FACULTAD DE FARMACIA

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

TRABAJO FIN DE GRADO

MEDICAMENTOS ANTIINFLAMATORIOS

GENÉRICOS: “ESTUDIO COMPARATIVO DE

LAS PRINCIPALES PRESENTACIONES DEL

DICLOFENACO Y SUS APLICACIONES EN

ARTROSIS”

Autor: Sánchez Sanz, Beatriz

Tutor: D. Torrado Durán, Juan José

Convocatoria: Julio 2017

2

1. RESUMEN

El diclofenaco es un AINE altamente empleado tanto por su eficacia como su

relativa selectividad en la inhibición de la COX-2, implicada en los procesos

patológicos. Por ello, en España se encuentra comercializado en diversas formulaciones

tales como comprimidos, inyectables, supositorios, geles y colirios, y es un fármaco

indicado en el tratamiento de afecciones tanto agudas como crónicas que cursan con

dolor e inflamación. Una de las patologías frecuentemente asociadas al empleo del

diclofenaco y que se tratará en esta memoria, es la artrosis.

Se ha manifestado toxicidad por su empleo a largo plazo, destacando las

reacciones gastrointestinales, renales y cardiovasculares como las de mayor gravedad.

La tecnología farmacéutica ha desarrollado varias formulaciones con el fin de adecuar el

empleo a la situación patológica además de obtener un beneficio-riesgo favorable de

cara a los pacientes crónicos, como aquellos diagnosticados de artrosis. Algunos de los

objetivos más relevantes buscados en el desarrollo de estas presentaciones han sido

disminuir el daño gástrico, mejorar la adherencia por parte del paciente, incrementar la

eficacia en brotes agudos y minimizar la exposición sistémica, siendo este último el fin

de las formulaciones tópicas.

En referencia al paciente osteoartrítico, es imprescindible adecuar la medicación

a su situación para mejorar su calidad de vida. Actualmente se recomienda el

tratamiento sintomatológico con diclofenaco tópico si la inflamación es de fácil acceso,

como en el caso de rodilla y mano. Por el contrario, para artrosis de difícil localización,

como es la de cadera, el tratamiento a seguir se encuentra menos estandarizado.

PALABRAS CLAVE: diclofenaco, artrosis, presentaciones, tópico.

2. INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) son un grupo de fármacos

empleados por su acción analgésica, antipirética y antiinflamatoria, y utilizados en

farmacología junto a los antiinflamatorios esteroideos o corticoides, como los

principales agentes para tratar la inflamación. Los AINES constituyen uno de los grupos

más prescritos, dada la alta prevalencia de cuadros clínicos susceptibles de ser tratados

por ellos. Se trata, así mismo del grupo que registra un mayor consumo por

3

automedicación en nuestro país. Estos fármacos suponen un grupo con estructuras

químicas muy distintas, con una continua incorporación y renovación en el mercado

farmacológico, que pese a ello comparten ciertas acciones terapéuticas y efectos

colaterales (1).

El mecanismo de acción común a todos ellos es la inhibición de la enzima

ciclooxigenasa (COX), de la cual se han descrito dos isoformas (COX-1 y COX-2),

inhibiéndose como consecuencia la formación de prostaglandinas, implicadas en

procesos inflamatorios y dolorosos (1), convirtiéndolo en uno de los principales

tratamientos sintomáticos de muchas enfermedades reumáticas inflamatorias. Cabe

destacar la gran variabilidad interindividual existente en la respuesta a estos fármacos

por parte del paciente en cuanto a su potencia terapéutica y aspectos toxicológicos.

El diclofenaco es un AINE perteneciente al conjunto químico de los

fenilacéticos. Contrariamente a la acción de otros AINES, su potencia inhibitoria es

muy superior en la COX-2 frente a la COX-1, sin embargo, al igual que ellos se

encuentra relacionado con serios efectos gastrointestinales, cardiovasculares y renales

dosis-dependiente.

Este principio activo se encuentra en forma de sales para favorecer la tasa de

disolución y sus características físico-químicas generales. El diclofenaco sodio fue

inicialmente sintetizado por Alfred Sallmann y Rudolf Pfister en 1973. Se trata de un

ácido fenilacético con una acidez de 4 y un coeficiente de partición de 13´4, con una

solubilidad parcial en ambientes acuosos e hidrofóbicos. El anillo fenil de su estructura,

junto con los dos átomos de cloro, permite un buen acoplamiento al sitio catalítico de la

COX-2 (2).

Desde su introducción, se han desarrollado un gran número de medicamentos

que lo contienen con el objetivo de mejorar su eficacia, tolerabilidad y conveniencia

para el paciente hasta convertirlo en uno de los AINES más prescrito a nivel mundial.

Formas farmacéuticas y medicamentos genéricos

En España encontramos autorizado y comercializado el diclofenaco como

genérico en distintas formas farmacéuticas, atendiendo a la vía de administración

empleada. El principio activo empleado en las mismas se corresponde mayoritariamente

4

con el diclofenaco sódico, a excepción de un gel comercializado cuyo principio es el

diclofenaco dietilamina.

