tole ran cia y autoinmunidad_byn
TRANSCRIPT
-
8/6/2019 Tole Ran CIA y Autoinmunidad_ByN
1/30
1
1
Tolerancia y autoinmunidad
Unidadmixta
CSIC/UAH
Alfredo Prieto Martn
Universidad de Alcal
http://www2.uah.es/problembasedlearning
2
La autoinmunidad se produce cuando nuestro sistema inmuneresponde especifica y agresivamente contra antgenos propiosdaando los tejidos donde se encuentran.
Patgenos ser humano
Los ratones deficientes en recombinasas, sin linfocitos antgeno especficos no sufrenautoinmunidad pero no tienen capacidad de defensa antgeno especfica
reumatlogo
Sistema inmune
El Reumatlogo. Altorelieveen piedra de la "Necrpolidel Porto" de Roma.(II - V siglo D.C.)
Microfotografia de lapieldel hombre mas sexidel mundo(despus de la ducha)
El riesgo de autoinmunidad es el precio de la capacidad de respuesta antgenoespecfica contra los patgenos.
Etiologia noconocidaTratamientossintomticospoco eficaces
-
8/6/2019 Tole Ran CIA y Autoinmunidad_ByN
2/30
2
3
Plan de las clases sobre autoinmunidadAutoinmunidad, tolerancia, discriminacin propio extrao
Etiologa Cmo se originan las enfermedades autoinmunes?
Mecanismos de autoinmunidad
Enfermedades de clulas T y por autoanticuerpos?
Mecanismos que previenen la autoinmunidad
Tolerancia central y sus raros fallos
Tolerancia perifrica y sus diversos mecanismos de ruptura1. Tolerancia recesiva
1. Eliminacin fsica (apoptosis) .
2. Inactivacin funcional (anergia) .
2. Ignorancia inmunolgica por inaccesibilidad1. Privilegio inmunolgico, gnadas, ojos, SNC.
2. Secuestro nuclear de molculas no presentadas en molculas de histocompatibilidad
3. Tolerancia dominante1. Generacin de clulas T y B con actividad reguladora negativa/supresora.
Infeccin y autoinmunidad
4
Enfermedades autoinmunesSe producen cuando las respuestas inmunes adaptativas (antgeno especficas) se dirigencontra determinados antgenos propios. Esto ocurre por la activacin especifica de linfocitosautorreactivos
En cada enfermedad autoinmune el fracaso de la tolerancia, se produce contra determinadosantgenos .
La distribucin rgano especifica o ubicua de los autoantgenos determina la extensinrgano especfica o sistmica de la enfermedad
La persistencia de clulas T y B memoria especficas de autoantgenos y poderososmecanismos de amplificacin inflamatorios son mecanismos patognicos muyrelevantes.
Hasta hace poco solo podamos tratar sntomas: inflamacin y dolor pero recientemente hemospodido interferir en los mecanismos con anticuerpos monoclonales dirigidos especficamentecontra clulas y molculas del sistema inmune.
Anti-TNF
Anti CD20
-
8/6/2019 Tole Ran CIA y Autoinmunidad_ByN
3/30
3
5
Inhibicin de linfocitos TInmunosupresores: Ciclosporina, FK506 y Rapamicina
La ciclosporina el agente inmunosupresor ms importante en la prctica
clnica, con ella comienza la era moderna en el trasplante.
Inhibe la transcripcin de la interleucina, bloquea el crecimiento y
diferenciacin de clulas T dependiente de la IL-2 .
Inconveniente toxicidad renal considerable.
