de la capacidad que tienen sus sistemas de defensa para
contrarrestar el ataque.
Los procesos de apoptosis/supervivencia celular implican, además de la
activación de vías de señalización intracelulares, la modificación de la
transcripción de un cierto número de genes.
En este contexto, parece razonable plantear la hipótesis de que la expresión de
un conjunto de genes antiapoptóticos estaría incrementada en respuesta a
señales de supervivencia celular; la expresión de genes proapotóticos estaría,
por el contrario, disminuida.
La regulación epigenética de la expresión de genes involucrados en la
supervivencia y muerte de la célula beta está siendo objeto de una creciente
atención por varios grupos de investigación. Ya que el óxido nítrico juega un
papel relevante en la regulación de la supervivencia y muerte de la célula beta
pancreática, entendemos que puede formar parte de la señalización protectora
desencadenada por factores del tipo de la insulina, el IGF-1, el GLP-1, y de su
agonista la exendina, etc. Esta hipótesis se apoya además en la acción
estimuladora de la insulina sobre la producción de óxido nítrico en células
endoteliales.
El islote de Langerhans es una estructura muy vascularizada y el flujo
sanguíneo está controlado por nutrientes como la glucosa y por factores
tróficos. Es posible que el óxido nítrico generado localmente por las células
26
endoteliales ejerza efectos tróficos sobre las células endocrinas del islote.
Alternativamente, la especificidad de las acciones tróficas del óxido nítrico
sobre la célula beta pancreática dependería de la síntesis de este mediador
gaseoso en la propia célula en un proceso desencadenado por la interacción
de factores tróficos con sus receptores específicos. Dado que la célula beta del
páncreas tiene receptores para la insulina y responde al IGF-1, así como a
incretinas como GLP-1 y al propio glucagón, es factible que alguno de estos
factores participe en la regulación de la producción endógena de óxido nítrico
31.
Aumento de la producción hepática de glucosa.
En la DM de tipo 2, la resistencia hepática a la insulina refleja la incapacidad de
la hiperinsulinemia de suprimir la gluconeogénesis, lo que produce
hiperglucemia en ayunas y disminución del almacenamiento de glucosa en el
hígado en el periodo posprandial. El aumento de la producción hepática de
glucosa ocurre en una fase temprana de la evolución de la diabetes, aunque
probablemente es posterior al inicio de las alteraciones de la secreción
insulínica y a la resistencia a la insulina en el músculo esquelético. Como
resultado de la resistencia a la insulina en tejido adiposo y la obesidad, el flujo
de ácidos grasos libres desde los adipocitos aumenta y ello hace que se
incremente la síntesis de lípidos [lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y
de triglicéridos] en los hepatocitos. Este almacenamiento de lípidos o
esteatosis del hígado puede ocasionar hepatopatía grasa no alcohólica y
anormalidades en las pruebas de función hepática. La situación anterior
también ocasiona la dislipidemia que aparece en la diabetes de tipo 2
[incremento del nivel de triglicéridos, disminución de la lipoproteína de alta
densidad (HDL) e incremento del número de partículas densas pequeñas de
lipoproteína de baja densidad (LDL)].
MANEJO DE LA DIABETES
Aunque en la diabetes tipo 2 el principal objetivo del tratamiento es el control
glucémico, tiene además especial importancia el control de los trastornos
27
asociados a la enfermedad como la obesidad, la hipertensión y la dislipidemia.
La reducción del riesgo cardiovascular tiene capital interés, porque esta es la
primera causa de muerte en estos pacientes como ya se ha mencionado.
Junto con las intervenciones hipoglucemiantes se debe intentar alcanzar
concomitantemente cifras de referencia de la tensión arterial y del nivel de
lípidos a traves de cambios en el estilo de vida, dieta, ejercicio y medicación si
es necesario.
Así una vez instaurados los cambios en el estilo de vida, el objetivo del
tratamiento farmacológico de la diabetes tipo 2 será conseguir un control
metabólico optimizado con la máxima seguridad posible, debiéndose plantear
como objetivo una HbA1c <6,5% en las primeras fases de la enfermedad y
<7,5% en fases más avanzadas o con riesgo de hipoglucemias 32.
La determinación de la glucohemoglobina es el método habitual de evaluación
del control glucémico. La consecución de un buen control metabólico puede
evitar o retrasar la aparición de las complicaciones micro y macrovasculares, tal
como han demostrado diversos estudios con seguimiento a largo plazo, tanto
en pacientes con diabetes tipo 1 (DCCT/EDIC)33 como con diabetes tipo 2
(UKPDS)34. No obstante, si el control estricto de la glucemia se realiza en
pacientes con una diabetes muy evolucionada, con complicaciones avanzadas
o con patologías asociadas graves, no sólo no se consigue una mayor
prevención cardiovascular, sino que la mortalidad puede aumentar. Por ello, se
recomienda conseguir un control muy estricto en las primeras fases del
tratamiento de la diabetes (hemoglobina glucosilada [HbA1c] <6,5%), siempre y
cuando el paciente no sea mayor de 70 años, presente complicaciones
avanzadas micro o macrovasculares en el momento del diagnóstico o padezca
alguna patología asociada que haga aconsejable evitar las hipoglucemias. En
este caso, se recomendaría un objetivo de control de HbA1c <7,5%, o el mejor
posible primando la seguridad del tratamiento, adaptado a la situación del
paciente y a la compatibilidad con los fármacos asociados. En general se
admite que, después de unos 10 años de evolución, el tratamiento en
28
monoterapia suele ser insuficiente y la mayoría de los pacientes requerirá
tratamiento combinado, en muchos casos con insulina.
Actualmente se dispone de una serie de fármacos para el tratamiento de la
diabetes, como metformina, sulfonilureas, glinidas, tiazolidindionas, inhibidores
de las disacaridasas, inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4) y
agonistas del receptor del péptido 1 semejante al glucagón (glucagon-like
peptide-1 [GLP-1]), que junto con la insulina pueden utilizarse en monoterapia
o en asociación. La elección del tratamiento va a depender de la potencia para
reducir la HbA1c, del riesgo de inducir hipoglucemias y del grado de control
previo, de la influencia en el peso corporal y de la dislipemia, del impacto
preferente sobre la glucemia basal o prandial, de las complicaciones o
patologías asociadas que presente el paciente, del riesgo de efectos adversos
relacionados con el fármaco, de la tolerancia y del coste.
El tratamiento farmacológico inicial variará en función del grado de control
previo, la edad, la existencia de patologías asociadas y el uso concomitante de
otros fármacos.
El tratamiento se divide en tres escalones terapéuticos. En el primero, y si la
hiperglucemia no es excesiva (HbA : 6,5-1c 8,5%), la metformina es el fármaco
de elección. Sólo en casos de intolerancia o contraindicación se usarán otros
fármacos alternativos. Si la hiperglucemia es elevada (HbA1c >8,5%), el
tratamiento inicial debe realizarse de entrada con varios fármacos orales en
combinación o bien iniciar la insulinización. El segundo escalón consiste en la
adición de un segundo fármaco de acción sinérgica. Para ello se dispone de
diversas opciones, que deben individualizarse en función de las características
de cada paciente. Finalmente, el tercer escalón implica la introducción de
insulina basal como opción preferente frente a la triple terapia oral, que se
reservará sólo para los casos de resistencia a la insulinización.
El grupo de fármacos basados en incretinas se utilizan ya en el segundo
escalón terapéutico, es decir, en aquellos pacientes en los que no se han
conseguido los objetivos de control o que, tras un periodo de buen control,
29
presentan un deterioro por la evolución de su diabetes (sin que se haya
asociado otra patología o fármaco que incremente la glucemia).
Actulamente la asociación metformina-sulfonilureas es la combinación más
estudiada y ha demostrado su eficacia y seguridad por lo se promueve su uso
como primera opción en este escalón.
Los inhibidores de la DPP-4 podrían ser la opción preferente en aquellos
pacientes en los que la hipoglucemia sea inasumible ya que se desconoce su
seguridad a largo plazo y su influencia en la evolución de la diabetes y sus
complicaciones pero presentan bajo riesgo de hipoglucemias y su potencia no
parece ser inferior a la de las sulfonilureas en cuanto a la reducción de la
HbA1c 35. Los agonistas del receptor de GLP-1 consiguen un efecto sobre los
receptores de GLP-1 más intenso y prolongado que el logrado por los
inhibidores de la DPP-4. Pueden ser un grupo de fármacos muy útiles en
pacientes en los que la obesidad suponga un problema esencial, pero queda
por definir su papel frente a otros fármacos o frente a otras aproximaciones del
tratamiento, como la cirugía.
En estudios publicados, a corto plazo, se ha demostrado que mejoran el control
glucémico, sobre todo la glucemia posprandial, y en parte también la glucemia
basal. Enlentecen el vaciamiento gástrico, creando sensación de saciedad, con
lo que se consigue una reducción de peso sostenida en un apreciable
porcentaje de pacientes. Además, consiguen mejorar algunos de los factores
de riesgo vascular. En España se ha comercializado exenatida para
administración parenteral 2 veces/día (antes de las principales comidas, con un
intervalo de tiempo entre ambas de, al menos, 6 horas), asociada a metformina
y/o sulfonilureas y a metformina con glitazonas, en pacientes con un índice de
masa corporal superior a 30 kg/m2. En el momento de la redacción del
documento de consenso de la asociación española de diabetes estaba
pendiente de comercialización la liraglutida, por lo que recomiendan estudiar su
ficha técnica para valorar sus indicaciones y limitaciones de uso.
En pacientes tratados con dos fármacos, con mal control metabólico, el
siguiente paso terapéutico es la insulinización que corresponde al tercer
escalón. Exceptuando los casos de resistencia a la insulinización, no existen
30
«ventajas» para retrasar la introducción de la insulina en el régimen terapéutico
tras el fracaso de una terapia combinada doble.
Dentro de las distintas y válidas asociaciones de agentes orales, la asociación
de metformina, sulfonilurea y glitazona es la más estudiada y la más utilizada
en la práctica asistencial. Sería, por tanto, la recomendada en la mayoría de los
casos de pacientes con diabetes tipo 2 y mal control con terapia dual. En caso
de pacientes ancianos, la asociación de metformina, repaglinida y glitazona
puede ser más segura. En aquellos pacientes con limitaciones para el uso de
las glitazonas, las alternativas más razonables serían metformina más
sulfonilureas más DPP-4 o metformina más repaglinida más DPP-4, con el
inconveniente de que están menos estudiadas.
Combinaciones con insulina
La mayoría de los pacientes habrán recibido tratamiento con combinaciones de
metformina con secretagogos. En este caso se procederá a la asociación de
una insulina basal. Si el tiempo de evolución es superior a los 10 años, y/o han
aparecido complicaciones o patologías intercurrentes, se revisará el objetivo de
control a menos del 7,5% o el mejor posible, con seguridad para el paciente.
Esta pauta puede conseguir un periodo de buen control, pero no
excesivamente prolongado, por lo que la mayoría de los pacientes en un
periodo de alrededor de 3 años van a requerir una pauta intensificada de
insulina. En este caso, se recomienda mantener el tratamiento con metformina
asociado a la insulina, y suspender el resto del tratamiento antidiabético oral.
En general, las terapias convencionales, y gran parte de la investigación de la
DM2, se centraron en la corrección del defecto insulínico, quizás por la
ausencia de opciones terapéuticas efectivas para actuar sobre la célula alfa.
A pesar de que los estándares de tratamiento de la diabetes están bien
determinados, un reciente estudio realizado en Estados Unidos mostró un
empeoramiento en el grado de control glucémico en la última década.
Debido al deterioro progresivo de la función de la célula beta, y a la
incapacidad de los tratamientos actuales de mantener este carácter progresivo
31
de la enfermedad, la mayoría de los tratamientos pierden eficacia con el tiempo
y es necesario intensificar añadiendo otros fármacos o insulina para llegar a los
objetivos glucémicos.
En los principales ensayos clínicos realizados en la DM2, el grado de control
metabólico fue empeorando progresivamente, tras la mejoría inicial conseguida
con las diversas medidas terapéuticas instauradas. (Anexo 1)
Este fracaso en el mantenimiento de los objetivos con los tratamientos
existentes destaca la necesidad de desarrollar nuevos tratamientos para la
DM2.
Con los tratamientos previos no se contrarresta el fallo progresivo de las
células beta (eficacia metabólica no sostenida), no se contrarresta la
hiperfunción de las células alfa (no supresión de glucagón=hiperglucemia) y se
producen efectos indeseables (ganancia de peso, hipoglucemias, intolerancia y
otros).
El riesgo de hipoglucemia no debería desaconsejar la búsqueda del grado
adecuado de control metabólico recomendado en la actualidad. Pero no hay
que olvidar que la tasa de hipoglucemias aumenta significativamente con los
tratamientos antidiabéticos orales clásicos; y que la incidencia de
hipoglucemias se ha asociado recientemente a un aumento del riesgo de
mortalidad.
La ganancia ponderal, secundaria a las terapias existentes, es un hecho
preocupante que agrava el riesgo cardiovascular de los pacientes con diabetes.
En el estudio UKPDS los pacientes ganaron peso independientemente del
tratamiento que recibieron. Esta ganancia fue superior en los pacientes
tratados con insulina o sulfonilureas e inferior, incluso ausente en el estudio
ADOPT, en los pacientes tratados con metformina. (Anexo 2)
FÁRMACOS CON ACTIVIDAD INCRETINA
Como hemos visto los fármacos basados en el efecto incretina se plantean
como opción terapéutica en el segundo y tercer escalón del manejo de la
32
diabetes de acuerdo a las recomendaciones del último consenso promovido
por la Sociedad Española de Diabetes.
HISTORIA DE LAS INCRETINAS
En 1902 Bayliss y Starling hicieron la primera observación de que un factor producido por el intestino podía estimular la secreción del páncreas 36. La noción de incretina, se atribuye al belga La Barre, a comienzo de los años
30. No obstante, Roberto Nóvoa Santos, cuando era catedrático de patología
general, en Santiago de Cospostela (España) realizó interesantes y, a veces,
controvertidos estudios con secretina, apoyando esta idea y anticipándose al
menos cinco años a La Barre. Éste citó la obra de Nóvoa en sus
investigaciones para elaborar su teoría de la incretina. Nóvoa, apoyó con sus
experimentos estos innovadores hallazgos y también propuso el uso de
fármacos basados en este concepto para el diagnóstico y tratamiento de los
diabéticos que conservaban alguna reserva funcional. De este modo, se
adelantó, al menos 70 años, a las ideas modernas sobre el manejo de la
diabetes.
En 1905, Bayliss y Starling lograron demostrar que la presencia de ácido
clorhídrico mezclado con alimento en el duodeno, previa y cuidadosamente
denervada toda la región, estimulaba en el mismo duodeno la producción de
una sustancia, que pasando a la circulación , llegaba hasta el páncreas para
activar la secreción de enzimas digestivas. Esta sustancia recibió el nombre de
secretina, y, con ella, se creó el concepto de mensajero químico, de hormona.
El estímulo, pues, viajaba a través de la circulación sanguínea, y no del
sistema nervioso. Bien es cierto, que este descubrimiento se refiere a la
secreción digestiva del páncreas, no a la insular. Las investigaciones de
Roberto Nóvoa Santos entre 1924 y 1932, sobre la acción hipoglucemiante de
la secretina, sus efectos, la posible existencia, luego ampliamente confirmada,
de otras hormonas intestinales, y sus propuestas de utilizarla como tratamiento
de la diabetes mellitus en aquellos casos en que hay capacidad de reserva
incretora fueron revolucionarias y anticiparon los modernos tratamientos,
33
basados en el uso de nuevas incretinas: los análogos del GLP-1 y GIP, y los
inhibidores de la DPP-4.
Nóvoa, no hablaba de incretinas sino de incretas, pero lo importante es su
descubrimiento, no tanto el haber “bautizado” a las incretinas, cómo haber
descrito su funcionamiento, su vínculo con la secreción de insulina, descubierto
su papel hipoglucemiante, y propuesto su uso para el tratamiento de la
diabetes, ya en 1924. En opinión de Fernando Ponte Hernando, autor del libro
“Roberto Nóvoa Santos precursor del tratamiento de la diabetes con incretinas”
le corresponde a Nóvoa la primacía de este descubrimiento y no a La Barre
como se admite actualmente.
Corrobora esto, el hecho de que La Barre cita, repetidamente, la obra de
Nóvoa, entre otros, en sus notables trabajos de 1928, 1929, 1933 y 1936.
En octubre de 1924, un joven Roberto Nóvoa Santos publica el artículo titulado
“Activación de la secreción de insulina” [Nóvoa Santos, R. : (1924) Activación
de la secreción de insulina. Madrid. Arch. End. y Nut. Año I. Nº 10. Octubre. pp
193-195] donde estudia la posible acción de la secretina duodenal sobre la
secreción interna de dicho órgano; partiendo del supuesto de que, si la
secretina desplegaba alguna influencia sobre la secreción insular, podría
reconocerse esta acción, mediante la determinación de la carga glucémica,
antes y después de la inyección de secretina.
A continuación, Nóvoa refiere los datos obtenidos, tras la inyección de
secretina en humanos; en 16 de ellos, decrece la glucemia al cuarto de hora,
en uno aumenta de 1,44 g/dl a 2,06, y en los otros tres, prácticamente no se
modifica.
La conclusión de Nóvoa Santos es definitiva. “La inyección de secretina
duodenal activa la secreción insular pancreática, produciendo un efecto
análogo a la insulina”.
A la vista de los resultados, llega a la evidencia de que la secretina, además de
actuar activando la secreción externa del páncreas, posee una enérgica acción
activadora sobre la secreción insular. La Barre publicó sus experiencias más
resonantes en 1933; Nóvoa Santos, nueve años antes, 1924, y a este trabajo
hace referencia La Barre en 1928, 1929 y en su obra publicada en 1936 37.
34
A principios de los años 30 en definitiva La Barre acuñó el término “incretina”
(de INtestinal seCREtion of INsulin) para describir la actividad hormonal
derivada del intestino que era capaz de aumentar la secreción endócrina del
páncreas.