En la vía oral encontramos el mayor número de presentaciones, distintos

comprimidos que atienden a mecanismos de liberación concretos:

Como comprimido entérico lo comercializan en España los laboratorios

siguientes: ALTER, ARISTO y PENSA, como comprimidos de forma lenticular y color

pardo-naranja; CINFA como comprimidos cilíndricos, biconvexos, recubiertos, de

color marrón claro y marcados con el código “D50C”; LLORENS como comprimidos

redondos biconvexos y de color blanco; NORMON como comprimidos de color pardo,

redondos y biconvexos; STADA como comprimidos de color marrón claro, redondos,

grabados con GT en un lado. Todos en dosis de 50 mg. El principio activo se absorbe

completamente tras su paso por el estómago, aunque su efecto se retrasa debido a su

recubrimiento entérico (3).

Como comprimido dispersable existe NORMON 50 mg de forma redondeada y

biconvexo blanquecino. La absorción se inicia inmediatamente tras la administración.

Previamente a su administración, el comprimido se ha de dispersar en un vaso de agua y

agitar para facilitar esta dispersión. Esta forma de administración es la adecuada para

aquellos pacientes que presenten dificultad en la deglución de los comprimidos

convencionales.

Como comprimido de liberación modificada, encontramos diclofenaco retard

STADA 100 mg, comprimidos redondos, biconvexos, de color rosa con bordes

biselados. A partir de ello se alcanza una biodisponibilidad inferior respecto de los

entéricos debido a la liberación más lenta del principio activo.

Por vía tópica encontramos varios medicamentos comercializados en forma de

gel. Diclofenaco sódico CINFA, PENSA y PHARMAGENUS en dosis de 10 mg/g y

diclofenaco dietanolamina KERN PHARMA en dosis de 11´6 mg/g. Se presentan como

geles blancos, viscosos y perfumados. La cantidad de principio activo absorbido a

través de la piel es directamente proporcional al tiempo de contacto y al área cubierta

por el gel, además de depender de la dosis del medicamento y del grado de hidratación

de la piel.

5

Por vía rectal se administra en forma de supositorios diclofenaco LLORENS

100 mg. La velocidad de absorción es rápida aunque inferior respecto de los

comprimidos entéricos.

Por vía intravenosa se administra como solución inyectable, transparente e

incolora diclofenaco LLORENS 75 mg. Tras la inyección, la absorción es inmediata.

Esta vía solo debe emplearse en crisis agudas y una vez concluidas, se debe continuar el

tratamiento con formas orales o rectales.

Por vía oftalmológica se administra como colirio en solución diclofenaco-

LEPORI en envases unidosis de 5 ml. Esta forma farmacéutica está especialmente

indicada en cirugía ocular, aplicándose antes o después de la intervención.

En la siguiente tabla se incluyen las principales formas farmacéuticas del

diclofenaco comercializadas como genéricas y algunas de sus características:

Propiedades farmacocinéticas generales

Seguidamente a la administración oral, la absorción sistémica del diclofenaco es

generalmente rápida y directamente proporcional a la dosis ingerida. El porcentaje

absorbido varía en función de la forma farmacéutica, composición química y tiempo de

administración en relación con la ingestión de alimentos. La absorción del fármaco

puede ser inconsistente, es decir, con Cmax y tmax variables. Se ha propuesto que estas

Forma

farmacéutica

Cpr

entérico

Cpr

dispersables

Cpr

liberación

modificada

Gel Supositorios Solución inyectable

Forma

de administración

Vía oral Vía oral Vía oral tópica sobre

piel

Vía rectal Vía intramuscular

(inyección

intraglútea)

Bd absoluta 60% 49´2% 49´2% 0´6% 39´6% ֊100%

tmax 2h 1h 4h - 1h 20 min

Posología habitual 100

mg/día

100

mg/día

75-100 mg/día Aplicar

capa 3-4

veces/

día

100

mg/día

75 mg/día (2 días

máx)

Posología máxima 150

mg/día

150

mg/día

100-150

mg/día

150 mg

(2 ampollas)

Tabla 1. Principales formulaciones del diclofenaco y sus características.

6

inconsistencias en la absorción pueden deberse a diferencias interindividuales en el pH

gastrointestinal, precipitación parcial de la dosis en el estómago, tiempo variable de

vaciado gástrico y circulación enterohepática (2).

Aproximadamente el 60% de la dosis alcanza intacta la circulación sistémica

debido al efecto de primer paso. Posteriormente, alrededor del 65% de la dosis

metabolizada se excreta por orina y el porcentaje restante por la bilis, eliminándose por

orina una cantidad inferior al 1% como sustancia inalterada. Presenta una semivida de

1-2 horas (3).

El diclofenaco se une en un 99´7% a proteínas plasmáticas, mayoritariamente

albúmina. Al igual que otros AINES de carácter ácido, se concentra tanto en la

circulación sistémica como en tejidos inflamados en los que predomina un carácter

ácido débil que disminuye la unión a las proteínas, incrementando la fracción libre de

fármaco y facilitando su difusión al espacio intracelular donde ejerce su efecto

terapéutico. El diclofenaco se acumula en el fluido sinovial a concentraciones superiores

al plasma y permanece cuando los niveles en él disminuyen. Un ejemplo de esto es que

el diclofenaco administrado como sal sódica es detectado en el líquido sinovial hasta 11

horas tras la administración de 50 mg de comprimidos entéricos y hasta 25 horas tras la

administración de 100 mg de comprimidos de liberación prolongada (2). La

persistencia en el sitio de inflamación, además de su capacidad inhibitoria de la enzima

COX-2 en las células inflamatorias, podría explicar la duración de los efectos

terapéuticos más allá de la semivida plasmática.