FK506 Margen teraputico ms amplio. Streptomyces FKBP
(tacrolimus)
Rapamicina Streptomyces Rapa nui inhibe transduccin desde IL-
2R (Sirolimus)
6
Mecanismo de accin
mTOR-IL-2 sirolimus (rapamicina)
IL-2RTCR
CaN-TCR tacrolimus FK506 y ciclosporina
-
8/6/2019 Tole Ran CIA y Autoinmunidad_ByN
4/30
4
7
Tratamientos inmunosupresores:Inhibicin de linfocitos B
Rapamicina (sirolimus)inhibe sealizacin de IL-2 e IL-4
DUP 785(Brequinar) un inhibidor nocompetitivo de la
dihidroorotatodeshidrogenasa mitochondrial
15-deoxispergualina (spanidin) detiene la maduracin de linfocitos T y
B
Rituxan Rituximab Anti-CD20 Anticuerpo especifico del antgeno de
clulas B CD20
8
Inhibicin de la inflamacin
Bloqueo de transcripcin y secrecin de citocinas
Corticosteroides
Inhiben sntesis de citocinas proinflamatorias y de prostaglandinas, oxgeno u
xido ntrico.
Reducen la activacin de clulas endoteliales.
Nuevos agentes antinflamatorios :
Antagonistas del TNF
Anticuerpos anti TNF Infliximab
Receptores solubles de citocinas TNF-Rs Enbrel (Etanercept)
-
8/6/2019 Tole Ran CIA y Autoinmunidad_ByN
5/30
5
9
CorticosteroidesInhiben sntesis de IL-1, IL-6 y TNF . Produccin de
prostaglandinas, oxgeno u xido ntrico
Reduce activacin de clulas endoteliales.
x4
10
Tratamientos inmunosupresores:Inhibicin de linfocitos T
Toxinas metablicas: Azatioprina y ciclofosfamida interfieren en el
metabolismo del DNA y eliminan clulas proliferantes.
Eliminan linfocitos T y B activados
Se han descubierto recientemente nuevos mecanismos de accin de la
azatioprina sobre protenas G que regulan la degranulacin del macrfago y la
coestimulacin del infocito T a travs de CD28.
-
8/6/2019 Tole Ran CIA y Autoinmunidad_ByN
6/30
6
11
Azatioprina y ciclofosfamida
12
Metrotexato
El metotrexato es un antimetabolito estructuralmente anlogo al cido flico.El mecanismo de accin de este frmaco consiste en una alteracin en lasntesis del ADN mediante inhibicin de la dihidrofolato reductasa.
-
8/6/2019 Tole Ran CIA y Autoinmunidad_ByN
7/30
7
13
ChimericChimeric A2 (cA2) Monoclonal AntibodyA2 (cA2) Monoclonal AntibodyInfliximabInfliximab
Knight JM, et al. Molecular Immunology . 1993; 16:1443-53.
Chimeric (mouse/human)IgG 1 monoclonal antibody
Binds to TNF with highaffinity and specificity
Human (IgG 1)
Mouse(Binding Site for TNF )
Groupe dEtude Thrapeutique des Affections Inflammatoires du tube Digestif (GETAID) - Runion investigateurs - Paris le 26/02/00
Remicade : development clinical data - F. Corni llie, Ph. D. Centocor Europe
14
ENBREL Inhibits Activationof Cell-Surface Receptors
ENBREL
TNF
TNF INHIBITION WITH ENBREL (etanercept)
Reference: 1 . Data on fil e, Immunex Corporation, Seattle, Wash.
ENBREL has been designed tocomplement the bodys naturalinhibition of TNF 1
ENBREL
TNF
-
8/6/2019 Tole Ran CIA y Autoinmunidad_ByN
8/30
8
15
Tratamientos dirigidos contra clulas secretorass de
autoanticuerpos y presentadoras de autoantgenos AntiCD20 Rituxan rituximab
16
Reactividad a lo extrao y tolerancia a lopropio
Es inevitable que la generacin de receptores por recombinacin produzca algunas clulas conreceptores afines por antgenos propios (autorreactivas).
Para que haya tolerancia las clulas antgeno especficas deben distinguir si son autorreactivas ono.
