tocilizumab
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tocilizumabTRANSCRIPT
Tocilizumab: Información sobre medicamentos,en
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(Para más información consulte la sección "El tocilizumab: información sobre drogas Paciente" y ver "Tocilizumab: información sobre medicamentos pediátricos" ) Para las abreviaturas y símbolos que se pueden utilizar en Lexicomp ( ver tabla ),en
ALERTA: Advertencia EE.UU. en caja,en
El etiquetado aprobado por la FDA incluye un recuadro de advertencia. Vea la sección de Advertencias /
Precauciones durante un breve resumen de esta información. Véase la redacción literal de la caja de alerta,
consulte la etiqueta del producto o www.fda.gov .
Marcas Comerciales: EE.UU.
Actemra
Marcas Comerciales: Canadá
Actemra
Categoría farmacológica
Antireumático, modificador de la enfermedad;
La interleucina-6 Antagonista del receptor de
Dosificación: Adultos
Nota: No se debe iniciar cuando RAN es <2000/mm 3 , las plaquetas son <100,000 / mm 3 o si ALT o AST son>
1,5 veces el LSN.
Artritis reumatoide: Nota: El metotrexato u otros no biológicos fármacos antirreumáticos modificadores de la
enfermedad (DMARD) pueden continuar para el tratamiento de la artritis reumatoide. El tocilizumab no debe
utilizarse en combinación con biológicos FARME.
IV: Inicial: 4 mg / kg cada 4 semanas; se puede aumentar a 8 mg / kg en base a la respuesta clínica (dosis máxima:
800 mg).
SubQ:
<100 kg: 162 mg cada dos semanas; aumentan a cada semana basándose en la respuesta clínica
≥ 100 kg: 162 mg cada semana
La transición de la terapia intravenosa a la terapia SubQ: Administrar la primera dosis de SubQ lugar de la próxima
dosis IV.
Dosificación: Pediatría
(Para más información consulte la sección "El tocilizumab: información sobre medicamentos pediátricos" )
Nota: No se debe iniciar cuando RAN es <2000/mm 3 , las plaquetas son <100,000 / mm 3 o si ALT o AST son>
1,5 veces el LSN.
La artritis idiopática juvenil poliarticular (PJIA): niños ≥ 2 años: IV: Nota: El ajuste de dosis no debe hacerse
basándose únicamente en una medición del peso corporal de una sola visita, debido a las fluctuaciones en el
peso corporal. Puede ser utilizado como monoterapia o en combinación con metotrexato.
<30 kg: 10 mg / kg cada 4 semanas
≥ 30 kg: 8 mg / kg cada 4 semanas
La artritis idiopática juvenil sistémica (AIJS): niños ≥ 2 años: IV: Nota: El ajuste de dosis no debe hacerse
basándose únicamente en una medición del peso corporal de una sola visita, debido a las fluctuaciones en el
peso corporal. Puede ser utilizado como monoterapia o en combinación con metotrexato.
<30 kg: 12 mg / kg cada 2 semanas
≥ 30 kg: 8 mg / kg cada 2 semanas
Dosificación: Insuficiencia renalLa insuficiencia renal leve: ajuste de la dosis necesaria.
Moderada a severa insuficiencia renal: ajustar la dosis proporcionada en el etiquetado del fabricante (no se ha
estudiado).
Dosificación: Insuficiencia hepática
Ajustar la dosis proporcionada en el etiquetado del fabricante (no se ha estudiado). No se recomienda su uso en
pacientes con enfermedad hepática activa o insuficiencia hepática.
Dosificación: Ajuste de la toxicidad
Hipersensibilidad (anafilaxia u otras reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativa): Detener
inmediatamente y suspender de forma permanente.
Infección (infección grave, infecciones oportunistas o sepsis): Interrumpir el tratamiento hasta que la infección
esté controlada.
Poliarticular y artritis idiopática juvenil sistémica: las reducciones de dosis no han sido estudiados, sin embargo,
se recomiendan las interrupciones de dosis de hepatopatía, recuentos bajos de neutrófilos y plaquetas bajas
similares a las recomendaciones proporcionadas para la artritis reumatoide. Además, considere la posibilidad de
interrumpir o suspender el tratamiento concomitante con metotrexato y / o otros medicamentos y mantener la
dosificación tocilizumab hasta que la situación clínica se ha evaluado.
La artritis reumatoide (RA):
Anomalías en las enzimas hepáticas:
> 1 a 3 x LSN: Ajuste FAME concomitante según corresponda. Para los pacientes que reciben terapia IV con
aumentos persistentes> 1-3 x LSN, reducir la dosis de 4 mg / kg o interrumpir hasta ALT / AST se han
normalizado. Para los pacientes que reciben terapia SubQ con aumentos persistentes> 1-3 x LSN, reducir la
frecuencia de las inyecciones a cada otra semana o interrumpir hasta ALT / AST se han normalizado, aumento
de frecuencia para cada semana según el criterio clínico.
> 3 a 5 veces el LSN (confirmado con pruebas repetidas): Interrumpir hasta ALT / AST <3 x LSN y seguir los ajustes
de dosis recomendados para las anormalidades de las enzimas hepáticas> 1-3 x LSN. Para los aumentos
persistentes> 3 x LSN, descontinuar.
> 5 x LSN: Suspender.
Los recuentos bajos de neutrófilos absolutos (ANC):
RAN> 1.000 células / mm 3 : Mantener la dosis.
ANC 500-1000 células / mm 3 : Interrumpir la terapia, cuando RAN> 1000 células / mm 3 , tocilizumab currículum IV a 4
mg / kg (puede aumentar a 8 mg / kg como se considere clínicamente apropiado). o reanudar tocilizumab SubQ
cada dos semanas de dosificación (aumentar la frecuencia de cada semana según el criterio clínico).
RAN <500 células / mm 3 : Suspender.
Los recuentos bajos de plaquetas:
Las plaquetas 50.000-100.000 células / mm 3 : Interrumpir la terapia, cuando el recuento de plaquetas sea> 100.000
células / mm 3 , reanudar tocilizumab IV a 4 mg / kg (puede aumentar a 8 mg / kg según el criterio clínico) o
reanudar tocilizumab SubQ en cualquier otro semanas de dosificación (aumentar la frecuencia de cada semana
según el criterio clínico).
Las plaquetas <50.000 células / mm 3 : Suspender.
Presentaciones: EE.UU.
Excipiente información presentada cuando esté disponible (limitado, sobre todo para los genéricos); consultar el
etiquetado del producto específico.
Solución por Vía Intravenosa [conservantes]:
Actemra: 80 mg / 4 ml (4 ml), 200 mg/10 ml (10 ml); 400 mg/20 ml (20 ml) [contiene polisorbato 80]
Solución jeringa precargada, subcutánea [conservantes]:
Actemra: 162 mg/0.9 ml (0,9 ml) [contiene polisorbato 80]
Equivalente genérico disponible: EE.UU.
N
Guía del Medicamento
Una guía de la medicación del paciente aprobada por la FDA, que está disponible con la información del
producto y al http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM197463.pdf , debe suprimirse este
medicamento.
Administración
IV: Permitir la solución diluida para perfusión alcance la temperatura ambiente antes de la administración; infundir
durante 60 minutos usando una línea IV dedicado. No perfundir otros agentes a través de la misma vía
intravenosa. No administrar empuje IV o en bolo IV. No utilizar si se observan partículas opacas o un cambio de
color visible.
SubQ: Artritis reumatoide: Cuando la transición de la administración IV de la administración SubQ, dar la primera dosis
de SubQ lugar de la próxima dosis IV. Debe administrarse la cantidad completa en la jeringa precargada. Permitir
que alcanzara la temperatura ambiente antes de usarlo. No utilizar si se observan partículas o decoloración es
visible; solución debe ser transparente e incolora a amarillo pálido. Rote los sitios de inyección, evitar la
inyección en lunares, cicatrices, o su oferta, la piel magullada, roja, o dura. Jeringa precargada está disponible
para su uso por los pacientes (auto-administración).
Uso
Artritis idiopática juvenil poliarticular: El tratamiento de la artritis idiopática juvenil poliarticular en pacientes
mayores de 2 años.
Artritis reumatoide: El tratamiento de los adultos con artritis reumatoide moderada a severamente activa (AR) que
han tenido una respuesta inadecuada a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad
(DMARD).
Artritis idiopática juvenil sistémica: El tratamiento de la artritis idiopática juvenil sistémica activa en pacientes
mayores de 2 años.
Reacciones adversas significativas
La incidencia que las indicadas para la monoterapia, excepto donde se indique. La terapia de combinación se
refiere al uso en la artritis reumatoide con FARME no biológicos o utilizar en la SJIA o PJIA en ensayos en los
que la mayoría de los pacientes (~ 70% a 80%) estaban tomando metotrexato al inicio del estudio.
> 10%:
Endocrinos y Metabólicos: Aumento del colesterol sérico (> 240 mg / dl, el 19% al 20%;> 1,5-2 x LSN, la terapia de
combinación, los niños y adolescentes <1% a 2%)
Hepática: ALT sérica elevada (≤ 36%; grados 3/4: <1%), aumento de la AST (≤ 22%; grados 3/4: <1%)
Varios: reacción relacionada con la perfusión (tratamiento combinado; 4% al 16%)
1% a 10%:
Cardiovascular: Hipertensión (1% a 6%), edema periférico (<2%)
Sistema nervioso central: Dolor de cabeza (1% a 7%), mareo (3%)
Dermatológicas: Erupción cutánea (2%), reacción dermatológica (tratamiento combinado; 1% [incluye prurito,
urticaria])
Endocrinos y Metabólicos: Aumento del colesterol LDL (9% a 10%;> 1,5-2 x LSN, la terapia de combinación, los niños
y adolescentes <1% a 2%), hipotiroidismo (<2%)
Gastrointestinales: Diarrea (niños y adolescentes ≤ 5%), dolor abdominal (2%), úlcera de la mucosa oral (2%), úlcera
gástrica (<2%), estomatitis (<2%), el aumento de peso (<2%), la gastritis (1%)
Hematológicas y oncológica: neutropenia (terapia de combinación; grado 3: 2% a 7%; grado 4: <1%), trombocitopenia
(terapia de combinación; 1% a 2%), leucopenia (<2%)
Hepática: Aumento de la bilirrubina sérica (<2%)
Inmunológico: el desarrollo de anticuerpos (<2%)
Infección: La infección del herpes simplex (<2%)
Reacción en el lugar de la inyección (SubQ:: Incluyendo eritema, prurito, dolor y hematoma; 4% a 10%) Local
Oftálmica: Conjuntivitis (<2%)
Renal: La litiasis renal (<2%)
Respiratoria: infección del tracto respiratorio superior (7%), nasofaringitis (7%), bronquitis (3%), tos (<2%), disnea
(<2%)
<1% (Limitado a importantes o potencialmente mortales): La anafilaxia, reacción anafiláctica, angioedema,
aspergilosis, candidiasis, celulitis, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, criptococosis, diverticulitis,
gastroenteritis, perforación gastrointestinal, herpes zoster, hipersensibilidad, neumonitis por hipersensibilidad,
hipertrigliceridemia, hipotensión, aumento de colesterol HDL, las neoplasias malignas (incluyendo cáncer de
mama y el cáncer de colon), la esclerosis múltiple, la otitis media, la neumonía, la neumocistosis, la reactivación
del virus de Epstein-Barr latente, artritis séptica, sepsis, tuberculosis, infección del tracto urinario, la varicela
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al tocilizumab oa cualquier componente de la formulación
Advertencias / Precauciones
Las preocupaciones relacionadas con los efectos adversos:
• Anafilaxia reacciones de hipersensibilidad /: Puede causar hipersensibilidad o anafilaxia; eventos anafilácticas
incluyendo muertes se han reportado con la administración IV, reacciones de hipersensibilidad se han producido
en los pacientes que fueron medicados previamente, en los pacientes con y sin antecedentes de
hipersensibilidad, y ya en la primera infusión. Los medicamentos para el tratamiento de reacciones de
hipersensibilidad deben estar disponibles para su uso inmediato. Los pacientes deben buscar atención médica si
se presentan síntomas de la reacción de hipersensibilidad con el uso subcutáneo. Detener de inmediato y
permanentemente interrumpir el tratamiento en pacientes que desarrollen una reacción de hipersensibilidad a
tocilizumab. En los estudios clínicos, las reacciones que requieren la interrupción del tratamiento incluyen
eritema generalizado, erupción cutánea y urticaria.
• Enzimas hepáticas elevadas: transaminasas monitor. El tratamiento debe interrumpirse en pacientes que desarrollen
ALT o AST elevada> 5 x LSN. Los pacientes que reciben drogas hepatotóxicas concomitantes (por ejemplo,
metotrexato) tienen un mayor riesgo de desarrollar niveles elevados de transaminasas; elevaciones suelen ser
reversibles y no dan lugar a la lesión hepática clínicamente evidente.
• Infecciones Fatales: [Recuadro de Advertencia EE.UU.]: Las infecciones graves y potencialmente mortales
(incluyendo tuberculosis activa, micótica invasiva, bacteriana, viral, protozoos y otras infecciones
oportunistas) han sido reportados en pacientes tratados con tocilizumab, la infección puede llevar a la
hospitalización o la muerte. La mayoría de las infecciones se producen en pacientes con terapia
inmunosupresora concomitante. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para detectar
signos y síntomas de la infección durante y después del tratamiento. Si la infección grave ocurre durante
el tratamiento, retener tocilizumab hasta que se controle la infección. Antes de iniciar el tratamiento,
considerar cuidadosamente el riesgo-beneficio en pacientes con infecciones crónicas o recurrentes, la
exposición de la tuberculosis, la historia o la infección oportunista actual, las condiciones subyacentes que
predisponen a la infección, o los pacientes que residen en o con viajes a zonas endémicas de tuberculosis o
micosis endémica. Las infecciones graves más comunes que ocurren incluyeron neumonía, infección del tracto
urinario, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsis y artritis bacteriana. No administrar
tocilizumab a un paciente con una infección activa, incluyendo la infección localizada. Interrumpir el tratamiento
de infecciones graves, infecciones oportunistas o sepsis.
• La perforación gastrointestinal: Usar con precaución en pacientes con mayor riesgo de perforación gastrointestinal, la
perforación se ha informado, por lo general secundaria a diverticulitis. Monitorear los síntomas abdominales de
nueva aparición, evaluar rápidamente si aparecen nuevos síntomas.
• Efectos hematológicos: neutropenia y la trombocitopenia pueden ocurrir; pueden requerir la interrupción del
tratamiento, la dosis o la modificación de intervalo, o la suspensión. Monitorear los neutrófilos y plaquetas. No se
debe iniciar el tratamiento en pacientes con un RAN <2000/mm 3 o recuento de plaquetas <100,000 / mm 3 ;
suspender el tratamiento para RAN <500/mm 3 o recuento de plaquetas <50.000 / mm 3 .
• Reactivación del herpes zoster: reactivación Herpes zoster ha sido reportado.
• Hiperlipidemia: La terapia se asocia con aumentos en el colesterol total, triglicéridos, LDL, y / o HDL; monitorear ~ 4-
8 semanas después de la iniciación, continuación, aproximadamente cada 6 meses. La hiperlipidemia debe
gestionarse de acuerdo con las directrices actuales.
• Malignidad: El uso de tocilizumab puede afectar a las defensas contra las enfermedades malignas; impacto en el
desarrollo y la evolución de los tumores malignos no está completamente definido, sin embargo, no se
observaron tumores malignos en los ensayos clínicos.
• Tuberculosis: [Recuadro de Advertencia EE.UU.]: La tuberculosis (pulmonar o extrapulmonar) se ha
informado en pacientes tratados con tocilizumab, tanto la reactivación de la infección latente y las
nuevas infecciones se han reportado. Los pacientes deben hacerse la prueba para la infección
tuberculosa latente antes y durante la terapia; considerar el tratamiento de la tuberculosis latente se
utiliza antes del tratamiento con tocilizumab. Algunos pacientes con resultado negativo antes de la
terapia pueden desarrollar una infección activa; vigilar los signos y síntomas de tuberculosis durante y
después del tratamiento en todos los pacientes. Los pacientes deben ser evaluados para los factores de
riesgo de tuberculosis con una prueba cutánea de tuberculina antes de iniciar la terapia. Considere la posibilidad
de tratamiento antituberculoso en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa si el curso de
tratamiento adecuado no se puede confirmar, y en pacientes con factores de riesgo para la tuberculosis a pesar
de un resultado negativo.
Preocupaciones relacionadas con la enfermedad:
• La enfermedad desmielinizante del SNC: Usar con precaución en pacientes con trastornos de aparición pre-existente
o reciente SNC desmielinizante; han ocurrido casos raros de trastornos desmielinizantes del sistema nervioso
central (por ejemplo, esclerosis múltiple).Todos los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos y
síntomas de los trastornos desmielinizantes.
• Insuficiencia hepática: No se recomienda en pacientes con enfermedad hepática activa o insuficiencia
hepática. Monitorear ALT y AST. No se debe iniciar el tratamiento si ALT o AST es> 1,5 veces el LSN.