Debido a su corta semivida y rápida eliminación, es normalmente requerida una

administración frecuente para mantener la concentración terapéutica, lo que puede

derivar en un mayor riesgo de efectos adversos y afectar a la tolerabilidad.

Indicaciones terapéuticas

La osteoartritis es una enfermedad articular con una etiología multifactorial que

deriva en una pérdida eventual de la función articular y movilidad, además de dolor,

rigidez, y en ciertos casos, discapacidad (4). El diclofenaco administrado por vía oral,

rectal, intramuscular y tópica es altamente empleado en afecciones reumáticas como

la artrosis. La respuesta clínica obtenida tras su administración se caracteriza por una

marcada mejoría de los signos y síntomas, entre los que se incluyen el dolor en reposo o

7

en movimiento, la rigidez matinal, la tumefacción de las articulaciones además de una

mejora en la funcionalidad de las mismas.

Por otro lado, este fármaco se encuentra también indicado en las inflamaciones

postraumáticas ya que alivia y reduce la tumefacción inflamatoria y el edema

traumático. Así mismo, se emplea en forma de inyectable concomitantemente con

opioides en el tratamiento del dolor postoperatorio, lo que permite reducir

significativamente la dosis requerida de opiáceos (3). El diclofenaco administrado como

colirio se encuentra indicado como tratamiento de la inflamación ocular, del dolor

ocular y fotofobia, así como en el tratamiento sintomático de las conjuntivitis crónicas

no infecciosas.

Reacciones adversas comunes y precauciones a considerar

El diclofenaco se asocia a un mayor riesgo de eventos gastrointestinales,

cardiovasculares y renales (3). Los efectos gastrointestinales se deben a una reducción

en la síntesis de protectores de la mucosa gástrica. Se considera que una elevada

selectividad por COX-1 incrementa la toxicidad, de ahí el bajo riesgo relativo del

diclofenaco a provocar alteraciones graves, especialmente cuando se administra a bajas

dosis (75 mg/día) (2). Pese a ello es frecuente la aparición de trastornos tales como

náuseas, vómitos, diarreas, dispepsia, dolor abdominal, flatulencia y anorexia.

Por otra parte, diversos estudios demuestran que la supresión de la síntesis de

una de las principales prostaglandinas de la COX-2, la cual actúa como un potente

vasodilatador e inhibidor plaquetario, incrementa el riesgo de hipertensión y trombosis.

Así mismo estudios observacionales documentan el riesgo dosis-dependiente de eventos

trombóticos tras la administración de altas dosis de diclofenaco (150 mg/día) (2).

Dentro de las reacciones adversas más frecuentes se incluyen las alteraciones

gastrointestinales previamente mencionadas, las alteraciones del sistema nervioso

central tales como cefaleas y vértigo, las alteraciones cutáneas y la elevación de las

transaminasas séricas (3).

Debido al riesgo dosis-dependiente del fármaco es altamente recomendable

realizar un ajuste de dosis en pacientes que presenten mayor riesgo gastrointestinal,

cardiovascular y renal, así como realizar una estrecha vigilancia médica.

8

3. OBJETIVOS

Como objetivos del trabajo, se establecieron los siguientes:

1. Revisión general de los avances en tecnología farmacéutica del diclofenaco para

tratar el dolor y la inflamación.

2. Estudio de la eficacia, seguridad y propiedades farmacocinéticas generales de las

formas farmacéuticas más empleadas del diclofenaco en el tratamiento de la artrosis.

2.1. Estudio comparativo detallado centrado en la eficacia y seguridad de las formas

medicamentosas orales y tópicas en el tratamiento de la artrosis.

4. MATERIAL Y MÉTODOS

Para el estudio de las diversas formas farmacéuticas disponibles cuyo principio

activo es el diclofenaco se emplearon una serie de fuentes online.

Para la búsqueda de artículos se empleó fundamentalmente el buscador

“Pubmed”, el cual permite acceder a un gran número de artículos biomédicos y

farmacológicos. Algunos de los términos empleados fueron “diclofenac and

osteoarthritis”, “bioavailability of diclofenac” y “diclofenac advances pharmaceutical

technology”. Otra herramienta empleada fue el buscador “Bucea”, que forma parte del

servidor de la biblioteca de la Facultad de Farmacia y en el que se realizó una búsqueda

más concreta introduciendo “safety and efficacy of topical diclofenac gel for knee

osteoarthritis” de manera que se pudo acceder a una serie de publicaciones que detallan

los estudios comparativos realizados en pacientes diagnosticados de artrosis acerca de la

eficacia, seguridad y eficiencia del diclofenaco.

Otra herramienta consultada fue CIMA, perteneciente a la AEMPS, gracias a la

cual se tuvo acceso a las fichas técnicas de los medicamentos comercializados en

España cuyo principio activo es el diclofenaco, tanto genéricos como comerciales. De

esta manera se obtuvo toda la información relativa a la farmacocinética y aspectos

generales de cada forma farmacéutica autorizada.