Si una clula reconoce antgeno inmediatamente tras reordenar su receptor antignico en los
rganos linfoides primarios sufrir procesos que producirn tolerancia :
Delecin eliminacin del clon autorreactivo
Edicin de receptores generacin de otro receptor distinto
Anergia incapacitacin para la respuesta
Diferenciacin a clula reguladora negativa inhibe respuestas de otras clulas T
Algunas clulas autorreactivas pueden escapar a estos procesos y madurar. En la periferia tambinhay mecanismos que controlan su activacin (concurrencia de segundas seales) pero si estos fallan
(fallo en cadena) podr iniciarse una respuesta autoinmune
-
8/6/2019 Tole Ran CIA y Autoinmunidad_ByN
9/30
9
17
Discriminacin entre lo propio y lo extrao
Las diferencias entre lo propio y lo extrao son sutiles:
1. En el rgano Linfoide Primario lo que hay es propio, luego la clula que reconoceantgeno en OLP es autorreactiva.
2. Lo propio tiene una concentracin alta y constante mientras que lo extrao tieneuna concentracin que aumenta rpidamente.
3. Lo extrao siempre es presentado por APCs con capacidad coestimuladora que hansido activadas a travs de sus PAMP. Lo propio es presentado en la mayora de lasocasiones por APCs sin seales coestimuladoras.
En cepas de ratn susceptibles la autoinmunidad puede provocarse por inyeccin
de autoantgenos acompaados de adyuvantes que contienen molculas bacterianas.Adyuvante estimula a APCS a aportar seales coestimuladoras con lo que se rompe latolerancia perifrica
18
Qu inicia la respuesta inmune contra losautoantgenos?
En humanos autoinmunidad surge a veces tras infecciones queactivan clones autorreactivos pero en la mayora de lasocasiones no conocemos que inici la respuesta autoinmune.
En muchos modelos animales la autoinmunidad surge sin laparticipacin de agentes infecciosos ni estmulosantignicos exgenos.
En estos casos son alteraciones en la regulacin de lasrespuestas inmunes las que producen el inicio de laautoinmunidad.
-
8/6/2019 Tole Ran CIA y Autoinmunidad_ByN
10/30
10
19
Podemos hablar de enfermedades autoinmunescausadas por anticuerpos y otras causadas por clulas T?
En modelos animales las enfermedades autoinmunes pueden ser transferidas por anticuerpos o por clulas T.
Estos experimentos demuestran, que parte del sistema inmune es patognica, quefuncin efectora una vez establecida provoca el sndrome
Miastenia vs esclerosis mltiple
Algunas funciones efectoras predominan en determinadas enfermedades pero es unasimplificacin excesiva hablar de enfermedades autoinmunes causadas por autoanticuerpos y de enfermedades mediadas por clulas T
20
No hay enfermedades exclusivamente de clulas T,ni autoinmunidad solo por anticuerpos.
Las enfermedades autoinmunes como lasrespuestas especficas a patgenos implican alinfocitos T y B y a clulas dendrticaspresentadoras de antgenos para su iniciacin
Las respuestas T son potenciadas por
presentacin de ag por clulas B. Diabetes enratn NOD requiere clulas B para iniciacin.
En Lupus murino las respuestas de produccinde autoanticuerpos requieren de la colaboracinde clulas T
Esta dependencia mutua puede permitir bloquear el proceso al actuar sobre unelemento necesario ej anti CD20 Infiltracin y
lesin tisular Autoanticuerpos
Autoantgeno
T B
cooperacin
presentacin
-
8/6/2019 Tole Ran CIA y Autoinmunidad_ByN
11/30
11
21
AntiCD20 en Artritis Reumatoide unaenfermedad de clulas T
En pacientes refractarios a MTX
Rituxan ms ciclofosfamida y prednisolona
Rituxan funciona.
22
AntiCD20 en LES
Hay pacientes en los que antiCD20 depleciona las clulas B
(Depleters) y otros en los que no (non depleters). Slo se observa
respuesta clnica en los primeros. La deplecin dura un ao
No funciona en pacientes de raza negra con un alelo que produce
un Fc-RIIIa de baja afinidad (baja ADCC)
Pacientes con lupus agudo responden dramticamente.
Anticuerpos antiDNA no bajan tanto como baja la actividad de la
enfermedad. A largo plazo (1 ao) disminuyen anticuerpos.