En 1964 dos equipos de investigación independientes (McIntyre, Elrick)
simultáneamente dieron a conocer el descubrimiento de que la administración
de glucosa por vía oral inducía una mayor respuesta insulínica que la infusión
intravenosa. A la diferencia en la respuesta de la insulina entre la
administración oral e intravenosa de la glucosa se le llamó “efecto de las
incretinas” 36.
En 1973 fue posible demostrar en seres humanos el papel estimulante de la
insulina del GIP, un péptido de 42 aminoácidos descubierto por Brown et al,
quienes observaron que la infusión intravenosa de una preparación de péptidos
provenientes del intestino inhibía la secreción de ácido gástrico y pepsina, así
como la motilidad del antro y del fundus en perros. El péptido que causa dicho
efecto se llamó inicialmente polipéptido inhibidor gástrico 37. Sin embargo, en
seres humanos este efecto es menos importante que el observado en perros.
Cuando se identificó la capacidad de GIP de inducir la secreción de insulina en
presencia de concentraciones elevadas de glucosa se le cambió la
denominación por la actual (polipéptido insulinotrópico dependiente de
glucosa), haciendo referencia a su efecto incretina pero manteniendo las
mismas siglas. Así pues, el GIP fue la primera incretina identificada. En 1983, Bell et al proporcionan la estructura química del proglucagón humano
(160 aminoácidos), y observan que además de glucagón, incluye la de otros 2
péptidos similares a aquel, separados por parte de aminoácidos básicos (GLP),
denominados GLP-1 y GLP-2. En 1986 a través de los estudios de Nauck y
colaboradores se estudió la respuesta de la insulina a la glucosa oral en
comparación con la intravenosa (efecto incretina) mediante la administración
de 25 g, 50 g y 100 g de glucosa oral o intravenosa a los sujetos del estudio y
la medición de los niveles de péptido de conexión (péptido C), utilizados como
marcador de la producción de insulina endógena. Observaron que el grado de
secreción de insulina dependía de la cantidad de glucosa ingerida y que las
35
incretinas eran responsables de aproximadamente el 75% de la respuesta de la
insulina después del consumo de 50 g de glucosa.
El problema con las incretinas en la diabetes tipo 2 parece tener 2 causas: una
reducción de la secreción de GLP-1 y un efecto insulinotrópico profundamente
deteriorado del GIP 38.
La disminución de la secreción de GLP-1 tras la administración oral de glucosa
que ocurre en la DM2 también se produce, en menor medida, en sujetos con
tolerancia anormal a la glucosa. (Anexo 3)
En 1987 se demostró en seres humanos el efecto de incretina, dependiente
de la glucosa, del péptido 1 análogo de glucagón (GLP-1) (7-36).
En 1995 el descubrimiento de que el GLP-1 y el GIP son degradados por la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) llevó al desarrollo de fármacos
novedosos para el tratamiento de la diabetes tipo 2: Los inhibidores de la DPP-
4 y los análogos del GLP-1.
Las incretinas son hormonas de origen intestinal que actúan potenciando la
secreción de insulina mediada por glucosa tras la ingesta de nutrientes. Las
más importantes en humanos son GLP-1 (glucagon-like peptide-1 o péptido-1
similar al glucagón) y GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide o
polipéptido inhibidor gástrico también conocido como polipéptido insulinotrópico
glucosa dependiente). Ambas están producidas y secretadas en células
neuroendocrinas de la mucosa intestinal: GIP en las llamadas células K
situadas a lo largo de todo el intestino delgado aunque predominantemente en
el duodeno y yeyuno; GLP-1 en las células L que predominan en el íleon
terminal y colon proximal 39, 40. Figura 1.
36
Figura 1
Polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP).
El GIP se sintetiza y se libera tras ingerir hidratos de carbono o lípidos
fundamentalmente, desde las células K del intestino delgado (principalmente
en el duodeno, aunque también en menor cantidad en yeyuno e íleon) y en
zonas del sistema nervioso central y en la glándula salival. Al igual que el
glucagón, GLP, VIP o somatoliberina, entre otros, el GIP pertenece a la
superfamilia de la secretina-glucagón.
El péptido maduro consta de 42 aminoácidos (GIP1-42) y su vida media en
plasma es de aproximadamente 7 minutos. Contiene una alanina en la posición
2 del extremo N-terminal que lo convierte en sustrato de la DPP-4, enzima que
lo transforma en el fragmento truncado GIP3-42, que tiene actividades
antagónicas a las de la molécula completa.
El GIP ejerce sus efectos a través de un único a través de un único receptor
descrito, el GIP-R, que presenta una homología del 40 y el 44% con los
receptores de GLP-1 y glucagón, respectivamente.
Entre los efectos de GIP, debemos destacar su actividad incretina. Durante el
ayuno, las concentraciones de GIP se mantienen bajas. La ingestión de
glucosa o grasa desencadena la liberación de GIP y se produce un incremento
en su concentración plasmática, hecho que favorece la secreción de GLP-1
desde las células L intestinales. De esta manera, ambas hormonas promueven
37
la secreción de insulina desde las células beta de los islotes de Langerhans,
(efecto incretina). Sin embargo, se ha comprobado que el efecto insulinotrópico
de la administración de GIP en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 es menos
eficiente que en los individuos sanos, por lo que en este caso la secreción
posprandial de insulina no es suficiente para normalizar la glucemia. A pesar
de que los valores de GIP están elevados, parece que en los individuos
diabéticos se produce una reducción de la sensibilidad, por una expresión
deficiente del receptor en las células beta del páncreas 41.
Además de estimular la secreción de insulina, el GIP ejerce efectos
antiapoptóticos e induce el crecimiento de las células beta en el páncreas. En
el hueso tiene efectos anabólicos y está implicado en la proliferación neuronal
en el sistema nervioso central, donde puede influir en aspectos relacionados
con el aprendizaje y la memoria.
Recientemente se ha descrito que la infusión de GIP en individuos sanos de
peso normal puede reducir el gastro energético y la sensación de hambre; sin
embargo, esto no ocurre en pacientes con diabete mellitus tipo 2.
Péptido 1 análogo de glucagón. (GLP-1).
El GLP-1 es una hormona con carácter de incretina que contribuye al control de
la homeostasis de la glucosa y por su acción insulinotrópica, insulinotrófica y
también insulinomimética actualmente se considera como una herramienta
para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.
La estructura química de GLP-1 es idéntica en varios mamíferos estudiados,
incluido el hombre. Es un pequeño péptido de 29 aminoácidos secretado por
las células L del intestino, principalmente en íleon, colon y también en zonas
del sistema nervioso central. Se origina a partir de una precursor mayor, el
proglucagón, En las células alfa del páncreas, el proglucagón da lugar,
predominantemente, a proglucagón 1-30 (también llamado péptido pancreático
relacionado con la glicentina [GRPP], proglucagón 33-61 (idéntico al glucagón),
proglucagón 1-61, y un fragmento del extremo carboxiterminal, proglucagón 77-
158. En las células L del intestino, el proceso postraduccional da lugar a
38
proglucagón 1-69, también llamado glicentina, a proglucagón 33-69 y
oxintomodulina (a la que se le atribuyen propiedades anorexigénicas) y a GLP-
1 (proglucagón 72-108) y GLP-2 (proglucagón 126-158 al que se le han
atribuido funciones tróficas y antiapoptóticas en la mucosa intestinal
La forma bioactiva mayoritaria en plasma es el GLP-1(7-36)-amida. Se libera
desde el intestino tras la ingesta de nutrientes, fundamentalmente hidratos de
carbono y ácidos grasos y en proporción con el contenido calórico. Ejerce sus
funciones a través de un único receptor descrito hasta la fecha, el GLP-1R.
Aunque la presencia de nutrientes en la luz intestinal es un importante estímulo
para su secreción fundamentalmente por contacto directo con la mucosa
intestinal, también intervendrían señales tanto neuronales como endocrinas
(asa duodeno-ileal), lo cual explicaría la rápida elevación de las
concentraciones de GLP-1 tras la ingesta a pesar de la localización distal de la
mayor parte de las células-L 40.
En roedores se ha observado que la administración de GLP-1 por vía central o
periférica inhibe la ingestión de alimentos y un tratamiento prolongado causa
pérdida de peso. Estos efectos se pierden tras la administración de exendina,
un antagonista del GLP-1R. Sin embargo, el ratón deficiente en este receptor
corporal manifiesta una conducta alimentaria y un peso corporal normales.
En el estudio llevado a cabo por Turton y colaboradores en 1996 se
administraron inyecciones intracerebrales-ventriculares de GLP-1 o un control
de solución salina a ratas en ayunas, con una medición del consumo de
alimentos a intervalos de 2 horas y un mínimo de 72 horas entre inyecciones. A
medida que aumentaba la concentración de GLP-1 inyectado, disminuía
progresivamente el consumo de alimentos.
El GLP-1 también produce una reducción, dependiente de la dosis, del apetito
y la ingestión de alimentos en humanos sanos, obesos o con diabetes mellitus.
La respuesta hipofágica inducida por el GLP-1 periférico se pierde tras la
sección del nervio vago. El GLP-1, a través de las fibras aferentes del nervio
vago, envía la señal anorexigénica al núcleo del tracto solitario, desde donde
parten proyecciones hacia neuronas del núcleo arcuato con lo que finalmente
39
se activan sistemas que inhiben la ingestión de alimentos. Se han descrito
receptores de GLP-1 en diversas áreas del SNC, incluyendo núcleos
hipotalámicos y área postrema, implicados en el control de la ingesta de
alimentos influyendo en la sensación de saciedad. Estas áreas carecen de
barrera hematoencefálica, permitiendo el acceso del GLP-1 42.
Estas observaciones indican que el GLP-1 tiene efectos centrales significativos
en la reducción del consumo de alimentos.
La reducción del apetito puede verse favorecida en parte por otras acciones
que GLP-1 ejerce en el tracto gastrointestinal, donde inhibe la secreción de
ácido gástrico inducida por la ingestión de alimentos, retrasa el vaciamiento
gástrico y promueve la distención gástrica, con lo que se crea sensación de
saciedad. Es por su efecto de enlentecimiento del vaciado gástrio que el GLP-1
influye sobre las excursiones posprandiales de la glucosa. Se postula que la
regulación del GLP-1 sobre el vaciado gástrico está mediada por su unión a
receptores específicos en el cerebro promoviendo la estimulación vagal 42. Por
otro lado, se ha comprobado que el GLP-1 puede causar aversión al alimento
actuando en la amígdala del sistema límbico.
La concentración de GLP-1 circulante es menor en individuos obesos, quienes
presentan menos secreción posprandial del péptido que sus controles
delgados. Cuando estos sujetos pierden peso, la concentración de GLP-1 se
recupera. Esta menor secreción de GLP-1 también se ha observado en
mujeres adolescentes obesas y también en anoréxicas 40.
En individuos con obesidad mórbida la administración de GLP-1 podría ser
ventajosa ya que produciría no sólo una disminución de la glucemia, sino
también de la ingesta. Así, tras la cirugía bariátrica, el GLP-1 aumenta de forma
considerable no solo en nivel basal, sino también tras la ingesta, mejorando el
metabolismo de la glucosa en pacientes que suelen tener una alteración de la
misma 40.
El GLP-1 también controla el balance energético a largo plazo. In vitro, el GLP-
1 tiene efectos anabólicos sobre el metabolismo hepático de la glucosa en la
40
rata normal y diabética. En el tejido adiposo, el GLP-1 es, además, lipolítico y
lipogénico.
Se ha demostrado que el GLP-1 estimula la incorporación de D-glucosa a
glucógeno en el hepatocito aislado y en el músculo esquelético de la rata
normal y diabética y en el músculo y los miocitos humanos en cultivo primario,
y que su efecto glucogénico está asociado a un incremento de la actividad
glucógeno sintetasa alfa y a una estimulación de la oxidación y utilización de
glucosa.
Se sabe que el GLP-1, como la insulina, estimula la actividad de distintas
cinasas en el hepatocito, el adipocito y el músculo esquelético, y que varias de
ellas median su acción esitmuladora sobre el trasporte y el metabolismo de la
glucosa y de los lípidos.
Algunos investigadores han documentado que en pacientes diabéticos tipo 1
en estado de hiperglucemia, hiperinsulinemia y en el transcurso de una
administración entérica de glucosa, el GLP-1 no modifica la captación visceral
del azúcar, pero sí estimula la total del organismo, lo que indica que los tejidos
muscular y adiposo son probables dianas de su acción. Además, se ha
demostrado la existencia de efectos insulinomiméticos del GLP-1 en sujeros
obesos resistentes a la insulina, y que el GLP-1 incrementa el aclaramiento de
glucosa hepática en el perro, con independencia de la secreción de insulina 43,
44.
En el páncreas, el GLP-1 inhibe la secreción de glucagón por las células alfa,
aumenta la secreción de somatostatina por las células gamma y estimula la
secreción de insulina dependiente de glucosa por la células beta.
Desde hace mucho tiempo se sabe que en la diabetes tipo 2, la célula beta
sufre un deterioro progresivo en su función. Ya en 1970, Muller y colaboradores
informaron deficiencias en la secreción de las células beta y alfa. En ese
estudio, los sujetos con diabetes tipo 2 presentaron una muy marcada
reducción de la secreción de insulina, inicial y sostenida, después de consumir
un alimento con 200 g de carbohidratos, en comparación con un ascenso
rápido y definido de la insulina en sujetos no diabéticos. Es más, una carga de
glucosa oral dió lugar a niveles sostenidos de secreción de glucagón de las
41
células α pancreáticas en sujetos con diabetes tipo 2 en comparación con la
supresión de estos valores en sujetos no diabéticos. Estos resultados
demuestran los defectos duales en las células de los islotes pancreáticos de
los sujetos con diabetes tipo 2.
En 2002, Zander y colaboradores estudiaron los efectos del GLP-1 en la
primera y segunda fase de la respuesta de la insulina en pacientes con
diabetes tipo 2. Los sujetos recibieron una infusión subcutánea continua de
GLP-1 o solución salina durante 6 semanas y se les realizó una serie de
pruebas en las semanas 0 (antes de la infusión), 1, y 6. Para medir la función
de las células β, se utilizó un clamp hiperglucémico de 30 mM de glucosa
durante 90 minutos, con L-arginina para la estimulación de la secreción de
insulina por 45 minutos. Los resultados de este estudio demostraron que las
respuestas de la insulina en la primera fase (0 a 10 minutos) y la segunda fase
(10 a 45 minutos) mejoraron con la infusión continua de GLP-1. La respuesta
pico de la insulina, según la medición de los niveles de péptido C, aumentó una
media de 3,3 veces a partir de los valores iniciales (P <,0001) después de 6
semanas de infusión continua de GLP-1. Se observaron mejorías significativas
en la función de las células β, la sensibilidad a la insulina, y otros parámetros
medidos en respuesta a la infusión continua de GLP-1 42.
Hay datos que sugieren que el defecto de GLP-1 es una consecuencia de la
diabetes. Toft-Nielsen y colaboradores estudiaron la secreción de incretinas
durante un periodo de 4 horas después del desayuno en sujetos con diabetes
tipo 2 en comparación con sujetos con tolerancia normal a la glucosa 43.
Demostraron una reducción significativa en la respuesta del GLP-1 en
pacientes con diabetes tipo 2. En un estudio con un grupo pequeño de gemelos
con diferencias en cuanto a la presencia de diabetes tipo 2, la respuesta del
GLP-1 fue menor en el gemelo diabético. Además, en los parientes de primer
grado no diabéticos de pacientes con diabetes, los perfiles de GLP-1 a las 24
horas fueron normales. Estas observaciones sugieren que la deficiencia en la
secreción de GLP-1 probablemente sea más una consecuencia que una causa
de diabetes.
42
En pacientes con diabetes tipo 2, la secreción de GLP-1 está disminuida y
también, aunque en menor medida, la de GIP. Además, la sensibilidad de las
células beta a GLP-1 y GIP está significativamente disminuida y solamente el
GLP-1 a dosis suprafisiológicas o farmacológicas, conserva la capacidad de
inducir un potente efecto insulinotrópico, mientras que la respuesta al GIP está
prácticamente abolida. Esto ha encaminado los esfuerzos terapéuticos a
desarrollar fármacos que provean niveles farmacológicos de agonistas del
receptor de GLP-1, o aumenten los niveles fisiológicos del GLP-1 endógeno.
En los pacientes con diabetes tipo 2, la administración subcutánea con bomba
de infusión de GLP-1 conduce a una normalización progresiva de los niveles de
glucemia. Hasta el momento no se han observado fenómenos de taquifilaxia
clínica ni de sensibilización del receptor tras la administración prolongada de
GLP-1.
La infusión continua de GLP-1 durante 16 horas mejora el perfil glucémico de
personas con diabetes, pero es necesario administrarla durante todo el día
para conseguir un perfil glucémico similar al de una persona sin diabetes.
Naturalmente esto plantea problemas de orden práctico, tanto por la
complejidad del régimen terapéutico, como por una elevada demanda de
adquisición de conocimientos por parte del paciente, que ha llevado a la
investigación farmacológica a buscar líneas diferentes de actuación sobre el
sistema de las incretinas.
En respuesta a GLP-1 aumentó la secreción insulínica, disminuyó la secreción
de glucagón y se normalizó la glucosa plasmática, pero al alcanzar la
normoglucemia cesó la influencia del GLP-1 sobre las células alfa y beta.
En base a estos resultados podemos concluir que la administración de GLP-1
es capaz de normalizar la glucemia en individuos con diabetes tipo 2
descompensada, y que el efecto sobre las células beta del páncreas es
dependiente de la concentración de glucosa.
Este mecanismo normoglucemiante contrasta con el modo de acción
hipoglucemiante de las sulfonilureas, que estimulan la secreción de insulina
incluso en ausencia de niveles elevados de glucosa, aumentando
significativamente el riesgo de hipoglucemia.
43
La baja tasa de hipoglucemias cuando se administran fármacos basados en
incretinas encontrada en la mayoría de los estudios confirma el mecanismo de
acción glucosa-dependiente de los fármacos basados en incretinas. Esto
ofrece una ventaja sustancial sobre las terapias previas, minimizando uno de
los mayores obstáculos a la correcta adherencia terapéutica y potencialmente
disminuyendo el riesgo de mortalidad asociado a hipoglucemias.