9

5. RESULTADOS

El diclofenaco es un antiinflamatorio no esteroideo ampliamente empleado

actualmente en el tratamiento de la artrosis, entre otros cuadros degenerativos e

inflamatorios. Las continuas investigaciones y mejoras de las propiedades

biofarmacéuticas del diclofenaco han permitido la creación de una amplia gama de

productos farmacéuticos diseñados con el fin de tratar los diversos cuadros clínicos

inflamatorios y dolorosos que se presentan actualmente. A continuación se incluyen

algunos de los principales avances encontrados en el campo de la tecnología

farmacéutica en referencia a este fármaco teniendo en cuenta su cronología, aspectos

más relevantes y objetivos iniciales que motivaron su desarrollo, además de algún

estudio documentado:

Diclofenaco sódico comprimidos gastrorresistentes fueron introducidos a

finales de los 80s, con el objetivo de modificar el sitio final de liberación del

comprimido y con ello, reducir el riesgo de aparición de úlceras. La absorción se retrasa

entre 0´5 - 2 horas tras la administración y se alcanzan concentraciones plasmáticas

directamente proporcionales a la dosis, en torno a 1´5 µg/ml tras la ingestión de 50 mg

de comprimido (3).

Estudios aleatorios y controlados en pacientes afectados de osteoartritis de

rodilla o de cadera demostraron que el tratamiento con comprimidos entéricos

proporcionaba una notable mejora en la funcionalidad y analgesia en comparación con

el placebo, además de declararse su no inferioridad respecto de otros AINES

comúnmente empleados (2).

Diclofenaco sódico comprimidos de liberación prolongada fueron introducidos

a finales de los 90s con el objetivo de reducir el número de tomas en pacientes crónicos.

La matriz externa alternaba hidroxipropilmetilcelulosa y principio activo permitiendo

una liberación sostenida durante las 8-10 horas subsiguientes a la administración. Esta

condición se relacionó con una Cmax de 0´5 µg/ml a las 4 horas tras la administración.

Un estudio aleatorizado, paralelo y doble ciego fue dirigido a comparar la

eficacia del diclofenaco respecto del tramadol de liberación prolongada y para ello se

incluyeron pacientes afectados osteoartritis de cadera y/o rodilla durante un período de 8

semanas (5). Uno de los grupos recibió 75 o 100 mg de diclofenaco 1 vez/día (o 75 mg

10

2 veces/día) y el otro 200, 300 o 400 mg de tramadol 1 vez/día. Se evaluó a los

pacientes mediante la escala análoga visual y no hubo diferencias significativas en

cuanto a la eficacia de ambos tratamientos. Por otro lado, pacientes con artrosis que

recibieron 75 mg de diclofenaco de liberación modificada dos veces al día mostraron un

cumplimiento terapéutico significativamente superior al de pacientes que recibieron

comprimidos entéricos 50 mg tres veces al día (2).

Diclofenaco sódico en combinación con misoprostol fue introducido a partir de

1997 como terapia gastroprotectora en pacientes en tratamiento durante períodos

superiores a 6 meses y a riesgo, ya que las sucesivas endoscopias realizadas a este grupo

de pacientes revelaron un 37% de lesiones gastroduodenales y un 24% de úlceras (2).

Los comprimidos están constituidos por un centro con recubrimiento entérico y una

capa externa con una dosis de 200 µg de misoprostol, una prostaglandina sintética. Se

demostró que no había interacción entre ambos, además de presentar una tasa de

absorción y semivida similares. En cuanto a su farmacocinética, las Cmax alcanzadas a

las 2 horas fueron de 1´5 o 2´0 µg/ml para dosis de 50 o 75 mg, respectivamente.

Un estudio reveló que la presencia de úlceras gastroduodenales fue menos

frecuente en pacientes con osteoartritis de cadera o rodilla e historia previa de úlcera

tras 6 meses de terapia con la combinación 50 mg diclofenaco/misoprostol 3 veces/día

(8%), 75 mg/misoprostol 2 veces/día (7%) o placebo (4%), en comparación con

pacientes en tratamiento con diclofenaco entérico 75 mg 2 veces/día (17%).

Paralelamente al estudio, se reportó una alta incidencia de diarrea y calambres

abdominales dosis-dependientes subsiguientes a la administración de misoprostol (6).

Diclofenaco sódico en formulación tópica fue desarrollado con el objetivo de

disminuir la exposición sistémica en afecciones localizadas. Estudios realizados a

finales de los 90s confirmaron sus excelentes propiedades de penetración dada la

obtención de concentraciones elevadas en los tejidos subcutáneos próximos a la zona

implicada (2). Se resaltó que esta forma farmacéutica apenas permite alcanzar un 3-5%

de absorción sistémica en comparación con los orales, es decir, alrededor de 4-5 ng/ml

como Cmax fueron observados a las 5-8 horas de la administración (3).

Diclofenaco inyectable se dio a conocer inicialmente en 1997 en Reino Unido

con el fin de emplearse en el tratamiento del dolor moderado o como parte de un

régimen multimodal analgésico perioperatorio. Esta forma farmacéutica consistió en

11

ampollas con dosis de 75 mg de diclofenaco y emplearon generalmente propilenglicol y

alcohol bencílico como agentes solubilizantes. Las Cmax de los inyectables originales

se alcanzaron a los 20 minutos y fueron de 2´5 µg/ml. Posteriormente se desarrolló otra

forma inyectable que emplea hidroxipropil-β-ciclodextrina como solubilizante con un

incremento destacable de la solubilidad y menor período de infusión (2).

Un estudio de fase III, aleatorizado y doble ciego destinado a demostrar su

eficacia analgésica, incluyó pacientes post-cirugía ortopédica, de los cuales 318 fueron

tratados con HPβCD-diclofenaco (18´75 mg (n=132), 37´5 mg (n=150) y 50 mg (n=36))

y 142 con placebo. Se puso de manifiesto que el 93´2% de los pacientes tratados con

placebo recurrieron a los opioides como medicación de rescate respecto del 79´5%

(18´75 mg), 68% (37´5 mg) y 72’2% (50 mg) de pacientes tratados con diclofenaco (7).