Algunos pacientes desarrollan una respuesta permanente.
-
8/6/2019 Tole Ran CIA y Autoinmunidad_ByN
12/30
12
23
Qu nos ensean los resultados de losestudios de tratamiento con anti-CD20?
Respuesta clnica depende de la desaparicin de la clula Bpero no de la desaparicin de los autoanticuerpos.
Papel como presentadora de autoantgeno es ms importantepara el mantenimiento de autoinmunidad que como secretora deanticuerpos!
La clula B es patognica incluso en ratones mutantes en los
que las clulas B no pueden secretar anticuerpos
24
Retroalimentacin de la autoinmunidad por la presencia de clulasmemoria, la inflamacin y la disponibilidad de autoantgeno
Presencia deautoantigeno
secuestrado
Persistencia deLinfocitos memoriaauto antgenoespecficos
Inflamacin ydestruccin deltejido diana
Disponibilidad deautoantigeno parapresentacin por
DC y BC
Reactivacin delinfocitosautorreactivos
Intervencin teraputicaactual
Intervencinteraputica
futura
-
8/6/2019 Tole Ran CIA y Autoinmunidad_ByN
13/30
13
25
Epitope spreading
Inmunidad inicial a un eptopo lleva ainmunidad frente a otros de la mismaprotena e incluso frente a otras protenas delmismo tejido.
EAE inducida por inyeccin de un pptido deMBP estimula clulas autorreactivas contraotros.
26
Mltiples mecanismos previenen laautoinmunidad
La reactividad rpida contra los patgenos provoca un
riesgo residual de autoinmunidad.
Serie de controles sucesivos en capas que protegen de laautoinmunidad, sin interferir con la capacidad del sistema
inmune para responder frente a patgenos.
Linfocitos T y B estn sujetos a mecanismos de tolerancia
central y perifricos.
-
8/6/2019 Tole Ran CIA y Autoinmunidad_ByN
14/30
14
27
Tolerancia central
La delecin de precursores de las clulas T y B enrganos linfoides primarios : timo y mdula searespectivamente.
Tolerancia perifrica
Procesos de induccin de tolerancia que, tienen lugar en periferia y afectan a linfocitos T y B maduros .
28
Primer punto de control: delecin oinactivacin de linfocitos autorreactivosrecin formados
Recombinacin V(D)J produce clulas de reactividad impredecible.
Algunos son fuertemente autorreactivos son eliminados o forzados a
volver a recombinar con lo cual dejan de expresar un receptor autorreactivo.
Dbilmente autorreactivos son inactivados funcionalmente se vuelven
anrgicos
No hay enfermedades autoinmunes que se deban a un fallo completo de
estos mecanismos. Algunas si se asocian a fallos parciales de la
tolerancia central.
-
8/6/2019 Tole Ran CIA y Autoinmunidad_ByN
15/30
15
29
1. Seleccin positiva deTCR funcionales
2. Seleccin negativa declulas autorreactivas
Eliminacin clonal de linfocitos T (timo)
30
Seleccin clonal de clulas B (Mdula sea)
-
8/6/2019 Tole Ran CIA y Autoinmunidad_ByN
16/30
16
31
Edicin de cadena ligera de receptores porla clula B
Reordenamientos sucesivos
32
Fallos en tolerancia central: ausencia deexpresin de genes propios en OLP
Un defecto en el gen para el factor de trascripcin (AI RE) produce el APECED(autoinmune-polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy).
Ratones KO para este gen no expresan muchos de los genes perifricos en eltimo y sufren un sndrome autoinmune similar.
La incapacidad de expresar genes que codifican antgenos propios en el timopredispone a la autoinmunidad que se produce a continuacin una vez quefracasan los desbordados mecanismos de tolerancia perifrica.
Sin embargo la mayora de las enfermedades autoinmunes en humanos no sedeben al fracaso de la tolerancia central sino al de la tolerancia perifrica.