Los estudios han demostrado que el tratamiento con GLP-1 tiene efectos
tróficos sobre la célula β en los islotes pancreáticos promoviendo su
crecimiento, proliferación y posterior diferenciación a partir de las células madre
del epitelio del conducto pancreático, así como su regeneración. Se sabe
también que el GLP-1 promueve la reducción de la apoptosis de las células β.
Con el modelo de ratas obesas de Zucker, Farilla y colaboradores encontraron
que, después del tratamiento con GLP-1, la proliferación de células β aumentó
significativamente, mientras que se redujo la apoptosis. Estos efectos
combinados contribuyeron a un aumento en la masa de células β. Los efectos
del GLP-1 en la apoptosis de las células β también se han demostrado en
células aisladas de islotes humanos. Células cultivadas en ausencia y
presencia de GLP-1 durante un máximo de 5 días mostraron que el tratamiento
con GLP-1 redujo significativamente el porcentaje de células apoptóticas 42.
De alguna manera los efectos del GLP-1 en las células β generalmente se
pueden considerar agudos, subagudos, y crónicos. Entre los efectos agudos, el
GLP-1 incrementa la secreción de insulina dependiente de glucosa, y los
efectos subagudos incluyen la estimulación de la transcripción de proinsulina y
la biosíntesis de insulina. Los efectos crónicos son la estimulación de la
proliferación y neogénesis de las células β a partir de células ductales
precursoras 42.
Como es sabido el hígado graso se asocia con la resistencia a la insulina, por
tanto, la mejoría de ésta tiene un potencial efecto terapéutico en la prevención
de la progresión de la esteatosis hepática, El GLP-1 ha mostrado poseer un
efecto directo sobre los hepatocitos reduciendo las concentraciones de lípidos,
44
lo que podría tener un potencial beneficio en el tratamiento del hígado graso de
origen no alcohólico 44.
Además de los carbohidratos, otros nutrientes también pueden estimular la
secreción de incretinas. De especial interés han sido los estudios realizados
con ácido oleico. Además de los múltiples efectos beneficiosos demostrados
del aceite de oliva (rico en oleico) sobre enfermedad cardiovascular, cáncer y
enfermedades degenerativas , su ingesta se ha asociado con menor
resistencia a la insulina en población general , y este efecto podría estar
mediado, al menos en parte, por su influencia sobre el sistema GLP-1/GIP-
insulina.
En efecto, varios estudios han mostrado que el ácido oleico estimula la
secreción de incretinas de forma más efectiva que otros tipos de grasa tanto en
ratas , como en voluntarios sanos, como en sujetos con DM 2. De este modo
sería muy interesante diseñar estudios encaminados a estudiar la influencia de
este tipo de ácido graso sobre estas incretinas, lo que ayudaría a poder
establecer directrices nutricionales en relación al consumo de grasa más
adecuado para los pacientes diabéticos.
Por otra parte, la leche, y en especial uno de sus componentes, la proteína del
suero, también ha mostrado una acción insulinotropa mediada por incretinas
tanto en DM tipo 2 como en individuos sanos con una respuesta diferencial
sobre GIP.
Por otro lado, parece que existen receptores neuronales para el GLP-1 en el
cerebro humano, realizando a ese nivel un efecto neurotrófico, regulando la
plasticidad y la vida celular de las neuronas, lo que podría ser beneficioso en
enfermedades como el Alzheimer . La activación de estos receptores podría
proteger las células neuronales contra el daño celular ocasionado por diversos
tóxicos como el exceso de glutamato, aunque no hay aún estudios
concluyentes al respecto.
Los receptores del GLP-1 se expresan también en el corazón, si bien se
desconoce por el momento su localización celular específica. En modelos
experimentales de cardiopatía o fallo cardíaco se ha observado que el GLP-1
mejora la función miocárdica y el rendimiento cardíaco 45. En perros a los que
45
se indujo insuficiencia cardíaca congestiva, la administración de GLP-1 en
perfusión incrementó el rendimiento mecánico y redujo la presión diastólica
final del ventrículo izquierdo, además de mejorar la sensibilidad a la insulina y
la recaptación de glucosa a nivel miocárdico. El mecanismo propuesto para
explicar este efecto cardioprotector incluye la activación de las enzimas
fosfoinositol 3-kinasa y la proteín kinasa mitógeno activada que ejercen un
efecto antiapoptótico. De forma coherente con los efectos citoprotectores
observados a nivel pancreático, estudios en modelos animales han demostrado
que la administración de GLP-1 previa a la inducción de isquemia protege
frente a la lesión miocárdica. También se han observado efectos beneficiosos
del uso de GLP-1 sobre la función cardíaca en pacientes que habían sufrido un
infarto de miocardio y posterior angioplastia. lo que comportó una reducción del
tiempo de estancia hospitalaria.
Nikolaidis et al demostraron en relación con lo anterior que una infusión de
GLP-1(7-36) recombinante durante 72 horas mejoraba significativamente la
función sistólica determinada mediante la medición de la fracción de eyección
del ventrículo izquierdo por ecocardiografía, en un grupo de 10 pacientes con
disfunción del ventrículo izquierdo que habían sufrido un IAM y a los que se les
había realizado una angioplastia posterior, en comparación con un grupo
control de 11 pacientes. Estos beneficios del GLP-1 fueron independientes de
la localización del IAM y de la historia de diabetes 46. Figura 2.
Figura 2
46
Hasta la fecha se desconoce la naturaleza exacta del receptor del GLP-1 en
tejidos extrapancreáticos, aunque sí se sabe es que a esos niveles actúa de
modo que estimula diversas cinasas tanto en el hepatocito como en el
adipocito y músculo esquelético 38.
Rachman et al realizaron un estudio en 8 pacientes con DM tipo 2 y 6 controles
sanos a los que se administró GLP-1 en infusión intravenosa, con objeto de
evaluar su efecto sobre la glucosa y las concentraciones de insulina a lo largo
de la noche y tras tres comidas. Los efectos sobre la célula β fueron medidos
empleando el índice Homeostasis Model Assessment (HOMA) para la glucemia
basal en ayunas (8:00), y en el estado posprandial, el cociente de la respuesta
incremental de insulina/respuesta incremental de glucosa tras el desayuno. La
infusión continua durante el período nocturno y diurno de GLP-1 redujo las
concentraciones de glucosa a lo largo de la noche y del día, respectivamente,
reproduciendo las observadas en los controles sanos, y mejoró la función de la
célula β en estado basal y posprandial, lo que sugirió una posible utilidad en el
tratamiento de la DM tipo 2.
Sin embargo, la utilidad terapéutica del GLP-1 se ve dificultada por la rápida
degradación de la molécula por acción de la enzima DPP-4
(dipeptildipeptidasa IV). Esta proteasa actúa inactivando diversos péptidos
bioactivos mediante la escisión de los últimos dos aminoácidos del extremo
NH2 terminal, siempre que el segundo aminoácido sea una alanina o prolina,
como es el caso del GLP-1 o del GIP. Existe una forma soluble, presente en la
circulación, y una forma anclada a la membrana plasmática de algunas células,
como las células endoteliales 47.
El proceso de degradación de GLP-1 y el GIP es muy rápido (<2 min desués de
su secreción), por lo que la mayor parte de GLP-1 y GIP circulantes son formas
inactivas. Esta degradación tiene lugar a nivel hepático y en las células
endoteliales, aunque más tarde el resto de la molécula es eliminado a nivel
renal. Tanto la inactivación enzimática como el aclaramiento renal contribuyen
a una circulación muy corta con una vida media de pocos minutos 48.
47
Por este motivo, las nuevas estrategias se han centrado en aumentar la corta
semivida de las incretinas mediante tres tipos de aproximaciones terapéuticas
abriendo un nuevo y apasionante campo de estudio para el tratamiento de la
DM2.
1) Análogos del GLP-1, resistentes a la inactivación del DPP-4.
2) Inhibidores del DPP-4.
3) Incretín-miméticos: moléculas con acción incretina resistentes a la acción de
la enzima DPP-4.
ANÁLOGOS DE GLP-1.
Los análogos del GLP-1 son agentes que no son hidrolizados tan rápidamente
por la DPP-4, por lo que muestran una semivida del GLP-1 prolongada. Entre
los análogos del GLP-1 destacan la liraglutida, el CJC-1131 y el albugón.
El CJC-1131 es un análogo compuesto por el GLP-1 unido covalentemente a la
albúmina que, tras administración subcutánea, tiene una semivida en
circulación de aproximadamente 10 días. En dos estudios ha demostrado que
reduce significativamente la glucemia y el peso corporal en pacientes con DM
tipo 2 en tratamiento con metformina sola o en combinación con sulfonilurea 48.
El albugón está creado a partir de la fusión de genes de albúmina humana y
GLP-1 y es una proteína híbrida recombinante albúmina-GLP-1, que presenta
una semivida prolongada similar a la de la albúmina (aproximadamente 2
semanas) y que también se liga a los receptores de GLP-1 con una potencia
algo menor que el incretín-mimético exenatida.
Datos preliminares en animales confirman su utilidad para mejorar el control
glucémico. La eficacia persiste hasta una semana tras su administración.
En un estudio reciente se trató a pacientes durante 12 semanas con 2, 8 o 12
µg/kg. Se observó una reducción de la glucemia media y en ayunas, y una
pérdida de peso de 1,7-3 kg. No se describió ningún caso de hipoglucemia 49.
Liraglutida es un análogo de GLP-1 humano producido mediante ingeniería
molecular. Su homología con GLP-1 humano es del 97%. El fármaco recibió la
autorización de comercialización en junio de 2009 por la European Medicines
48
Agency para su uso en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. La
aprobación inicial es para su uso una vez al día en combinación, bien con
metformina o con una sulfonilurea, así como en combinación con metformina
más una sulfonilurea o una tiazolidindiona aunque en Estados Unidos, también
está indicada en monoterapia. Su estructura es la misma que la del GLP-1
humano a excepción de la sustitución de uno de sus aminoácidos (lisina por
arginina en la posición 34) y la adición de un ácido graso en posición 26. Estas
modificaciones aumentan su capacidad de auto asociación en el tejido
subcutáneo disminuyendo la velocidad de absorción, incrementa su unión a la
albúmina y disminuye su afinidad por la DPP-4. Así se incrementa su vida
media (10-14 horas) de forma que permite ser eficaz durante 24 horas
administrándolo en una dosis diaria.
La acción de liraglutida es mediada a través de una interacción específica con
los receptores GLP-1, lo que produce un aumento del adenosín monofosfato
cíclico (cAMP). Liraglutida estimula la secreción de insulina de un modo
dependiente de la glucosa. De forma simultánea, liraglutida disminuye la
secreción de glucagón inadecuadamente elevada, también de un modo
dependiente de la glucosa. De manera que cuando la glucosa en sangre es
elevada, se estimula la secreción de insulina y se inhibe la de glucagón. En
cambio, durante la hipoglucemia, liraglutida disminuye la secreción de insulina
y no afecta a la secreción de glucagón. El mecanismo hipoglucemiante también
implica un retraso leve en el vaciamiento gástrico. Liraglutida reduce el peso
corporal y la masa grasa corporal mediante mecanismos que implican una
reducción del apetito y de la ingesta calórica.
Liraglutida está indicada en el tratamiento de adultos con diabetes mellitus tipo
2 para alcanzar el control glucémico en combinación con:
- Metformina o una sulfonilurea, en pacientes con un control glucémico
insuficiente a pesar de haber recibido la dosis máxima tolerada de metformina
o sulfonilurea en monoterapia.
- Metformina y una sulfonilurea, o bien metformina y una tiazolidindiona, en
pacientes con un control glucémico insuficiente a pesar de la terapia doble.
49
Con el fin de mejorar la tolerancia gastrointestinal, la dosis inicial es de 0,6 mg
de liraglutida al día. Transcurrida al menos una semana, debe incrementarse la
dosis a 1,2 mg. Se espera que algunos pacientes se beneficien de un
incremento en la dosis de 1,2 mg a 1,8 mg y, en función de la respuesta clínica,
al menos una semana después, es posible aumentar la dosis a 1,8 mg para
lograr así una nueva mejora del control glucémico. No se recomiendan dosis
diarias superiores a 1,8 mg.
Es posible añadir liraglutida a un tratamiento existente con metformina o a una
terapia combinada de metformina y una tiazolidindiona. La dosis empleada de
metformina y tiazolidindiona en ese momento puede mantenerse sin cambios.
También se puede añadir liraglutida a un tratamiento existente con una
sulfonilurea o a una terapia combinada de metformina y una sulfonilurea.
Cuando se añade liraglutida a una terapia con sulfonilurea, se debe considerar
la disminución de la dosis de la sulfonilurea para reducir el riesgo de
hipoglucemia. No es necesario llevar a cabo un autocontrol glucémico con el fin
de ajustar la dosis de liraglutida. Sin embargo, al iniciar un tratamiento con
liraglutida en combinación con una sulfonilurea, puede que sea necesario llevar
a cabo un autocontrol glucémico con el fin de ajustar la dosis de la sulfonilurea.
Las reacciones adversas a liraglutida notificadas con mayor frecuencia durante
los ensayos clínicos fueron los trastornos gastrointestinales: náuseas y diarrea
fueron muy frecuentes, mientras que vómitos, estreñimiento, dolor abdominal y
dispepsia fueron frecuentes. Al inicio de la terapia con liraglutida, estas
reacciones adversas gastrointestinales pueden aparecer con mayor frecuencia.
Estas reacciones suelen disminuir una vez transcurridos algunos días o
semanas de tratamiento continuado. También fueron frecuentes dolor de
cabeza y nasofaringitis. Además, resultó ser frecuente la hipoglucemia, y muy
frecuente si liraglutida se utiliza en combinación con una sulfonilurea. La
hipoglucemia grave se ha observado principalmente cuando se combina con
una sulfonilurea.
La pancreatitis se ha reportado como un efecto adverso raro pero
potencilamente serio en los pacientes que reciben liraglutida, por tanto,
liraglutida debería ser utilizado con precausión en pacientes con historia de
50
pancreatitis o con riesgo de padecerla. De los 2700 pacientes que recibieron
liraglutida en los estudios LEAD se presentaron 6 casos de pancreatitis (4
agudos y dos crónicos) 50.
La absorción de liraglutida tras la administración por vía subcutánea es lenta,
alcanzando su concentración máxima a las 8-12 horas tras su administración.
La concentración máxima estimada de liraglutida fue de 9,4 nmol/l para una
única dosis subcutánea de 0,6 mg.
La biodisponibilidad absoluta de liraglutida tras su administración por vía
subcutánea es de aproximadamente un 55% 51-52.
Datos preclínicos sobre seguridad. Los datos de los estudios no clínicos no
muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios
convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas o
genotoxicidad.
Se observaron tumores no letales en células C de tiroides en estudios de
carcinogenicidad de dos años en ratas y ratones. Estos tumores no se
observaron en monos tratados durante 20 meses. La relevancia en humanos
es probablemente baja pero no se puede excluir completamente. No se ha
detectado ningún otro tumor relacionado con el tratamiento.
Los estudios en animales no indicaron efectos directamente nocivos
relacionados con la fertilidad, pero sí un leve aumento de las muertes
embrionarias tempranas a la dosis más alta. La administración de liraglutida
durante el periodo intermedio de gestación provocó una reducción en el peso
de la madre y en el crecimiento del feto con efectos no claros sobre las costillas
en ratas y en la variación esquelética en el conejo. El crecimiento neonatal se
redujo en el caso de las ratas durante su exposición a liraglutida y continuó
durante el periodo de destete en el grupo de dosis elevada. Se desconoce si la
disminución en el crecimiento de las crías se debe a una reducción en la
ingesta de leche debido a un efecto directo del GLP-1 o a una reducción de la
producción de leche materna a causa de una disminución de la ingesta
calórica.
51
En el programa LEAD (Liraglutida Effect and Action in Diabetes) se ha
analizado el efecto de liraglutida frente a placebo y/o fármaco comparador
activo, en monoterapia, combinado con otro antidiabético (sulfonilureas,
metformina o glitazonas) y en terapia triple. Tanto en monoterapia como en
combinación con tratamiento previo, liraglutida fue superior en el control
glucémico frente a sus comparadores 53, 54, 56.
El estudio que compara por primera vez dos agonistas de GLP-1 de forma
directa, liraglutida vs. Exenatida (estudio LEAD-6), mostró una mayor
disminución de la HbA1c con liraglutida.
De manera indirecta, la reducción de la HbA1c es mayor con liraglutida que con
inhidores de DPP-IV. (Anexo 4)
En el estudio de Visboll et al de 2007 realizado en pacientes con DM2 y mal
control glucémico (HbA1c del 8,1-8,5%), la administración de tres dosis
diferentes de liraglutida (0,65, 1,25 o 1,9 mg) resultó en una reducción
dependiente de la dosis de la HbA1c de hasta el 1,74% y en una disminución
de hasta unos 3 kg de peso. Los efectos secundarios (náuseas y vómitos)
fueron escasos 55.
A diferencia de lo que ocurre con los tratamientos convencionales de la
diabetes tipo 2 la sostenibilidad de la eficacia a largo plazo con los agonistas
del receptor de GLP-1 es conocida, como lo muestra un estudio con liraglutida
a dos años, donde se observa que la disminución de la HbA1c se mantiene, en
contraste con lo que ocurre con una sulfonilurea. Estos resultados son similares
a lo que ocurre con exanatida, y en menor grado con los inhibidores de DPP-4
50. (Anexo 5)
En el estudio de Jendle et al. liraglutida consiguió una pérdida ponderal
significativa y sostenida de entre 2 y 3 Kg en comparación con una ganancia
de peso con rosiglitazona, glimepirida e insulina glargina. En esta línea, un
subestudio del ensayo LEAD-2, en el que se realizó densitometría dual de
rayos X para la determinación de la masa grasa corporal, demostró que un
86% de la pérdida ponderal se correspondía con tejido graso, en su mayor
52
parte de origen visceral y en menor proporción subcutáneo, además de una
reducción de la esteatosis hepática 56.
Russell-Jones et al. mostraron que la cuarta parte de los pacientes tratados
con liraglutida pierden una media de 7,5 Kg de peso 57. Figura 3.
Figura 3
En tratamiento con liraglutida se observa una mínima tasa de hipoglucemias
comparable a la tasa del grupo placebo, tanto en monoterapia, como en terapia
combinada, aunque también aumentó si los participantes recibían sulfonilureas
simultáneamente, como se comprobó en el estudio de Nauck MA, et al. en
2009 58. Figura 4.