Concurrentes cuestiones de la farmacoterapia:
• DMARD biológicos: El uso concomitante con otros DMARDs biológicos (por ejemplo, bloqueadores de TNF, IL-1
bloqueadores de los receptores, anticuerpos monoclonales anti-CD20, moduladores selectivos de
coestimulación) no se ha estudiado y se deben evitar debido al aumento del riesgo de infección.
• Las interacciones medicamentosas: pueden existir interacciones potencialmente significativas, requiriendo dosis o
ajuste de la frecuencia, la supervisión adicional y / o la selección de la terapia alternativa. Consulte la base de
datos interacciones con otros medicamentos para obtener información más detallada.
Poblaciones especiales:
• Ancianos: La infección se ha reportado una mayor incidencia en pacientes de edad avanzada en comparación con
los adultos más jóvenes, el uso con precaución en pacientes de edad avanzada.
Otras advertencias / precauciones:
• Uso apropiado: La administración subcutánea sólo está indicada para los pacientes adultos con artritis
reumatoide. No utilice la inyección subcutánea para perfusión IV.
• Vacunas: Los pacientes deben ser llevados al día con todas las vacunas antes de iniciar el tratamiento. Las vacunas
vivas no se deben administrar simultáneamente; no hay datos disponibles sobre la transmisión secundaria de la
infección por vacunas vivas en pacientes que reciben terapia.
• Polisorbato 80: El producto puede contener polisorbato 80.
Metabolismo / Efectos Transporte
No se conoce ninguno.
Interacciones medicamentosas
(Para obtener información adicional: Lanzamiento Lexi-Interact Programa Interacciones de Drogas ™ )
Abatacept: Tocilizumab puede aumentar el efecto adverso / tóxica de abatacept. Riesgo X: Evitar la asociación
El abciximab: Puede aumentar el potencial de reacciones alérgicas o de hipersensibilidad a los anticuerpos
monoclonales. . También puede causar trombocitopenia o disminución de los efectos terapéuticos de riesgo C:
Terapia del monitor
Los anti-TNF agentes:. Tocilizumab puede aumentar el efecto inmunosupresor de los agentes anti-TNF Riesgo X:
Evitar la asociación
BCG: Los inmunosupresores pueden disminuir el efecto terapéutico de la BCG. Riesgo X: Evitar la asociación
El belimumab: Anticuerpos monoclonales puede aumentar el efecto adverso / tóxica de belimumab. Riesgo X: Evitar la
asociación
Prueba cutánea con coccidioidina:. Inmunosupresores pueden disminuir el efecto de diagnóstico de la prueba cutánea
con coccidioidina riesgo C: Terapia del monitor
Sustratos de CYP3A4:. Tocilizumab puede disminuir la concentración sérica de CYP3A4 Sustratos de riesgo C:
Supervisar la terapia
El denosumab: Puede aumentar el efecto adverso / tóxica de inmunosupresores. Específicamente, el riesgo de
infecciones graves se puede aumentar. riesgo C: Monitor de la terapia
Echinacea: Puede disminuir el efecto terapéutico de inmunosupresores. Riesgo D: Considere Terapia de modificación
del
La leflunomida: Los inmunosupresores pueden aumentar el efecto adverso / toxicidad de la
leflunomida. Específicamente, el riesgo de toxicidad hematológica tales como pancitopenia, agranulocitosis, y / o
trombocitopenia puede ser aumentada. Gestión: Considerar no usar una dosis de carga de leflunomida en
pacientes que reciben otros inmunosupresores. Los pacientes que recibieron tanto la leflunomida y otro
inmunosupresor debe vigilar la supresión de la médula ósea al menos mensualmente. Riesgo D: Considere la
posibilidad de modificación de la terapia
Natalizumab: Los inmunosupresores pueden aumentar el efecto adverso / tóxica de natalizumab. Específicamente, el
riesgo de infección concurrente puede aumentarse. Riesgo X: Evitar combinación
El pimecrolimus: Puede aumentar el efecto adverso / tóxica de inmunosupresores. Riesgo X: Evitar la asociación
El roflumilast: Puede aumentar el efecto inmunosupresor de inmunosupresores. Riesgo D: Considere Terapia de
modificación del
Sipuleucel-T:. Inmunosupresores pueden disminuir el efecto terapéutico de Sipuleucel-T de riesgo C: Supervisar la
terapia
Tacrolimus (Topical): Puede aumentar el efecto adverso / tóxica de inmunosupresores. Riesgo X: Evitar la asociación
Tofacitinib: Tocilizumab puede aumentar el efecto adverso / tóxica de tofacitinib. Riesgo X: Evitar la asociación
Trastuzumab:. Puede aumentar el efecto neutropénico de inmunosupresores riesgo C: Terapia del monitor
Las vacunas inactivadas ():. Inmunosupresores pueden disminuir el efecto terapéutico de las Vacunas (inactivada) de
riesgo C: Supervisar la terapia
Vacunas (Live): Los inmunosupresores pueden aumentar el efecto adverso / tóxicos de las vacunas (en
vivo). Infecciones vacunal pueden desarrollar. Los inmunosupresores pueden disminuir el efecto terapéutico de
las Vacunas (Live). Gestión:. Evite el uso de vacunas con microorganismos vivos con inmunosupresores;
vacunas vivas atenuadas, no se deben dar por lo menos 3 meses después de inmunosupresores Riesgo X:
Evitar la asociación
Factor de Riesgo en el Embarazo
C ( ver tabla )
Implicaciones Embarazo
Los eventos adversos se han observado en algunos estudios de reproducción animal. Los anticuerpos
monoclonales atraviesan la placenta, con la cantidad más grande transferido durante el tercer trimestre. Un
registro de embarazo se ha establecido para monitorear los resultados de las mujeres expuestas a tocilizumab
durante el embarazo (877-311-8972).
Lactancia
La excreción en la leche materna desconocida / no recomendado
Consideraciones para amamantar
No se sabe si tocilizumab se excreta en la leche humana. Debido a que muchas inmunoglobulinas se excretan
en la leche humana y la posibilidad de reacciones adversas graves que existe, debe tomarse una decisión sobre
si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la
madre.
Precio: EE.UU.
Solución (Actemra por vía intravenosa)
80 mg / 4 ml (4 ml): $ 344,72
200 mg/10 ml (10 ml): $ 861,82
400 mg/20 ml (20 ml): $ 1723.62
Solución jeringa precargada (Actemra subcutánea)
162 mg/0.9 ml (0,9 ml): $ 772.20
Descargo de responsabilidad: Los datos de precios proporcionan un AWP representante y / o precio AAWP de
un solo fabricante de la marca y / o producto genérico, respectivamente. Los datos de precios deben ser
utilizados para fines de referencia solamente, y como tal, no se deben utilizar para establecer o adjudicar ningún
precio de reembolso o de las funciones de compra. Datos de precios se actualiza mensualmente.
Parámetros de Monitoreo
TB latente cribado antes de iniciar la terapia, neutrófilos, plaquetas, ALT / AST (antes de la terapia, de 4-8
semanas después del inicio del tratamiento, y posteriormente cada 3 meses [RA]); neutrófilos, plaquetas, ALT /
AST (antes de la terapia , en segunda infusión, y cada 2-4 semanas [AIJS] o 4-8 semanas [PJIA] a partir de
entonces); pruebas de función hepática adicional (por ejemplo, bilirrubina) como se indica clínicamente; panel de
lípidos (antes de, a las 4-8 semanas después de iniciación, y cada ~ 6 meses durante el tratamiento); signos y
síntomas de la infección (antes, durante y después de la terapia); signos y síntomas de trastornos
desmielinizantes del SNC
Internacionales Marcas Comerciales
Actemra (AE, AR, AU, BR, CN, CO, EC, HK, ID, IL, IN, KP, LB, NZ, PE, PH, SG, TH, TW); RoActemra (AT, BE, CH, CZ, DE, DK, EE, FR, GB, HN, IE, NL, NO, PL, PT, RU, SE)
Mecanismo de acción
Antagonista del receptor de la interleucina-6 (IL-6). Endógena de IL-6 es inducida por estímulos inflamatorios y
media una variedad de respuestas inmunológicas. La inhibición de la IL-6 por los receptores tocilizumab conduce
a una reducción de la producción de citoquinas y reactante de fase aguda.
Farmacodinamia / Cinética
V: Distribución dss : Niños: 2,54 a 4,08 L; Adultos: 6,4 L
Biodisponibilidad: SubQ: 80%
La mitad de la vida de eliminación:
IV: Terminal, una sola dosis: 6,3 días (dependientes de la concentración; se puede aumentar hasta 16 a 23 días [los
niños], o 11 a 13 días [adultos] en estado de equilibrio)
SubQ: Concentración dependientes: Adultos: Hasta 5 días (cada dos semanas de dosificación) o 13 días (todas las
semanas de dosificación)
Inicio sistémico de la artritis idiopática juvenil: Tratamiento,enAutor Thomas JA Lehman, MD,enEditor de la Sección Marisa Klein-Gitelman, MD, MPH,enEditor Adjunto Elizabeth TEPAS, MD, MS,enRevelaciones,en
Todos los temas se actualizan en la medida que se disponga de nuevas pruebas y nuestro proceso de revisión se ha completado.,enActual revisión de la literatura a través de: . 01 2014 | Este tema actualizado pasado: 04 de noviembre 2013. ,en
INTRODUCCIÓN - inicio sistémico de la artritis idiopática juvenil (también llamada artritis idiopática juvenil
sistémica [sJIA] y anteriormente llamado inicio sistémico de la artritis reumatoide juvenil o enfermedad de Still) es
un subconjunto de la artritis idiopática juvenil (AIJ), que describe a pacientes con fiebre, erupción cutánea y
artritis. A veces se llama comienzo adulto La enfermedad de Still cuando se produce en los pacientes mayores
de 16 años.
Las opciones de tratamiento para la artritis idiopática juvenil de inicio sistémico se discuten en esta revisión. Las
manifestaciones clínicas, diagnóstico, complicaciones y pronóstico de inicio sistémico de la artritis idiopática
juvenil se discuten por separado, al igual que pauciarthritis y poliartritis. (Ver "sistémica inicio la artritis idiopática
juvenil: Manifestaciones clínicas y diagnóstico" y "de inicio sistémico de la artritis idiopática juvenil: Curso,
pronóstico y complicaciones" y "aparición Pauciarticular artritis idiopática juvenil" y "aparición Artritis idiopática
juvenil poliarticular: Manifestaciones clínicas y diagnóstico" y "Clasificación de la artritis juvenil (JRA / JIA)" y "El
tratamiento y el pronóstico de Linfohistiocitosis hemofagocítica" .)
RESUMEN - Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) solo son eficaces para muchos niños con inicio
sistémico de la artritis idiopática juvenil (AIJ) [ 1 ]. Agentes de segunda línea, como los glucocorticoides
o metotrexato , se utilizan si los AINE no son eficaces. Los agentes biológicos, tales como anticuerpos
monoclonales a la interleucina-1 (IL-1) o IL-6, son eficaces en la reducción de los síntomas clínicos en pacientes
con enfermedad refractaria a la terapia convencional y los datos más limitados sugieren que también son
beneficiosos cuando se usan temprano en el cuidado de los niños enfermos con AIJ de inicio sistémico (es decir,
en lugar de los glucocorticoides) una vez que se confirme el diagnóstico.
El inicio de cualquier terapia en la AIJ sistémica incluyendo AINE, pero probablemente no los glucocorticoides, se
ha asociado de forma anecdótica con un riesgo elevado transitoriamente de síndrome de activación de los
macrófagos en peligro la vida (MAS). En consecuencia, el monitoreo cuidadoso es esencial. Desde
glucocorticoides representan una mala opción terapéutica a largo plazo debido a la toxicidad asociada, fármacos
modificadores adicionales se requieren en muchos pacientes para evitar las consecuencias agresivas ya menudo
discapacitantes de la enfermedad de forma permanente sin tregua. Aunque la discusión que sigue es un intento
de dar pautas útiles, casos difíciles de la AIJ de inicio sistémico deben ser remitidos a un reumatólogo pediátrico
experimentado. (Ver "El tratamiento y el pronóstico de Linfohistiocitosis hemofagocítica".)
La administración de vacunas vivas viral y otras vacunas infantiles estándar en pacientes con AIJ se discute en
detalle por separado. (Ver "La artritis idiopática juvenil inicio Pauciarticular", sección sobre "Inmunizaciones" .)
Nuestro enfoque se describe a continuación. Un conjunto alternativo de algoritmos, en base a la presencia o
ausencia de características sistémicas activas, evaluación global del médico, recuento de articulaciones activas,
y la presencia o ausencia de características relativas a MAS, ha sido descrito por el Colegio Americano de
Reumatología (ACR) [ 2 ]. Estas directrices hacen hincapié en el uso anterior de agentes biológicos en niños con
AIJ sistémica, aunque la información específica sobre la dosis adecuada es insuficiente.
Terapia inicial para la enfermedad leve a moderada - Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
en monoterapia es el tratamiento inicial preferido en niños con posible inicio sistémico de la artritis idiopática
juvenil con leve a moderada enfermedad de presentación. Si bien no existe una definición formal de la gravedad
de la enfermedad, nos clasificamos los niños con posible aparición AIJ sistémica que tienen recuentos de
glóbulos blancos en el rango de 20.000 a 30.000 mm 3 , los niveles de hemoglobina por encima de 10 g / dl, no
se discomforted significativamente sus síntomas , y no tienen ninguna evidencia de síndrome de activación de
los macrófagos (MAS), como tener la enfermedad leve o moderada. En general, un ensayo de AINE por sí solo
debería durar no más de 6 a 12 semanas, un agente adicional se agrega a menudo dentro de dos a cuatro
semanas en los niños que desarrollan o continúan teniendo síntomas significativos a pesar del uso de
AINE. (Ver "La terapia para la enfermedad refractaria / terapia inicial para la enfermedad grave" a continuación.)
Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos - La aspirina es barata y tradicionalmente fue el AINE de
primera elección. Esto ya no es así, debido a la necesidad de dosis más frecuentes, el aumento de la necesidad
de controlar tanto a nivel de salicilato en suero y de enzimas hepáticas para determinar la toxicidad hepática, y la
asociación de aspirina con el síndrome de Reye.
Todos los otros AINE tradicionales, y al menos uno de los de la COX-2 selectivos, también se han utilizado para
el tratamiento de la AIJ [ 3,4 ].Ninguno de estos AINE ha mostrado ventajas únicas para los niños con AIJ de
inicio sistémico, basadas en la experiencia clínica. La posible excepción se indometacina , que es eficaz para el
control de la fiebre recalcitrante. Sin embargo, la indometacina se usa rara vez para la terapia inicial debido a un
informe a principios de asociación con la muerte en un niño con AIJ de inicio sistémico (aunque la causa exacta
de la muerte no estaba clara) [ 5 ] y la disponibilidad de numerosos AINEs alternativas. Además, los AINE no son
agentes modificadores de la enfermedad. De este modo, un agente biológico o glucocorticoides, en lugar de la
indometacina, es la opción de tratamiento preferida para el control de la fiebre persistente. (Ver "La terapia para
la enfermedad refractaria / terapia inicial para la enfermedad grave" a continuación.)
El uso de cualquiera de los AINE puede estar asociada con irritación hepática se manifiesta por anomalías en las
enzimas hepáticas y en casos raros, posiblemente, también la coagulación intravascular diseminada (CID)
[ 6 ]. Sin embargo, es importante para determinar que los resultados de la DIC no son secundarios al síndrome
de activación de los macrófagos subclínica. Los AINE también pueden irritar los riñones, por lo general se
manifiestan como enfermedad intersticial tubular con cambios de análisis de orina microscópicos, aunque los
pacientes también pueden desarrollar edema, necrosis papilar, y la hipertensión. Por lo tanto, se requiere una
monitorización cuidadosa si se utilizan AINE. Esto incluye hemograma completo, pruebas de función renal y
hepática y análisis de orina dentro de varias semanas de comenzar el medicamento, y después cada tres o
cuatro meses que el paciente permanece en una dosis estable. (Ver "El tratamiento y el pronóstico de
Linfohistiocitosis hemofagocítica" y "los AINE no selectivos: Visión general de efectos adversos" .)
TERAPIA PARA enfermedad resistente / TERAPIA INICIAL PARA LA ENFERMEDAD GRAVE - Para los
pacientes que no han respondido a un juicio de un AINE solo durante la fase aguda de la enfermedad, o cuyos
síntomas iniciales incluyen fiebre alta y poliartritis dolorosa, las opciones incluyen glucocorticoides, modificador
de la enfermedad no biológicos fármacos antirreumáticos (DMARD), tales como metotrexato , y DMARD
biológicos, tales como la IL-1 y los inhibidores de IL-6. Los glucocorticoides y los biológicos son excelentes
agentes antiinflamatorios, pero no proporcionan directamente el alivio del dolor, a diferencia de los AINE. Por lo
tanto, los AINE son a menudo continuaron en conjunción con otros agentes durante un período prolongado.