-
8/6/2019 Tole Ran CIA y Autoinmunidad_ByN
17/30
17
33
La presencia de clulas T autorreactivas enperiferia es normal
Los individuos sanos tienen clulas autorreactivas en periferia, pero estasno estn activadas y exhiben un fenotipo naive o regulador negativo de la autoinmunidad.
La activacin de clulas autorreactivas requiere un encuentro con autoantgeno en unas condiciones de adyuvancia (infeccin,destruccin tisular) .
Se generan linfocitos T y B efectores autorreactivos que en funcin de su tipo de respuesta sern autoagresivos o reguladores negativos de la autoinmunidad
En pacientes con enfermedades autoinmunes las clulas T autorreactivas en periferia adquieren fenotipo efector autoagresivo y memoria
34
Tolerancia perifricaCapacidad de bloquear la activacin de linfocitos maduros
para que produzcan una respuesta inmune frente a un
antgeno concreto.
Activacin-Desactivacin La coestimulacin es necesariapara la respuesta inmune. La ausencia de coestimulacin(segundas seales) promueve la t olerancia.
1 +2 Activacinde clulas que reconocen antgeno: se basa encapacidad para integrar informacin proveniente de la
clula que le presenta el antgeno . Reconocimientoantignico ms seales coestimuladoras.
1 sin 2 Desactivacin la clula activada no obtiene seales decoestimulacin de la APC que le presenta el antgeno
reconocido.
Tolerancia pasiva o recesiva por eliminacin o inactivacin declulas autorreactivas
Tolerancia dominante respuestas de unas clulas que inhibenla respuesta inmune de otras
-
8/6/2019 Tole Ran CIA y Autoinmunidad_ByN
18/30
18
35
Mecanismos de tolerancia perifrica en linfocitos maduros:
Mecanismos que evitan que los linfocitos autorreactivos se activen en periferia yse conviertan en clulas efectoras y memoria autoagresivas.
1. Tolerancia pasiva o recesiva1. Eliminacin fsica (apoptosis) .
2. Inactivacin funcional (anergia) .
2. Ignorancia inmunolgica por inaccesibilidad de autoantgenos
1. Privilegio inmunolgico, gnadas, ojos, SNC.
2. Secuestro nuclear de molculas no presentadas en molculas de
histocompatibilidad 3. Tolerancia dominante
1. Generacin de clulas T y B con actividad reguladora negativa/supresora.
36
Fallos en la apoptosis de clulas T y Bmaduras
Sistema Fas FasLRatones con mutaciones en este sistema tienen linfocitosis y sufren unsndrome auto inmune similar al lupus.
Esto puede indicar que clulas autorreactivas maduras que son activadas
por autoantgenos deben ser controladas por medio de su apoptosisapara evitar la autoinmunidad.
ALPS (autoimmune lymphoproliferative syndrome) mutacin dominante deFas o defectos en sealizacin de caspasas. Acumulan clulas DN,hipergammaglobulinemia, pero raramente desarrollan anticuerposantinucleares y patologa renal lpica
Transgnicos para bcl2 (protector de apoptosis) y KO para bim(proapopttico) sufren autoinmunidad
-
8/6/2019 Tole Ran CIA y Autoinmunidad_ByN
19/30
19
37
Antgenos extracelulares en forma noinmunognica pueden pasar a serlo
Ig monomrica no provoca entrecruzamiento de losreceptores de las clulas B reactivas frente a la Fcde la IgG.
Cuando hay inmunocomplejos por infeccin, la IgGmultivalente de los inmunocomplejos estimula a lasclulas productoras de factor reumatoide.
El factor reumatoide facilita la eliminacin decomplejos inmunes. Pero si el aclarado de
inmunocomplejos es defectuoso la produccin deRF se mantiene favoreciendo la inflamacinactivando el complemento y a las clulasinflamatorias.
38
clulas B productoras de RF comoactivadoras de clulas T autorreactivas
Las clulas B productoras de RF, no solo producenanticuerpos, tambin presentan antgenos.
Recogen antgenos de los inmunocomplejos, losendocitan y los presentan en los folculos primarios
y en la zona del manto de folculos secundarios delbazo.