Figura 4
53
En el estudio LEAD-6 de Buse J. et al en 2009 que compara liraglutida con
exenatida, la tasa de hipoglucemias, aunque baja en los dos, fue menor con
liraglutida 59. Figura 5.
Figura 5
En el estudio comparativo de Buse J, et al de exenatida vs. Liraglutida
podemos observar que la náusea desaparece mucho más rápidamente con
liraglutida, mientras que a la 8-10 semana de tratamiento el 10% de los
participantes tratados con exenatida todavía presenta náusea.
En general los efectos adversos de naturaleza gastrointestinal son más
prevalentes e intensos al inicio del tratamiento y en los aumentos de dosis,
posteriormente se desarrolla progresivamente tolerancia y disminuyen a lo
largo del tiempo.
Frente a la insulina glargina, en el estudio de Russell-Jones et al de 26
semanas realizado en pacientes tratados previamente con metformina y
glimepirida, liraglutida fue más eficaz (reducción de HbA1c de 1,3% frente a
1,1% con glargina; p <0,05), aunque la elevada glucemia basal observada al
final del estudio (133 mg/dL) en la rama con insulina glargina sugiera que ésta
no fuera dosificada adecuadamente. Los pacientes tratados con liraglutida
perdieron unos 3,5 kg frente al grupo con insulina glargina. Todos los episodios
de hipoglucemia grave ocurrieron en cinco pacientes (2,2%) incluidos en el
grupo de liraglutida, y ninguno en el grupo con glargina, lo que parece
confirmar la infradosificación de la insulina glargina 57.
54
Los resultados de un estudio similar de 52 semanas llevado a cabo por Pratley
et al son consistentes con el ensayo clínico de 26 semanas previamente citado
60.
Los resultados de los estudios llevados a cabo en pacientes orientales tales
como el estudio de Seyno et al. 61 en hombres japoneses y el estudio de Ji Jian
et al. 62, llevado a cabo en sujetos chinos son consistentes con los resultados
de los estudios LEAD.
El desarrollo clínico de liraglutida indica que dicho fármaco, además de mejorar
el control metabólico y disminuir el peso corporal con una baja tasa de
hipoglucemias, tiene otros efectos que resultan de notable interés en el manejo
de la diabetes tipo 2. Entre ellos destacan la disminución de la tensión arterial y
la modulación de diversos marcadores de inflamación y enfermedad
cardiovascular.
Es importante resaltar que el descenso de la tensión arterial sistólica se
produce desde las primeras semanas de tratamiento, antes de que se consiga
la pérdida ponderal. La disminución es de entre 2 y 6 mmHg, y es similar a lo
que ocurre con exenatida. En pacientes hipertensos este descenso es de hasta
11 mmHg. Este efecto no se ha reportado con los inhibidores de DPP-4 63.
Liraglutida ha demostrado en modelos experimentales su capacidad
antiapoptótica y proliferativa sobre la célula beta, como ocurría con la
administración de GLP-1 nativo 64-65. (Anexo 6).
Exenatida (exendina-4 sintética) fue el primer incretín-mimético aprobado por
la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana en abril de 2005
(revisado en diciembre de 2006) para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2
66-67. Con fecha 20 de noviembre de 2006, la Comisión Europea emitió una
autorización de comercialización válida en toda la Comunidad Europea para
exenatida (Byetta®) para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 en
combinación con: metformina, sulfonilureas, tiazolidindionas, metformina y una
sulfonilurea, metformina y una tiazolidindiona, en pacientes que no hayan
alcanzado un control glucémico adecuado con las dosis máximas toleradas de
estos tratamientos orales 68. Este compuesto debe administrarse por vía
55
subcutánea, siendo la dosis recomendada de 5 a 10 µg, 2 veces al día. Se
administra en los 60 minutos previos a las dos comidas principales del día, las
cuales deberían ser ingeridas con una diferencia de alrededor de 6 horas 68.
A diferencia de GLP-1, que se degrada rápidamente en el plasma, exenatida
resiste a la acción de la enzima DPP-4 (debido a la existencia de una glicina en
lugar de alanina en la posición 2, por lo que no es un sustrato para DPP-IV)
mostrando una semivida más prolongada.
El perfil farmacocinético de exenatida ha sido estudiado en animales y en
humanos, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con DM tipo 2. El pico
máximo de concentración se alcanza a las 2,1 horas, mostrando una
biodisponibilidad similar tras su administración subcutánea tanto en abdomen
como en muslo o en brazo. Basándose en los resultados de estudios
preclínicos, el fármaco es eliminado fundamentalmente por filtración
glomerular, seguido por degradación proteolítica. Exenatida tiene una semivida
aproximada de 2,4 horas, con concentraciones que, en la mayoría de los
pacientes, son detectables hasta 10 horas después de la administración
subcutánea 69. Otros estudios farmacocinéticos, tras administración subcutánea
de exenatida en pacientes de ambos sexos y diferentes orígenes raciales, con
edades comprendidas entre los 22 y los 73 años, no han mostrado efectos
significativos sobre la famacocinética de exenatida. Además, la obesidad
(índice de masa corporal ≥ 30 kg/m2) no parece modificar el perfil
farmacocinético de exenatida . En pacientes con disfunción renal leve a
moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 80 ml/min), el aclaramiento de
exenatida sólo se ve levemente reducido, por lo que no es necesario realizar
ajuste de dosis. En el caso de los pacientes con disfunción renal grave en
tratamiento con diálisis (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), el
aclaramiento medio de exenatida se reduce a 0,9 l/h, comparado con 9,1 l/h de
los sujetos sanos, no aconsejándose su administración en dicho tipo de
pacientes.
Exenatida es la forma sintética de exendina-4. Exendina-4 es un péptido
natural de 39 aminoácidos. Es aproximadamente 5.500 veces más potente que
56
el GLP-1 endógeno en la disminución de glucosa. Descubierto en 1992,
identificado y aislado en la saliva de un lagarto que habita en el suroeste de
EE.UU. y en el norte de México conocido comúnmente como monstruo de Gila
(Heloderma suspectum) que muestra una acción glucorregulatoria similar a
GLP-1 debido a su unión a receptores de GLP-1.
En los ensayos clínicos exenatida ha demostrado mejorar el control glucémico
reduciendo los niveles de glucosa en ayunas y postprandial mediante las
siguientes acciones:
- Incrementando, de forma glucosa-dependiente, la secreción de insulina
de las células beta del páncreas. A medida que la concentración de
glucosa sanguínea disminuye, la secreción de insulina se normaliza 70,
71.
- Suprimiendo la secreción de glucagón, el cual se sabe que está
anormalmente elevado en la diabetes tipo 2. Bajas concentraciones de
glucagón conllevan un descenso de la producción de glucosa hepática
69. Sin embargo, exenatida no afecta a la respuesta normal de glucagón
ni de otras hormonas a la hipoglucemia 72.
- Enlenteciendo el vaciado gástrico y por ello reduciendo la velocidad a la
cual la glucosa derivada de las comidas aparece en la circulación 70.
- Reduciendo la ingesta de comida. La administración
intracerebroventricular de exendina-4 produce una inhibición,
dependiente de la dosis, de la ingesta en varias especies y reduce el
incremento de peso y la adiposidad en ratas tanto obesas como
delgadas sin alterar la concenctración de leptina 73.
La eficacia de 5 o 10 µg de exenatida subcutánea 2 veces al día en pacientes
no controlados con metformina y/o sulfonilureas fue evaluada en tres grandes
ensayos clínicos fase III, aleatorizados, doble ciego, multicéntricos, controlados
con placebo, de 30 semanas de duración, en aproximadamente 1.500
pacientes (datos combinados de los 3 estudios). Estos se conocen como los
estudios "AMIGO” (AC2993 Diabetes Management for Improving Glucose
Outcomes) 74, 75, 76. Todos los pacientes que participaron en los estudios tenían
diabetes tipo 2 con un mal control glucémico con su tratamiento actual.
57
Exenatida se estudió en combinación con metformina 75, sulfonilurea 74 o en
triple terapia con metformina más una sulfonilurea 76. En dos de los ensayos,
se administró metformina ≥1500 mg/día en los 3 meses previos al inicio del
estudio y a lo largo del mismo 75, 76. Durante el periodo de inicio de 4 semanas,
los pacientes recibieron inyecciones de placebo. Los pacientes fueron luego
asignados aleatorizadamente a tratamiento con inyección de placebo,
exenatida 5 mcg, o exenatida 10 mcg dos veces al día. En el grupo de
exenatida de 10 mcg, todos los pacientes recibieron 5 mcg de exenatida
durante las primeras 4 semanas para reducir el riesgo de náuseas. Se
administró el tratamiento dos veces al dia 15 minutos antes del desayuno y
cena por vía subcutánea en la pared abdominal En la población por intención
de tratar (ITT) se incluyeron todos los pacientes que recibieron al menos una
dosis de la medicación del estudio; mientras que la población evaluable incluyó
a aquellos pacientes que recibieron al menos el 80% de la medicación del
estudio y completaron las 30 semanas de tratamiento. La primera medida de
eficacia fue la HbA1c y la seguridad. En el estudio realizado con exenatida más
sulfonilurea, se inició la administración de la dosis más eficaz de sulfonilurea
antes del estudio para estandarizar el tratamiento. Esta dosis se mantuvo a lo
largo del estudio salvo en caso de hipoglucemia 74. En el estudio realizado con
exenatida más metformina y una sulfonilurea, los pacientes fueron asignados
aleatorizadamente para recibir ya sea la dosis más efectiva o la mínima
recomendada de sulfonilurea con objeto de determinar si la dosis de
sulfonilurea influía en el riesgo de hipoglucemia 76.
En un estudio de 16 semanas se analizó la eficacia y seguridad del tratamiento
combinado de exenatida y una tiazolidinadiona sola o con metformina. Se trató
de un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en el que
participaron 233 pacientes que, a pesar de estar en tratamiento con una
tiazolidinadiona sola (20%) o combinada con metformina (80%), tenían una
HbA1c elevada (7,1-10%). La dosis de rosiglitazona fue >4 mg/día, y la dosis
de pioglitazone >30 mg/día. No se definió dosis mínima de metformina. La
dosis estudiada de exenatida fue de 5 µg, las cuatro primeras semanas, que
posteriormente se escalonó a 10 µg hasta el final del estudio. Transcurridas las
58
16 semanas del mismo exenatida redujo la HbA1c en -0,8 ± 0,9% con respecto
a unos niveles basales medios de 7,9 ± 0,9%. Un 62% de los pacientes
tratados con exenatida alcanzaron una HbA1c < 7%, frente a un 16% de los
sujetos del grupo placebo. Comparado con placebo, exenatida redujo
significativamente el peso (-1,5 ± 3,1 kg frente a -0,2 ± 2,6 kg; p < 0,001) con
una reducción media de 1,75 Kg y 0,24 Kg para el grupo de exenatida y
placebo respectivamente. El efecto adverso más frecuente fue nuevamente la
náusea (un 40% en el grupo exenatida frente a un 15% del grupo placebo), y
no se observaron diferencias en la incidencia de hipoglucemias entre ambos
grupos de tratamiento 77.
Los pacientes que completaron los estudios controlados con placebo de 30
semanas pudieron participar en la fase de extensión abierta. Al inicio de esta
fase los pacientes recibieron tratamiento con 5 mcg dos veces al dia de
exenatida durante 4 semanas y después 10 mcg dos veces al día durante 3
años 78, 79. Los pacientes fueron estratificados según si presentaban niveles
basales de HbA1c mayores o menores de 9%. En la población que completó
82 semanas de estudio (n=314), la reducción media en los valores de HbA1c
fue del 1,1+0,1% (95% IC: -1,0 a -1,3%). En los pacientes que presentaban una
HbA1c inicial >9%, la reducción fue mayor (-2,0+0,2%) que en los pacientes
con hemoglobina <9% (-0,8+0,1%) 78.
Con los datos de los pacientes que completaron 3 años de tratamiento se
realizó un análisis que reveló que las modificaciones en el control glucémico se
mantuvieron durante los 3 años, con una reducción media de la HbA1c
respecto al basal de -1,0+0,1% (p<0,0001). En pacientes con una HbA1c basal
>9% (media de 9,7%) la reducción fue mayor (-2,1+0,2%) que en pacientes con
una HbA1c basal <9% (media de 7,8%; -0,6+0,1%) 79.
Exenatida mejoró algunos factores de riesgo cardiovascular tales como el HDL-
C, los triglicéridos y la presión arterial diastólica, en particular en aquellos
pacientes que mostraron una mayor reducción del peso corporal, aunque
también se observaron cambios significativos en el perfil lipídico en los
pacientes tratados con exenatida que experimentaron una importante pérdida
de peso. Este hecho puede ser de particular interés dado que los pacientes con
59
DM tipo 2 tienen un riesgo de 2 a 4 veces superior de desarrollar enfermedad
cardiovascular. Sin embargo, aún se desconoce el impacto que este efecto
puede tener en cuanto a la posible reducción de eventos 78.
En general los acontecimientos adversos asociados al tratamiento con
exenatida fueron de intensidad leve a moderada. El acontecimiento adversos
comunicado con mayor frecuencia fue la náusea, leve-moderada, dosis-
dependiente y que disminuyó con el tiempo. La incidencia de hipoglucemia
varió dependiendo de la medicación antidiabética concomitante. Se consideró
hipoglucemia leve-moderada cuando el paciente comunicó síntomas asociados
a la hipoglucemia, independientemente de que las concentraciones de glucosa
en sangre fueran <54 mg/dl. Se consideró hipoglucemia severa a aquella en la
que el paciente necesitó ayuda de una tercera persona, incluyendo tratamiento
intravenoso con glucosa o glucagón. El acontecimiento adverso comunicado
con mayor frecuecia en el estudio de 16 semanas fue la náusea de leve a
moderada y el pico de incidencia ocurrió a las 8 semanas. Durante el resto del
estudio, la incidencia fue decreciendo 77.
Cuando se administró exenatida en combinación con metformina no se observó
incremento en la tasa de hipoglucemia en comparación con el grupo placebo 75.
Por el contrario, sí se observaron diferencias, aumentando la tasa de
hipoglucemia, cuando el tratamiento adyuvante incluía una sulfonilurea 74, 76.
Por lo tanto, los pacientes que reciban tratamiento combinado de exenatida +
sulfonilurea deben considerar una reducción en la dosis de sulfonilurea para
reducir el riesgo de hipoglucemias 76.
Efectos de exenatida frente a insulina glargina sobre la HbA1c.
En el estudio de 26 semanas de Heine et al en 2005 se comparó exenatida con
insulina glargina. Se trató de un estudio abierto, de grupos paralelos,
aleatorizado, multicéntrico, de no inferioridad (n=549) donde todos los
pacientes tenían diabetes mellitus tipo 2 (DM) mal controlada con la dosis
estable más eficaz de metformina y sulfonilurea durante por lo menos 3 meses.
Los pacientes continuaron su régimen de metformina y sulfonilurea; si se
producía hipoglucemia, la dosis de sulfonilurea podría reducirse en un 50%.
60
Los pacientes asignados aleatorizadamente a exenatida (n=282) recibieron 5
mcg dos veces al dia durante 4 semanas y después 10 mcg dos veces al dia
durante las restantes 22 semanas del estudio. La dosis inicial de insulina
glargina fue de 10 U/día administrada a la hora de acostarse. Si la glucosa en
ayunas era >5,6 mmol/L, la dosis de insulina glargina se incrementaba en 2-U
cada 3 días hasta lograr valores <5,6 mmol/L 80.
En otro estudio de no inferioridad, abierto, de 2 períodos cruzados en los que
se comparó exenatida con insulina glargina. Fue llevado a cabo por Barnett et
al. Todos los pacientes tenían DM tipo 2 mal controlada con dosis efectivas de
antidiabéticos orales (56% metformina y sulfonilureas 44%). Los pacientes
fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con exenatida seguida por
insulina glargina o la secuencia inversa; se continuó cada tratamiento durante
16 semanas. A continuación se detallan los regímenes de tratamiento. La dosis
de metformina o sulfonilurea previa al estudio se continuó salvo que se
produjese hipoglucemia durante el tratamiento con exenatida. Si la
hipoglucemia se producía, la dosis de sulfonilurea podría reducirse, pero se
aumentaba hasta las dosis previas al estudio durante el tratamiento con
insulina glargina; después se podría reducir la dosis de sulfonilurea un 50%. La
dosis de exenatida fue de 5 mcg dos veces al dia durante 4 semanas, seguida
por 10 mcg dos veces al dia durante 12 semanas. Exenatida se administró
antes del desayuno y de la cena. La dosis inicial de insulina glargina fue de 10
U/día una vez al día. La dosis se ajustó semanalmente para llegar a un nivel de
glucosa en ayunas <5,6 mmol/L.
La hipoglucemia severa se definió como un episodio con síntomas compatibles
con hipoglucemia en el que el paciente requirió la ayuda de otra persona y que
se asoció con un nivel de glucosa en sangre <2,8 mmol/L o con la recuperación
después de la administración oral de carbohidratos, glucagón, o glucosa vía
intravenosa 81.
Efectos de exenatida frente a insulina aspártica bifásica en la HbA1c.
En un estudio de 52 semanas, multicéntrico, de grupos paralelos, de no
61
inferioridad, aleatorizado, abierto, se compararon exenatida (n=253) y la
insulina aspártica bifásica (n=248) en pacientes con DM tipo 2 y con un control
inadecuado con metformina y sulfonilurea.
Se continuó con metformina (>1500 mg/día) y la dosis óptima efectiva de
sulfonilurea; sin embargo, si se producía hipoglicemia, la dosis de sulfonilurea
podría reducirse en un 50% en el grupo de exenatida, pero no en el grupo de
insulina aspártica bifásica.
La dosis de exenatida fue de 5 mcg dos veces al dia durante 4 semanas,
seguida de 10 mcg dos veces al dia durante 48 semanas. Exenatida se
administró 15 minutos antes del desayuno y de la cena.
La insulina aspártica bifásica se administró antes del desayuno y de la cena. La
dosis fue ajustada para lograr una glucemia en ayunas <7 mmol/L y una
glucosa posprandial a las 2 horas <10 mmol/L.