Los glucocorticoides proporcionan rápido inicio de acción y la eficacia casi uniforme para los niños gravemente
enfermos. Así, históricamente, la mayoría de los reumatólogos pediátricos han utilizado glucocorticoides en este
momento, con el metotrexato se utiliza como agente economizador de esteroides para el control a largo
plazo. Sin embargo, la mayoría anticytokine agentes (biológicos) (por
ejemplo, anakinra , canakinumab ,tocilizumab ) tienen perfiles de efectos secundarios más favorable que el
DMARD no biológicos (por ejemplo, metotrexato) o el uso a largo plazo de glucocorticoides. Además, anti-IL-1 y
anti-IL-6 agentes han demostrado una buena eficacia en los ensayos aleatorios, en el que se utilizan
principalmente como terapia para la enfermedad refractaria. Por lo tanto, la opción preferida para la enfermedad
refractaria, y en algunos casos para el tratamiento inicial de enfermedad grave, se ha desplazado a los agentes
biológicos (con o sin glucocorticoides dependiendo de la gravedad). Los inhibidores de IL-1 e IL-6 parecen ser
los más eficaces de los agentes anticytokine para los síntomas sistémicos (fiebre y erupción cutánea), mientras
que los inhibidores de factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa pueden ser complementos útiles para la terapia de la
artritis. En general, un glucocorticoide se debe agregar si no hay una pronta respuesta a un agente biológico y
viceversa, o si hay preocupación por la incipiente MAS.Ambos fármacos son a menudo continuaron hasta que se
establezca el control de enfermedades y luego el médico pueden decidir retirarse gradualmente en uno u otro
sentido.
El uso de la terapia inmunosupresora, en particular los inhibidores de TNF-alfa, puede conducir a la reactivación
de la infección latente de tuberculosis (TB). Por lo tanto, se recomienda cribado de la tuberculosis antes de
comenzar un agente biológico, y también se realiza típicamente antes de comenzar otros agentes
inmunosupresores, tales como glucocorticoides o metotrexato . Rescreening anual no es necesaria en los niños
de bajo riesgo [ 2 ]. Sin embargo, se aconseja repetir el tamizaje si el riesgo de la tuberculosis aumenta a
moderado o alto ( forma 1 ). (Ver "Los inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa y las infecciones por
micobacterias" y "la infección tuberculosa latente en los niños", sección "Diagnóstico" .)
Los glucocorticoides - No hay ensayos aleatorios de los glucocorticoides para el tratamiento de la AIJ de inicio
sistémico, aunque la experiencia clínica ofrece pautas generales. Como es generalmente el caso, los
glucocorticoides deben utilizarse juiciosamente en AIJ de inicio sistémico para minimizar su toxicidad. Se suelen
utilizar durante la fase aguda de la enfermedad para preservar la capacidad de realizar actividades de la vida
diaria, sobre todo en los niños que no han respondido a los AINE.
Debe hacerse todo lo posible para reducir al mínimo la dosis y duración del tratamiento. Siempre que sea
posible, la dosis de glucocorticoides se debe mantener por debajo de 0,5 mg / kg por día de prednisona (o su
equivalente) y la duración del tratamiento debe ser inferior a seis meses.Algunos médicos utilizan dosis altas de
glucocorticoides intravenosos intermitentes para reducir la toxicidad de los glucocorticoides orales diarias o para
tratar la anemia o pericarditis grave. Sin embargo, este régimen de dosificación puede estar asociada con un
mayor riesgo de infección o pancreatitis. También debe tenerse en cuenta que la combinación de los
glucocorticoides y los AINE puede dar lugar a un aumento del riesgo de toxicidad gastrointestinal, debido a su
efecto aditivo [ 7 ].
De manera óptima, un agente modificador de la enfermedad más apropiado para la gestión a largo plazo (por
ejemplo, un agente biológico ometotrexato ) debe iniciarse poco después de que el niño se estabiliza con el fin
de facilitar la retirada oportuna de los glucocorticoides. (Ver "El metotrexato ' abajo y 'IL-1 inhibidores de' abajo
y 'IL-6' inhibidores de abajo.)
Anticytokine terapia - sistémica inicio la AIJ se asocia con mayores niveles circulantes de múltiples citoquinas
[ 8,9 ]. La evidencia experimental apoya el uso de anticuerpos monoclonales o receptores solubles para bloquear
citoquinas inflamatorias en pacientes con artritis de inicio juvenil sistémica [ 10-17 ]. De éstos, los agentes
biológicos más eficaces, basados en los resultados de los ensayos aleatorizados, son los que bloquean la IL-1 o
IL-6. Muchos reumatólogos pediátricos están utilizando uno de estos agentes de primera para la enfermedad
refractaria, en lugar de un glucocorticoide. Además, algunos están utilizando como terapia inicial para la
enfermedad grave después de que se confirme el diagnóstico (los pacientes son tratados con un AINE antes de
eso). Hay pocos datos publicados con respecto a la retirada de los agentes biológicos en niños con AIJ de inicio
sistémico y no existen directrices. La mayoría de los reumatólogos pediátricos aumentan gradualmente el
intervalo de dosificación hasta que sientan que es seguro para interrumpir el tratamiento en los niños que
parecen estar en la remisión (el fármaco) durante seis meses.
Inhibidores de IL-1 - IL-1 es una de las citoquinas proinflamatorias predominantes que subyacen a los síntomas
inflamatorios de la artritis sistémica. Por lo tanto, los inhibidores de IL-1 tales como anakinra (IL-1 antagonista del
receptor recombinante) y canakinumab (anticuerpo monoclonal anti-IL-1-beta), son beneficiosos en algunos
niños con inicio sistémico refractario artritis juvenil idiopática. El inhibidores de IL-1, anakinra y canakinumab, se
administran por inyección subcutánea periódica, mientras que la IL-6 inhibidor de tocilizumab se administra por
vía intravenosa. El canakinumab se administra mensualmente, lo que requiere muchos menos inyecciones que
anakinra, que se administra diariamente. Sin embargo, la dosis de anakinra se puede ajustar más fácilmente si el
paciente no responde. Los anti-IL-1 las drogas no causan los problemas en el hígado y la médula ósea que se
observan con los anti-IL-6 drogas y por lo tanto no tienen la misma necesidad de un monitoreo
frecuente. (Ver 'IL-6' inhibidores de abajo.)
Anakinra - El papel clave de la IL-1 en la AIJ de inicio sistémico y el resultado clínico del tratamiento
con anakinra se documentaron en un estudio de nueve pacientes con AIJ de inicio sistémico resistentes a otras
terapias [ 18 ]. Se observaron los siguientes resultados:
●El suero de pacientes con AIJ de inicio sistémico upregulated la expresión de los genes de la IL-1 de citocinas /
citoquina de la familia del receptor y los altos niveles inducidos de la IL-1-beta en la producción periférica de
células mononucleares de la sangre de los niños sanos.
●Los nueve pacientes se afebril durante la primera semana de anakinra terapia.
●Ocho pacientes tenían artritis activa en el inicio de la terapia. Después de dos meses de tratamiento, seis
tuvieron una resolución completa y dos tuvieron mejoría en los síntomas.
●Los nueve pacientes tenían normalización de los recuentos de leucocitos y plaquetas elevadas, y ocho de los
nueve pacientes tenían normalización de una velocidad de sedimentación globular elevada después de dos
meses de tratamiento.
Series posteriores han demostrado en pacientes con enfermedad establecida de que la IL-1 antagonismo
con anakinra puede ser muy útil para algunos y no tanto en otros. Esto se puso de manifiesto en un estudio
italiano de 22 pacientes (rango de edad de 9 meses a 18 años) con enfermedad sistémica resistente a la terapia
con glucocorticoides y uno o más de otros agentes [ 19 ]. Diez pacientes tuvieron respuesta completa con la
resolución de los síntomas y la normalización de suero reactantes de fase aguda, y fueron capaces de
suspender todos los otros medicamentos dentro de los cuatro meses de comenzar anakinra. Once pacientes
presentaron respuesta incompleta o nula y un paciente no se podían clasificar en cuanto a la respuesta de
anakinra. Una experiencia similar fue reportado en otras series [ 11,13,20-22 ].
La anakinra puede ser más eficaz si se utiliza precozmente en el curso de la enfermedad, en lugar de como la
terapia de "rescate" una vez que otros tratamientos han fracasado. Un grupo internacional se reunió a 46
pacientes que habían recibido anakinra como parte del tratamiento inicial para la AIJ de inicio sistémico,
incluyendo 10 tratados con anakinra sin glucocorticoides u otros DMARDs [ 23 ]. Muchos pacientes evitarse la
terapia de glucocorticoides por completo, y la artritis crónica no pudieron desarrollar en casi 90 por ciento de
pacientes seguidos durante más de seis meses (en comparación con 30 a 50 por ciento entre los controles
históricos).
La dosificación óptima de anakinra permanece indefinido. En una serie [ 23 ], más del 40 por ciento de los niños
tratados con menos de 1,5mg / kg / día se requiere aumento de la dosis, lo que sugiere que 1 a 2 mg / kg / día es
una gama de partida razonable, aunque algunos reumatólogos prefieren dosis más altas en los más jóvenes
niños que pueden tener distintas farmacocinética de fármacos [ 23,24 ]. Escalada de dosis posteriores hasta
4 mg / kg / día o superior es necesaria en algunos pacientes [ 25 ].
Canakinumab - Los resultados de dos ensayos aleatorios, además de los datos de observación, indican
que canakinumab (un beta anticuerpo monoclonal anti-IL-1) es una opción terapéutica eficaz para los pacientes
con AIJ de inicio sistémico [ 26-28 ].
En el primer ensayo, 84 niños de 2 a 19 años con AIJ sistémica activa incluyendo tanto la fiebre y artritis fueron
asignados al azar a una dosis única de canakinumab (4 mg / kg por vía subcutánea) o placebo [ 28 ]. El
tratamiento concomitante con otro agente biológico que no estaba permitido, pero los pacientes en tratamiento
de base de los glucocorticoides, los AINE, y / o el metotrexato se les permitió inscribirse. Hubo una diferencia
significativa en el porcentaje de pacientes con una AIJ Colegio Americano adaptado de Reumatología (ACR) 30
respuesta entre el grupo canakinumab y el grupo de placebo (84 frente a 10 por ciento, respectivamente). Se
registraron dos acontecimientos adversos graves en cada grupo (síndrome de activación de los macrófagos
[MAS], y la varicela en el grupo canakinumab y el MAS y la gastroenteritis en el grupo placebo).
El segundo ensayo incluyó pacientes de la primera prueba ( canakinumab respondedores y los pacientes del
grupo placebo), además de otros pacientes (n = 100 en total) y tuvo una fase abierta inicial en el que todos los
pacientes fueron tratados con canakinumab cada cuatro semanas durante 12 a 32 semanas [ 28 ]. En la fase de
retirada aleatorizado, los pacientes que habían sufrido un adaptaron JIA ACR 30 respuesta o mejor y que no
estaban en los glucocorticoides o se habían reduce a una dosis de glucocorticoides estable se continuaron bien
en canakinumab o colocados en placebo. La tasa de bengalas fue significativamente menor en el grupo de
canakinumab en comparación con el grupo de placebo (26 frente a 75 por ciento, respectivamente). Además, las
tasas de enfermedad inactivos fueron mayores al final de la fase de retirada en el grupo de canakinumab en
comparación con el placebo (62 frente a 34 por ciento). Cuatro casos de MAS fueron reportados en la fase
abierta, y dos en la fase de abstinencia. Dos pacientes con MAS murieron, uno en la fase abierta y uno del grupo
placebo en fase de retiro. No hubo diferencia en la tasa de eventos adversos graves entre los dos grupos en la
fase de retirada.
Otros bloqueadores de la IL-1 - rilonacept (una proteína de fusión del receptor de IL-1) está disponible en los
Estados Unidos para el tratamiento de trastornos autoinflamatorias, pero su uso en pacientes con artritis
sistémica sigue en investigación [ 29,30 ]. No hay diferencia en la eficacia, basada en ACR Pediátrica 30, 50 y 70
las puntuaciones, se observó en un ensayo de 24 pacientes con AIJ sistémica asignados aleatoriamente 2:1 a
rilonacept (2,2 mg / kg en la cohorte 1 y 4,4 mg / kg en la cohorte 2 , administrada por vía subcutánea en los días
3, 7, 14, o 21) o placebo [ 31 ]. Fiebre y erupción cutánea completamente resuelto en tres meses en los 23
pacientes que recibieron rilonacept durante la fase abierta, aunque 13 pacientes se retiraron del estudio durante
esta fase antes de los 24 meses.
IL-6 inhibidores de - un anticuerpo monoclonal recombinante humano contra el receptor de la interleucina-6
(MRA, tocilizumab ) que se administra por vía intravenosa parece ser eficaz en niños con artritis sistémica grave
que es resistente a la terapia convencional [ 12,16,32-36 ] .
En un ensayo aleatorizado de tocilizumab , 112 niños de 2 a 17 años con AIJ sistémica activa (artritis, con o sin
fiebre y otros síntomas sistémicos) de una duración mínima de seis meses que había fracasado el tratamiento
previo con AINEs y glucocorticoides fueron tratados con placebo o tocilizumab (12 mg / kg para los niños <30 kg
u 8 mg / kg para los niños ≥ 30 kg) por vía intravenosa cada dos semanas [ 36 ]. Se observaron los siguientes
resultados:
●A las 12 semanas, la mejora de la ACR Pedi 30, 50, y 70 se observaron respuestas en 85, 85, y 71 por ciento
de los pacientes, respectivamente, en el grupo de tratamiento en comparación con 24, 11, y 8 por ciento de los
pacientes, respectivamente, en el grupo de placebo.
●Los efectos adversos asociados con tocilizumab incluyen infecciones (por ejemplo, infecciones sinopulmonares,
artritis séptica, la varicela, gastroenteritis), síndrome de activación de los macrófagos, neutropenia, y pruebas de
función hepáticas elevadas y colesterol. Además, se han producido reacciones graves a la perfusión y
potencialmente mortales.
El tocilizumab fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la AIJ sistémica en niños basándose en estos
resultados. La seguridad a largo plazo y la eficacia de este fármaco es aún desconocido. Monitoreo de
laboratorio recomendados incluye neutrófilos y plaquetas y las enzimas hepáticas(AST / ALT) los niveles en el
momento de la segunda infusión, y después cada dos a cuatro semanas, y el seguimiento de los lípidos cuatro a
ocho semanas después del inicio del tratamiento y después aproximadamente cada 24 semanas. La función
apropiada de tocilizumab en el tratamiento de los niños con AIJ de inicio sistémico debe más claro a medida
reumatólogos pediátricos ganan experiencia con este agente. El tocilizumab aparece particularmente útil en
pacientes con artritis crónica refractaria, aunque también es eficaz para los síntomas sistémicos (fiebre y
erupción cutánea).
Inhibidores de TNF-alfa - Varios agentes anticytokine que inhiben la actividad de TNF-alfa están disponibles,
incluyendo las siguientes:
●El etanercept , una proteína soluble p75 de TNF-alfa de fusión del receptor que se une a TNF-alfa, ha sido
ampliamente probada en AIJ de inicio sistémico. Sin embargo, puede proporcionar sólo beneficios limitados e
impredecibles en este trastorno [ 37-42 ]. Esto se puso de manifiesto en una encuesta de los reumatólogos
pediátricos que identificó a 82 pacientes con artritis sistémica tratados con etanercept durante una media de 25
meses [ 38 ]. La respuesta al tratamiento se evaluó como una reducción en la actividad de la enfermedad
(prednisona dosis, recuento de articulaciones activas, la evaluación global clínico, y la medida de laboratorio de
reactantes de fase aguda). Casi la mitad de los pacientes (45 por ciento) tenían una pobre respuesta al
tratamiento (reducción <30 por ciento), 22 por ciento de regular a buena respuesta (30 a <reducción del 70 por
ciento), y el 33 por ciento una excelente respuesta (reducción> 70 por ciento) . Hubo 32 eventos adversos
reportados, incluyendo dos casos de síndrome de activación de los macrófagos (MAS). A la incertidumbre de los
beneficios o perjuicios de etanercept, se ha informado tanto como causa de [ 43 ], y un tratamiento para [ 44 ], el
MAS en niños con enfermedad de inicio sistémico. (Ver "inicio sistémico artritis idiopática juvenil: Curso,
pronóstico y complicaciones", sección "síndrome de activación de los macrófagos" y "Tratamiento y pronóstico de
Linfohistiocitosis hemofagocítica" .)
●infliximab y adalimumab , anticuerpos monoclonales para el TNF-alfa, también se han utilizado con éxito
variable en niños con AIJ de inicio sistémico [ 41 ]. Estos agentes han sido eficaces en pacientes que no
respondieron a etanercept , aunque hay pocos datos publicados.
En general, los inhibidores de TNF son más beneficiosos para los niños con poliartritis aislada que en aquellos
con inicio sistémico JIA [ 40,41 ].Esta diferencia puede ser debida a diferentes citoquinas que subyacen a la
respuesta inflamatoria para cada respectiva trastorno [ 39 ]. IL-6 e IL-1 en lugar de TNF-alfa parecen ser las
citoquinas proinflamatorias predominantes en AIJ de inicio sistémico [ 9,18,45 ]. Por lo tanto, los agentes
biológicos que se dirigen a la IL-1 e IL-6 la actividad, tales como anakinra y talidomida , parecen tener más éxito
en el tratamiento de pacientes con AIJ de inicio sistémico [ 10-13,32 ]. (Ver 'IL-1 inhibidores de' arriba y 'IL-6'
inhibidores de arriba.)