Estudio de la eficacia intrínseca y seguridad del diclofenaco tópico

La artrosis de rodilla se encuentra especialmente asociada con una alta tasa de

dolor tanto agudo como crónico, disminución de la movilidad y de la calidad de vida. El

riesgo de padecerla se estima en un 13´8%, siendo la edad aproximada de diagnóstico

de 55 años (4). La alta prevalencia de artrosis de rodilla en comparación con el resto de

articulaciones la ha convertido en diana principal en los ensayos clínicos dirigidos a

evaluar la eficacia, eficiencia y seguridad de las distintas formulaciones de diclofenaco.

Se realizó un estudio con el fin de evaluar la eficacia intrínseca del diclofenaco

en formulación tópica, para el cual se empleó diclofenaco sodio gel al 2% (4). Dicho

estudio fue de fase II, aleatorizado, doble-ciego y con grupos paralelos durante 4

semanas. Se dividió a los participantes de manera equitativa y se les asignó el

tratamiento con el fármaco o con el control (exclusivamente el vehículo). La primera

aplicación del tratamiento se les administró en el centro de estudio, en torno a 2 ml por

rodilla cada 12 horas. Posteriormente y ya en sus domicilios, en caso de necesidad cada

paciente tenía permitido aplicarse la misma pauta de forma autónoma hasta que

concluyesen las 4 semanas. Así mismo, durante el estudio se permitió a los pacientes el

empleo de paracetamol como medicación de rescate.

De los 260 pacientes aleatorizados, 239 completaron el estudio. El porcentaje de

término fue del 93´8% y del 90´7 en aquellos tratados con el fármaco y con el vehículo,

respectivamente. Por otro lado, se documentó una analgesia superior en base al

12

cuestionario WOMAC en pacientes en tratamiento con diclofenaco y una disminución

significativa en el consumo de paracetamol en comparación con el segundo grupo.

Por otra parte, el segundo estudio que se describe a continuación tuvo por

objetivo evaluar la tolerabilidad a largo plazo del diclofenaco gel al 1% por parte de

pacientes afectados de co-morbilidades (8) que predisponen a RAMs relacionadas con

los AINES. Se trata de un estudio abierto en el que se incluyeron dos tipos de pacientes

diagnosticados de artrosis de rodilla, por un lado pacientes “continuos” que habían

participado en un estudio previo de 12 semanas con el mismo fármaco y otros “nuevos”.

Todos los pacientes habían de aplicarse 4 g de diclofenaco 1% gel en una o ambas

rodillas durante 9 meses (continuos) o 12 meses (nuevos), permitiéndose el empleo de

medicación de rescate. Durante el estudio se monitorizaron todas las reacciones

adversas y se realizaron los análisis clínicos correspondientes cada 3 meses.

En el presente estudio participaron 578 pacientes, 286 “continuos” y 292

“nuevos”. La población de seguridad estuvo constituida por estos 578 pacientes, además

de otros 369 que habían participado únicamente en el ensayo previo, lo que supuso un

total de 947 participantes. De estos 947, un 46% presentaba hipertensión, un 10´6%

diabetes tipo II y un 10´2% enfermedad cardiovascular o cerebrovascular.

El porcentaje de pacientes con comorbilidades que experimentó eventos

gastrointestinales fue del 7-12´4% en relación al 7´9-8´5% de lo que no las padecían. En

relación a los eventos cardiovasculares, del 5-8% en aquellos con comorbilidades y

ligeramente inferior en los exentos de ellas (1´8-2´9%). Por último, la dermatitis en el

sitio de aplicación tuvo una incidencia del 8´2-12´4% en ambos grupos. La incidencia

de efectos gastrointestinales y dermatitis no se

vio influenciada por el tratamiento, sin

embargo, sí se vieron ligeramente aumentados

los eventos cardiovasculares, lo que no fue

significativo debido a la conocida asociación

entre las comorbilidades estudiadas y la

reacción adversa.

0

2

4

6

8

10

12

GI CV D

RAMS

comorbilidades

RAMs sanos

Gráfica 1. Incidencia de eventos adversos

en pacientes osteoartríticos con

enfermedades concomitantes y exentos de

ellas.

13

Diclofenaco oral vs diclofenaco tópico

El objetivo del presente estudio fue analizar la eficacia a corto plazo del

diclofenaco oral frente a dosis orales inferiores del mismo más diclofenaco tópico

en el tratamiento de artrosis de rodilla (9). Se trata de un estudio prospectivo,

comparativo y aleatorizado. Se distribuyó a los pacientes en dos grupos de 25

participantes cada uno. Al primer grupo se le asignó el diclofenaco oral 50 mg 3

veces/día y al segundo 75 mg de diclofenaco oral de liberación prolongada junto con 10

mg de diclofenaco tópico. El tratamiento fue prescrito durante una semana, y se midió

su tasa de dolor mediante la escala análoga visual (VAS) y el índice de Lequesne. Una

vez transcurrida esta semana, los pacientes fueron clínicamente examinados y se

obtuvieron los resultados en referencia a las dos escalas anteriores.