La medida de eficacia principal fue el cambio en la HbA1c desde el inicio del
estudio hasta la semana 52. Una segunda medida de eficacia fue el porcentaje
de pacientes que alcanzó una HbA1c ≤7%.
En los tres estudios se observó que exenatida es igualmente efectiva a insulina
glargina e insulina aspártica en la reducción media de la HbA1c con respecto a
los niveles basales; ésta fue similar en todos los grupos de tratamiento, al igual
que el porcentaje de pacientes que lograron una HbA1c ≤ 7%. En cambio, los
pacientes tratados con exenatida redujeron el peso entre 2 y 3 kg, mientras que
los pacientes tratados con insulina experimentaron un incremento ponderal de
entre 0,35 y 4 kg. En todos los estudios el perfil de seguridad de exenatida fue
similar al observado en los estudios AMIGO antes descritos, siendo la náusea
leve o moderada el efecto adverso más frecuentemente reportado en
aproximadamente un tercio de los pacientes.
Un estudio reciente ha explorado otra posible indicación de exenatida, como
sustitución de la insulina basal en pacientes previamente insulinizados con
insulina glargina en combinación con hipoglucemiantes orales, sin que de
momento puedan establecerse indicaciones precisas al respecto 82.
62
La exenatida también ha sido evaluada como monoterapia. Moretto y col.
realizaron un estudio aleatorizado durante 24 semanas, controlado con
placebo, para evaluar la eficacia de exenatida como monoterapia en pacientes
con DMT2 vírgenes de tratamiento y con subóptimo control de la glucemia con
dieta y ejercicio. Los pacientes (con intención de tratar [ITT] = 232) fueron
aleatorizados para recibir placebo, 5 µg o 10 µg de exenatida. Los resultados
demuestran que exenatida es superior en la reducción de HbA1c y en la
reducción de peso frente a placebo 83.
Actualmente se encuentra en desarrollo una preparación de liberación
retardada (LAR) de exenatida subcutánea de administración semanal. Emplea
una tecnología de liberación mediante microesferas poliméricas biodegradables
que contienen exenatida y proporcionan una liberación sostenida del péptido.
Una vez inyectado, el polímero se biodegrada a lo largo del tiempo liberando
exenatida de una forma controlada. La eficacia, seguridad y tolerabilidad de
esta presentación han sido analizadas en un ensayo clínico llevado a cabo por
kim et al, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en el que se
incluyeron 45 pacientes con DM tipo 2 en tratamiento con metformina y/o dieta
y ejercicio. Se observó un descenso progresivo de la HbA1c durante las 15
semanas del estudio, una reducción de la glucemia en ayunas y del peso, a
diferencia del grupo placebo. La proporción de pacientes tratados con
exenatida LAR que alcanzaron un nivel de HbA1c ≤ 7% fue del 33% con una
dosis de 0,8 mg, y del 86% con una dosis de 2 mg, lo que no fue observado en
ninguno de los pacientes del grupo placebo. Exenatida semanal también
disminuyó la hiperglucemia postprandial auto-monitoreada. Los pacientes
tratados con 2.0 mg de exenatida semanal perdieron peso (-3.8 ± 1.4 kg),
mientras que en los grupos de pacientes tratados con 0.8 mg o con placebo el
peso se mantuvo estable (p < 0.05 para diferencias inter grupo) 84. En el
estudio de Drucker et al. se demostró que exentida semanal es similar a
exenatida BID en la mejora del control glicémico siendo igualmente bien
tolerada 85. Estudios a gran escala y a largo plazo con exenatida semanal se
encuentran en desarrollo.
63
Exenatida ha mostrado estimular la proliferación de células β y la neogénesis
de los islotes a partir de células precursoras en modelos experimentales in vitro
e in vivo. Diversos estudios de administración exógena de exenatida y GLP-1
proporcionan evidencias de que este péptido podría desempeñar un importante
papel en el mantenimiento de la masa de células β y su función, estimulando la
proliferación de las células de los islotes y su neogénesis, así como inhibiendo
la apoptosis celular. Asimismo, estudios preliminares en pacientes a los que se
ha realizado un trasplante de islotes pancreáticos parecen indicar que
exenatida mejora la respuesta glucémica y los niveles de HbA1c lo que podría
deberse a la conjunción de múltiples factores como la ya conocida acción de
ralentización del vaciamiento gástrico y la supresión del glucagón, pero
también a la mejoría de la función de la masa de células β en función de los
niveles de péptido C observados en estos pacientes. Por otro lado, en un
estudio en el que se evaluó la potencialidad de exenatida para restablecer un
patrón normal de secreción de insulina en pacientes con DM tipo 2, se observó
que en aquellos que recibieron exenatida el patrón de secreción de insulina fue
similar al observado en sujetos no diabéticos, tanto en la primera fase de
secreción (0-10 minutos) como en la segunda (10-180 minutos), por lo que
exenatida podría también contribuir a mejorar la primera fase de secreción de
insulina, disminuida en este grupo de pacientes. Finalmente, la glucotoxicidad y
el estrés oxidativo son dos factores claves en la apoptosis de las células β en la
DM tipo 2. Además, se ha descrito recientemente que el TXNIP es un factor
proapoptótico de la célula β y un potencial mediador de la glucotoxicidad y el
estrés oxidativo. En un estudio in vitro en un modelo animal, exenatida mostró
que inhibe la apoptosis de la célula β inducida por el estrés oxidativo. Algunos
autores plantean que estos datos preliminares sugieren el interés que tendría la
realización de un estudio en el que se iniciase el tratamiento con exenatida en
fases tempranas de la enfermedad, para investigar si se puede proteger la
masa de células β y prevenir la progresión de la enfermedad.
Hay publicaciones que han llamado la atención respecto del riesgo de
pancreatitis aguda en pacientes tratados con exenatida. Se estima que la
aparición de esta complicación puede ocurrir en uno de cada 2.000 pacientes
64
tratados. Esta situación es generalmente reversible tras la supresión del
fármaco y raramente tiene un desenlace fatal (0,5% de los casos reportados).
Aparte de las precauciones necesarias en la prescripción, que debería excluir a
los pacientes con historia previa de pancreatitis aguda, hipertrigliceridemia
excesiva o colelitiasis demostrada, es importante advertir a los pacientes que
inician el tratamiento que deben consultar en caso de dolor abdominal grave y
persistente, sospechoso de pancreatitis aguda 82.
Otros agonistas GLP-1 e inhibidores DPP-4 se encuentran en diferentes etapas
de desarrollo. Albiglutide es un agonista de los receptores GLP-1 de acción
prolongada. Con base en estudios farmacocinéticos, albiglutide tiene una vida
media de 6 a 8 días. AVE0010 es un agonista del receptor GLP-1 que ha
mostrado una afinidad cuatro veces mayor que el GLP-1 nativo para el receptor
GLP-1. Alogliptina y cinegliptina, inhibidores de la DPP-4 actualmente en
desarrollo ha mostrado ser seguros y efectivos en estudios como monoterapia
y en combinación con otros antidiabéticos orales 86.
Homología al GLP-1 humano e inmunogenicidad.
Los medicamentos peptídicos son potencialmente inmunogénicos. Figura 6.
En el caso del exenatida (agonista del receptor del GLP-1 de origen animal),
los tres ensayos pivotales mostraron que más del 40% de los pacientes
desarrollaron anticuerpos anti-exenatida. El porcentaje de pacientes que
formaron estos anticuerpos fue uniforme en los diversos estudios. En la
mayoría de estos casos, los niveles disminuyeron a lo largo del tiempo y el
grado de control metabólico obtenido fue comparable al observado en aquellos
sujetos que no desarrollaron anticuerpos. Sin embargo, en un 6% de pacientes
con anticuerpos positivos éstos fueron neutralizantes, desarrollando resistencia
a exenatida.
En el caso de la liraglutida (análogo del GLP-1 humano que conserva elevada
homología con la estructura del GLP-1 nativo), los ensayos clínicos realizados
en fase II y III mostraron una respuesta antigénica notablemente menor.
65
Figura 6
Inhibidores de la DPP-4: sitagliptina, vildagliptina y saxagliptina. Estos fármacos inhiben la acción de la enzima DPP-4, aumentando y
prolongando la acción del GLP-1 endógeno. Como resultado de la inhibición de
la DPP-4, se incrementan tanto los niveles prandiales como basales de GLP-1 87. También se ha observado que la sensibilidad a la insulina podría mejorar,
aunque se cree que es debida a una reducción crónica de la glucemia. Los
datos actuales también sugieren que podría compartir con análogos de GLP-1
los efectos beneficiosos de preservación de la población de células
beta pancreáticas. Son efectivos por vía oral y producen menos náuseas y
enlentecimiento del vaciamiento gástrico que la administración exógena s.c. de
análogos de GLP-1. Esta enzima tiene múltiples sustratos; por tanto, había una
preocupación inicial de que esta inhibición provocase efectos secundarios; sin
embargo, los estudios clínicos con inhibidores de DPP-4 que se han publicado
hasta ahora no han descrito ningún efecto adverso grave. Se pueden encontrar
diferentes inhibidores de DPP-4 en estudio, pero los más avanzados y
aprobados son vildagliptina, sitagliptina y saxagliptina.
66
Aprobada en 2006, la sitagliptina fue el primer inhibidor DPP-4 indicado en la
terapia coadyuvante a las modificaciones del estilo de vida para el manejo de
DM2. La dosis recomendada de sitagliptina es de 100 mg una vez al día por vía
oral. En 2007 fue aprobada por la FDA la combinación de sitagliptina y
metformina en un comprimido único. Otro inhibidor de la DPP-4, la saxagliptina,
fue aprobada en julio de 2009 para el tratamiento de pacientes con DM2 ya sea
como monoterapia o en combinación con metformina, sulfonilureas, o una
tiazolidindiona 88. La vildagliptina está disponible en 50 y 100 mg y la dosis
recomendada es de 50 mg una vez al día en combinación con una sulfonilurea
o de 50 mg dos veces al día en combinación con metformina o una
tiazolidindiona.
Los estudios en animales demostraron que la ausencia o la inhibición de la
DPP-4 mejoraba la tolerancia a la glucosa y la secreción de insulina. En
pacientes con DM2, Ahrén et al. demostraron, por primera vez, que la
administración durante 4 semanas de un inhibidor de la DPP-4 (NVP-DPP728)
se acompañaba de una reducción de la glucemia basal y posprandial, así como
de una disminución de la HbA1c del 0,5%, sin que se detectaran problemas de
toxicidad.
Los fármacos inhibidores de la DPP-4, también conocidos como potenciadores
del GLP-1 son fármacos orales, que se absorben rápidamente, capaces de
inhibir la DPP-4 >80% durante >16 h tras una sola toma. Por este motivo, en
general, ambos pueden administrarse una vez al día, en cualquier momento del
día, y antes, durante o al final de las comidas. Estos fármacos son eficaces en
monoterapia y en combinación con otros hipoglucemiantes orales e insulina.
Sin embargo, en España la indicación aprobada es en terapia combinada con
metformina, sulfonilureas o glitazonas y en triple terapia junto a metformina y
sulfonilureas. Aunque todavía no ha sido explícitamente aprobado, también
sería razonable usar estos fármacos en monoterapia, en el caso de intolerancia
o contraindicación al tratamiento con metformina. Sus mayores ventajas son la
administración oral y la ausencia de efectos gastrointestinales. En cambio, a
diferencia de los análogos del GLP-1, su utilización no se acompaña de una
reducción significativa del peso corporal.
67
En diciembre de 2007, tras un análisis de los datos de varios estudios, Novartis
propuso a la EMEA la comercialización de vildagliptina 50 mg, que puede
utilizarse 1-2 veces al día, frente a la dosis de 100 mg, que se relacionó con
casos aislados de elevación de transaminasas. No obstante, se recomienda
realizar controles de función hepática antes de iniciar el tratamiento con
vildagliptina y, posteriormente, a intervalos regulares de 3 meses durante el
primer año 82.
Sitagliptina. Diversos estudios con sitagliptina han demostrado que la dosis más
conveniente en la clínica es la de 100 mg al día, en dosis única 89, 90.
En el estudio 24 semanas de Aschner et al. realizado en pacientes con DM2
sin tratamiento farmacológico previo (HbA1c basal 8%), la administración de
100 o 200 mg de sitagliptina frente a placebo resultó en una reducción de la
HbA1c (0,74 y 0,94%, respectivamente), en una disminución de la glucemia
basal (17 y 21 mg/dL, respectivamente) y de la glucemia posprandial a las 2
horas después de una comida de prueba (47 y 54 mg/dL, respectivamente). El
descenso de la HbA1c fue superior en los pacientes con mayor HbA1c inicial,
siendo la disminución de hasta el 1,5% en aquellos con una HbA1c basal ≥9%.
La proporción de pacientes que alcanzaron una HbA1c <7% al final del estudio
fue del 41% con sitagliptina 100 mg y del 45% con sitagliptina 200 mg, frente al
17% obtenido con placebo (p <0,001). Además, la administración de sitagliptina
mejoró de forma significativa el cociente proinsulina/insulina y el índice HOMA-
ß, como expresión del incremento de la secreción de insulina inducida por el
fármaco. Debe destacarse que la incidencia de hipoglucemias fue similar a la
del grupo placebo. Tampoco se detectaron cambios relevantes en el peso (–0,2
y –0,1 kg, con 100 o 200 mg de sitagliptina, respectivamente), aunque la
reducción de peso fue significativamente mayor con placebo (–1,1 kg, p <0,01).
La incidencia de efectos adversos gastrointestinales (náuseas, diarrea, dolor
abdominal), aunque baja, fue algo superior con sitagliptina (16,4%) que con
placebo (11,5%). Otros efectos adversos descritos, como nasofaringits,
mialgias o artralgias, presentaron una incidencia muy baja aunque ligeramente
68
superior a placebo, sin que motivaran la supresión del fármaco por este motivo
82.
Combinación con metformina o glitazonas
La adición de 100 mg de sitagliptina al tratamiento previo con metformina
(>1.500 mg/día), frente a placebo, a un grupo de pacientes con DM2 y mal
control glucémico (HbA1c basal de 8%), durante 6 meses resultó en una
disminución añadida de la HbA1c de 0,65%, con una reducción significativa de
la glucemia basal y de la glucemia posprandial 91. Esta combinación
incrementó, frente a placebo, en 2,6 veces la proporción de pacientes con una
HbA1c <7% al final del estudio (el 47 frente al 18%). Además, la combinación
con sitagliptina mejoró diversos índices de la secreción de insulina, así como la
sensibilidad a la insulina. El riesgo de hipoglucemia, los efectos
gastrointestinales o los cambios en el peso con la adición de sitagliptina no
fueron significativamente diferentes respecto a placebo. En otro estudio con un
diseño y una duración similares (HbA1c basal de 8%), se comparó la adición
de 100 mg de sitagliptina, frente a placebo, al tratamiento previo con
pioglitazona (≥30 mg al día). En comparación con placebo, la combinación de
sitagliptina y pioglitazona se asoció con una reducción de la HbA1c del 0,7% y
un incremento en la proporción de pacientes con una HbA1c <7% (45 frente al
23% con placebo). Al igual que en estudio anterior, la adición de sitagliptina se
asoció con una reducción de los niveles de proinsulina y del cociente
proinsulina/insulina, lo que revela una mejora con sitagliptina del
procesamiento y de la secreción de insulina por la célula beta 92.
La combinación de sitagliptina y metformina ha sido evaluada también,
utilizando diversas dosificaciones, frente a la monoterapia con sitagliptina o
metformina en pacientes con DM2 sin tratamiento farmacológico previo (HbA1c
basal de 8,8%) . El tratamiento combinado con dosis máximas de sitagliptina
(50 mg 2 veces al día) y metformina (1.000 mg 2 veces al día) fue la estrategia
más eficaz, con una reducción de la HbA1c al final del estudio del 2,1% y una
proporción de pacientes con una HbA1c <7% al final del estudio del 66% 82.
69
Los resultados sugieren que la combinación de sitagliptina y metformina, dos
fármacos con acciones complementarias, es más eficaz que el empleo de dosis
máximas de metformina o sitagliptina.
En otro estudio con comparador activo, se evaluó en un amplio grupo de
pacientes con DM2 y mal control glucémico (HbA1c basal de 7,5%) la adición
de 100 mg de sitagliptina al tratamiento previo con metformina frente a la
adición de glipizida (hasta 20 mg al día), durante un periodo de 52 semanas.
Ambos fármacos, sitagliptina y glipizida, en combinación con metformina,
redujeron la HbA1c de forma similar, aunque los pacientes que recibieron
glipizida aumentaron de peso y tuvieron 6 veces más hipoglucemias (32 frente
a 4,9% con sitagliptina) 93.
En el estudio de Hermansen et al. en 2007 se evaluó la adición de sitagliptina
100 mg al tratamiento previo con glimepirida (≥4 mg al día) o a la combinación
de glimepirida y metformina (≥1.500 mg al día), en pacientes con DM2 y mal
control glucémico inicial (HbA1c basal de 8,3%), durante un periodo de 24
semanas. En comparación con placebo, la adición de sitagliptina disminuyó la
HbA1c en 0,74%, con un descenso de la glucemia basal de 20 mg/dL y de la
glucemia posprandial de 36 mg/dL (2 h después de una comida de prueba), y
con un incremento del índice HOMA-ß del 12%. En los pacientes en
tratamiento previo con glimepirida y metformina, la adición de sitagliptina redujo
la HbA1c en un 0,89% frente a placebo. La frecuencia de hipoglucemias fue
mayor con sitagliptina (ambos grupos) (el 12 frente al 2% con placebo). El
incremento de peso con sitagliptina (ambos grupos) fue también superior que
con placebo, aunque marginalmente (+0,8 frente a –0,4 kg con placebo, p
<0,001) 94. Los datos de este estudio han contribuido a conseguir la aprobación
de la Agencia Europea para Evaluación de Medicamentos (EMEA) para la
nueva indicación de sitagliptina en combinación con sulfonilureas y en triple
terapia con metformina y sulfonilureas.