Alternativamente, las dosis fijas de etanercept que se han utilizado pueden ser inadecuados para inhibir el TNF
suficiente como para producir una respuesta robusta en AIJ de inicio sistémico. Otros inhibidores de TNF,
como infliximab , ofrecen una gama más amplia de opciones de dosificación, y de hecho las dosis altas de este
medicamento pueden ser más eficaces para el tratamiento de la AIJ de inicio sistémico [ 46 ].Algunos
reumatólogos pediátricos prefieren ahora infliximab, de 5 a 10 mg / kg cada cuatro a seis semanas, más de otros
agentes anti-TNF.
Citando preocupaciones sobre las señales de un posible aumento en la incidencia de linfomas y otros tumores
malignos en los niños tratados con modificadores de la respuesta biológica, los EE.UU. Food and Drug
Administration (FDA) realizó una revisión de la seguridad de los inhibidores del TNF. Llegaron a la conclusión de
que existe un mayor riesgo de linfoma y otros tipos de cáncer, basándose en los eventos grabados
predominantemente en los pacientes tratados para la enfermedad inflamatoria del intestino, asociado con el uso
de estos fármacos en niños y adolescentes [ 47 ]. Sin embargo, un estudio publicado posteriormente a esta
revisión encontró que aunque los niños con AIJ tienen un mayor riesgo de malignidad, los medicamentos
utilizados para la AIJ, incluyendo los inhibidores de TNF, no se asoció significativamente con el riesgo de
malignidad adicional [ 48 ]. (Ver "necrosis inhibidores del factor tumoral alfa: riesgo de malignidad" .)
Además, puede haber un mayor riesgo de infecciones por hongos con el uso de inhibidores de TNF. Una alerta
de la FDA destacó este riesgo potencial, sobre todo en zonas endémicas de histoplasmosis, como los valles de
los ríos Ohio y Mississippi [ 49 ]. Los médicos en las áreas de las infecciones por hongos endémicos deben
vigilar a sus pacientes de manera apropiada.
La talidomida - talidomida es un agente único que es eficaz tanto en la supresión de la producción de
citoquinas tales como TNF-alfa e IL-6 [14,15 ], y en el bloqueo de la angiogénesis [ 50 ]. Los informes de casos y
pequeñas series sugieren que la talidomida es un medicamento eficaz para los niños con AIJ de inicio sistémico
[ 51,52 ]. Con la llegada de la IL-1 y los inhibidores eficaces de IL-6, sin embargo, la talidomida y sus derivados
deben reservarse para niños en los que los productos biológicos no son opciones. (Ver 'IL-1 inhibidores de' arriba
y 'IL-6' inhibidores de arriba.)
Neuropatía y efectos sedantes son a menudo limitantes de la dosis. Este agente es un teratógeno infame y su
uso clínico está controlado.Anticonceptivo eficaz es un requisito previo para su uso en niñas en edad fértil. A
pesar de estas precauciones, que ha sido dramáticamente eficaz para algunos niños que han fracasado otras
terapias. Talidomida puede ser especialmente importante en los países donde los agentes biológicos no están
disponibles debido a problemas de costes. Revlimid ( lenalidomida ) es un agente alternativo relacionado a la
talidomida que se ha propuesto tener una menor incidencia de efectos secundarios, pero no hay ensayos
publicados de su uso en AIJ de inicio sistémico.
Metotrexato - Amplia experiencia clínica sugiere que el metotrexato es eficaz para el control de las
manifestaciones de la enfermedad en muchos niños con AIJ de inicio sistémico [ 53 ], aunque los resultados de
un ensayo aleatorio pequeño no mostraron diferencias en la mejoría general en el grupo de metotrexato en
comparación con el placebo [ 54 ] . El metotrexato se ha utilizado tradicionalmente como un agente
economizador de esteroides. Con el advenimiento de anti-IL-1 y anti-IL-6 terapias, se está reconsiderando el
papel de metotrexato.
La toxicidad hepática puede ocurrir con metotrexato terapia, pero no parece ser más frecuente de lo esperado
con el uso de metotrexato en otros subtipos de AIJ. Seguimiento clínico y de laboratorio apropiada es esencial
para los pacientes tratados con metotrexato. (Ver "La hepatotoxicidad asociada con metotrexato oral crónica de
la enfermedad no maligna" y "efectos secundarios principales de bajas dosis de metotrexato" .)
La gama general en el que el metotrexato se prescribe para AIJ es una dosis oral de hasta 25 a 30 mg / m 2 (0,5
a 1 mg / kg) por semana, con unadosis máxima de 25 mg por semana. Por encima de 15 a 20 mg / m 2 (más o
menos 0,5 mg / kg), la absorción oral es poco fiable y la administración parenteral puede ser ventajoso [ 55 ]. Las
dosis orales de 1 mg / kg o más pueden ser beneficiosos en un subgrupo seleccionado de pacientes, pero no
mejorar la respuesta en la mayoría de los casos [ 56 ]. El ácido fólico se debe dar para reducir al mínimo los
efectos secundarios gastrointestinales asociados con la terapia de metotrexato. (Ver "La artritis poliarticular inicio
juvenil idiopática: Gestión", sección "El metotrexato ' .)
La leflunomida - Leflunomida es un derivado de isoxazol que tiene efectos sobre muchos de los componentes
de las respuestas inmunes e inflamatorias. En los informes de casos y series pequeñas, la leflunomida se ha
utilizado con éxito para tratar a algunos pacientes con mala respuesta a, o efectos secundarios
de, metotrexato [ 57,58 ]. Sin embargo, la leflunomida fue menos efectivo que el metotrexato y tenían un perfil
similar de efectos secundarios en un cabeza a cabeza estudio aleatorizado de 94 pacientes con AIJ poliarticular
[ 59 ].
Terapia dirigida de células B - Rituximab , una célula B que agotan el anticuerpo monoclonal anti-CD20, se ha
utilizado para los casos graves, la aparición sistémica múltiple resistente a los medicamentos AIJ con éxito a
nivel de caso-informe [ 60 ]. (Ver "El rituximab y otros teléfonos terapias dirigidas B para la artritis reumatoide",
sección "Rituximab" .)
Los fármacos citotóxicos - oral e intravenosa de ciclofosfamida , clorambucil , y azatioprina se han utilizado en
el tratamiento de la AIJ de inicio sistémico con éxito variable. La azatioprina y la ciclofosfamida son eficaces para
sólo un subconjunto de los niños con AIJ de inicio sistémico, sin embargo, que pueden estar asociados con una
mejoría sostenida en estos pacientes [ 61 ]. Aún no está claro qué factores conducen a la capacidad de
respuesta en este subgrupo de niños. El uso de estos medicamentos está restringido principalmente a un
pequeño grupo de niños que han fracasado todos los agentes biológicos disponibles.
El clorambucil es la droga histórico de elección en el tratamiento de la amiloidosis que complica la artritis crónica
juvenil, y se continúa por un año después de que la enfermedad se vuelve inactiva [ 62 ]. Sin embargo, la
amiloidosis es una complicación rara observada de inicio sistémico JIA, y el advenimiento de nuevos lugares
agentes biológicos en tela de juicio el papel de este agente, en particular en vista de su asociación con el
desarrollo de la leucemia mieloide aguda [ 63 ].
Terapias anticytokine, particularmente con los inhibidores de IL-1, se prefieren en general sobre los
medicamentos citotóxicos. Medicamentos citotóxicos son generalmente reservados para los niños que tienen
enfermedad progresiva a pesar de un amplio uso de medicamentos menos tóxicos. Leucopenia, infecciones, el
riesgo de la esterilidad, y el riesgo de enfermedad neoplásica posterior limitan su utilidad. En consecuencia, el
clorambucil , la azatioprina y la ciclofosfamida sólo debe ser utilizado por médicos con experiencia después de
todas las alternativas razonables han sido considerados [ 62 ]. (Ver "Toxicidad general de ciclofosfamida y
clorambucil en enfermedades inflamatorias" y "terapia anticytokine ' arriba.)
OTROS AGENTES
La sulfasalazina - sulfasalazina puede ser beneficioso en casos seleccionados, aunque se asocia con
toxicidad en hasta 75 por ciento de los niños con AIJ de inicio sistémico [ 64 ]. El intervalo de dosificación
habitual es de 30 a 70 mg / kg por día (hasta 2 gramos / día) dividida dos veces al día. Con la creciente variedad
de agentes más seguros y eficaces, sulfasalazina se debe evitar si es posible en pacientes con AIJ de inicio
sistémico.
La hidroxicloroquina - La hidroxicloroquina (Plaquenil) se ha utilizado en muchos niños con AIJ de inicio
sistémico. Sin embargo, su eficacia es incierta, y con la llegada de los productos biológicos, hay poco papel para
hidroxicloroquina en la gestión de inicio sistémico AIJ. Muchos niños mejoran al recibir hidroxicloroquina, pero
esta droga casi nunca se utiliza solo. Por tanto, es difícil determinar qué proporción de la mejora en estos casos
se pueden atribuir a la hidroxicloroquina [ 65 ]. Es importante mantener la dosis de hidroxicloroquina bajo
6,5 mg / kg por día con el fin de minimizar el riesgo de toxicidad retiniana potencialmente irreversible,
particularmente en pacientes que pesan menos de (o cuyo peso corporal ideal es menor que) 31 kg. Para estos
pacientes más pequeños, los cuidadores deben dividir cuidadosamente 200 mg comprimidos con la mayor
precisión posible administrar la dosis adecuada. Los farmacéuticos pueden proporcionar hidroxicloroquina en
forma líquida para los niños pequeños que no quieren o no pueden tragar las tabletas, o si es demasiado difícil
de dividir las pastillas para administrar de forma fiable la dosis correcta.
La inmunoglobulina intravenosa - inmunoglobulina intravenosa (IVIG) fue descrito como altamente eficaz en
ensayos preliminares en pacientes con AIJ de inicio sistémico, pero no logró alcanzar un beneficio
estadísticamente significativo en los estudios controlados [ 66,67 ]. Su aparente fracaso en este trastorno (en
oposición a su claro beneficio en la enfermedad de Kawasaki) puede estar relacionada con la naturaleza crónica
de la AIJ. En general, el beneficio limitado, alto costo, y la toxicidad potencial de sugerir que la IGIV no tiene
ningún papel real en la gestión de inicio sistémico AIJ.
Ciclosporina - Ciclosporina ha recibido mayor atención en los últimos años en el inicio sistémico JIA. Hubo
varios informes prometedores, pero los informes de casos posteriores pareció que tienen un éxito limitado, con la
excepción de su posible utilidad en el tratamiento dela CID / macrófagos síndrome de activación (MAS)
[ 68,69 ]. (Ver "inicio sistémico artritis idiopática juvenil: Curso, pronóstico y complicaciones" y"Tratamiento y
pronóstico de Linfohistiocitosis hemofagocítica" .)
La terapia de asociación - Existe un consenso creciente de que los regímenes de medicamentos de
combinación pueden proporcionar el mayor beneficio potencial para los niños con aparición sistémica grave
AIJ. Las combinaciones de AINE con metotrexato y otros agentes están bajo estudio en series cortas. Informes
definitivos de su eficacia no está disponible todavía. Sin embargo, la intervención temprana y agresiva con los
regímenes de combinación de fármacos que incluye productos biológicos parece ofrecer la mejor esperanza para
las personas con dificultades para controlar de inicio sistémico JIA.
Sin embargo, se debe tener precaución cuando se utiliza una combinación de agentes. A modo de ejemplo, la
combinación de la IL-1 inhibidoranakinra con agentes anti-TNF aumenta significativamente la incidencia de la
infección, lo que dio lugar a una advertencia de recuadro negro EE.UU. Food and Drug Administration (FDA) en
los prospectos de estos medicamentos. Por lo tanto, se necesitan ensayos clínicos más grandes con el fin de
identificar las terapias de combinación de fármacos que son eficaces y seguros, así como para determinar la
dosis y duración de la terapia.
Los niños que recibieron la terapia combinada se gestionan mejor los reumatólogos pediátricos, que están
familiarizados con el tratamiento de la artritis infantil severa, debido a la potencial toxicidad de estos fármacos y
la imprevisibilidad de la enfermedad.
Trasplante de células - trasplante de células hematopoyéticas (HCT) puede representar una alternativa para
los niños con enfermedad implacable que no está controlada a pesar del uso de múltiples fármacos [ 70,71 ].
Un estudio observacional de trasplante autólogo de células madre (ASCT) incluyó 34 niños tratados en varios
centros europeos, 29 de los cuales tenían la enfermedad de inicio sistémico y los otros afectación poliarticular
grave [ 72 ]. Se observaron los siguientes resultados en el seguimiento que osciló entre 12 y 60 meses:
●remisión libre de drogas se observó en 18 de 34 (53 por ciento), la mejora se produjo en otros seis, mientras
que en siete niños, no hay ningún beneficio.
●Las complicaciones infecciosas posteriores al trasplante fueron frecuentes e incluyeron septicemia, diseminada
de la varicela-zoster, el citomegalovirus, la legionela, hepatitis A, virus del herpes simple e infecciones por
toxoplasma. Tres niños murieron debido a complicaciones infecciosas o debido al síndrome de activación de los
macrófagos (adquirida o Linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria), que podría haber estado relacionada con
la infección. (Ver "El tratamiento y el pronóstico de Linfohistiocitosis hemofagocítica" .)
En un informe posterior de los mismos centros europeos que involucran a muchos de los mismos temas, 18
pacientes con enfermedad de inicio sistémico y los cuatro con enfermedad poliarticular fueron sometidos TACM
entre 1997 y 2001 [ 73 ]. Dos murieron a principios de seguimiento del síndrome de activación de los macrófagos
(MAS) y los 20 pacientes restantes fueron observados durante un período medio de 80 meses, con los siguientes
resultados:
●Ocho pacientes estaban en remisión completa libre de drogas y las siete de la remisión parcial con una
respuesta positiva a la reinstauración de los agentes de segunda línea (es decir, los
glucocorticoides, metotrexato , ciclosporina , o etanercept ).
●En cinco pacientes, no hay ningún beneficio y dos de los pacientes posteriormente murieron de infecciones que
se desarrollaron después de reiniciar la medicación inmunosupresora.
●Durante este ensayo el protocolo de inducción en la preparación para TACM se modificó en 1999 para
disminuir el agotamiento de las células T, porque de los principios de muertes atribuidas a síndrome de
activación de los macrófagos (MAS). No se observaron muertes relacionadas ASCT-en los 11 pacientes que
recibieron el régimen de acondicionamiento modificado.
En ambos estudios, muchos pacientes no reciben terapias anti-TNF antes de TACP. Los que habían intentado y
han fracasado los agentes anti-TNF se encuentran entre los que tienen un buen resultado después del
procedimiento de trasplante. En consecuencia, la falta de respuesta a los agentes anti-TNF es ahora un criterio
para la inclusión en los ensayos de HCT para AIJ refractaria.
Hay un continuo interés en el uso de ambos TACM y el trasplante alogénico de células madre para el inicio
sistémico grave y resistente JIA [ 70,71 ].Sin embargo, el protocolo para el trasplante de los niños con esta
enfermedad sigue evolucionando y el procedimiento aún tiene una alta tasa de mortalidad de una enfermedad
que por lo general no tiene un desenlace fatal [ 74 ]. Además, dadas las terapias anticytokine adicionales
disponibles, HCT debe restringirse a sólo los niños más gravemente afectados refractarios a anticytokine terapia
y en los que se considera el riesgo de muerte para ser aceptable. Es de esperar que con el tiempo los protocolos
más seguros y más eficaces para HCT estarán disponibles.
RESUMEN Y RECOMENDACIONES
●La propensión de los niños con AIJ de inicio sistémico para desarrollar súbito y severo, y la toxicidad inducida
por las drogas que amenaza la vida debe ser cuidadosamente equilibrado contra la naturaleza agresiva y con
frecuencia incapacitante permanente de la enfermedad sin tregua. Por lo tanto, los pacientes que se presentan
con la aparición sistémica grave JIA o que son refractarios a los AINE deben ser remitidos a un reumatólogo
pediátrico con experiencia para la gestión, si es posible. (Véase "Visión general" arriba.)
●En los niños con asma leve a moderada, no incapacitante síntomas, se aconseja un medicamento
antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que no sea la aspirina como terapia inicial para inicio sistémico de la artritis
idiopática juvenil (AIJ) ( Grado 2C ). Todos los AINE parecen tener una eficacia equivalente, basada en la
experiencia clínica. En general, un ensayo de AINE por sí solo debería durar no más de 6 a 12 semanas, un
agente adicional se agrega a menudo tarde en niños que desarrollan o continúan teniendo síntomas
significativos a pesar del uso de AINE.(Ver "Los antiinflamatorios no esteroideos" arriba.)