La siguiente tabla resume la media de los datos obtenidos:

Los datos demostraron que ambas terapias son eficaces aunque la segunda muestra una

eficacia ligeramente superior. Como limitaciones del estudio se encuentran el bajo

número de participantes y el corto período de duración, lo que no permite conocer los

efectos de ambas terapias a largo plazo ni su seguridad. Sin embargo, sí se puso de

manifiesto la mayor eficacia de la terapia combinada en el tratamiento de la artrosis de

rodilla a corto plazo.

El siguiente estudio aleatorizado, abierto y cruzado tuvo como objetivo

comparar la biodisponibilidad sistémica del gel de diclofenaco sódico al 1% frente a

la forma entérica durante 7 días (10). Se incluyeron 40 participantes sanos de edades

superiores o iguales a 60. A los pacientes se les dividió equitativamente en 6 grupos y

debían completar 3 secuencias de medicación. Por su parte, cada secuencia englobaba

una semana de tratamiento seguido de dos semanas de limpieza sin recibir ninguna

medicación. Como líneas de tratamiento A, B o C. En el A, los participantes se

aplicaron 4 g de gel 4 veces/día en una sola rodilla, siendo la dosis diaria de 160 mg en

Drug therapy ̅

Pre-VAS

score

Post-VAS

score

Pre-Lequesne

Index

Post-Lequesne

Index

1.Oral diclofenac 50 mg t.i.d 6´80 2´96 9´12 4´44

2.Oral diclofenac 75 mg S.R. o.d. plus

topical diclofenac 10 mg nanogelt i.d.

6´40 1´80 8´22 3´60

Tabla 2.

Grado de

analgesia

obtenido tras

el tratamiento.

14

aproximadamente 160 cm2 de piel; en el B, se aplicaron 4 g a cada rodilla y 2 g a cada

mano, ambas pautas 4 veces al día, lo que supuso un 480 mg de diclofenaco en

aproximadamente 1200 cm2 totales de piel y una pauta superior a la permitida; en el C

se administraron comprimidos de 50 g 3 veces/día, lo que supuso un total de 150 mg.

Al finalizar cada semana de tratamiento (A, B o C) a los pacientes se les realizaba un

análisis para estudiar diversos parámetros. El siguiente gráfico representa la

farmacocinética medida el día 7 durante las 24 horas:

Para A, las concentraciones

medias se encontraron entre 8 y 12

ng/mL, y para B, de 30 a 40 ng/mL,

sin manifestarse picos en la

absorción relacionados con la

administración tópica. Las

concentraciones de C, por su parte,

estuvieron comprendidas entre 17

ng/mL y 796 ng/mL, con claros

picos que aparecieron

aproximadamente una hora tras

cada administración.

En relación con la farmacodinamia, se midió la

inhibición de la COX 2 horas después de la primera

dosis del día 7 y se obtuvo para COX-1 un 8, 30 y

76´4% de actividad inhibida en A, B y C,

respectivamente, y para COX-2 un 55% en A, un 90%

en B y cerca de un 100% en C.

Así mismo, AUC0-24 y las concentraciones plasmáticas medias en C fueron 17

veces superiores respecto de A y 5 veces respecto de B. Cmax en C fue

aproximadamente 150 y 40 veces superior en comparación con A y B, respectivamente.

Por último, en relación con la seguridad, 29 de los 40 participantes reportaron

una o más RAMs, siendo del 30% en participantes del C y 46% en aquellos del B. La

0

100

A B C

COX-1

COX-2Gráfica 3.

Porcentaje de

inhibición de la

COX.

Gráfica 2.Concentraciones medias medidas en

los tres tratamientosdurante 24 hora.s

15

manifestación más común fue gastrointestinal con una presentación del 3 y 10% en A y

B, respectivamente, y del 25% en C. Sin embargo, solo 7 participantes en total

experimentaron reacciones potencialmente relacionadas con el tratamiento. Se puso de

manifiesto su distinta naturaleza, ya que de los 7 participantes mencionados, 4 tratados

tópicamente reportaron padecer reacciones locales, incluyendo dermatitis, eritema,

prurito y parestesia en ambas rodillas, mientras que, los otros 3 reportaron desórdenes

gastrointestinales, incluyendo dolor abdominal y dispepsia. No hubo RAMs graves.

6. DISCUSIÓN

La tecnología farmacéutica está en continua evolución con el objetivo de diseñar

formulaciones que permitan una mejor adecuación al paciente. El empleo a largo plazo

del diclofenaco, al igual que con otros AINES, se relaciona con una alta incidencia de

efectos adversos, principalmente gastrointestinales. Su demostrada eficacia terapéutica

para tratar afecciones de sintomatología dolorosa e inflamatoria aparentemente justifica

su uso clínico y sus diversas presentaciones buscan minimizar la exposición a los

eventos adversos más comunes. Para esta memoria se ha tomado como referencia el

medicamento Voltaren®, comercializado por Novartis Farmaceutica, S.A.

Una de las primeras formas farmacéuticas diseñadas para reducir la exposición

gástrica fueron los comprimidos con recubrimiento entérico, cuya barrera externa no

se disuelve hasta que éste se encuentra en un medio de disolución con un pH más

elevado que el gástrico, es decir, el intestino delgado. Se alcanza una buena

biodisponibilidad a nivel sistémico pese al considerable efecto de primer paso, y la

eficacia ha quedado largamente demostrada a la hora de tratar diversos cuadros

patológicos. En cuanto a su seguridad, a pesar de que esta forma parece disminuir el

riesgo de úlceras gastroduodenales, actualmente se considera que existe la posibilidad

de estar transmitiendo estos efectos a la mucosa del tracto distal y la evidencia señala la

presencia de toxicidad similar a la causada por otros AINES, aunque ligeramente

inferior. También cabe destacar la alta exposición consecuente de la administración oral

y responsable de eventos adversos a otros niveles, como el sistema nervioso.