Cuando se compara sitagliptina con exenatida se demuestra que exenatida es
mejor en cuanto a la reducción de glucemia postprandial, la reducción de la
ingesta calórica y la secreción de glucagón. No hay diferencias
70
estadísticamente significativas en la glicemia basal en ayunas y en el peso
corporal 95.
Vildagliptina.
Los estudios publicados con vildagliptina ofrecen resultados muy similares a los
obtenidos con sitagliptina y confirman la impresión de que la eficacia del
fármaco no depende sólo de la dosis evaluada, sino también de la HbA1c
inicial. En un estudio de 24 semanas realizado en pacientes con DM2 sin
tratamiento farmacológico previo (HbA1c basal, 8,4%), el tratamiento con
vildagliptina (50 mg al día, 50 mg 2 veces al día o 100 mg al día) frente a
placebo disminuyó la HbA1c un 0,5-0,9%, siendo la eficacia comparable con
vildagliptina 100 mg en dosis única o dividida en dos dosis 96.
Otros estudios han evaluado la eficacia de la monoterapia con vildagliptina
frente a un comparador activo. En el estudio de Schweizer et al. se demostró
que vildagliptina (50 mg 2 veces al día) fue menos eficaz que metformina
(1.000 mg 2 veces al día): HbA1c –1,0 frente al –1,4% (p <0,001). No se
detectaron cambios significativos en el peso con vildagliptina respecto al inicio
del estudio (+0,3 kg, p= 0,17), aunque el peso disminuyó en los pacientes
tratados con metformina (–1,9 kg, p <0,001). La incidencia de efectos adversos
gastrointestinales fue 3-4 veces superior en los pacientes que recibieron
metformina (diarrea, náuseas, dolor abdominal). No hubo diferencias entre
ambos grupos en la baja incidencia de hipoglucemias (<1%) 97.
En un estudio de combinación (HbA1c basal del 8,4%), la adición de
vildagliptina (50 mg al día o 50 mg 2 veces al día) al tratamiento previo con
metformina (≥1.500 mg al día) se acompañó de una reducción de la HbA1c del
0,7% con la dosis menor de vildagliptina y del 1,1% con la dosis mayor 98.
En pacientes con DM2 y mal control glucémico en tratamiento previo con
pioglitazona (45 mg al día), la adición de 50 o 100 mg de vildagliptina al día
frente a placebo, durante 24 semanas, se acompañó de una reducción de la
HbA1c del 0,8 y el 1%, respectivamente. Esta combinación disminuyó la
glucemia basal (con vildagliptina 50 o 100 mg al día, 14 o 20 mg/dL), aunque
71
no de forma significativa frente a placebo, y la glucemia posprandial (con
vildagliptina 50 o 100 mg al día, 34 o 47 mg/dL) frente a placebo (p= 0,008)) 99.
La adición de vildagliptina (50 mg al día o 50 mg 2 veces al día) en pacientes
con DM2 en tratamiento con glimepirida (4 mg al día) y mal control glucémico
(HbA1c basal de 7,5-11%), frente a placebo, durante un periodo de 24
semanas, redujo la HbA1c (~0,6-0,7% ) de forma similar con ambas dosis (p
<0,001 frente a placebo, para ambas dosis) 100. La eficacia de esta
combinación fue mayor en pacientes con una edad ≥65 años (HbA1c ~0,8%) y
en pacientes con una HbA1c basal >9% (HbA1c ~1,0%). Aunque la ganancia
de peso fue similar en los tres grupos, la frecuencia de hipoglucemias fue
mayor con vildagliptina 100 mg al día (3,6%) que con vildagliptina 50 mg al día
(1,2%) o con placebo (0,6%). Otros efectos adversos tuvieron una incidencia
similar en todos los grupos.
En pacientes con DM2 en tratamiento con insulina y mal control glucémico
(HbA1c basal del 8,4%), la adición de vildagliptina (50 mg 2 veces al día),
frente a placebo, durante 24 semanas, resultó en una disminución significativa,
aunque de pequeña magnitud, de la HbA1c (el 0,5 frente al 0,2% con placebo,
p= 0,01) y en una disminución de las hipoglucemias totales (113 frente a 185
episodios con placebo, p <0,001) y graves (0 frente a 6 episodios con placebo,
p <0,05) 101.
Saxagliptina. La saxagliptina es un inhibidor de DPP-4 sumamente potente, selectivo,
reversible y competitivo. Su administración en pacientes con diabetes tipo 2
inhibe la actividad enzimática de DPP-4 durante un periodo de 24 horas. Tras
una sobrecarga oral de glucosa, esta inhibición de DPP-4 provoca un aumento
de 2 a 3 veces los niveles circulantes de las hormonas incretinas activas,
incluidos el péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico
dependiente de glucosa (GIP), un descenso de las concentraciones de
glucagón y un aumento de la capacidad de respuesta de las células beta
glucosa dependientes, con lo que aumentan las concentraciones de insulina y
72
de péptido C. Saxagliptina mejora el control glucémico al reducir las
concentraciones de glucosa en ayunas y posprandiales de los pacientes con
diabetes tipo 2 102.
Rosenstock et al. llevaron a cabo dos ensayos de carácter doble ciego,
controlado con placebo, de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y
la seguridad de saxagliptina en monoterapia en pacientes con diabetes tipo 2.
En ambos ensayos, el tratamiento con saxagliptina una vez al día, indujo una
mejora significativa de HbA1c 103, 104.
De Fronzo et al. llevaron a cabo un ensayo rabdomizado de 24 semanas de
duración, doble ciego, controlado con placebo, de adición de saxagliptina a la
metformina para evaluar la eficacia y la seguridad de saxagliptina, en
combinación con metformina, en pacientes con un control glucémico
insuficiente (HbA1c 7-10%) sólo con metformina. Los pacientes del estudio
recibieron saxagliptina en dosis de 2.5, 5 o 10 mg o placebo más una dosis
estable de metformina (1.500-2.500 mg). Saxagliptina en dosis de 2.5, 5 y 10
mg más metformina mostró disminuir de forma estadísticamente significativa
los niveles de HbA1c, la glucemia basal en ayunas y la glucemia postprandial.
La incidencia de hipoglucemia y la reducción de peso fue similar a la del grupo
que recibió placebo 105.
Saxagliptina junto con metformina como terapia inicial también ha demostrado
una mejoría estadísticamente significativa en comparación con cualquier
tratamiento por separado en los principales parámetros de la glucemia con un
perfil de tolerabilidad similar al de los componentes en monoterapia como lo
demostró el estudio de 24 semanas de Jadzinsky et al. en 2009 106.
En el estudio de 24 semanas de Chacra et al. se evaluó en 768 pacientes la
eficacia y seguridad de saxagliptina cuando se adicionaba a una sulfonilurea
versus sulfonilurea en monoterapia en pacientes con diabetes tipo 2 mal
controlada. Como medida de eficacia se utilizaron los niveles de HbA1c, la
glucemia basal en ayunas y la glicemia postprandial. Estos parámetros fueron
significativamente mejores en el grupo que recibió saxagliptina en comparación
73
con el grupo que recibió sulfonilurea en monoterapia. Los efectos adversos
fueron similares en todos los grupos 107.
Cuando se comparó saxagliptina más tiazolidindiona versus tiazolidindiona en
monoterpia en pacientes con diabetes tipo 2 con un inadecuado control
tratados unicamente con tiazolidindiona también la combinación con
saxagliptina se monstró superior al mejorar el control glucémico y fue
generalmente bien tolerada con una ocurrencia de efectos adversos similares
al grupo que recibió tiazolidindiona en monoterapia 108.
74
RESULTADOS
En la etapa de investigación se seleccionaron un total de 108 publicaciones a
partir de las cuales se desarrolló el trabajo de acuerdo a los objetivos. La
información relacionada con la etiopatogenia, epidemiología, complicaciones y
manejo general de la diabetes se tomó básicamente a partir de libros de texto y
revisiones. La información relacionada con los fármacos con efecto incretina se
obtuvo principalmente a través de ensayos clínicos y revisiones.
Se escogieron un total de 36 ensayos clínicos para investigar la eficacia y
seguridad de los fármacos con efecto incretina en el manejo de la diabetes
mellitus tipo 2. Todos son estudios llevados a cabo en una muestra importante
de pacientes, aleatorizados, doble o triple ciego, controlados con placebo o
fármaco comparador activo. Aunque los estudios valoraban la eficacia con
diferentes parámetros (HbA1c, glucemia basal en ayunas, glucemia
postprandial, niveles de péptido C) el más importante de ellos fue en casi todos
la determinación de HbA1c. Los fármacos fueron habitualmente bien tolerados
y los principales efectos adversos que se encontraron fueron de orden
gastrointestinal.
Se analizaron 7 estudios donde se evaluaba liraglutida. Todos los estudios
fueron rabdomizados, doble ciego, controlados con placebo o fármaco activo.
Liraglutida superior a placebo en todos los estudios en la reducción de HbA1c.
Fue superior a insulina garglina, roziglitazona, glimepirida y sitagliptina en lo
relacionado a la reducción de peso en todos los estudios. Frente a placebo los
resultados no fueron consistentes. La diferencia en la presencia de eventos de
hipoglicemia entre liraglutida y glimepirida fue estadísticamente significativa
pero no lo fue cuando se comparó con roziglitazona, insulina, sitagliptina o
placebo. Los principales resultados de los ensayos con liraglutida se presentan
en la tabla número 1.
Los ensayos clínicos con exenatida que se estudiaron fueron 11, de los cuales
6 corresponden a estudios comparados con placebo, 4 comparados con
fármaco activo y uno comparado con placebo y fármaco activo. Todos los
estudios son aleatorizados doble ciego. Exenatida se muestra superior a
75
placebo en la reducción de HbA1c en todos los estudios. Tanto cuando se
compara exenatida BID con exenatida semanal como cuando se compara los
efectos sobre HbA1c a las 12 semanas y a los 3 años de esposición, los
resultados son similares. Exenatida se muestra no inferior en la reducción de
HbA1c cuando se compara con insulina. En un sólo estudio no se valora
HbA1c como principal variable en cuanto a efectividad sino que se valora los
niveles de glicemia postprandial y glicemia basal en ayunas. Éste estudio es el
que compara exenatida con sitagliptina donde exenatida se muestra superior
con una diferencia significativa. En lo referente a la pérdida de peso exenatida
es superior a placebo y a insulina. Cuando se compara exenatida BID versus
exenatida semanal los resultados son similares. En la mayoría de estudios los
eventos de hipoglucemia se presentaron en mayor número en el grupo que
recibía exenatida frente a placebo. La hipoglicemia también fue más frecuente
en los pacientes que recibían insulina comparado con exenatida. En la mayoría
la hipoglicemia no había sido severa. En la tabla 2 se presentan los datos de
los estudios con exenatida.
Siete ensayos clínicos con sitagliptina se evaluaron. Cuatro fueron estudios
comparados con placebo, uno comparado con placebo y fármaco activo y dos
comparados sólo con fármaco activo. En los estudios comparado con placebo
sitagliptina fue superior en la reducción de HbA1c mientras que no hubo una
diferencia estadísticamente significativa cuando se comparó con glipizida.
Cuando se comparó con exenatida, ésta fue más eficaz que sitagliptina en la
reducción de HbA1c. En lo relacionado con cambios en el peso corporal
sitagliptina muestras resultados similares con placebo e incluso con exenatida,
pero, se encontró una diferencia significativa comparado con glipizida. En
cuando a la presencia de hipoglicemia en pacientes tratados con sitagliptina los
datos no son consistentes cuando se comparan con placebo pero sí son
significativamente inferiores cuando se compara con glipizida. Estos datos se
presentan en la tabla 3.
Para evaluar vildagliptina se tomaron 5 ensayos clínicos, rabdomizados, doble
ciego. Tres fueron estudios placebo-controlados y dos se hiciron con fármaco
comparador activo. Vildagliptina es superior frente a placebo en la reducción de
76
HbA1c y tiene eficacia similar a metformina. La combinación de
vildagliptina+metformina se ha mostrado superior a los monoterapia con cada
fármaco por separado. La acción de vildagliptina respecto al peso se puede
encasillar como neutral y los eventos de hipoglicemia no son superiores a
placebo. Estos resultados aparecen como esquema en la tabla 4.
Se analizaron 6 ensayos clínicos con saxagliptina, 3 de ellos eran comparativos
con placebo y otros 3 comparados con fármaco activo. En todos los estudios
donde se comparaba saxagliptina con placebo, saxagliptina fue superior para
reducir HbA1c excepto cuando se utilizó saxagliptina en dosis bajas.
Saxagliptina también fue más eficaz que metformina y gliburida, así como la
combinación de saxagliptina+metformina fue superior a la monoterpia con
ambos fármacos por separado.
Saxagliptian tiene efecto similar a placebo, metformina y gliburida en el peso
corporal. Tampoco hubo diferencias significativas entre saxagliptina y placebo
o fármaco comparador en la incidencia de hipoglicemias. Los datos se
muestran en la tabla 5.
77
TABLA 1 Autor Fármaco HbA1c Peso corporal Hipoglicemia Marre 53, 2009
Compara Liraglutida o roziglitazona o placebo en combinación con glimepirida
Liraglutida: -1.1% Roziglitazona: -0.4% Placebo: +0.2% P<0.0001
Liraglutida: -0.2 a +0.3 Roziglitazona: +2.1 P<0.0001 Placebo: +0.1
Liraglutida: 5.2% Roziglitazona: 4.3% Placebo: 2.6% Sólo un evento de hipoglicemia severa (liraglutida 1.8)
Garber 54, 2009
Liraglutida versus glimepirida en monoterapia
Liraglutida: -0.84% a -1.14% Glimepirida: -0.51%
Liraglutida: -2.0 a -2.5 Glimepirida: +1.0
Liraglutida: 8-12% Glimepirida: 24% No hipoglicemia severa
Vilsboll 55, 2007.
Liraglutida versus placebo en monoterapia
Liraglutida: -0.98% a -1.45% Placebo: +0.29% P<0.0001
Liraglutida: -2.99 Placebo: -1.78
No se reportaron episodios de hipoglicemia
Nauck 58, 2009
Liraglutida+metformina versus metformina+ glimepirida o placebo
Liraglutida: -0.7% a -1.0% Glimepirida: -1.0% Placebo: +0.1% P<0.0001 respecto a placebo
Liraglutida: -1.8 a -2.8 Glimepirida: +1.0 Placebo: -1.5 P<0.0001 vs glimepirida P≤0.001 versus placebo
Liraglutida y placebo: <3% Glimepirida: 17% P<0.0001 No hipoglicemia severa
Russell-Jones 57, 2009
Liraglutida versus insulina garglina y placebo en combinación con metformina y glimepirida
Liraglutida: -1.33% Insulina: -1.09% Placebo: -1.09% P<0.0015 versus insulina P<0.0001 versus placebo
Liraglutida: -1.8 Insulina: +1.6 Placebo: -0.42 P<0.0001
Hipoglcemia menor: liraglutida: 27.4% Insulina: 28.9% Placebo: 16.7% hipoglicemia severa: 2.2% en el grupo liraglutida
Pratley 60, 2011
Liraglutida+metformina versus sitagliptina+metformina
Liraglutida: -1.29% a -1.51% Sitagliptina: -0.88% P<0.0001
Liraglutida: -2.78 a -3.68 Sitagliptina: -1.16 P<0.0001
Liraglutida: 8,1% a 8.3% Sitagliptina: 6.4% No diferencia significativa
Seino 61, 2008
Liraglutida 0.1, 0.3, 0.6 o 0.9 mg versus placebo
Liraglutida: -0.79% a -1.85% Placebo: +0.09% P<0.0001
Liraglutida: -0.48 a + 0.13 Placebo: -0.95
No se reportaron eventos
78
TABLA 2 Autor Fármaco HbA1c Peso corporal Hipoglicemia Buse 74, 2004
Exenatida versus placebo
Exenatida: -0.86 a -0.46 Placebo: +0.12 P<0.0001
Exenatida: -1.6 a -0.9 Placebo: -0.6
Exenatida: 36% a 14% Placebo: 3% No eventos severos
DeFronzo 75, 2005
Exenatida versus placebo en pacientes mal controlados con metformina
Exenatida: -040% a -0.78% Placebo: +0.8% P<0.0001
Exenatida: -1.6 a -2.8 Placebo: -0.3
Hipoglicemia leve-moderada 5% para cada grupo No hipoglicemia severa
Klonoff 79, 2008
Estudio abierto de 3,5 años que evalua control glucémico, riesgo cardiovascular y marcadores hepáticos en pacientes tratados con exenatida.