●reumatólogos pediátricos Históricamente más han agregado una glucocorticoides al tratamiento con AINE en
pacientes que no han respondido a un juicio de un AINE solos o que tienen una enfermedad grave en la
presentación inicial. Sin embargo, el uso a largo plazo de los glucocorticoides está asociado con una alta
frecuencia de efectos secundarios. Además, los agentes biológicos, tales como anticuerpos monoclonales a la
interleucina-1 (IL-1) o IL-6, son eficaces en la reducción de los síntomas clínicos en pacientes con enfermedad
refractaria a AINE y la terapia de glucocorticoides, y los datos más limitados sugieren que son también
beneficioso cuando se usan al comienzo de la atención de niños con aparición sistémica grave JIA (es decir, en
lugar de los glucocorticoides) una vez que se confirme el diagnóstico. Por lo tanto, los efectos secundarios de los
glucocorticoides deben sopesarse contra el costo de los fármacos biológicos. La decisión de iniciar el tratamiento
con un agente biológico de primera y la elección del agente biológico deberá ser realizada por el médico
particular el tratamiento en base a su experiencia y los deseos del paciente y su familia después de que los
riesgos y beneficios se explican. (Ver "La terapia para la enfermedad refractaria / terapia inicial para la
enfermedad grave" arriba.)
●Para los pacientes que no han respondido a un juicio de un AINE solos, o cuyos síntomas iniciales incluyen
fiebre alta y poliartritis dolorosa (enfermedad grave), se sugiere la adición de uno de los agentes biológicos, tales
como anakinra , canakinumab o tocilizumab , en lugar de glucocorticoides ( Grado 2C ). El anti-IL-1 agentes,
anakinra y canakinumab, tienen la ventaja de ser administrada por inyección subcutánea periódica mientras que
el agente anti-IL-6, tocilizumab, se administra por vía intravenosa. La anakinra se prescribe inicialmente a una
dosis de 1-2 mg / kg al día, pero las dosis de hasta 8 mg / kg se han utilizado en niños con enfermedades
asociados a criopirina. Generalmente canakinumab se da como 2 mg / kg mensual en niños de menos de 40 kg,
pero el frasco lleno de 150 mg se administra a niños de más de 40 kg. Tocilizumab se da típicamente mensual a
una dosis de 12 mg / kg para los niños que pesan menos de 30 kg y 8 mg / kg para los que pesan más. (Ver "La
terapia para la enfermedad refractaria / terapia inicial para la enfermedad grave" arriba y "IL-1 inhibidores de
' arriba y 'IL-6' inhibidores de arriba.)
●Se sugiere la adición de un glucocorticoide si no hay una pronta respuesta a un agente biológico ( Grado
2C ). Si bien la definición de una pronta respuesta será diferente de un centro a otro, pocos reumatólogos
pediátricos esperarían más de una semana antes de la adición de un glucocorticoide en la cara de poliartritis
continuo, fiebre y sarpullido, y todos añadirían un glucocorticoide antes si había pruebas del síndrome de
activación de los macrófagos. Tanto el glucocorticoide y la biológica a menudo se continuaron hasta que se
establezca el control de enfermedades y el médico pueden decidir retirarse gradualmente en uno u otro
sentido. La prednisona dosis debe limitarse a 0,5 a 1 mg / kg,si es posible, aunque las dosis de hasta 2 mg /
kg, o dosis "terapia de bolo" en pulsos pueden ser necesarios en casos severos. Sugerimos agregar una
segunda línea de glucocorticoides ahorradores agente, como el metotrexato , tan pronto como el niño se ha
estabilizado en los glucocorticoides y antes de efectos secundarios significativos se producen glucocorticoides
( Grado 2C ). (Ver "Los glucocorticoides ' arriba y'El metotrexato' arriba.)
●trasplante de células hematopoyéticas (HCT) puede representar una alternativa para los niños con enfermedad
implacable que es incontrolado a pesar del uso de múltiples drogas. Sin embargo, sigue siendo una opción
experimental y rara vez elegido, en vista de su riesgo relativamente desfavorable para beneficiarse relación en
comparación con modernas modificadores de la respuesta biológica. (Ver "El trasplante de células
hematopoyéticas" arriba.)Los ensayos clínicos aleatorios en la artritis reumatoide de los agentes biológicos que inhiben la IL-1, IL-6, y RANKL,enAutor John H Stone, MD, MPH,enEditor de la Sección RN Maini, BA, MB Bchir, FRCP, FMedSci, FRS,enDiputado Editor Paul L Romain, MD,enRevelaciones,en
Todos los temas se actualizan en la medida que se disponga de nuevas pruebas y nuestro proceso de revisión se ha completado.,enActual revisión de la literatura a través de: . 01 2014 | Este tema actualizado pasado: 05 de marzo 2013.
INTRODUCCIÓN Y VISIÓN GENERAL - Desde finales de 1990, el éxito de los fármacos biológicos en el
tratamiento de la artritis reumatoide (AR) se ha alterado radicalmente el enfoque para el tratamiento de esta
enfermedad y una variedad de otras enfermedades inflamatorias. Cuatro enfoques biológicos han logrado un
impacto importante en la AR:
La inhibición del factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa
La depleción de células B
La interrupción de la coestimulación de células T
La interleucina (IL) -1 e IL-6 inhibición
Los principales ensayos clínicos de agentes biológicos que inhiben la interleucina (IL) -1, IL-6, o el receptor
activador del factor nuclear kappa B ligando (RANKL) serán revisados aquí. Enfoques generales para el
tratamiento de la artritis reumatoide y los principales ensayos clínicos de los inhibidores de TNF, terapias
específicas de células B y células T terapias dirigidas y de la enfermedad no biológicos fármacos antirreumáticos
modificadores (DMARDs) se presentan en otras partes. (Véase "Principios generales del tratamiento de la artritis
reumatoide en adultos" y "Los ensayos clínicos aleatorizados de inhibidores del factor de necrosis tumoral en la
artritis reumatoide" y "Rituximab y terapias dirigidas otro de células B para la artritis reumatoide" y "células T
terapias para la artritis reumatoide dirigido" y "Los ensayos clínicos randomizados de combinaciones de FARME
no biológicos en la artritis reumatoide" .)
Todos los ensayos incluidos en esta revisión fueron aleatorizados investigaciones controlados con placebo,
doble ciego. El objetivo de esta revisión es en los ensayos clínicos, que jugaron un papel decisivo en la definición
de los roles clínicos de estos agentes biológicos. Para cada ensayo, las siguientes funciones se describen:
Trial nombre - Cada prueba está en la lista por su acrónimo, el título de la ponencia en la que se publicaron los
resultados de las primarias, o ambos.
Diseño - La duración de la prueba, el número de pacientes estudiados, y los grupos de tratamiento específicos
se describen.
Población de pacientes - se resumen los criterios de ingreso, y el tipo de tratamiento de base permisible se
indica.
Medidas de resultado primarias - se enumeran las medidas de resultado especificadas con antelación por los
investigadores.
Se mencionan otras medidas de resultado esenciales para comprender el impacto de la intervención y el
contexto del juicio - las medidas de resultado secundarias importantes.
Principales resultados - Los principales resultados de eficacia se revisan. También se mencionan los efectos
adversos importantes.
A menos que se especifique lo contrario, todos los ensayos se indican a continuación los pacientes autorizados a
seguir utilizando sus agentes antiinflamatorios no esteroides de referencia y dosis estables de hasta 9 mg /
día de prednisona .
IL-1 INHIBICIÓN
La anakinra - El antagonista del receptor de interleucina-1 (IL-1ra) es un inhibidor de la glicoproteína de origen
natural de la IL-1 que se une a la superficie celular de IL-1 receptor de alta afinidad pero que no tiene actividad
de activación del receptor.
La anakinra (rHuIL-1ra), un humano de IL-1Ra recombinante, difiere de la proteína humana nativa por tener una
metionina N-terminal añadido, y no está glicosilada. La anakinra, se administró diariamente a través de inyección
subcutánea, opera a través de la unión competitiva al receptor de IL-1.
Dos grandes ensayos clínicos de anakinra se han llevado a cabo en la AR [ 1,2 ]:
Nombre de prueba - El tratamiento de la AR con recombinante humano IL-1Ra [ 1 ]
Diseño - juicio de veinticuatro semanas de duración con 472 pacientes asignados a uno de cuatro grupos de
tratamiento:
Placebo (n = 121)
La anakinra (30 mg) (n = 119)
La anakinra (75 mg) (n = 116)
La anakinra (150 mg) (n = 116)
Hubo un período de lavado de seis semanas para FAME (incluyendo metotrexato [MTX]) antes de la inscripción.
Población de pacientes - Los pacientes tenían síntomas de la AR de entre seis meses y ocho años. Además,
todos los pacientes tenían 10 o más articulaciones inflamadas y al menos tres de los siguientes cuatro criterios:
Al menos 10 articulaciones sensibles o dolorosos
Actividad de la enfermedad clasificó como grave o muy grave por el paciente
Actividad de la enfermedad clasificó como grave o muy grave por el clínico
Un C-reactiva nivel de proteína de suero> 1,5 mg / dl
Resultado primario - Colegio Americano de criterios de mejora del 20 por ciento de Reumatología (ACR 20)
( tabla 1 )
Resultados secundarios importantes - Criterios Paulus [ 3 ], Health Assessment Questionnaire (HAQ) Resultado
[ 4,5 ], y una variedad de otras medidas clínicas. Resultados radiológicos fueron evaluados por la puntuación de
Larsen [ 6 ].
Principales resultados - Sólo el 43 por ciento de los pacientes en el anakinra grupo de 150 mg alcanzaron
respuestas ACR20, frente a los 34, 39, y 27 por ciento en el de 75 mg, 30 mg, y los grupos de placebo,
respectivamente. Sólo el grupo de 150 mg frente a la comparación grupo de placebo fue estadísticamente
significativa. Cuarenta y cuatro por ciento de los pacientes en el grupo de 150 mg cumplió con los criterios de
Paulus, en comparación con el 21 por ciento de los del grupo placebo. mejorías estadísticamente significativas
se observaron en los grupos de anakinra combinados en el número de articulaciones inflamadas, en el número
de articulaciones sensibles , en el investigador de y las evaluaciones de actividad de la enfermedad del paciente,
en la puntuación del dolor en una escala analógica visual, en la duración de la rigidez matinal, en la puntuación
HAQ, en el nivel de proteína C-reactiva, y en la velocidad de sedimentación globular. La tasa de de la progresión
radiológica en los pacientes que recibieron anakinra fue significativamente menor que en el grupo placebo a las
24 semanas, como se evidencia por la puntuación Larsen y el recuento de articulaciones erosiva. La anakinra fue
bien tolerado y no se observaron efectos adversos graves. Reacciones en el lugar de inyección condujeron a la
retirada del estudio en un 5 por ciento de los pacientes tratados con IL-1Ra a 150 mg / día.
Nombre de prueba - anakinra , un antagonista del receptor recombinante humana interleucina-1 (R-metHuIL-
1ra), en pacientes con AR [ 2 ]
Diseño - juicio de seis meses que involucró a 1.414 pacientes asignados en una relación 4:1 para recibir ya
sea anakinra (100 mg / día) o placebo. Medicamentos fondo permitidos incluyen FARME tradicionales,
glucocorticoides, y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), solos o en combinación. Cambios en los
medicamentos de fondo se les permitió a discreción del médico tratante. La fase doble ciego de seis meses del
ensayo fue seguido por una fase abierta de 30 meses.
Población de pacientes - Los pacientes tenían RA durante al menos tres meses y tenían enfermedad activa,
definida por la presencia de al menos tres articulaciones hinchadas y al menos tres articulaciones sensibles o por
lo menos 45 minutos de rigidez por la mañana.
Resultado primario - El resultado primario en relación con la seguridad de anakinra . Los eventos adversos se
agruparon de acuerdo con el sistema de órganos afectados, de acuerdo con un diccionario de términos reacción
adversa Organización Mundial de la Salud modificado [ 7].
Principales resultados - La seguridad fue evaluada en 1.399 pacientes durante la fase inicial de seis meses,
doble ciego controlado con placebo. Estos incluyen 1116 pacientes en el anakinra grupo y 283 en el grupo de
placebo. Los eventos adversos graves se produjeron a una tasa similar en el grupo de anakinra y en el grupo
placebo (7,7 y 7,8 por ciento, respectivamente). No se observaron episodios infecciosos graves con mayor
frecuencia en el grupo de anakinra (2,1 frente a 0,4 por ciento). No hay infección se atribuyó a microorganismos
oportunistas o con resultado de muerte. La tasa de abandono debido a acontecimientos adversos fue del 13,4 en
el grupo de anakinra y 9,2 en el grupo placebo.
Riesgo de infección grave - El aumento de la frecuencia de infecciones graves observadas con anakinra fue
confirmado en un metaanálisis de cuatro ensayos de 2771 pacientes, en los que era dependiente de la dosis
[ 8 ]. El riesgo de infecciones graves en los pacientes que recibieron anakinra en comparación con el placebo fue
similar (1,4 frente a 0,5 por ciento). El riesgo de infección grave se incrementó, sin embargo, para los pacientes
que recibieron una alta dosis de anakinra (≥ 100 mg / día) en comparación con una dosis baja y se comparó con
placebo (odds ratios de 9,6 y 3,4, respectivamente).
Las infecciones graves observados en anakinra pacientes tratados incluyen la neumonía, osteomielitis, celulitis,
la bursitis, el herpes zóster, un juanete infectada, y gangrena. No hubo muertes relacionadas o infecciones
oportunistas.
IL-6 INHIBICIÓN
El tocilizumab - tocilizumab es un anticuerpo humanizado anti-receptor de IL-6 humana de la inmunoglobulina
G1 (IgG1) subclase. El medicamento se elabora mediante el injerto de las regiones determinantes de
complementariedad de un mAb de ratón del receptor de IL-6 anti-humano en la IgG1 humana. El tocilizumab
compite tanto para la membrana y las formas solubles de receptor de IL-6 humana, inhibiendo así la unión de la
citoquina nativa a su receptor e interfiriendo con los efectos de la citoquina.
El tocilizumab ha sido aprobado para el uso en la artritis reumatoide (AR) y aparición sistémica artritis idiopática
juvenil (AIJ) en los Estados Unidos.También está disponible en Europa y Japón [ 9,10 ]. El uso de tocilizumab en
la AIJ de inicio sistémico se discute en otra parte. (Ver "sistémica inicio la artritis idiopática juvenil: El
tratamiento", apartado de los "inhibidores de IL-6 ' ).
El tocilizumab se ha evaluado en varios ensayos aleatorios [ 11-17 ]. La eficacia de tocilizumab se demostró en
una revisión sistemática de ensayos aleatorios que incluyeron 3334 pacientes, en los que los pacientes que
recibieron tocilizumab (8 mg / kg administrados por vía intravenosa cada cuatro semanas) fueron
significativamente más propensos que los que recibieron el placebo de lograr una respuesta ACR50 y al mismo
tiempo recibir metotrexato (MTX) (38,8 frente a 9,6 por ciento, el riesgo relativo [RR] 3,2; IC del 95% 2.7 a 3.7)
[ 18 ].
La droga puede causar dislipidemia, pero es bien tolerado en general. En la revisión sistemática se señaló
anteriormente, los pacientes que recibieron tocilizumab fueron más propensos a experimentar una elevación en
los índices de colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL) a lipoproteínas de alta densidad (HDL) (20 frente
a 12 por ciento, RR 1,7, IC 95%: 1,2 -2,2) y de colesterol total y colesterol HDL (12 frente a 7 por ciento, RR 1,7,
IC 95% 1.2 a 2.6), pero eran menos probable, por cualquier razón, a retirarse de tratamiento (8,1 frente a 14,9
por ciento, RR 0,6, 95 % CI 0.5-0.8) [ 18 ].
Otra revisión sistemática y meta-análisis de ensayos aleatorios encontraron que los eventos adversos fueron
aumentados en los pacientes que recibieron tocilizumab (8 mg / kg) más metotrexato en comparación con
placebo más MTX (odds ratio [OR] 1,5, IC 95%: 1,3 a 1,9), como fue la tasa de infección (OR 1,3, IC 95%: 1,1 a
1,6) [ 19 ]. Sin embargo, no hubo un aumento significativo en las tasas de malignidad, reactivación de la
tuberculosis, o la hepatitis.
Ensayos representativos incluyen los siguientes:
Nombre de prueba - El juicio CARISMA: Doble ciego aleatorizado ensayo clínico controlado del antagonista del
receptor de la interleucina-6,tocilizumab en pacientes europeos con artritis reumatoide con una respuesta
incompleta a MTX [ 11 ]
Diseño - juicio de cuatro meses que involucró a 359 pacientes, asignados a uno de los siete grupos de
tratamiento:
MTX más placebo, 10 a 25 mg / semana (n = 49)
El tocilizumab más placebo (2 mg / kg cada cuatro semanas) (n = 53)
El tocilizumab más placebo (4 mg / kg cada cuatro semanas) (n = 54)
El tocilizumab más placebo (8 mg / kg cada cuatro semanas) (n = 52)
El tocilizumab (2 mg / kg cada cuatro semanas) más MTX (n = 52)
El tocilizumab (4 mg / kg cada cuatro semanas) más MTX (n = 49)
El tocilizumab (8 mg / kg cada cuatro semanas) más MTX (n = 50)
El tocilizumab se administra a través de infusión intravenosa durante una hora.
