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Toxicidad y tratamiento de la inmunoterapia

Mauro Antonio Valles Cancela.

Servicio de Oncología médica.

Hospital Ernest Lluch Martín. Calatayud

Introducción

• Hasta 2010 → DTIC, IL-2.

• Desde 2010 → Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, Vemurafenib, cobimetinib, Dabrafenib, Trametinib….

• Efectos adversos

• Efectos adversos inmunorrelacionados (irAEs).

• Conocer, prevenir, reconocer, manejar.

Índice

• Ensayos clínicos. Desglose de irAEs.

• Ipilimumab.

• Pembrolizumab.

• Nivolumab.

• Combinaciones.

• Manejo de los irAEs.

• Conclusiones.

Ensayos clínicos. irAEs. Ipilimumab

- Segunda línea.- Ipi 3mg/kg +Gp100 Vs ipi VS Gp100.- AEs generales: Cansancio, Diarrea,

náuseas y vómitos.- irAEs 60%: Diarrea 30%, Rash y Prurito

17%.- 14 muertes relacionadas con el

tratamiento.

- Primera línea.- Ipi 10 mg/kg + DTIC Vs placebo + DTIC.- AEs generales: Diarrea, Prurito y Rash,

aumento AST ALT. G3/4: 56 % Vs 27%.

- irAEs 77%: Diarrea, Colitis, aumento AST ALT (G3/4: 20%).

Ensayos clínicos. irAEs. Pembrolizumab

• Segunda línea. Pembro 2mg/kg VS Pembro 10 mg/kg VS QT.

• AEs frecuentes: Fatiga, Rash y prurito

• Toxicidad G3-4 QT > Pembrolizumab.

• AEs G3 pembrolizumab:

• 2 mg/kg: Astenia, mialgias

• 10mg/kg Hipopituitarismo, colitis, diarrea y neumonitis

• Pembrolizumab: Escasos efectos adversos G4

• No muertes asociadas al tratamiento

Ensayos clínicos. irAEsPembrolizumab. Keynote-006.

Ensayos clínicos. irAEsPembrolizumab

Ensayos clínicos. irAEsNivolumab

CheckMate 037

CheckMate 066

Ensayos clínicos. irAESNivolumab

≥

Ensayos clínicos. irAEsNivolumab

≥

Ensayos clínicos. irAEs. Combinaciones. Nivolumab + Ipilimumab

CheckMate 067


Patients Reporting Event, %

NIVO + IPI (N = 313)

NIVO (N = 313)

IPI (N = 311)

Any Grade

Grade 3–4

Any Grade

Grade 3–4

Any Grade

Grade 3–4

Treatment-related adverse event (AE) 95.5 55.0 82.1 16.3 86.2 27.3

Treatment-related AE leading to discontinuation 36.4 29.4 7.7 5.1 14.8 13.2

Treatment-related death* 0 0.3 0.3

Resumen. Pembrolizumab VS Nivolumab VS ipilimumab

Lavinia Spain, et al. Future Medicine 2015

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Pilares en el manejo de los irAEs

Prevenir.

• Conocer el espectro de toxicidades relacionadas con fenómenos inmunes.

• Colitis, neumonitis…

• Pero… múltiples órganos.

• Identificar los factores de riesgo.

• Historia familiar de enfermedades autoinmunes.

• Infiltración tumoral.

• Patógenos oportunistas.

• Medicación concomitante.

• Informar a los pacientes y su entorno.

Anticiparse

• Control basal Pretratamiento.

• Examen físico completo.

• Analítica completa.

• Serologías víricas.

• Control durante el tratamiento.

• Vigilar síntomas → Individualizar.

• Comparar con situación basal.

R →Recomendado O → Opcional

Detección precoz

• Diagnóstico diferencial:

• Progresión de la enfermedad.

• Evento fortuito (infecciones o trombosis).

• Toxicidad inmunológica relacionada con el tratamiento.

• Individualizar cada nuevo síntoma o alteración analítica.

• Los irAE alteran lentamente los parámetros biológicos.

Tratamiento

• Puntos clave:

• Tratamiento precoz.

• Monitorización estrecha.

• Educación al paciente.

• Cuestiones importantes:

• Ambulatorio vs hospitalizado.

• Suspensión o finalización de la inmunoterapia.

• Tratamiento con corticoides.

• Otros inmunosupresores.

• Consulta a especialista.

Tratamiento. Manejo general de los irAEs

¿Cuándo suspender definitivamente el tratamiento?• AEs que amenazan la vida (Grado 4).

• AEs severos (Grado 3).

• AEs moderados (Grado 2) que no se resuelven en 3 meses.

• EXCEPCIÓN: Las endocrinopatías controladas.

¿Cuándo reiniciar tras la suspensión temporal?

• Si AEs Grado 1.

• Si la dosis de corticoides es menor de 10mg/dia de prednisona.

• Si no se están empleando otros inmunosupresores.

• NO REDUCCIÓN DE DOSIS.

Monitorizar

• Resolución.

• Impacto en la respuesta a la inmunoterapia.

• Complicaciones secundarias de la inmunosupresión mantenida.

• Recomendaciones ESMO:

• Iniciar Septrim profiláctico si dosis de cc mayor de 1mg/kg.

• Si terapia inmunosupresora adicional → Test tuberculosis.

Conclusiones

• Nuevas terapias → Nuevas toxicidades específicas.

• Toxicidad anti-CTLA4 mayor que anti-PD1 pero menor que las combinaciones.

• Papel de las combinaciones → Eficacia Vs Toxicidad.

• Toxicidad manejable si:

• Detección y tratamiento precoz.

• Sospechar irAE pero no monopolizar el diagnóstico.

• Empezar los corticoides cuanto antes y disminuirlos lentamente.

• Información a los pacientes y al entorno.

• Usar las guías de manejo de los diferentes fármacos disponibles.

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