Los comprimidos de liberación prologada fueron introducidos para disminuir

el número de administraciones y facilitar la adherencia en pacientes aquejados de dolor

16

crónico. Las formas de liberación modificada mejoran notablemente el cumplimiento

terapéutico aunque no han demostrado una eficacia superior respecto de los entéricos.

Al igual que con estos, no se elimina el riesgo de perforaciones. Aunque las

concentraciones alcanzadas a nivel sistémico son inferiores, persisten durante más

tiempo. Es más, existe evidencia de que su empleo, con una consecuente semivida

superior, incrementa la incidencia de afecciones gastrointestinales y cardiovasculares, lo

que aparentemente se explica por la persistente inhibición de la COX al liberarse el

principio activo más lentamente, limitando la capacidad de renovación de la enzima.

Con el objetivo de prevenir la aparición de úlceras en pacientes susceptibles o

con antecedentes, se introdujo la combinación de diclofenaco entérico con la

prostaglandina sintética misoprostol, protectora de la mucosa. Aunque esta

presentación disminuye significativamente la incidencia de úlceras frente a la entérica

aislada y mantiene su eficacia inalterada, se han reportado una serie de efectos adversos

gastrointestinales, que pese a no ser graves, su frecuencia y naturaleza parece justificar

su falta de empleo por el paciente. La incidencia de los mismos es directamente

proporcional a la dosis de prostaglandina por lo que se podría considerar reducirla,

aunque esto conllevaría una pérdida en su eficacia protectora. Actualmente es más

común el empleo de diclofenaco concomitantemente con omeprazol como protector, ya

que no existen formas comercializadas combinadas. Es importante resaltar el hecho de

que ninguna de estas terapias protegen frente a eventos adversos a otros niveles.

Simultáneamente al desarrollo de las fórmulas orales, se puso de manifiesto la

necesidad de obtener otras que permitieran cumplir los objetivos terapéuticos con una

concentración plasmática menor. Estas formas irían dirigidas al tratamiento de

inflamaciones accesibles minimizando la incidencia de los efectos adversos propios de

la forma oral. El fármaco es liposoluble debido a su condición de ácido orgánico e

hidrosoluble cuando se encuentra en forma de sal, por lo que la combinación de ambas

propiedades lo hace óptimo para penetrar piel, membranas celulares y membrana

sinovial. Dichas características han permitido el desarrollo de varias formulaciones

tópicas como geles, soluciones y parches. Se ha descrito una eficacia terapéutica similar

a la de los comprimidos entéricos y los análisis han revelado una concentración

plasmática muy pequeña en comparación. En principio se muestran como la forma

indicada en el tratamiento de afecciones localizadas y de fácil acceso, sin embargo, se

dispone de poca evidencia cuando estas se encuentran dispersas o menos accesibles.

17

Por último, la aparición de las formulaciones inyectables de administración

intravenosa e intramuscular permite alcanzar el objetivo terapéutico de forma más

rápida ya que el fármaco penetra directamente, sin requerirse una absorción previa

además de evitarse el efecto de primer paso, por lo que toda la dosis administrada llega

inalterada. Esta formulación está fundamentalmente indicada en episodios de dolor e

inflamación agudos o asociados a situaciones clínicas excepcionales. La eficacia y

eficiencia en aliviar la sintomatología ha quedado largamente demostrada, sin embargo,

la alta exposición sistémica del fármaco restringe su uso en casos crónicos y se

recomienda el empleo de otras formulaciones más seguras a largo plazo.

El desarrollo de las formas mencionadas demuestra la necesidad de adecuar la

forma farmacéutica al paciente. Así, los pacientes que padecen artrosis constituyen un

grupo terapéutico especialmente relevante dada la alta prevalencia de esta afección,

especialmente en pacientes de edad avanzada y el elevado consumo de AINES como

tratamiento sintomático. Debido a que la esperanza de vida continúa aumentando, la

osteoartritis se ha convertido en un problema de salud de gran importancia desde un

punto de vista médico y financiero. Hoy día las terapias se centran en aliviar la

sintomatología y mejorar la funcionalidad de las articulaciones afectadas. Se busca

alcanzar estos objetivos con la mínima toxicidad para el paciente.

Actualmente la primera línea de tratamiento farmacológico la constituyen los

AINES, y la elección del principio activo, forma farmacéutica, dosis y posología

adecuada es esencial. El diclofenaco es uno de los tratamientos más prescritos, ya que

ha quedado de manifiesto su igualdad e incluso superioridad en eficacia respecto de

otros AINES comúnmente empleados.

La alta prevalencia de artrosis de rodilla, entre otras, planteó la posibilidad de

emplear un tratamiento más dirigido a la articulación y que redujese la alta exposición

sistémica al fármaco propia de la oral. Por ello, se han dedicado varios estudios para

determinar tanto la eficacia y seguridad intrínseca de las formulaciones tópicas, como

relativa respecto de las orales y verificar su adecuación para estos pacientes concretos.