AI presentar antgenos de los inmunocomplejos, lasclulas productoras de RF amplifican reaccionescontra antgenos extraos y propios al presentarlosa clulas T cooperadoras.
En presencia de autoanticuerpos las clulasproductoras de RF estimulan a las clulas Tautorreactivas.
-
8/6/2019 Tole Ran CIA y Autoinmunidad_ByN
20/30
20
39
Antgenos secuestrados adquieren capacidadinmunognica si son liberados
Antgenos secuestrados en los sitios inmunolgicamente privilegiados son ignorados alno entrar en contacto no producen activacin pero tampoco producen tolerizacin.
Peculiaridades de los sitios inmunolgicamente privilegiadosLa comunicacin con el resto del organismo es atpica. El fluido extracelular no pasa a travs devasos linfticos convencionales. Barreras tisulares (como la barrera hematoenceflica) excluyen laentrada de linfocitos naives.
Se produce TGF que induce respuestas th2 frente a los antgenos que se liberan
Se expresa FasL que induce la apoptosis de linfocitos activados que expresan Fas.
Sin embargo si el secuestro se rompe los antgenos secuestrados pueden ser el objeto deataques autoinmunes.
se puede producir activacin y autoinmunidad
Ratones pueden ser inmunizados con pptido de MBP y adyuvante de Freund.
La infeccin de estos sitos puede atraer clulas T efectoras que producen citocinas que a su vezalteran las barreras tisulares permitiendo el paso de antgenos y clulas autorreactivas.
40
Lo mismo aplica a antgenos nuclearesEn autoinmunidad sistmica se produce unarespuesta selectiva contra autoantigenosintracelulares y especialmente frente acomponentes del ncleo .
Muchos autoanticuerpos reconocen antgenosnucleares secuestrados habitualmente tras dosmembranas
Cuerpos apoptticos rodeados de membranaimpiden la liberacin de estas partculas
Debris de clulas apoptticas no provocarespuestas inmunes pues los macrfagos que lasfagocitan producen TGF e IL-10
Aclarado deficiente de debris apoptotico lleva a sudegradacin y su conversin en partculasinmunoestimuladoras que desencadenan respuestasautoinmunes
Defectos en C1q o CR2 provocan lupus en ratonesy humanos
Necrosis y efectos adyuvantes demicroorganismos pueden ser importantes en lainiciacin de la inmunizacin con DNA.
DNA de mamfero no inmuniza si no esta unido aprotenas catinicas con BSA metilada
DNA daado por UVes mucho ms inmunognico
DNA bacteriano CpG DN acelera desarrollo de lupusen modelos animales
Clulas B productoras de anti-DNA endocitanhistonas y otras protenas nucleares asociadas alDNA y presentan sus pptidos a linfocitos Tautorreactivos
-
8/6/2019 Tole Ran CIA y Autoinmunidad_ByN
21/30
21
41
Fallos en periferia: clulas dbilmente autorreactivasen condiciones normales pueden ser activadas porantgenos liberados
Individuos con enfermedades autoinmunespresentan frecuentemente anticuerpos frente amltiples componentes de partculasintracelulares como nucleosomas, protenasribosmicas, nucleolos, centrmeros, snRNPs.Estas partculas inmunizan a clulas B quereconocen alguno de sus componentes.
La inflamacin y la destruccin tisular causanmuerte celular , liberacin de antgenosintracelulares que combinada con defectos deaclarado (ej. de complemento) conduce a ladegradacin y destruccin de los cuerposapoptticos.Esta basura intracelular activa a linfocitos Bautorreactivos que adems actan como clulaspresentadoras de antgenos para los linfocitosautorreactivos.
De donde obtiene la segunda seal laclula B autorreactiva?Clulas B especificas de DNA puedenreconocer cromatina libre y ser coestimuladas a travs del TLR-9 por secuencias CpG no metiladas producirnautoanticuerpos y presentarnautoantgenos derivados del procesamientode antgenos nucleares.
