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Tolerancia inmunológica e infección
en el trasplante de órgano sólido
Yolanda Meije
Hospital Vall d’Hebron, BarcelonaHospital Vall d’Hebron, Barcelona
Situación actual
• Importante avance en los últimos 50 años en el TOS
• Principal reto: barrera inmunológica receptor / donante
• Inmunosupresión, estrategia capaz de sobrepasar la barrera
o Efectos secundarios, problemas de adherencia , riesgos de infeccióny neoplasias
o Dificultad en medir el grado de inmunosupresión real
Cecka et al. Clin. Transpl 2005
Situación actual
• Avance de la supervivencia a corto plazo no se acompaña de
forma paralela con la misma a largo plazo
• Sensibilización huésped / injerto y rechazo crónico
• Necesidad de suplantar el tratamiento inmunosupresión
• Objetivo final: Tolerancia
Sykes et al. Transplatation 2009
Tolerancia y trasplante
• Tolerancia Inmunológica
– Ausencia respuesta inmune a determinados Ag
• Aceptación del injerto en ausencia de inmunosupresión
• Manteniendo una adecuada inmunocompetencia
Starzl et al. NEJM 1998
Tolerancia y trasplante
• Tolerancia natural
– Ag propios y microorganismos no citopatogénicos
o Tolerancia central
o Tolerancia periférica
• Tolerancia adquirida
– Inducción de esta tolerancia natural: objetivo conseguir una
tolerancia total hacia el injerto
Abbas 6º Edition 2009
Inducir tolerancia central
• Quimerismo mixto
o Regimenes mielosupresivos o inmunosupresivos
• Representación CPA - donante y receptor en el “pool” del timo
• Educación de LfT: selección de LfT con reconocimento adecuado
de Ag- receptor o donante
o Nuevo repertorio de LfT tolerantes al huesped y al donante.
Tomita J Immunol 1994
Billingham Nature 1953
Tolerancia central clínica
• 6 pacientes MM
• Trasplante renal y TPH
• Donante HLA-identico
• Acondicionamiento no ablativo (ATG, irradiación tímica, • Acondicionamiento no ablativo (ATG, irradiación tímica,
ciclofosfamida)
• Ciclosporina durante 2 meses
American Journal of Transplantation 2006
Tolerancia central clínica
• 5 pacientes sin E. hematológica
• Trasplante renal y TPH
• Donante HLA-haploidentico• Donante HLA-haploidentico
• Acondicionamiento no ablativo (anti-CD2, irradiación tímica,
ciclofosfamida)
• Ciclosporina varios meses
N Engl J Med 2008
Tolerancia central clínica
• 16 pacientes
• Trasplante renal y TPH
• Donante HLA-idéntico
• Acondicionamiento no ablativo (TLI, ATG)• Acondicionamiento no ablativo (TLI, ATG)
• Enriquecimiento céls hematopoyéticas
• Ciclosporina 6 meses, MMF 1 mes
Scandling JD. et al. AJT 2012
Estudios Benefit
• 578 pacentes
• Basiliximab, MMF, CC + (belatacept / CsA)
• Supervivencia injeto similar (86% MI, 89% LI, 85% CsA)
• Rechazo (18% MI, 18% LI, and 14% CsA).
• Mejor perfil de riesgo cardiovascular y metabólico, reducció TA y
los niveles de lípidos, diabetes de nueva apariciónlos niveles de lípidos, diabetes de nueva aparición
• 2 pacientes LMP
• PTLD (1,7%)
• Riesgo de PTLD mayor para pacientes seronegativos (VEB)
Efalizumab
• Trasplante renal
• 38 pacientes
• Dosis de 0.5 y 2 mg/Kg
• (CsA, sirolimus , CC) / (CsA, MMF,CC)• (CsA, sirolimus , CC) / (CsA, MMF,CC)
• Supervivencia del injerto del 95% a los 6 meses
• Rechazo 11%
• PTLD (8%)
Tolerancia periférica clínica
• Tx renal / 10 pacientes
• Inducción con alemtuzumab
• Tacrolimus 60 días
• Sirolimus mantenimiento a dosis descendente
• 100% pacientes: injerto renal funcionante (27 a 39 m)
• 8 pacientes: monoterapia a dosis descendente de sirolimus
• 4 pacientes: 1 mg/día de sirolimus
Retirada electiva tto inmunosupresor
• 20 pacientes
• Trasplante hepático de donante vivo
• Edad media: 6.9 m
• Tpo medio desde TOS: 8.6 años
• Retirada de IS gradualmente en 36m• Retirada de IS gradualmente en 36m
• 12 pac (60%) función normal del injerto a los 35.7m
Feng S. et al. JAMA 2012
Tolerancia Ideas
• Tolerancia es dinámica
• Central-periférica interrelación
• El injerto esencial para la tolerancia
• Alto nivel de céls reguladoras
• Daño isquémico e inflamatorio perjudican la tolerancia
• Es necesario mantener el mecanismo de apoptosiso Alemtuzumab, betalatacept (mantienen el estado de apoptosis y
favorecen céls Treg)
o IS (FK, CsA) (inhiben el estado de apoptosis, inhibiendo latolerancia)
• Biomarcadores de tolerancia
Infección y equilibrio en tolerancia
• Inmunidad heteróloga
o Expansión de céls memoria – infección
• “Bystander activation”
o Maduración de céls dendríticas – infección
• Inactivación de céls treg
o Activación TLR – infección
Brook MO et al. Transplantation 2006
Ehl S et al J Exp Med 1997
Liu G et al. Immunology 2007
Tolerancia e inmunocompetencia
• Quimerismo mixto
o Mayor selección negativa y menor selección positiva
o Menor repertorio de cél T
o Reservorio viral persistente y agotamiento de céls T
• Bloqueo de coestimulación
o Microorganismos que eluden el SI en el seno de la tolerancia son o Microorganismos que eluden el SI en el seno de la tolerancia son
beneficiados
• Casos PTLD con belatacept/efalizumab
o Tolerancia en los ag de injerto e infecciones
Koehn BH et al. J Immunol 2007
Microbiota
• Microbiota intestinal y el SI ligados
• Microbiota influye en el desarrollo/equilibrio del SI del huésped
• La maduración del SI en el neonato impulsada por microbios comensales
• La bacterias comensales influyen en determinadas pobl de cél T
• Educación post-tímico a Ag extraños (bacterias comensales)
• Microbiota interviene en la generación periférica de cél Treg
Lathrop SK et al. Nature 2012
Cebula et al. Nature 2013
Microbiota
• El impacto del microbioma en la reconstitución después de la depleciónde Lf está actualmente definiendose
• Depleción del compartimento periférico en la terapia de inducción – PH
• De la composición de esta proliferación va a depender la tolerancia
• Proliferación de céls T impulsada por la presentación de ag por• Proliferación de céls T impulsada por la presentación de ag porbacterias comensales
• Igualmente bacterias del injerto pueden influir en esta PH
o En un estado de tolerancia: subconjunto de cél T proliferadas tolerante a las bacterias y al injerto
Turka LA et al. AJT 2012
Microbiota y BOS
• La adquisición de novo de pobl microbianas tras el tx que no formaban
parte de la microbiota pulmonar pretx aumenta el risgo de BOS
• Papel de la microbiota pulmonar en la tolerancia del injerto
• Tolerancia a las bacterias de la microbiota pulmonar
Willner et al. Am J Respir Crit Care Med 2013