Exenatida a la semana 12 de exposición: -1.1% Exenatida a los 3 años de exposición: -1.0%
Semana 12: -1.6 3 años: -5,3
40%, fue de tipo leve a moderada 1 evento severo
Heine 80, 2005
Estudio de no inferioridad. Exenatida e insulina garglina en pacientes no controlados con metformina o sulfonilurea
Exenatida: -1.11% Insulina: -1.11%
Exenatida: -2.3 Insulina: +1.8
Exenatida: 7.3 evento/p/a Insulina: 6.3 evento/p/a
Barnett 81, 2007
Estudio de no inferioridad. Exenatida e insulina garglina en pacientes no controlados con metformina o sulfonilurea
Exenatida: -1.36% Insulina: -1.36%
Exenatida: -2.0 a -2.2 Insulina: +1.0 a +2.3
Exenatida: 14.7% Insulina: 25.2%
Moretto 83, 2008
Exenatida en monoterapia versus placebo
Exenatida: -0.7% a -0.9% Placebo: -0.2%
Exenatida: -2.8 a -3.1 Placebo: -1.4
Exenatida 4-5% Placebo: 1% No eventos sevetos
Kendall 76, 2005
Exenatida versus placebo en pacientes mal controlados con metformina + sulfonilurea
Exenatida: -0.6% a -0.8% Placebo: +0.2%
Exenatida: -1.6 Placebo: -0.9
Exenatida: 19%-28% Placebo: 13% No hipoglicemia severa
Zinman 77, 2007
Exenatida versus placebo en pacientes mal controlados con TZD +/- metformina
Exenatida: -0.89% Placebo: +0.09% P<0.0001
Exenatida: -1.75 Placebo: -0.24 P<0.0001
Exenatida: 11% Placebo: 7%
DeFronzo 95, 2008
Estudio comparador entre exenatida y sitagliptina en pacientes que recibían metformina
Glucemia postprandial/glice-mia basal en ayunas: Exenatida: 133/-15 mg/dl Sitagliptina: 208/-19 mg/dl
Exenatida: -0.8 Sitagliptina: -0.3
No eventos seveos 1 evento moderado con exenatida
79
Kim 84, 2007
Exenatida de acción prolongada una vez por semana versus placebo
Exenatida: -1.4% a -1.7% Placebo: +0.4% P<0.0001
Exenatida: -3.8 Placebo: 0
Exenatida: 25% Placebo: 0%
Drucker 86, 2008
Exenatida de acción prolongada semanal versus exenatida BID
Exenatida semanal: -1.9% Exenatida BID: -1.5%
Exenatida semanal: -3.7 Exenatida BID: -3.6
No eventos severos
80
TABLA 3
Autor Fármaco HbA1c Peso corporal Hipoglicemia Raz 89, 2006
Sitagliptina en monoterapia versus placebo en pacientes con diabetes y mal control con dieta y ejercicio
Sitagliptina: -0.36% a -0.48% Placebo: +0.12%
Sitagliptina: -0.2 a -0.6 Placebo: -0.7
Sitagliptina: 2% Placebo: 0%
Scott 90, 2007
Sitagliptina en monoterapia versus placebo y glipizida en pacientes con diabetes y mal control con dieta y ejercicio
Sitagliptina: -0.15% a -0.54% Glipizida: -0.76% Placebo: +0.23%
Sitagliptina: +0.1 a +0.4 (relacionado con placebo) Glipizida: +1.3 (relacionado con placebo)
Sitagliptina: 2% Glipizida: 17% Placebo: 2%
Charbonnel 91, 2006
Sitagliptina versus placebo en pacientes diabéticos con mal control con dieta, ejercicio y metformina
Sitagliptina: -0.67% Placebo: -0.02% P<0,001
Sitagliptina: -0.6 a -0.7 Placebo: -0.6 a -0.7
Sitagliptina: 1.3% Placebo: 2.1%
Rosenstock 92, 2006
Sitagliptina versus placebo en pacientes diabéticos mal controlados con pioglitazona
Sitalgiptina: -0.85% Placebo: -0.15
Sitagliptina: +1.8 Placebo: +1.5
Sitagliptina: 1% Placebo: 0%
Nauck 93, 2007
Sitagliptina versus gliplizida en pacientes diabéticos con control inadecuado con metformina sola
Sitagliptina: -0.67% Glipizida: -0.67%
Sitagliptina: -1.5 Glipizida: +1.1
Sitagliptina: 5% Glipizida: 32% (2 muertes en el grupo glipizida por IAM)
Hermansen 94, 2007
Sitagliptina versus placebo en pacientes con control inadecuado con glimepirida o con glimepirida + metformina
Sitagliptina: -0.45% Placebo: +0.28%
Sitagliptina: +0.8 Placebo: -0.4
Sitagliptina: 12% Placebo: 2% No eventos severos.
DeFronzo 95, 2008
Estudio comparador entre exenatida y sitagliptina en pacientes que recibían metformina
Glucemia postprandial/glice-mia basal en ayunas: Exenatida: 133/-15 mg/dl Sitagliptina: 208/-19 mg/dl
Exenatida: -0.8 Sitagliptina: -0.3
No eventos seveos 1 evento moderado con exenatida
81
TABLA 4
Autor Fármaco HbA1c Peso corporal Hipoglicemia Pi-Sunyer 96, 2007
Vildagliptina en monoterapia versus placebo en pacientes sin tratamiento previo
Vildagliptina: -0.5% a -0.8% Placebo: 0.0% +/- 0.1%
Vildagliptina: 0.0 a -0.4 Placebo: -1.4
Ningún evento confirmado
Schweizer 97, 2007
Vildagliptina versus metformina en pacientes sin tratamiento previo
Vildagliptina: -1.0% vs baseline Metformina: -1.4% vs baseline No diferencias entre vildagliptina y metformina
Vildagliptina: +0.3 Metformina: -1.9
Vildagliptina: 0.6% Metformina: 0.4%
Bosi 98, 2009
Vildagliptina+metformina versus vildagliptina o metformina en monoterapia en pacientes sin tratamiento previo
Vildagliptina + metformina: -1.8 a -1.6% Vildagliptina: -1.1% Metformina: -1.4%
Vildagliptina + metformina: -1.19 a -1.17 Vildagliptina: -0.59 Metformina: -1.62
Vildagliptina + metformina: 0 Vildagliptina: 2 eventos Metformina: 2 eventos
Garber 99, 2007
Vildagliptina versus placebo en pacientes con control inadecuado con pioglitazona
Vildagliptina: -0.8% -1.0% Placebo: -0.3%
Vildagliptina: +0.1 a +1.3 Placebo: +1.4
Vildagliptina: 0.0 a 0.6% Placebo: 1.9%
Fonseca 101, 2007
Vildagliptina versus placebo en pacientes con control inadecuado con insulina
Vildagliptina: -0.5% Placebo: -0.2% P<0.001
Vildagliptina: +1.3 Placebo: +0.6 P<0.067
Vildagliptina: 0% Placebo: 2.6%
82
TABLA 5
Autor Fármaco HbA1c Peso corporal Hipoglicemia Rosenstock 103, 2009
Saxagliptina versus placebo en pacientes sin tratamiento previo
Saxagliptina: -0.43% a -0.54% Placebo: +0.19%
Saxagliptina: -0.1 a -1.2 Placebo: -1.4
Ninguno confirmado
Rosenstock 104, 2008
Evaluar rango de dosis de saxagliptina frente a placebo
Saxagliptina bajas dosis: -0.7% Placebo: -0.27% Saxagliptina altas dosis: -1.9% Placebo: -0.36%
Sin cambios significativos
Saxagliptina bajas dosis: 6.3% ninguno confirmado Placebo: 1.5% Saxagliptina altas dosis: 13.6% 2 eventos confirmados Placebo: 0% Ningún evento severo
DeFronzo 105, 2009
Saxagliptina + metformina versus placebo + metformina en pacientes con control inadecuado con metformina sola
Saxagliptina: -0.58 a -0.69 Metformina: +0.13 P<0.0001
Saxagliptina: -1.43 a -0.53 Metformina: -0.92
Saxagliptina + metformina: 0.5% Placebo + metformina: 0.6%
Jadzinsky 106, 2009
Saxagliptina + metformina como terapia inicial versus saxagliptina o metformina en monoterapia
Saxagliptina + metformina: -2.5% Saxagliptina: -1.7% Metformina: -2.0% P<0.0001 versus monoterapia
Saxagliptina + metformina: -1.4 a -1.8 Saxagliptina: -1.1 Metformina: -1.6
Saxagliptina + metformina: 0.6% Saxagliptina: 0% Metformina: 0.3%
Chacra 107, 2009
Saxagliptina + sulfonilurea en pacientes con control inadecuado con sulfonilurea sola
Saxagliptina: -0.54% a -0.64% Gliburida: +0.08%
Saxagliptina: +0.7 a +0.8 Gliburida: +0.3
Saxagliptina: 13.3% a 14.6%: (0.8%-2,4% confirmado) Gliburida: 10.1% (0.7% confirmado) Un episodio fue considerado severo.
Hollander 108, 2009
Saxagliptina + tiazolidindiona en pacientes con control inadecuado con tiazolidindiona sola
Saxagliptina: -0.66 a -0.94 Placebo: -0.30
Saxagliptina: +1.3 a +1.4 Placebo: +0.9
Saxagliptina: 3.4% Placebo: 3.8% Un caso confirmado
83
DISCUSIÓN
Se ha demostrado que a pesar del gran arsenal de medicamentos que existen
actualmente para el manejo y control de la diabetes mellitus, existe un gran
porcentaje de pacientes, especialmente los que padecen enfermedad de larga
evolución, en los que no se logra cumplir con los objetivos de control glucémico
de la diabetes y que a medida que progresa la enfermedad necesitan una
intensificación de tratamiento habitual (como la intensificación de la terapia con
insulina) o la introducción de nuevos fármacos en su plan terapéutico, muchas
veces ya abarrotado de medicamentos ya que en una gran parte de los casos
se trata de pacientes pluripatológicos y polimedicados.
Creemos que por todo esto está justificada plenamente la constante
investigación farmacológica para el desarrollo de nuevos productos que ayuden
a controlar la enfermedad a largo plazo.
Sería precipitado pensar que con los nuevos fármacos para el manejo de la
diabetes basados en el efecto incretina se ha resuelto el problema de la
progresión de la enfermedad. Si bien los estudios demuestran que son una
opción eficaz y con un buen perfil de seguridad a corto plazo para el paciente,
actualmente su utilización está limitada a ciertas indicaciones y no se tiene
completa certeza de sus efectos a larga plazo.
Creemos que este trabajo de investigación aporta una visión completa de lo
que hoy se sabe de los fármacos con efecto incretina.
Quedan pendientes cuestiones a definir como la seguridad y eficacia a largo
plazo de estos fármacos y la probable incorporación de nuevas indicaciones
terapéuticas, así como de posibles contraindicaciones, por lo que habrá que
esperar a la publicación de estudios y ensayos clínicos prolongados en el
tiempo para confirmar definitivamente, en humanos, la seguridad a largo plazo,
así como otros efectos beneficiosos en el sindrome metabólico o como la
protección sobre la célula beta y, por tanto, su capacidad para frenar el fallo
progresivo de la secreción de insulina típico de la diabetes tipo 2 y por tanto el
avance de la enfermedad.
84
La principal limitación que se presentó en el desarrollo de la investigación fue la
falta de ensayos clínicos desarrollados en epañol y la falta de ensayos a largo
plazo debido en parte a la relativamente reciente incorporación de estos
fármacos en el manejo de la diabetes mellitus tipo 2.
85
CONCLUSIONES
• La diabetes mellitus es una enfermedad multifactorial que debe ser
abordada como tal y en la cual es fundamental el control farmacológico
de los niveles de glicemia. Los fármacos con efecto incretina
actualmente tienen su indicación de uso en pacientes con mal control
metabólico a pesar de estar en tratamiento con antidiabéticos orales y/o
insulina.
• Existe indudablemente la necesidad de promover la investación de
nuevas opciones terapéuticas para el control de la diabetes mellitus a
largo plazo ya que se sabe que con los tratamientos disponibles
actualmente no se logra detener la progresión de la enfermedad.
• Las opciones terapéuticas para el manejo y control de la diabetes
mellitus tipo 2 se basan en el tratamiento con antidiabéticos orales, la
insulina o análogos de insulina y los fármacos con actividad incretina.
• Los fármacos con actividad incretina provocan una disminución de la
glucemia basal y, sobre todo, de la glucemia posprandial principalmente
debido al aumento de la secreción de insulina y a la disminución de la
secreción de glucagón glucosa-dependiente.
• Las principales ventajas de los fármacos con efecto incretina con
respecto a algunas de las terapias anteriores son su mayor seguridad y
su efecto asociado de disminución o mantenimiento en el peso de los
pacientes. Sus principales desventajas son la poca información que se
tiene de los efectos a largo plazo de estos fármacos en la práctica clínica
y el coste elevado que suponen.
86
BIBLIOGRAFÍA
1. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas, 3rd ed. IDF,
2006.
2. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the
incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin.
N Engl J Med. 2002;346:393-403.
3. Chiasson J, Josse R, Gomis G, Hanefield R, Karasik M, Laakso A.
Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-
NIDDM randomised trial. Lancet. 2002;359:2072-7.
4. Gerstein HC, Pogue J, Sheridan P, Dinccag N, Hanefeld M,
Hoogwef B, Laakso M, Mohan V, Shaw J, Zinman B. Effect of
rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired
glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised
controlled trial. Lancet. 2006;368:1096-105.
5. González Boillos, M; Pereg, V.; Burguera, B; Guía de actualización
en el tratamiento de la diabetes tipo 2 y sus complicaciones.
Novedades en terapia hipoglucemiante. Fármacos con acción
incretina. Endocrinol Nutr. 2008;55(Supl 2):73-7.
6. Conget Donlo I, Giménez Álvarez M.; Nuevos tratamientos de la
diabetes mellitus tipo 2. Mucho ruido y algunas nueces. Med Clin
(Barc). 2009;132(6):217–218.
7. Canadian Diabetes Association 2008. Clinical Practice Guidelines
for the prevention and management of diabetes in Canada. Can J
Diabetes. 2008;32(Suppl.1):S1-201.
8. Algoritmo de tratamiento de la diabetes tipo 2. Guía de práctica
clínica sobre diabetes tipo 2. Ministerio de Sanidad y Consumo,
2008. Disponible en: http://www9.euskadi.net/sanidad/osteba/
datos/e_06_06_Diabetes_tipo_2.pdf.
9. Algoritmo de tratamiento de la diabetes tipo 2. GEDAPS 2009.
Disponible en: http://www. redgedaps.org/
87
10. Eugene Braunwald, Anthony S. Fauci, Kurt J. Isselbacher, Dennis L.
Kasper, Stephen L. Hauser, Dan L. Longo, J. Larry Jameson,
Joseph Loscalzo. Harrison Principios de Medicina Interna 17ª
edición. Capítulo 338. 2009.
11. Serrano Ríos, M.; Gutiérrez Fuentes, J.: Type 2 Diabetes Mellitus.
pag. 12. 2010. Elsevier.
12. World Health Organization. Definition and diagnosis of diabetes
mellitus and intermediate hyperglycaemia. Report of a WHO/IDF
consultation. 2006.
13. Borch-Johnsen K, Colagiuri S, Balkau B, Glümer C, Carstensen
B,Ramachandran A, et al. Creating a pandemic of prediabetes: the
proposed new diagnostic criteria for impaired fasting glycaemia.
Diabetologia. 2004;47:1396-402.
14. Forouhi NG, Balkau B, Borch-Johnsen K, Dekker J, Glumer C, Qiao
Q, et al. The threshold for diagnosing impaired fasting glucose: a
position statement by the European Diabetes Epidemiology Group.
Diabetologia. 2006;49:822-7.
15. World Health Organization. Defi nition and diagnosis of diabetes
mellitus and intermediate hyperglycemia: report of a WHO/IDF
consultation. Geneva: WHO, 2006.
16. American Diabetes Association. All About Diabetes [revista en
línea]. Disponible en: http://diabetes.org/diabetes- statistics/national-
diabetes-fact-sheet.jsp.
17. World Health Organization. Diabetes Mellitus Fact Sheet 138.
Revista en línea. Disponible en:
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs138/en/index.html
18. American Diabetes Association. Summary of revision for the 2007
clinical practice recommendations. Diabetes Care. 2007;30 Suppl
1:S3.
19. 2007 National Diabetes Fact Sheet. Centers for Disease Control and
Prevention Web site. http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/estimates07.
htm. Updated: July 23, 2008.
88
20. Prevalence of overweight and obesity among adults: United States
2003–2004. Centers for Disease Control and Prevention Web site.
http://www.cdc.gov/nchs/products/pubs/pubd/hestats/overweight/
overweight_adult_03.htm. April 2006.
21. Eeg-Olofsson K, Cederholm J, Nilsson PM, et al. Risk of
cardiovascular disease and mortality in overweight and obese
patients with type 2 diabetes: an observational study in 13,087
patients. Diabetologia 2009; 52:65–73.
22. Valdés S, Rojo G, Soriguer F. Evolution of prevalence of type 2
diabetes in adult Spanish population. Med Clin (Barc).
2007;129:352-5.
23. Mata M, Antoñanzas F, Tafalla M, Sanz P. El coste de la diabetes
tipo 2 en España. El estudio CODE-2. Gac Sanit. 2002;6:511-20.
24. Soriano Perera, P.; Pedro Luis De Pablos Velasco. Epidemiología
de la diabetes mellitus y la prediabetes. Endocrinol Nutr.
2007;54(Supl 3):2-7
25. The DECODE Study Group. Age and sex-specific prevalence of
diabetes and impaired glucose regulation in 13 European cohorts.
Diabetes Care. 2003;26:61-9.
26. World Health Organization. Screening for type 2 diabetes: report of
a WHO/IDF meeting. WHO/NMH/MNC/03.1. Geneva: World Health
Organization; 2003.
27. DECODE Study Group, European Diabetes Epidemiology Group. Is
the current definition for diabetes relevant to mortality risk from all
causes and cardiovascular and noncardiovascular diseases?
Diabetes Care. 2003;26:688-96.
28. AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force.
American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines
for clinical practice for the management of diabetes mellitus. Endocr
Pract 2007; 13(suppl 1):S4–S68.
89
29. Bertin E, Schneider N, Abdelli N, et al. Gastric emptying is
accelerated in obese type 2 diabetic patients without autonomic
neuropathy. Diabetes Metab 2001; 27:357–364.
30. DeFronzo RA. From the triumvirate to the ominous octet: a new
paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes
2009; 58:773–795.
31. Quesada Moll I, Tudurí López E, Nadal Navajas, A, Vives-Pi M.
Lucas Martín A. El islote pancreático en el desarrolo y tratamiento
de la diabetes. 2007 Sociedad Española de Diabetes (SED).
32. E. Menéndez Torre, J. Lafita Tejedor, S. Artola Menéndez, J. Millán
Núñez- Cortés, Á. Alonso García, M. Puig Domingo, J.R. García
Solans, F. Álvarez Guisasola, J. García Alegría, J. Mediavilla Bravo,
C. Miranda Fernández-Santos, R. Romero González. Documento de
consenso. Recomendaciones para el tratamiento farmacológico de
la hiperglicemia en la diabetes tipo 2. Av Diabetol. 2010;26:331-8.
33. The Diabetes Control and Complications Trial/ Epidemiology of
Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC). Intensive
diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type
1 diabetes. N Engl J Med. 2005; 353:2643-53.
34. Holman R, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HAW. 10-year
follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J
Med. 2008;359:1577-89.
35. Ferrannini E, Fonseca V, Zinman B, Matthews D, Ahrén B, Byiers S,
et al. Fifty-two-week efficacy and safety of vildagliptin vs. glimepiride
in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on
metformin monotherapy. Diabetes Obes Metab. 2009;11:157-66.
36. Creutzfeldt W. The [pre-] history of the incretin concept. Regul Pept.
2005;128:87–91.