42
Autorreactividad Autoinmunidad
En funcin de las citoquinas que expresen al reconocer elautoantgeno.
Las clulas T autorreactivas pueden ser patognicas o
supresoras de las patognicas .Ej. Si un linfocito autorreactivo produce IL-10 cuando reconoceun ag. suprimir las respuestas contra l.
Modulacin inmune, control de la enfermedad por el cambio delos patrones de citocinas producidas por las clulasautorreactivas.
-
8/6/2019 Tole Ran CIA y Autoinmunidad_ByN
22/30
22
43
Lecciones de los modelos animales sobrela supresin
1. La autoinmunidad es dependiente de clulas T y suele requerir acelulas B autorreactivas como presentadoras de autoantgenos
2. Autoinmunidad es suprimible. El establecimiento de tolerancia por transplante de clulas T reguladoras negativas o supresoras indicaque una pequea proporcin de estas clulas T puede dominar a lasclulas T agresoras .
3. Carcter dominante e infeccioso de la supresin. T supresorasreclutan a T novatas para que adquieran funciones supresoras oreguladoras.
44
Las respuestas autoinmunes pueden ser controladasen varias etapas
Las clulas autorreactivas una vez activadas pueden ser todavareguladas:
Intrnsecamente autolimitacin de la capacidad de respuesta por mediode la limitacin de la proliferacin y supervivencia del clon.
Las respuestas inmunes terminan en la muerte de la inmensa mayora de lasclulas que participan en ellas.
Los linfocitos activados y efectores son dependientes de la re-estimulacinantignica, son muy susceptibles a la apoptosis , expresan Fas y sonsensibles a la muerte programada inducida por la activacin.
Extrnsecamente por clulas T reguladoras que suprimen su respuesta
-
8/6/2019 Tole Ran CIA y Autoinmunidad_ByN
23/30
23
45
Las clulas T reguladoras se originan en el timotras el reconocimiento de antgenos propios
En ratones timectomizados al nacimiento se produce: un sndrome autoinmune y laausencia de una poblacin de linfocitos T CD4+CD25+.
La transferencia de clulas CD25+ desde ratones adultos previene el desarrollo de laenfermedad autoinmune en los animales timectomizados.
Las clulas reguladoras de tolerancia actan sobre otras clulas en la periferia suprimiendode manera dominante su actividad autoinmune.
Incluso pueden transmitir a clulas suprimidas la adopcin de funcin inmunosupresora. Estapropiedad se ha denominado tolerancia infecciosa
Otra caracterstica muy interesante de estas clulas es que una clula reguladora suprimelinfocitos que reconocen distintos autoantgenos de un mismo tejido o presentados por lamisma APC. Tambin suprimen respuestas a antgenos exgenos presentados por la mismaAPC.
Estas clulas podran ser de inters para terapias celulares
Es un mecanismo de tolerancia central o perifrico?
46
Las clulas T reg se originan en el timo al reconocerun autoantgeno con intensidad moderada
En ratones que expresan un receptor transgnico que reconoce unahemaglutinina del virus de la gripe salenclulas normales.
Cuando se cruzan con otro ratn que
expresa la hemaglutinina transgnica enel epitelio tmico, no se produceautoinmunidad y los linfocitos Ttransgnicos de la F1 salen CD25+.
Clulas con afinidad intermedia por autoantgeno expresan el gen FoxP3 quees esencial para su diferenciacin enclulas Treg que expresan CD25 e IL-10.
Un raro sndrome autoinmunedenominado IPEX (immunodysregulation,polyendrocrinopathy and Enteropathy Xlinked) se ha atribuido a una alteracin enFoxP3.
Un sndrome similar se produce en elratn scurfy deficiente en Fox P3.