Población de pacientes - pacientes con AR [ 20 ] con enfermedad refractaria a MTX activa. AR activa se define
como:
Al menos seis articulaciones inflamadas
Al menos seis articulaciones sensibles
Una velocidad de sedimentación globular> 27 mm / hora o un nivel de proteína C reactiva en suero> 0,9 mg / dl
Los resultados primarios - ACR20 en la semana 16 ( tabla 1 )
Resultados secundarios importantes - ACR50, ACR70 ( tabla 1 ), actividad de la enfermedad Puntuación
(DAS28) y HAQ
Los principales resultados - respuestas ACR20 se lograron por 61 y 63 por ciento de los pacientes que recibieron
4 mg / kg y 8 mg / kg detocilizumab en monoterapia, respectivamente, y por 63 y 74 por ciento de los pacientes
que recibieron esas dosis de tocilizumab más MTX.En contraste, sólo el 41 por ciento de los pacientes que
recibieron MTX más placebo logró respuestas ACR20. Se observaron respuestas ACR50 y ACR70
estadísticamente significativa en los pacientes que recibieron la terapia combinada, ya sea con 4 mg / kg u
8 mg / kg de tocilizumab más MTX, pero no se observaron en el 2 mg / kg de grupo o en los grupos de
tocilizumab que no recibieron MTX. Se observó una reducción dosis-dependiente en el DAS28 después de la
cuarta semana en todos los pacientes, excepto aquellos que recibieron monoterapia con 2 mg / kg . de
tocilizumab En cuanto a los eventos adversos, se hicieron las siguientes observaciones:
Niveles de transaminasa alanina aminotransferasa y aspartato se levantaron y cayeron en todos los pacientes
entre las infusiones. Las elevaciones se acentuaron entre los pacientes que recibieron tanto tocilizumab y
metotrexato.
Entre los 310 pacientes tratados con tocilizumab , 127 experimentaron elevado los niveles de alanina
aminotransferasa (ALT) durante el estudio. Dieciocho pacientes tenían niveles de ALT> 100
internacionales unidades / L.
Entre los 127 pacientes con niveles elevados de ALT, los niveles habían vuelto a la normalidad un mes después
de la infusión de juicio final.
También hubo un aumento moderado pero reversibles en los niveles totales de colesterol y triglicéridos
postprandiales, y hubo reducciones reversibles en los niveles de colesterol de las lipoproteínas y neutrófilos de
alta densidad.
Hubo dos casos de sepsis, los cuales ocurrieron en pacientes que estaban recibiendo terapia de combinación
con 8 mg / kg detocilizumab más MTX.
Anti- tocilizumab desarrollaron anticuerpos en 25 pacientes que recibieron dosis bajas de la monoterapia con
tocilizumab.
Nombre de prueba - El estudio OPCIÓN: Doble ciego aleatorizado ensayo clínico controlado del antagonista del
receptor de la interleucina-6,tocilizumab en pacientes europeos con artritis reumatoide con una respuesta
incompleta a MTX [ 12 ]
Diseño - juicio de seis meses que involucró a 623 pacientes, todos los cuales estaban
recibiendo metotrexato (MTX) a dosis estable, pero no otros FARME o agentes biológicos en el momento de
entrada en el estudio. Dosis estables de glucocorticoides (≤ 10 mg / día de prednisonao equivalente) y / o se les
permitió AINE. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de tres grupos:
MTX más intravenosa (IV) de infusión de placebo cada cuatro semanas (n = 204)
MTX más tocilizumab 4 mg / kg IV cada cuatro semanas (n = 213)
MTX más tocilizumab 8 mg / kg IV cada cuatro semanas (n = 205)
Población de pacientes - pacientes con AR [ 20 ] con enfermedad refractaria a MTX activa. AR activa se define
como:
Al menos seis articulaciones inflamadas
Plus, al menos ocho articulaciones sensibles
Además, velocidad de sedimentación globular ≥ 28 mm / hora o un C-reactiva nivel de proteína de suero ≥ 1 mg /
dl [≥ 10 mg / L]
Los resultados primarios - ACR20 en la semana 24 ( tabla 1 )
Resultados secundarios importantes - ACR50, ACR70 ( tabla 1 ), DAS28, la proporción de pacientes en remisión
(es decir, DAS28 <2,6), la respuesta DAS28 por la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) criterios y HAQ
Los principales resultados - respuestas ACR20 se lograron en 48 y 59 por ciento de los pacientes que
recibieron tocilizumab 4 mg / kg y tocilizumab 8 mg / kg, respectivamente. En contraste, sólo el 26 por ciento de
los pacientes que recibieron MTX más placebo logró respuestas ACR20. diferencias estadísticamente
significativas en las respuestas ACR50, ACR70, respuestas y remisiones EULAR DAS28 se observaron en los
pacientes que recibieron terapia de combinación con 4 mg / kg u 8 mg / kg de tocilizumab más MTX en
comparación con los que recibieron MTX más placebo:
ACR50 en 31, 44, y 11 por ciento (4 mg / kg, 8 mg / kg, y el grupo placebo)
ACR70 en 12, 22, y 2 por ciento
DAS28 <2,6 en 13, 27, y el 0,8 por ciento
EULAR respuesta "bueno" (disminución de la DAS de 1,2 y la puntuación final <3,2) en el 21, 38 y 3 por ciento
En cuanto a los eventos adversos, se hicieron las siguientes observaciones:
La incidencia de eventos adversos graves durante el estudio fue similar en los tres grupos (6 por ciento). Las
tasas de incidencia de infecciones graves fueron más altos en los tocilizumab grupos tratados (3, 6, y el 2,3 por
100 pacientes-año en el 4 mg / kg, 8 mg / kg, y el grupo placebo, respectivamente). Ninguna de las infecciones
graves fueron la tuberculosis.
Las anormalidades de laboratorio se observaron con mayor frecuencia en los tocilizumab más MTX grupos. La
elevación de las transaminasas séricas a más de tres veces el límite superior de lo normal producido en el 5 al 6
por ciento de los que recibieron MTX más tocilizumab en comparación con 0,5 a 1 por ciento de los que
recibieron MTX más placebo. Las elevaciones de las transaminasas no fueron acompañados de otros signos o
síntomas de hepatitis o por la elevación de la bilirrubina sérica o fosfatasa alcalina. elevación de los niveles
séricos de colesterol (que afecta total, LDL y colesterol HDL) se observaron con frecuencia en los pacientes
tratados con tocilizumab. Colesterol que baja la intervención fue necesaria en el 26, 21 y 3 por ciento de los 4 mg
/ kg, 8 mg / kg, y el grupo placebo, respectivamente. descensos transitorios de los recuentos de neutrófilos por
debajo de los valores normales se observaron en 37 y 67 pacientes en el tocilizumab 4 mg / kg y 8 mg / kg
de grupos, respectivamente, frente a cuatro pacientes en el grupo de placebo.
Nombre de prueba - El estudio RADIATE: doble ciego, ensayo clínico aleatorizado y controlado del antagonista
receptor IL-6, tocilizumab en pacientes europeas y norteamericanas con AR con una respuesta incompleta a
MTX solo y falta de respuesta o intolerancia a uno o más factor de necrosis tumoral (TNF) inhibidores de alfa
[ 13 ]
Diseño - Prueba de duración de 24 semanas de la participación de 499 pacientes, todos los cuales estaban
recibiendo metotrexato (MTX) a dosis estables pero no otros FARME o agentes biológicos en el momento de la
inscripción. Dosis estables de glucocorticoides (≤ 10 mg / díade prednisona o equivalente) y / o se les permitió
AINE. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de tres grupos:
MTX más intravenosa (IV) de infusión de placebo cada cuatro semanas (n = 158)
MTX más tocilizumab 4 mg / kg IV cada cuatro semanas (n = 161)
MTX más tocilizumab 8 mg / kg IV cada cuatro semanas (n = 170)
Tratamiento de rescate de MTX más tocilizumab 8 mg / kg IV cada cuatro semanas se ofreció a los no
respondedores (mejoría <20 por ciento en el número de articulaciones inflamadas y dolorosas tanto) en la
semana 16.
Población de pacientes - pacientes con AR [ 20 ] con enfermedad refractaria a MTX activa que no han
respondido o que no toleran los inhibidores de TNF. AR activa se define como:
Al menos seis articulaciones inflamadas
Plus, al menos ocho articulaciones sensibles
Al menos uno de los siguientes: velocidad de sedimentación globular> 28 mm / hora o suero de proteína C
reactiva> 1 mg / dl [≥ 10mg / L]
Los resultados primarios - ACR20 en la semana 24 ( tabla 1 )
Resultados secundarios importantes - ACR50, ACR70 ( tabla 1 ), DAS28, la proporción de pacientes en remisión
(es decir, DAS28 <2,6) o con baja actividad de la enfermedad (DAS28 <3,2), HAQ, y los datos de seguridad
Los principales resultados - respuestas ACR20 se lograron en 50 y 30 por ciento de los pacientes que recibieron
MTX más tocilizumab 8mg / kg y 4 mg / kg, respectivamente. En contraste, sólo el 10 por ciento de los pacientes
que recibieron MTX más placebo logró respuestas ACR20. diferencias estadísticamente significativas en las
respuestas ACR50 y en las remisiones DAS28 se observaron en los pacientes que recibieron terapia de
combinación con 8 mg / kg o 4 mg / kg de tocilizumab más MTX en comparación con los que recibieron MTX
más placebo, y las diferencias estadísticamente significativas en las respuestas ACR70 se observaron en
aquellos que recibieron 8 mg / kg.
ACR50 en el 29 y el 17 por ciento frente al 4 por ciento (8 mg / kg y 4 mg / kg en comparación con el grupo
placebo)
ACR70 en el 12 y el 5 por ciento frente al 1 por ciento
DAS28 <2,6 (remisión) en 30 y 8 por ciento frente al 2 por ciento
DAS28 <3,2 (actividad de la enfermedad bajo) en el 51 y 15 por ciento en comparación con el 5 por ciento
Valores HAQ mejoraron -0,39 y -0,31 frente a -0,05
Tratamiento de rescate en el 13,2 y el 21,7 por ciento frente al 49,6 por ciento
Con respecto a los eventos adversos, se hicieron las siguientes observaciones:
Las incidencias de total y de los eventos adversos graves relacionados (SAE) durante el estudio fueron similares
en los tres grupos (14 a 19 por ciento y del 2 al 3 por ciento, respectivamente). Las tasas de infecciones graves
fueron similares en los 8 mg / kg, 4 mg / kg, y el grupo placebo (10,0, 5,7 y 9,6 por 100 pacientes-año).
Las anormalidades de laboratorio se observaron con mayor frecuencia en los tocilizumab más MTX grupos. La
elevación de las transaminasas séricas de más de tres veces el límite superior de la normalidad, en un 2 a 3 por
ciento de los que recibieron MTX más tocilizumab frente a menos del 1 por ciento de los que recibieron MTX más
placebo. Ninguno de los aumentos a este nivel se mantuvo durante más de dos visitas, y la mayoría de los
pacientes continuó tocilizumab. Las elevaciones de las transaminasas no fueron acompañados de otros signos o
síntomas de hepatitis. Las elevaciones de colesterol de lipoproteína de suero de alta densidad (HDL) ≥ 60 mg /
dl y lipoproteínas de baja densidad (LDL) ≥ 160 mg / dL se observaron niveles de 8 mg / kg y 4 mg / kg los
pacientes tratados con tocilizumab en comparación con los controles (17 y 12 por ciento, 14 y 15 por ciento, y 4 y
4 por ciento, respectivamente). Un aumento en el colesterol LDL / HDL índice de> 30 por ciento se ve más a
menudo en los pacientes tocilizumab en comparación con los controles (22, 19, y 10 por ciento). Proporciones
comparables de los pacientes, sin embargo, experimentaron un aumento de> 30 por ciento en la apolipoproteína
B (ApoB) / ApoA índice aterogénico. neutropenia transitoria se observó en 28 y 20 por ciento de los pacientes en
tocilizumab 8 mg / kg y 4 mg / kg grupos, respectivamente , frente a <1 por ciento en el grupo de placebo.
Los ensayos adicionales que han evaluado la eficacia de tocilizumab se han realizado [ 14-17 ]. El siguiente es
un resumen abreviado de uno de los ensayos más grandes de la monoterapia con tocilizumab. Tocilizumab ha
demostrado eficacia como monoterapia en la AMBICIÓN (Actemra contrametotrexato ensayo de investigación a
doble ciego en monoterapia) estudio [ 15 ]. En este ensayo, 673 pacientes con AR activa fueron asignados al
azar para recibir tocilizumab (8 mg / kg cada cuatro semanas, ya sea al inicio del estudio y después del
tratamiento con placebo durante ocho semanas) o metotrexato (MTX) (valorada entre 7,5 y un máximo de
20 mg / semana dentro de ocho semanas) [ 15 ]. Los pacientes que recibieron tocilizumab, en comparación con
MTX, fueron significativamente más propensos a la semana 24 para lograr un ACR20 (70 versus 53 por ciento) o
la remisión clínica (DAS28 menor que 2,6, 34 frente a 12 por ciento).
La frecuencia de eventos adversos graves y las infecciones graves fueron similares entre el tocilizumab - y los
grupos tratados con MTX (3,8 frente a 2,8 por ciento y 1,4 frente a 0,7 por ciento, respectivamente). Más
pacientes en tocilizumab experimentaron una neutropenia reversible (3,1 frente a 0,4 por ciento) y una mayor
incidencia de colesterol total superiores a 240 mg / dL (6.2 mmol / L) (13,2 frente a 0,4 por ciento). El aumento de
las aminotransferasas se produjeron en ambos grupos, pero la mayoría mejoraron tras la modificación de la
dosis. Cuatro pacientes con MTX y uno en tocilizumab medicamentos descontinuados debido a estos
cambios. Elevaciones de bilirrubina, sin aumentos en los niveles de aminotransferasas, fueron más frecuentes
con tocilizumab.
Se debe tener precaución al interpretar los resultados de los ensayos debido a tocilizumab tiene efectos
pronunciados en los niveles de reactantes de fase aguda. El uso de índices compuestos, como el DAS28, que
dan relativamente más peso a los niveles de reactantes de fase aguda, se puede sobreestimar la respuesta
clínica en comparación con el uso de medidas que dependan menos o nada en los reactantes de fase aguda,
como el simplificado Disease Activity Index (SDAI) y la Clínica Disease Activity Index (CDAI) [ 21 ].
Se dispone de información relativamente limitada sobre los efectos de tocilizumab sobre la progresión
radiográfica de la enfermedad [ 16,17 ]. En un ensayo aleatorizado de dos años que incluyó a 1.196 pacientes
con AR activa a pesar del tratamiento continuado con MTX, los resultados después de 52 semanas mostraron
progresión radiográfica significativamente menor en pacientes tratados con tocilizumab (8 mg / kg o 4 mg /
kg) más metotrexato en comparación con placebo más MTX (cambio en la puntuación de Sharp modificado-
Genant total de 0,29 y 0,34 frente a 1,13 media) [17 ]. La proporción de pacientes sin progresión radiográfica
también fue significativamente mayor en los pacientes tratados con tocilizumab (84 y 81 por ciento contra 67 por
ciento). Se necesitan datos adicionales y radiográficos y seguridad a más largo plazo para evaluar mejor el papel
de tocilizumab en relación con otros agentes biológicos en el tratamiento de la AR.
VINCULANTE RANKL - El receptor activador del factor nuclear kappa B (RANK) estimula la diferenciación de
los precursores de osteoclastos. Los osteoclastos son células efectoras importantes que conducen a la
osteopenia y lesiones erosivas. El ligando para RANK (RANK-ligando o RANKL) puede volverse inactiva cuando
se une a anticuerpos anti-RANKL. denosumab es un anticuerpo monoclonal que se ha utilizado para tratar la
osteoporosis y está siendo investigado por posible utilidad en el tratamiento de la AR.
El denosumab - denosumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra RANKL que reduce la
osteoclastogénesis. (Ver "El denosumab para la osteoporosis" .)
El denosumab se administra por inyección subcutánea cada seis meses. La dosis utilizada en los ensayos
clínicos para la osteoporosis ha sido 60 mg.
Un total de 218 pacientes con AR fueron asignados al azar para recibir placebo o una de dos dosis
de denosumab (60 mg o 180 mg) por inyección subcutánea cada seis meses durante un año [ 22 ].
El punto final primario fue el cambio desde la línea base en la proyección de imagen de resonancia magnética
(MRI) puntuación de la erosión a los seis meses.