37. Ponte Hernando, Fernando. Roberto Nóvoa Santos. Precursor del
tratamiento de la diabetes con incretinas. Novo Nordisk Pharma.
2009.
90
38. Arechavaleta Granell, Rosario. El efecto fisiológico de las hormonas
incretinas. Johns Hopkins Advanced Studies in Medicine.
2006;6(7A):S581-S585).
39. De la Higuera López-Frías M, Valdés Hernández S, Soriguer
Escofet F. GLP-1. Generalidades e interacción incretinas-nutrientes.
Rev Clin Esp. 2007; 207(10):501-4.
40. Alvarez Crespo, Mayte; González Matías, Lucas; Gil Lozano,
Manuel; Fontans Paz, Soledad; Romaní Pérez, Marina; Vivo Gago,
Eva; Mallo Ferrer, Federico. Las hormonas gastrointestinales en el
control de la ingesta de alimentos. Endocrinol Nutr. 2009;56(6):317-
30.
41. M. Puig-Domingoa y J. Reviriegob. Las incretinas como nuevas
dianas terapéuticas en la diabetes tipo 2. Rev Clin Esp. 2007;
207(7):352-64.
42. Valverde, I.; Cancelas J.; Villanueva-Peñacarrillo, M. El GLP-1:
acción biológica y posibles efectos terapéuticos. Endocrionol Nutr.
2006; 53(4):25-662.
43. Toft-Nielsen MB, Damholt MB, Madsbad S, et al. Determinants of
the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic
patients. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86:3717-3723.
44. Xiaokun D, Neeraj KS, Songbai L, Narita G, Frank AA. Exendin-4, a
glucagon-like protein-1 (GLP-1) receptor agonist, reverses hepatic
steatosis in ob/ob mice. Hepatology. 2006; 43:173-81.
45. Drucker D. The biology of incretin hormones. Cell Metabolism. 2006;
3:153-65.
46. Nikolaidis LA, Mankad S, Sokos GG, Miske G, Shah A, Elahi D, et
al. Effects of glucagon-like peptide-1 in patients with acute
myocardial infarction and left ventricular dysfunction after successful
reperfusion. Circulation. 2004;109:962-5.
47. Ampudia-Blasco, F. J.; Terapias basadas en el efecto incretina para
el tratamiento de la diabetes tipo 2: revisión sistemática. Av
Diabetol. 2008; 524(3): 193-203.
91
48. González Boilillos, M; Pereg, V.; Burguera, B.; Novedades en
terapia hipoglucemiante. Fármacos con acción incretina. 2009. Guía
de actualización en el tratamiento de la diabetes tipo 2 y sus
complicaciones.
49. Ratner RE, Guivarch PH, Dreyfus JF, Castaigne JP, Drucker DJ,
Hallé JP, et al. Effects of DAC-GLP-1 (CJC-1131) on glycemic
control and weight over 12 weeks in metformin-treated patients with
type 2 diabetes. Presentado en: the 65th Scientific Sessions of the
American Diabetes Association; Junio 10-14, 2005; San Diego,
Calif. Abstract 10-OR.
50. Phillip H Lee, M David Stockton, Andrea S Franks, Acute
Pancreatitis Associated with Liraglutide. April 20, 2011, doi:
10.1345/aph.1P714 Ann Pharmacother April 2011 vol. 45 no. 4 e22
51. Gabriel I, Uwaifo MD, Robert E, Ratner MD. Novel pharmacologic
agents for type 2 diabetes. Endocrinol Metab Clin North Am. 2005;
34:155-97.
52. Ficha técnica de Liraglutida. Novo Nord Disk. Vademecum.es ©
UBM Medica Spain S.A. 2010.
53. Marre M, Shaw J, Brändle M, Bebakar WM, Kamaruddin NA, Strand
J, Zdravkovic M, Le Thi TD, Colagiuri S; LEAD-1 SU study group.
Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, added to a
sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in
glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or
placebo in subjects with Type 2 diabetes (LEAD-1 SU). Diabet Med.
2009 Mar;26(3):268-78.
54. Garber A, Henry R, Ratner R, Garcia-Hernandez PA, Rodriguez-
Pattzi H, Olvera-Alvarez I, Hale PM, Zdravkovic M, Bode B; LEAD-3
(Mono) Study Group. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for
type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III,
double-blind, parallel-treatment trial. Lancet. 2009 Feb
7;373(9662):473-81. Epub 2008 Sep 24.
92
55. Visboll T, Zdravkovic M, Le-Thi T, Krarup T, Schmitz O, Courrèges
JP, et al. Liraglutide, a long-acting human glucagon-like peptide-1
analog, given as monotherapy significantly improves glycemic
control and lowers body weight without risk of hypoglycemia in
patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2007; 30:1608-10.
56. Jendle J, Nauck MA, Matthews DR, Frid A, Hermansen K, Düring
M, Zdravkovic M, Strauss BJ, Garber AJ; LEAD-2 and LEAD-3
Study Groups. Weight loss with liraglutide, a once-daily human
glucagon-like peptide-1 analogue for type 2 diabetes treatment as
monotherapy or added to metformin, is primarily as a result of a
reduction in fat tissue. Diabetes Obes Metab. 2009
Dec;11(12):1163-72.
57. Russell-Jones D, Vaag A, Schmitz O, Sethi BK, Lalic N, Antic S,
Zdravkovic M, Ravn GM, Simó R; Liraglutide Effect and Action in
Diabetes 5 (LEAD-5) met+SU Study Group. Liraglutide vs insulin
glargine and placebo in combination with metformin and
sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus (LEAD-5 met+SU): a
randomised controlled trial. Diabetologia. 2009 Oct;52(10):2046-55.
Epub 2009 Aug 14.
58. Nauck M, Frid A, Hermansen K, Shah N, Tankova T, Mitha I, et al.
Efficacy and Safety Comparison of Liraglutide, Glimepiride, and
Placebo, All in Combination With Metformin, in Type 2 Diabetes.
The LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes)-2 study
Diabetes Care January 2009 vol. 32 no. 1 84-90.
59. Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, Schmidt WE, Montanya E, Brett
JH, Zychma M, Blonde L; LEAD-6 Study Group. Liraglutide once a
day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week
randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6).
Lancet. 2009 Jul 4;374(9683):39-47. Epub 2009 Jun 8.
60. Pratley R, Nauck M, Bailey T, Montanya E, Cuddihy R, Filetti S,
Garber A, Thomsen AB, Hartvig H, Davies M; 1860-LIRA-DPP-4
Study Group. One year of liraglutide treatment offers sustained and
93
more effective glycaemic control and weight reduction compared
with sitagliptin, both in combination with metformin, in patients with
type 2 diabetes: a randomised, parallel-group, open-label trial. Int J
Clin Pract. 2011 Apr;65(4):397-407.
61. Seino Y, Rasmussen MF, Zdravkovic M, Kaku K. Dose-dependent
improvement in glycemia with once-daily liraglutide without
hypoglycemia or weight gain: A double-blind, randomized, controlled
trial in Japanese patients with type 2 diabetes. Diabetes Res Clin
Pract. 2008 Aug;81(2):161-8. Epub 2008 May 20.
62. Ji Jiang, Jianyan Zhang, Lisbeth V. Jacobsen and Pei Hu. The
Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Tolerability of
Liraglutide, a Once-Daily Human GLP-1 Analogue, After Multiple
Subcutaneous Administration in Healthy Chinese Male Subjects. J
Clin Pharmacol published online 27 January 2011 DOI:
10.1177/0091270010389468
63. R. Gómez Huelgas. Beneficios del control glucémico en la diabetes
tipo 2. Certezas e incertidumbres derivadas de los últimos estudios.
Av Diabetol. Publish Ahead of Print published online ahead of print
March 18, 2009
64. Rolin B, Larsen MO, Gotfredsen CF, et al. The long-acting GLP-1
derivative NN2211 ameliorates glycemia and increases beta-cell
mass in diabetic mice. Am J Physiol Endocrinol Metab.
2002;283:E745–E752.
65. Shimoda M, Kanda Y, Hamamoto S, Tawaramoto K, Hashiramoto
M, Matsuki M, Kaku K. The human glucagon-like peptide-1 analogue
liraglutide preserves pancreatic beta cells via regulation of cell
kinetics and suppression of oxidative and endoplasmic reticulum
stress in a mouse model of diabetes. Diabetologia. 2011
May;54(5):1098-108. Epub 2011 Feb 22.
66. Ampudia-Blasco, F. J.; Nuevos fármacos en el tratamiento de la
diabetes tipo 2. Siete días médicos. n 790 • 29-V-2009
94
67. Food & Drug Administration. Drugs FDA: Byetta Disponible en:
http://www.fda.gov/cder/foi/label/2006/021 773s022s006lbl.pdf.
68. Iltz JL, Baker DE, Setter SM, Keith Campbell R. Exenatide: An
Incretin Mimetic for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus. Clin
Ther. 2006; 28(5):652-65.
69. Ficha técnica de Byetta (exenatida). Fecha de revisión del texto:
agosto de 2010.
70. Kolterman OG, Buse JB, Fineman MS, et al. Synthetic exendin-4
(AC2993) significantly reduces post prandial and casting plasma
glucose in subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab
2003;88:3082-9.
71. Egan JM, Clocquet AR, Elahi D. The insulinotropic effect of acute
exendin-4 administered to humans: comparison of nondiabetic state
to type 2 diabetes. J clin Endocrinol Metab 2002; 87:1282-1290.
72. Degn KB, Brock B, Juhi CB, et al. Effect of intravenous infusión of
exenatida on glucose-dependent insulin secretion and
counterregulation during hypoglycemia. Diabetes 2004; 53:2397-
2403
73. Gedulin BR, Nikoulina SE, Smith PA, et al. Exenatide improves
insulin sensitivity and β-cell mass in insulin-resistant obese Zucker
rats independient of glycemia and body weigth. Endocrinology
2005;146:2069-2076.
74. Buse JB, Henry RR, Han J, Kim DD, Fineman MS, Baron AD; Exe-
natide-113 Clinical Study Group. Effects of exenatide (exendin-4) on
glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with
type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004; 27:2628-35.
75. DeFronzo RA, Ratner RE, Han J, et al. Effects of exenatide on
glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated
patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Care 2005;28:1092-
1100.
76. Kendall DM, Riddle MC, Rosenstock J, Zhuang D, Kim DD, Fineman
MS, et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over
95
30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and
a sulfonylurea. Diabetes Care. 2005; 28:1083-91.
77. Zinman B, Hoogwerf B, Duran GS et al. The effect of adding
exenatida to a thiazolidinedione in suboptimally controlled type 2
diabetes. Ann Intern Med 2007;146:477-485.
78. Blonde L, Klein EJ, Han J, Zhang SMM, Poon TH, Taylor KL, et al.
Interim analysis of the effects of exenatide treatment on A1c, weight
and cardiovascular risk factors over 82 weeks in 314 overweight
patients with type 2 diabetes. Diab Obes and Metabolism. 2006;
8:436-47.
79. Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL, et al. Exenatide effects on
diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers
in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med
Res Opin 2008;24:275-286.
80. Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, et al. Exenatide versus insulin
glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes. Ann
Intern Med 2005;143:559-569.
81. Barnett AH, Burger J, Johns D, et al. Tolerability and efficacy of
exenatide and titrated insuline glargine in adult petients with type 2
diabetes previously uncontrolled with metformin or a sulfonylurea: a
multinational, randomized, opel-label, two-period, crossover
noninferiority trial. Clin Therapeu 2007;29:2333-2348.
82. Ampudia-Blasco, F. J.; Terapias basadas en el efecto incretina para
el tratamiento de la diabetes tipo 2: revisión sistemática. Av
Diabetol. 2008; 24(3): 193-203.
83. Moretto TJ, Milton D, Ridge TD, et al. Efficacy and tolerability of
exenatide monotherapy over 24 weeks in antidiabetic drug-naïve
patients with type 2 diabetes: a randomized Double-Blind, Placebo-
Controlled, Parallel- Group Study. Clin Ther 2008; 30: 1-13.
84. Kim D, MacConell L, Zhuang D, et al. Effects of once-weekly dosing
of a long-acting release formulation of exenatide on glucose control
96
and body weight in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care
2007; 30: 1487-93.
85. Drucker DJ, Buse JB, Taylor K, et al; for the DURATION-1 Study
Group. Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment
of type 2 diabetes: a randomised, open-label, non-inferi- ority study.
Lancet 2008; 372:1240–1250.
86. Fleck P, Christopher R, Covington P, Wilson C, Mekki Q. Efficacy
and safety of alogliptin monotherapy over 12 weeks in patients with
type 2 diabetes. Paper presented at: 68th Annual Meeting of the
American Diabetes Association; June 6–10, 2008; San Francisco,
CA. Abstract 479-P.
87. Mari A, Sallas WM, He YL, Watson C, Ligueros-Seylan M, Dunning
BE, et al. Vildagliptin, a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor, improves
model-assessed beta-cell function in patients with type 2 diabetes. J
Clin Endocrinol Metab. 2005; 90:4888-984.
88. Department of Health and Human Services. FDA approves new
drug treatment for type 2 diabetes. US Food and Drug
Administration Web: http: //www.fda.gov/newsevents/newsroom/
pressannouncements/ucm174780.htm. Julio 31, 2009.
89. Raz I, Hanefeld M, Xu L, Caria C, Williams-Herman D, Khatami H.
Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin
as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus.
Diabetologia. 2006;49:2564-71.
90. Scott R, Wu L, Sanchez M, Stein P. Efficacy and tolerability of the
dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy over 12
weeks in patients with type 2 diabetes. Int J Clin Pract. 2007;
61:171-80.
91. Charbonnel B, Karasik A, Liu J, Wu M, Meininger G. Efficacy and
safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to
ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes
inadequately controlled with metformin alone. Diabetes Care.
2006;29:2638-43.
97
92. Rosenstock J, Brazg RG, Andryuk PJ, Lu K, Stein P. Efficacy and
safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to
ongoing pioglitazone therapy in patients with type 2 diabetes: a 24-
week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled,
parallel-group study. Clin Ther. 2006;28:1556-68.
93. Nauck MA, Meininger G, Sheng D, Terranella L, Stein PP, Sitagliptin
Study 024 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4
inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in
patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin
alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes
Obes Metab. 2007;9:194-205.
94. Hermansen K, Kipnes M, Luo E, Fanurik D, Khatami H, Stein P, et
al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor,
sitagliptin, in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately
controlled on glimepiride alone or on glimepiride and metformin.
Diabetes Obes Metab. 2007;9:733-45.
95. DeFronzo RA, Okerson T, Viswanathan P, Guan X, Holcombe JH,
MacConell L. Effects of exenatide versus sitagliptin on post- prandial
glucose, insulin and glucagon secretion, gastric emptying, and
caloric intake: a randomized, cross-over study. Curr Med Res Opin
2008; 24:2943–2952.
96. Pi-Sunyer FX, Schweizer A, Mills D, Dejager S. Efficacy and
tolerability of vildagliptin monotherapy in drug-naïve patients with
type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2007;76:132-8.
97. Schweizer A, Couturier A, Foley JE, Dejager S. Comparison
between vildagliptin and metformin to sustain reductions in HbA(1c)
over 1 year in drug-naïve patients with type 2 diabetes. Diabet Med.
2007;24:955-61.
98. Bosi E, Camisasca RP, Collober C, Rochotte E, Garber AJ. Effects
of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type
2 diabetes inadequately controlled with metformin. Diabetes Care.
2007;30:890-5.
98
99. Garber AJ, Schweizer A, Baron AD, Rochotte E, Dejager S.
Vildagliptin in combination with pioglitazone improves glycaemic
control in patients with type 2 diabetes failing thiazolidinedione
monotherapy: a randomized, placebo-controlled study. Diabetes
Obes Metab. 2007;9:166-74.
100. Garber AJ, Foley JE, Banerji MA, Ebelin P, Gudbjörnsdottir S,
Camisasca RP, et al. Effects of vildagliptin on glucose control in
patients with type 2 diabetes inadequately controlled with a
sulphonylurea. Diabetes Obes Metab. 2008; Feb 18 .
101. Fonseca V, Schweizer A, Albrecht D, Baron MA, Chang I, Dejager
S. Addition of vildagliptin to insulin improves glycaemic control in
type 2 diabetes. Diabetologia. 2007;50:1148-55.
102. Ficha técnica de Onglyza (saxagliptina). Revisado 2011.
103. Rosenstock J, Aguilar-Salinas C, Klein E, Nepal S, List J, Chen R;
for the CV181-011 Study Investigators. Effect of saxagliptin
monotherapy in treatment-naïve patients with type 2 diabetes. Curr
Med Res Opin 2009; 25:2401–2411.
104. Rosenstock J, Sankoh S, List JF. Glucose-lowering activity of the
dipeptidyl peptidase-4 inhibitor saxagliptin in drug-naïve patients
with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2008; 10:376–386.
105. DeFronzo RA, Hissa MN, Garber AJ, et al. The efficacy and safety
of saxagliptin when added to metformin therapy in patients with
inadequately controlled type 2 diabetes with metformin alone.
Diabetes Care 2009; 32:1649–1655.
106. Jadzinsky M, Pfützner A, Paz-Pacheco E, Xu Z, Allen E, Chen R;
for the CV181-039 Investigators. Saxagliptin given in combination
with metformin as initial therapy improves glycaemic control in
patients with type 2 diabetes compared with either monotherapy: a
randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab 2009; 11:611–
622.
107. Chacra AR, Tan GH, Apanovitch A, Ravichandran S, List J, Chen
R; for the CV181-040 Investigators. Saxagliptin added to a
99
submaximal dose of sulphonylurea improves glycaemic control
compared with uptitration of sulphonylurea in patients with type 2
diabetes: a randomised controlled trial. Int J Clin Pract 2009;
63:1395–1406.
108. Hollander P, Li J, Allen E, Chen R; CV181-013 Invertigators.
Saxagliptin added to a thiazolidinedione improves glycemic control
in patients with type 2 diabetes and inadequate control on
thiazolidinedione alone. J Clin Endocrinol Metab. 2009
Dec;94(12)4810-9]
100
ANEXOS
101
ANEXO 1
102
ANEXO 2
103
ANEXO 3
104
ANEXO 4
105
ANEXO 5
106
ANEXO 6