Se han resaltado en primer lugar las buenas propiedades de absorción de esta

formulación en el sitio de aplicación así como sus buenas propiedades analgésicas

respecto del placebo. En cuanto a su comparación con la oral, la evidencia clínica ha

demostrado que las formas orales y las tópicas comparten en monoterapia una eficacia

18

equivalente en el tratamiento de la inflamación y dolor localizados, pese a que la

combinación de ambos tratamientos simultáneamente es aparentemente más eficaz

frente a una dosis más elevada de diclofenaco exclusivamente oral. Esta similitud en

eficacia deriva en la necesidad de estudiar a fondo la seguridad que suponen ambos

tratamientos a largo plazo. Esto no procede en el caso de cuadros patológicos en los que

la sintomatología se encuentra dispersa o difícilmente accesible como es el caso de la

artrosis de cadera, en la que la medicación será principalmente oral.

Los estudios de biodisponibilidad han demostrado la elevación de los niveles del

fármaco en sangre consecuente a la administración oral así como la existencia de picos

irregulares e imprevisibles al poco de la toma. La tópica por su parte ha mostrado una

concentración en sangre inferior, constante y directamente proporcional a la superficie

de piel implicada. Además de la marcada diferencia en relación a la farmacocinética,

cabe destacar también las diferencias farmacodinámicas ya que el porcentaje de

inhibición de la COX-1, es decir, la enzima fisiológica, es muy superior para la oral. Si

se compara la tópica en dosis que exceden las recomendadas frente a la oral, las

diferencias son menores aunque siguen siendo significativas. Los estudios a corto plazo

no ponen de manifiesto la aparición de RAMs graves pero sí demuestran la mayor

incidencia de efectos gastrointestinales y de reacciones cutáneas en la administración

oral y tópica, respectivamente. Sin embargo, dada la alta exposición sistémica al

diclofenaco e importante inhibición de la COX-1 propias de la oral, se puede afirmar

que optar por esta vía de tratamiento expone a un mayor riesgo a largo plazo de sufrir

RAMs a nivel cardiovascular, renal y fundamentalmente gastrointestinal, lo que es de

especial importancia para pacientes de edad avanzada o con afecciones relacionadas.

Así mismo cabe resaltar que no se ha reportado un incremento significativo en la

incidencia de eventos cardiovasculares, gastrointestinales y dermatológicos en pacientes

con comorbilidades asociadas y en tratamiento con diclofenaco tópico.

Por todo lo expuesto, actualmente se indica el diclofenaco tópico como

tratamiento sintomático de primera línea en pacientes con afecciones articulares

localizadas. Sin embargo, en pacientes diagnosticados de artrosis de difícil localización,

como la de cadera, la terapia oral se presenta en primera instancia como la más eficaz.

En estos pacientes es necesario conocer sus antecedentes para valorar posibles terapias

gastroprotectoras, en combinación con prostaglandinas o con omeprazol, así como, la

necesidad de mantener el efecto, para decantarse por formas de liberación modificada,

19

más duraderas y con concentraciones plasmáticas mejor controladas e inferiores. La

forma intramuscular, por su parte, no parece ser una opción más que en episodios de

dolor agudo excepcional por lo que su uso se encuentra muy controlado, tanto la dosis

como la periodicidad de administraciones. Por último, la forma rectal podría ser una

alternativa a considerar en pacientes con dolor moderado pero se dispone de poca

evidencia clínica en referencia a su eficacia, eficiencia y seguridad.

7. CONCLUSIÓN

Los AINES constituyen actualmente el grupo terapéutico de primera línea para

tratar el dolor y la inflamación. El diclofenaco es un derivado fenilacético perteneciente

a este grupo, el cual ha demostrado ser igual, e incluso superior en eficacia respecto a

otros. Actualmente se dispone de una amplia variedad de formas farmacéuticas tales

como comprimidos, geles, inyecciones, supositorios y colirios dirigidas a tratar la

sintomatología y adaptarse a la situación clínica concreta del paciente.

Una de las afecciones principales hoy día es la osteoartritis, dada su alta

prevalencia e importante disminución en la calidad de vida que conlleva. El diclofenaco

supone uno de los AINES más empleados en el manejo de la sintomatología por su

demostrada eficacia, no obstante, dada la situación crónica de estos pacientes, resulta

conveniente establecer un balance beneficio-riesgo en su empleo a largo plazo, y para

ello, estudiar la seguridad de las distintas formulaciones. Las formas de administración

tópica han demostrado ser las indicadas en el tratamiento de la artrosis localizada, como

es el caso de rodillas y manos, ya que minimizan la exposición y limitan la aparición de

RAMs, a excepción de reacciones cutáneas en el sitio de aplicación.

Sin embargo, para otras manifestaciones de difícil localización, como es la

osteoartritis de cadera, no resulta fácil decantarse en primera instancia por la

medicación óptima y resulta imprescindible estudiar la situación del paciente y sus

antecedentes, a fin de encontrar la presentación y dosis óptima que permitan mejorar su

calidad de vida evitando, en lo posible, la aparición de RAMs de tipo gastrointestinal,

cardiovascular y renal, principalmente. El análisis de diversos estudios realizados en los

últimos años, comentados anteriormente en esta memoria, no permite extraer una pauta

clara de tratamiento. Por tanto, parece necesario llevar a cabo nuevas investigaciones

20

centradas bien en las formas orales, bien en las formulaciones rectales, las cuales están

indicadas en artrosis pese a que la evidencia de su eficacia en este tipo de pacientes es

escasa, pero podrían suponer una alternativa a las orales, ya sea en monoterapia o en

combinación con ellos.

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2EAEB9C0283.f03t04