A los seis meses, el aumento en la puntuación de la erosión MRI desde el valor inicial fue significativamente
menor en ambos denosumab grupos (media cambia de 0,13 y 0,06 en el de 60 mg y 180 grupos de dosis mg,
respectivamente) que en el grupo placebo (cambio medio de 1,75). Una diferencia significativa se observó
también en la puntuación de la erosión de Sharp modificado al final de seis meses en el grupo de 180 mg de
denosumab en comparación con el grupo placebo ya los 12 meses, tanto en el de 60 mg y los 180 grupos
denosumab mg en comparación con el placebo grupo. Fueron suprimidos marcadores de recambio óseo. No
hubo evidencia de un efecto de denosumab sobre el daño del cartílago según lo evaluado por el estrechamiento
del espacio articular o en las medidas de actividad de la enfermedad AR. Las tasas de eventos adversos fueron
comparables entre los grupos de denosumab y de placebo.
RESUMEN
La interleuquina (IL) -1 receptor de antagonista de anakinra es un inhibidor de la glicoproteína de origen natural
de la IL-1, que puede ser utilizado como un fármaco biológico modificador de la enfermedad (DMARD). Se
administró diariamente por vía subcutánea, y actúa a través de la unión al receptor de IL-1 competitiva, pero no
tiene actividad de activación del receptor. Exhibe eficacia clínica modesta y un aumento del riesgo depende de la
dosis de infección grave en los pacientes con artritis reumatoide (AR) en comparación con placebo. (Ver 'IL-1
inhibición' arriba.)
El tocilizumab es un DMARD biológico que es humanizado anticuerpo del receptor de IL-6 anti-humano; que
compite por tanto unida a la membrana-el y las formas solubles de receptor de IL-6 humana, inhibiendo de este
modo la unión de la citoquina nativa a su receptor e interfiriendo con efectos de la citocina. Es terapéuticamente
eficaz en pacientes con AR y en inicio sistémico artritis juvenil idiopática en comparación con el placebo cuando
se administra por infusión intravenosa cada cuatro semanas. La droga puede causar dislipidemia, pero es bien
tolerado en general. (Ver 'IL-6 inhibición' arriba.)
El denosumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra el ligando para el receptor activador del factor
nuclear kappa B (RANKL). Se ha utilizado para tratar la osteoporosis en base a su capacidad para reducir la
osteoclastogénesis y está siendo investigado para su uso en la AR. Se administra por vía subcutánea cada seis
meses. En comparación con el placebo, que parece reducir la progresión de los cambios erosivos en los huesos
en las articulaciones afectadas en los pacientes con AR. (Ver "La unión de RANKL ' arriba.)
Tratamiento de la artritis reumatoide resistente a la terapia DMARD inicial en adultos,en
Autores Peter H Schur, MD Stanley Cohen, MD,en
Editor de la Sección James R O'Dell, MD,en
Diputado Editor Paul L Romain, MD,en
Revelaciones,en Todos los temas se actualizan en la medida que se disponga de nuevas pruebas y nuestro proceso de
revisión se ha completado.,en Actual revisión de la literatura a través de: . 01 2014 | Este tema actualizado pasado: ene 6, 2014.
INTRODUCCIÓN - El tratamiento de la artritis reumatoide (AR) se dirige hacia el control de la sinovitis y la
prevención de la lesión de la articulación. En los pacientes cuya enfermedad es resistente a un ciclo inicial de
tratamiento con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD), como el metotrexato , se
requieren los ajustes oportunos en los regímenes de tratamiento para conseguir un control eficaz de la
enfermedad y para prevenir el daño a las articulaciones. (Véase "Principios generales del tratamiento de la artritis
reumatoide en los adultos", sección "control estricto" y "principios generales de tratamiento de la artritis
reumatoide en los adultos", la sección sobre "El uso precoz de FAME ' .)
El apoyo a un enfoque agresivo temprano para el tratamiento se basa en las observaciones de que el daño
articular, que puede en última instancia resultar en discapacidad, comienza temprano en el curso de la
enfermedad y que cuanto más tiempo que la actividad de la enfermedad persiste, es menos probable que el
paciente ha de responder a la terapia [ 1 ]. Los resultados mejorados han dado como resultado del uso de no
biológicos potente y bien tolerado FARME (tradicionales) y biológicos usados solos y en combinación para
inducir y mantener un estricto control de la enfermedad [ 2-10 ]. Estos medicamentos y estrategias tienen el
potencial para el control de la sinovitis y para ralentizar o incluso detener la progresión radiográfica [ 2,9,11,12 ].
El tratamiento de la AR activa resistente a las terapias DMARD iniciales en adultos será revisado aquí. Los
detalles de muchos de los ensayos clínicos en que se basa este enfoque, los principios generales de la gestión
de la AR, el tratamiento inicial de la AR, y el acercamiento a los pacientes con AR con daños estructurales
graves se presentan por separado. (Ver "Los ensayos clínicos de la terapia combinada en la artritis reumatoide
activa en adultos persistente" y "Principios generales del tratamiento de la artritis reumatoide en adultos" y "El
tratamiento inicial de la artritis reumatoide activa en adultos ligeramente" y "El tratamiento inicial de reumatoide
activa moderada y grave La artritis en los adultos ", sección" Seguimiento y reevaluación " y "Evaluación y
tratamiento médico de la etapa terminal de la artritis reumatoide" y "el reemplazo total de la articulación para la
artritis reumatoide" .)
PRINCIPIOS GENERALES Y ENFOQUE
Principios de la gestión - Hay varios principios generales que son importantes en el manejo de todos los
pacientes con artritis reumatoide (AR).Brevemente, estos incluyen:
●Logro y mantenimiento de un control estricto de la actividad de la enfermedad, definida como remisión o un
estado de baja actividad de la enfermedad, sin comprometer la seguridad
●El tratamiento de todos los pacientes diagnosticados de AR con modificador de la enfermedad con fármacos
antirreumáticos terapia (DMARD)
●El uso de terapias antiinflamatorias, incluidos los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los glucocorticoides,
para ayudar a controlar los síntomas hasta que entren en vigor los DMARD
●Evaluación y atención continua por un experto en el tratamiento de la AR, por lo general un reumatólogo
Estos principios se discuten en detalle en otra parte. (Véase "Principios generales del tratamiento de la artritis
reumatoide en adultos" .)
Es importante determinar si los síntomas articulares en pacientes con RA persistente sintomática son debido a la
artritis inflamatoria activa o son el resultado del daño estructural que es poco probable que respondan a los
fármacos antiinflamatorios y para DMARD no biológicos o biológicos. (Ver"Evaluación de la actividad de la artritis
reumatoide en ensayos clínicos y práctica clínica" y "Principios generales del tratamiento de la artritis reumatoide
en adultos", sección "Evaluación de la actividad de la enfermedad ' .)
Definición de la resistencia a la FARME iniciales - resistencia a la terapia inicial DMARD se define como uno
de los siguientes:
●Si no se consigue la remisión o la enfermedad de la baja actividad de tres a seis meses del inicio
del metotrexato (MTX) u otra terapia DMARD en dosis máximas toleradas dentro del rango terapéutico habitual
(véase "Evaluación de la actividad de la artritis reumatoide en ensayos clínicos y práctica clínica", sección en
"remisión" y "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide moderada a severamente activa en los adultos" )
●Un requisito, además de los DMARD, para la terapia crónica con glucocorticoides en una dosis de más de
aproximadamente 5 a 7,5 mg / díade prednisona o equivalente para lograr o mantener la remisión o la
enfermedad de baja actividad después de tres a seis meses de tratamiento con FARME
●Un requisito para varios cursos con glucocorticoides, por encima de las dosis utilizadas para el tratamiento
crónico, para el tratamiento de los brotes de enfermedades recurrentes en pacientes cuya medicación dosis se
han incrementado hasta el nivel máximo tolerado o aceptable
Resistencia o una respuesta inadecuada a la terapia DMARD posterior se pueden definir de manera similar,
dependiendo de los objetivos del tratamiento en un paciente individual. (Véase "Principios generales del
tratamiento de la artritis reumatoide en los adultos", sección "control estricto"y "principios generales de
tratamiento de la artritis reumatoide en los adultos", sección "Otras consideraciones en el manejo de la AR" .)
Las terapias no farmacológicas y preventivas - Una serie de medidas no farmacológicas y otras
intervenciones médicas son importantes en el manejo integral de la AR, además de terapias de fármacos
antiinflamatorios y antirreumáticos. Estas intervenciones, incluyendo la educación del paciente, vacunas, y otros,
se discuten en detalle en otra parte. (Ver "Las terapias no farmacológicas y preventivas de la artritis
reumatoide" .)
Enfoque de la terapia de drogas - En pacientes resistentes a la terapia inicial con DMARDs, que añadir ya sea
FARME adicionales o cambiar el paciente a un DMARD diferente o una combinación DMARD, mientras que
también el tratamiento de la inflamación activa con la terapia de fármacos antiinflamatorios. La elección de la
terapia DMARD en pacientes resistentes al tratamiento inicial FAME depende en gran medida de las respuestas
a los medicamentos específicos que se han utilizado previamente. También está influenciada por las
preferencias del paciente, especialmente para la administración oral frente a la administración parenteral; por
limitaciones reglamentarias o de seguros sobre la elección del fármaco; por comorbilidades, y por el coste para el
paciente. Una elección entre estos agentes depende de la terapia inicial FAME y sobre actividad de la
enfermedad. (Ver 'Resistente a FAME inicial' de abajo y 'Resistente a inhibidor de TNF- a continuación y "terapia
sintomática de drogas" a continuación.)
En pocas palabras, por lo general, tomamos el siguiente enfoque:
●En los pacientes tratados para la enfermedad leve activa que no han respondido adecuadamente a la terapia
inicial con hidroxicloroquina(HCQ) o sulfasalazina (SSZ) dentro de tres a seis meses, le añadimos un DMARD
alternativa, por lo general con metotrexato (MTX) o administramos "terapia triple "con HCQ, SSZ y
MTX. (Ver 'Resistente a HCQ y / o SSZ' a continuación.)
●En los pacientes que no han alcanzado los objetivos del tratamiento después de tres a seis meses de MTX, por
lo general, tratamos con MTX más un factor de necrosis tumoral (TNF) inhibidor, particularmente en pacientes
con altos niveles de actividad de la enfermedad o con factores pronósticos adversos. Abatacept puede ser
utilizado como una alternativa a un inhibidor de TNF. (Ver 'Resistente a MTX' abajo y 'Elección de la terapia' de
abajo y 'MTX más inhibidor de TNF- a continuación.)
●"terapia triple" es una alternativa aceptable a MTX más un inhibidor de TNF. En los pacientes que no logran una
respuesta satisfactoria a esta combinación dentro de tres a seis meses, dejamos de SSZ y HCQ y seguimos para
administrar MTX, mientras que la adición de un inhibidor de TNF. (Ver 'Resistente a MTX' abajo y 'Elección de la
terapia' de abajo y 'triple terapia DMARD' a continuación.)
●En los pacientes que no responden adecuadamente a la terapia con MTX más un inhibidor de TNF inicial
dentro de tres a seis meses, por lo general, cambiar a un inhibidor de TNF diferente y continuar la terapia con
MTX. Un enfoque alternativo es cambiar a otro agente biológico con un mecanismo de acción diferente en este
escenario en lugar de un segundo inhibidor de TNF, especialmente en pacientes que interrumpen el inhibidor de
TNF inicial debido a una reacción adversa. (Ver 'Resistente a un inhibidor de TNF- a continuación.)
●En los pacientes que no responden adecuadamente a las terapias anteriores, incluyendo MTX y los ensayos de
uno o dos inhibidores de TNF, utilizamos abatacept , tocilizumab , rituximab , o el inhibidor de
quinasa tofacitinib en lugar del inhibidor de TNF. (Ver 'Resistente a dos inhibidores del TNF' de abajo.)
Es importante destacar que nosotros NO recomendamos combinaciones de FARME biológicos, tales
como anakinra y un inhibidor de TNF, o la combinación de abatacept con un inhibidor de TNF o anakinra. Del
mismo modo, un agente biológico no se debe combinar con tofacitinib . Estos regímenes se asocian con un
aumento de la frecuencia de efectos adversos graves, infecciones particularmente graves, en comparación con
las combinaciones de un DMARD no biológicos y biológicos. (Véase "Principios generales del tratamiento de la
artritis reumatoide en adultos" .)
Intervenciones antes del tratamiento - Una serie de importantes precauciones se deben tomar antes de usar
medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD), incluida la evaluación de laboratorio
(hemograma, creatinina sérica, aminotransferasas, y otros estudios, como se indica), la evaluación de las
comorbilidades, las vacunas, y el cribado para la hepatitis C, la hepatitis B y la infección tuberculosa
latente.Precauciones relacionadas con el uso de cada nuevo agente que se prescriben deben revisarse antes de
iniciar este tipo de tratamiento para confirmar que se han realizado todas las medidas apropiadas. Una
radiografía de tórax debe ser obtenida antes de iniciar el tratamiento conmetotrexato . Estos temas se discuten
en detalle en otra parte. (Ver "Las terapias no farmacológicas y preventivas de la artritis reumatoide", apartado
de 'vacunas' y "la reactivación de la hepatitis B virus asociados con la inmunosupresión" y "Los inhibidores del
factor de necrosis tumoral alfa y las infecciones por micobacterias" y "El diagnóstico de la infección tuberculosa
latente (detección de la tuberculosis) en adultos VIH-negativos " y "efectos secundarios principales de bajas
dosis de metotrexato", sección "La toxicidad pulmonar" y "principios generales de tratamiento de la artritis
reumatoide en adultos", sección "Evaluación pretratamiento ' .)
RESISTENTE A DMARD INICIAL - El acercamiento a los pacientes resistentes al fármaco inicial modificador de
la enfermedad (DMARD), la terapia depende del tratamiento que el paciente ya se ha dado. En los pacientes con
enfermedad activa sólo ligeramente cuando se iniciaron los DMARD, hidroxicloroquina (HCQ)
o sulfasalazina (SSZ) pueden haber sido iniciado, y el paciente no puede haber recibido metotrexato (MTX). El
siguiente paso en este punto está empezando MTX, ya sea en lugar de o además de estos agentes. En
pacientes que ya han sido tratados con MTX, la terapia de combinación de MTX con un DMARD biológico o
DMARD no biológicos adicionales es el siguiente paso. (Ver 'Resistente a HCQ y / o SSZ' abajo y 'Resistente a
MTX' abajo y 'Elección de terapia " a continuación.)
Resistente a HCQ y / o SSZ - En pacientes resistentes a tres y seis meses de tratamiento con HCQ o SSZfor
enfermedad inicialmente medianamente activa, se sugiere agregar un DMARD alternativa, por lo general MTX, el
enfoque en estos pacientes es generalmente similar a la de los pacientes con moderada a severamente activa
de la enfermedad que presenta para la terapia inicial DMARD. Una alternativa aceptable sería el tratamiento con
una combinación de HCQ, SSZ y MTX, llamada "terapia triple". Un ensayo terapéutico de más de tres meses se
utiliza generalmente en pacientes con respuestas parciales que muestran una mejoría progresiva, sobre todo en
los de este grupo con los bajos niveles de actividad de la enfermedad y con el deterioro funcional
limitada. (Ver "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide activa en adultos ligeramente", sección "Seguimiento
y reevaluación" y "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide moderada a severamente activa en los adultos",
sección "La terapia inicial con metotrexato ' .)
Preferimos MTX sobre DMARD no biológicos y biológicos alternativos en estos pacientes por varias
razones. MTX normalmente sirve como el medicamento "base" para las combinaciones DMARD más
comúnmente utilizados [ 13-15 ]. Ensayos aleatorios de cabeza a cabeza han descubierto que el MTX tiene un
inicio de acción más rápido, tiene una eficacia comparable o mayor, tiene una mejor tolerancia a largo plazo, y
mejora la supervivencia en comparación con la monoterapia con otro DMARD no biológicos [ 16,17 ]. Las
comparaciones directas de MTX con el factor de necrosis tumoral (TNF) en monoterapia inhibidor también han
mostrado beneficio comparable [ 18,19 ]. Además, los pacientes con una respuesta inadecuada a MTX se
pueden identificar rápidamente y, posteriormente, tratados con anterioridad al desarrollo de lesiones irreversibles
[18-23 ]. También hay alguna evidencia de que el riesgo puede ser mayor con los agentes biológicos, y, con
frecuencia, hay barreras regulatorias o de costes para el uso de las terapias biológicas en pacientes que no han
sido tratados con MTX. El tratamiento con MTX se revisa en detalle por separado, y la eficacia de tales "terapia
triple" con esta combinación DMARD se discute en más detalle a continuación. (Ver "El tratamiento inicial de la
artritis reumatoide moderada a severamente activa en los adultos", sección "La terapia inicial con
metotrexato" y "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide activa moderada y grave en los adultos", sección
"MTX versus otro FAME" y "Initial tratamiento de la artritis reumatoide moderada a severamente activa en los
adultos ", sección" MTX versus tratamiento combinado inicial ' y 'La eficacia del inhibidor MTX / TNF frente a la
terapia triple " a continuación.)