-
8/6/2019 Tole Ran CIA y Autoinmunidad_ByN
24/30
24
47
Existen otros tipos de clulas reguladoras
Clulas Th3 producen IL-4, IL-10 yTGF
Clulas Tr1 TGF pero no IL-4,necesitan IL-10
Clulas NK/NKT
Clulas CD8Clulas B autorreactivas productorasde IL-10, su trasplante previene EAE
48
Los mecanismos por los que las clulasreguladoras inhiben a las autoagresivas son
variados
Produccin de citocinas inhibidoras
IL10
TGF-
Inhiben a linfocitos T y a APCs
Regulacin dependiente de contacto
CTLA-4
Induccin de muerte celular
FasL
-
8/6/2019 Tole Ran CIA y Autoinmunidad_ByN
25/30
25
49
Resumen
Fallos en coestimulacin
Ruptura de secuestros
Clulas productoras de RF y anti DNA presentanantgenos a clulas T autorreactivas
Autorreactividad Autoinmunidad
Treg es un mecanismo central y perifrico
50
Tolerancia T
No se producen enfermedades autoinmunes por defectos espontneos en la seleccin tmicanegativa.
Sin embargo la procainamida altera seleccinnegativa y provoca exportacin tmica de linfocitosautorreactivos para cromatina .
Alteracin de la generacin de Treg en timoproduce autoinmunidad.
-
8/6/2019 Tole Ran CIA y Autoinmunidad_ByN
26/30
26
51
Tolerancia B
Alteracin de procesos de activacin de clula B produceautoinmunidad
Sobreexpresin de CD19 provoca hipergammaglobulinemia,autoanticuerpos y enfermedad autoinmune
Deleccin de Lyn enfermedad autoinmune sistmica.
Deficientes en PD-1, CD22, TGF , FcgRIIb y SHP-1
Liberacin de antgenos intracelulares por necrosis o aclarado
defectuoso de cuerpos apoptticos los vuelve inmunognicos paraclulas B.
52
Transduccin de seal de reconocimiento antignico enclulas B
Ag C3d (Coligando)
SHP-1SHIP(PTP)
Coreceptor-dependentinhibition of PTP
CD22
FcIgG
Stimuly dependentTirosine kinase
activationActivation of PTP bynegative costimulators
CD21/CD19
Lyn
CD72
ITIMCD40
NF B
ITAM
SyK
Proliferacin
IgMIg Ig
Slp65
ITAM-dependentsignal amplification
DiferenciacinCambio de isotipo
Costimuly-dependent
activation of NF B
B
Y
-
8/6/2019 Tole Ran CIA y Autoinmunidad_ByN
27/30
-
8/6/2019 Tole Ran CIA y Autoinmunidad_ByN
28/30
28
55
Mecanismos de activacin de linfocitosautorreactivos por patgenos
1. Activacin policlonal por compuestosbacterianos como los superantgenos.
2. Activacin especfica por antgenos de
patgenos que mimetizan antgenos propios.
56
Modelos experimentales de mimetismomolecularLa inyeccin en animales de experimentacin de
antgenos capaces de estimular respuestas inmunescruzadas frente a antgenos propios inducenenfermedades autoinmunes:
Tiroiditis
Artritis inducida por colgeno (CIA)
Encefalitis alrgica experimental (EAE, modelo exp. de la EM).
Las enfermedades autoinmunes inducidas por reaccin
cruzada suelen ser especficas de tejido o de rgano.
-
8/6/2019 Tole Ran CIA y Autoinmunidad_ByN
29/30
29
57
Mecanismos de ruptura de la tolerancia: compuestos
promotores de activacin policlonal
Activan de modo antgeno-independiente a linfocitos T o
B, algunos de los cuales pueden ser autorreactivos.
Su diferenciacin en efectores provoca autoinmunidad.
La activacin policlonal se asocia al desarrollo de
enfermedades autoinmunes sistmicas .
58
Lipopolisacaridos y superantgenosLos lipopolisacridos de las paredes celulares bacterianas
pueden activar policlonalmente a las clulas B y otras
APCs
Los super-antgenos bacterianos pueden provocar laactivacin policlonal de los linfocitos T.
La activacin policlonal de linfocitos Th autorreactivos
cooperadores puede estimular la produccin de
autoanticuerpos por clulas B.
-
8/6/2019 Tole Ran CIA y Autoinmunidad_ByN
30/30