Resistente a MTX - En pacientes resistentes a MTX después de tres a seis meses de tratamiento con dosis
óptimas, se sugiere sea la combinación de MTX continua más un inhibidor de TNF o el uso de DMARD "terapia
triple" con MTX más SSZ y HCQ, en lugar de monoterapia con otro DMARD no biológicos o biológica. En los
pacientes con respuestas parciales que muestran una mejoría progresiva, podemos continuar con la terapia con
MTX durante más de tres meses antes de cambiar a uno de estos enfoques, en especial en aquellos con niveles
bajos o moderados de actividad de la enfermedad y con el deterioro funcional limitada. (Ver "Elección de la
terapia ' de abajo y 'MTX más inhibidor de TNF- a continuación y'triple terapia DMARD' a continuación.)
El abatacept , el bloqueador de la coestimulación de células T, es una alternativa a los inhibidores de TNF para
su uso en combinación con MTX en pacientes con una respuesta inadecuada a MTX, pero su uso en este
contexto se apoya en un cuerpo más pequeño de evidencia que para el uso de inhibidores de TNF . Se puede
administrar por vía intravenosa o subcutánea. La práctica habitual ya que los inhibidores del TNF entraron en uso
clínico desde finales de la década de 1990 ha sido la de añadir un inhibidor de TNF a MTX en pacientes con una
respuesta inadecuada a MTX.
El abatacept y tocilizumab tienen generalmente cada ha utilizado en la práctica sólo después de las respuestas
inadecuadas a tanto MTX y los inhibidores del TNF. Sin embargo, ambos de estos agentes biológicos están
disponibles para su uso en los EE.UU. para los pacientes que no han respondido adecuadamente a MTX
solo. Su respectiva eficacia en estos pacientes es apoyado por la evidencia de los ensayos aleatorios, incluidos
los ensayos en los que cada uno se compararon con un inhibidor de TNF, que se describen por
separado. (Ver 'MTX más abatacept' abajo y "Los ensayos clínicos aleatorios en la artritis reumatoide de los
agentes biológicos que inhiben la IL-1, IL-6, y RANKL", sección "Tocilizumab ' y 'El abatacept' abajo
y 'Tocilizumab' a continuación.)
Una alternativa adicional para los pacientes resistentes a o que no pueden tomar MTX es la leflunomida (LEF),
un agente inmunosupresor administrado por vía oral, que puede ser utilizado como monoterapia o en
combinación con MTX o un inhibidor de TNF. (Ver "Elección de la terapia 'de abajo y 'La leflunomida' abajo y "El
tratamiento inicial de la artritis reumatoide activa moderada y grave en los adultos", sección sobre 'Alternativas a
MTX' .)
Elección de la terapia - Un número de opciones de tratamiento son razonables en los pacientes con una
respuesta inadecuada a la terapia con MTX. La elección de las combinaciones de fármacos en estos pacientes
depende de una combinación de factores, incluyendo el nivel de actividad de la enfermedad, la preferencia del
paciente por la vía de administración, la presencia de factores pronósticos adversos y las barreras regulatorias y
de costos para el acceso de drogas. (Véase "Principios generales del tratamiento de la artritis reumatoide en los
adultos", sección "pronóstico" .)
●Nosotros preferimos la terapia de combinación con MTX más un inhibidor de TNF (por
ejemplo, adalimumab , etanercept , o infliximab ), particularmente en pacientes con altos niveles de actividad de
la enfermedad o con características de pronóstico adversos. Puede tener un inicio de acción más rápido en
comparación con la triple terapia DMARD. Sin embargo, requiere inyecciones subcutáneas o infusiones
intravenosas, y las consideraciones regulatorias o de costo puede limitar el acceso. (Ver 'MTX más inhibidor del
TNF' a continuación.)
●Preferimos triple terapia con MTX, SSZ y HCQ en pacientes en los que el costo de medicamentos, las
restricciones regulatorias sobre el uso de DMARD biológicos, o preferencia por un agente oral que no es un
producto biológico es un factor importante. Además, su preocupación por el riesgo de infecciones graves, la
incertidumbre a largo plazo aumenta el riesgo de malignidad, y otros efectos adversos posibles puede influir
clínico o preferencia del paciente por agentes no biológicos [ 24-26 ]. En aquellos que no logran una respuesta
satisfactoria con la triple terapia no biológicos dentro de tres a seis meses, dejamos de SSZ y HCQ y administrar
un inhibidor de TNF con MTX. Algunos expertos siguen uno o ambos de estos medicamentos, por lo general
HCQ, al añadir un inhibidor de TNF, pero esta práctica no se ha evaluado de manera formal o en comparación
con otros enfoques. (Ver 'triple terapia DMARD' abajo y "necrosis tumoral inhibidores del factor alfa: Una visión
general de los efectos adversos" .)
●Abatacept puede ser utilizado como una alternativa a un inhibidor de TNF en pacientes en los que MTX más un
inhibidor de TNF de otro modo sería apropiada, particularmente en pacientes que no pueden utilizar un inhibidor
de TNF y en pacientes con un alto nivel de actividad de la enfermedad. Puede tener un inicio de acción más
rápido que la terapia triple o LEF. Por lo general, preferimos un inhibidor de TNF sobre abatacept debido a que
los datos que apoyan el uso de abatacept son más limitados que los que están disponibles para los inhibidores
de TNF, aunque sugieren un beneficio comparable. (Ver 'MTX más abatacept' a continuación.)
●LEF pueden ser de particular beneficio para los pacientes en los que las consideraciones regulatorias o de
costos impiden el uso de un agente biológico, a pesar de la insuficiencia de MTX para controlar adecuadamente
la actividad de la enfermedad. Se puede utilizar en lugar de MTX en aquellos pacientes que no toleran MTX, o
que puede ser utilizado en combinación con MTX en lugar de la adición de un agente biológico, con un
seguimiento adecuado de pruebas de función hepática. También es una opción para pacientes que prefieren no
utilizar un fármaco administrada parenteralmente. (Ver 'La leflunomida " a continuación.)
MTX más inhibidor de TNF - En pacientes resistentes a MTX, particularmente aquellos con altos niveles de
actividad de la enfermedad o con características de pronóstico adversos, que prefieren la terapia de combinación
con MTX más un inhibidor de TNF. Utilizamos generalmente eletanercept (50 mg administrado por vía
subcutánea una vez por semana) o adalimumab (40 mg administrados por vía subcutánea cada dos semanas)
como el inhibidor de TNF inicial en combinación con el tratamiento continuado con MTX, después de que se han
realizado medidas de pretratamiento adecuados. Un inhibidor de TNF alternativa en pacientes que prefieren la
terapia de infusiones intravenosas es infliximab (por lo general de 3 a 5 mg / kg cada ocho semanas después de
que un programa de carga inicial en cero, dos, y seis semanas). Otros inhibidores de TNF alternativos
incluyen golimumab y certolizumab pegol . (Ver 'terapias no farmacológicas y preventivas " arriba
y "intervenciones de pretratamiento 'arriba.)
En los pacientes con una respuesta inadecuada a MTX, el uso de la terapia de combinación con la adición de un
inhibidor de TNF es apoyado por varios estudios clínicos aleatorizados y meta-análisis que demuestran la
superioridad de este método en comparación con la adición de placebo mientras continúa el MTX [ 24,27 -30 ]. El
Colegio Americano de Reumatología (ACR) 20 por ciento de respuesta (ACR20), ACR50, ACR70 y son medidas
compuestas que reflejan, al menos, 20, 50, y 70 por ciento de mejora en varias medidas definidas de actividad
de la enfermedad [ 31 ]. Los ensayos de MTX más un inhibidor de TNF en pacientes que no han respondido
adecuadamente a MTX solo suelen dar lugar a ACR20, ACR50, y las tasas de respuesta ACR70 de
aproximadamente 60, 40, y 20 por ciento, respectivamente [ 28 ]. Las comparaciones indirectas de los agentes
biológicos en los meta-análisis de ensayos aleatorios que incluyeron pacientes con una respuesta inadecuada a
MTX han mostrado una tendencia estadísticamente no significativa que sugiere que los inhibidores de TNF
pueden ser más probable que resulte en una respuesta ACR50 en comparación con otros agentes biológicos
(odds ratio [ OR] 1,30, IC del 95%: 0,91 a 1,86) [ 32 ]. (Ver "Evaluación de la actividad de la artritis reumatoide en
ensayos clínicos y práctica clínica", apartado de los "criterios de respuesta ACR ' .)
Meta-análisis y ensayos aleatorios también han demostrado que la terapia de combinación de MTX con un
agente biológico, tal como un inhibidor de TNF, es superior a la biológica o la monoterapia con DMARD
tradicionales en pacientes naïve a FAME [ 19,24,29,33,34 ]. Sin embargo, en pacientes que han tenido una
respuesta inadecuada a MTX, la mayoría de los ensayos aleatorios han continuado con MTX, mientras que la
adición sea un producto biológico o un placebo. Un pequeño número de ensayos aleatorizados y estudios
retrospectivos han evaluado los beneficios relativos de la adición de un agente biológico a MTX en comparación
con la monoterapia biológico, los resultados varían de muestra pequeñas ventajas, estadísticamente no
significativos para la terapia de combinación para demostrar beneficio adicional sustancial que es tanto
estadística como clínicamente significativa [ 35-42 ]. Los ensayos de DMARD biológicos y los datos que apoyan
su uso en pacientes con artritis reumatoide activa (AR) están descritos en detalle por separado. (Ver "Los
ensayos clínicos de la terapia combinada en la artritis reumatoide activa en adultos persistente" y "Los ensayos
clínicos aleatorizados de inhibidores del factor de necrosis tumoral en la artritis reumatoide" .)
La evidencia de la comparación de la eficacia y seguridad de MTX más un inhibidor de TNF en esta
configuración con los de la triple terapia FARME no biológicos y con los de MTX más abatacept se describen en
detalle a continuación. (Ver "La eficacia del inhibidor MTX / TNF frente a la terapia triple" de abajo y 'La eficacia
del inhibidor MTX / TNF en comparación con MTX / abatacept' a continuación.)
No hay pruebas convincentes de que uno cualquiera de los inhibidores de TNF tiene una mayor eficacia que los
otros [ 43 ]. La elección de inhibidor de TNF depende de las restricciones reguladoras o de seguro en la elección
del fármaco, sobre cuestiones de seguridad, y de la preferencia del paciente para la ruta y / o frecuencia de la
inyección. etanercept y adalimumab pueden ser más seguro que el infliximab [ 25,27,44 ]. Sin embargo, las
comparaciones entre estos agentes son en gran parte indirecta [ 25,27 ]; además, un estudio de casos y
controles que sugiere una mayor seguridad con etanercept, en comparación con infliximab o adalimumab, sólo
abordó el riesgo de reactivación de la tuberculosis latente en pacientes que no habían recibido quimioprofilaxis
adecuada antes de la terapia [ 44 ]. Las comparaciones indirectas de los resultados de ensayos aleatorios en un
meta-análisis de redes sugerido que los pacientes que recibieron etanercept, adalimumab, o golimumab tuvieron
tasas significativamente más bajas de retiros de los ensayos debido a efectos adversos en comparación con
infliximab (OR 0.63, IC del 95%: 0,41 a 0,95; OR 0,50, IC del 95%: desde 0,32 hasta 0,78 y OR 0,55, IC del 95%:
0,30 a 0,99) [ 25 ].
La terapia con inhibidores del TNF es generalmente bien tolerado, pero estos medicamentos suponen un mayor
riesgo de reactivación de la tuberculosis latente y de nueva infección con otras enfermedades granulomatosas
(por ejemplo, histoplasmosis y coccidioidomicosis) o con la varicela zoster. Los efectos adversos incluyen
reacciones lugar de la inyección, reacciones a la infusión, ligeramente reducido el recuento de neutrófilos y
citopenias graves, las infecciones comunes y oportunistas, la reactivación de la hepatitis B, fenómenos
autoinmunes como la esclerosis múltiple y la hepatotoxicidad. No hay pruebas de un mayor riesgo de malignidad
con estos agentes en los análisis de datos de ensayos aleatorios a corto plazo, y los resultados de un gran
estudio poblacional a largo plazo de los pacientes con AR son alentadores [ 45,46 ]. Sin embargo, se necesitan
más estudios a largo plazo. Inhibidores de TNF no deben ser administrados a pacientes con infecciones activas,
y que están relativamente contraindicados en pacientes con esclerosis múltiple o la insuficiencia cardíaca
congestiva. Los efectos adversos de la terapia de inhibidor de TNF se analizan en detalle en otra parte. (Ver "Los
inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa: Una visión general de los efectos adversos" y "Los inhibidores del
factor de necrosis tumoral alfa: Riesgo de infecciones bacterianas, virales y micóticas" y "necrosis inhibidores del
factor-alfa de los tumores y las infecciones por micobacterias" y "Tumor inhibidores del factor de necrosis alfa:
riesgo de malignidad " ).
La eficacia del inhibidor MTX / TNF frente a la terapia de triple - Tres ensayos aleatorios han comparado la
combinación de MTX más un inhibidor de TNF con DMARD triple terapia que combina MTX más SSZ y HCQ
[ 47-50 ]; dos de los ensayos no encontraron diferencias significativas en la eficacia clínica utilizando medidas
compuestas de actividad de la enfermedad (por ejemplo, las respuestas ACR20 de aproximadamente 35 a 60
por ciento después de uno o dos años) [ 49,50 ], mientras que uno de los ensayos mostró una diferencia
significativa a los 12 meses, pero no a los 6, 9, o 24 meses [ 47,48 ]. Los resultados radiográficos sólo
favorecieron ligeramente uso de inhibidores de TNF, pero estas diferencias alcanzaron significación estadística
en algunos de los ensayos. Las limitaciones en el diseño de los ensayos y el uso de los inhibidores de TNF
diferentes en los informes publicados impiden la comparación directa adecuados de los regímenes en los dos
ensayos de pacientes con enfermedad temprana [ 47-49 ]; ambos ensayos incluyeron un diseño de step-up por
lo menos una parte de los pacientes, en los que los pacientes fueron asignados al azar (ya sea antes o después
del tratamiento inicial con MTX) para recibir una de las dos opciones de tratamiento a raíz de una respuesta
inadecuada a MTX. El tercer ensayo tuvo un diseño doble ciego y reclutó a pacientes con enfermedad de larga
data más (duración desde el diagnóstico de 4.9 a 5.5 años promedio) que también habían tenido una respuesta
inadecuada a MTX [ 50 ]:
●juicio Swefot - El sueco Farmacoterapia (Swefot) ensayo comparó la eficacia del MTX más infliximab con la de
triple terapia con MTX, SSZ y HCQ [ 47,48 ]. Este ensayo aleatorio, pero no ciego involucró a 258 pacientes con
AR de menos de un año de duración que no habían alcanzado la baja actividad de la enfermedad en tres o
cuatro meses de comenzar el tratamiento con MTX solo (20 mg una vez por semana).Las diferencias entre los
grupos no fueron significativas a los seis o nueve meses, pero, por un año (nueve meses después de la
asignación al azar y un año después de iniciar el tratamiento con DMARD con MTX solo), había una proporción
significativamente mayor de buenos respondedores (por la Liga Europea contra el Reumatismo criterios de
respuesta [EULAR]) entre el grupo que recibió infliximab (39 frente al 25 por ciento, el riesgo ratio [RR] 1,59, IC
del 95% 1.10 a 2.30). Sin embargo, en dos años, esta diferencia se redujo, y la tendencia hacia una mayor
frecuencia de buenos respondedores en el grupo de infliximab ya no era estadísticamente significativa (38 frente
a 31 por ciento, RR 1,31, IC del 95%: 0,93 a 1,85). Una proporción similar de cada grupo alcanzaron una
respuesta ACR 20 a los dos años (40 frente a 33 por ciento). La interpretación de estos resultados se ve
obstaculizada por el diseño abierto de este juicio y por el cambio de algunos pacientes a las terapias alternativas
en el juicio, sobre todo desde que el interruptor inicial en el grupo de terapia triple era de la ciclosporina ,
mientras el interruptor inicial en el grupo de infliximab fue de etanercept . Resultados radiográficos a los dos años
favoreció al grupo de infliximab, pero las diferencias de tratamiento fueron de importancia clínica incierta [ 48 ]. A
los 24 meses, la media de los aumentos en el van der Heijde-índice de Sharp modificado (escala de puntuación
0-448, lo que refleja la detección radiográfica del daño articular) fueron estadística y significativamente inferior en
los pacientes tratados con infliximab en comparación con los que recibieron el tratamiento triple convencional
DMARD (4 frente a 7.23, para una diferencia de tratamiento de 3,23, IC del 95%: 0,14 a 6,32). Sin embargo, esta
diferencia entre los tratamientos fue de menos de 5, que se considera la mínima diferencia clínicamente
importante utilizando este sistema de puntuación [ 51 ]. Por otra parte, a pesar de estas diferencias radiográficas,
a los 21 meses después de la aleatorización tanto el infliximab y el de los grupos de terapia triple experimentado
reducciones similares en el tiempo de trabajo perdidos debido a la licencia por enfermedad y discapacidad en
comparación con el valor inicial (-4,9 y -6,2 días al mes, diferencia media ajustada 1,6 días al mes, 95% IC -1,2 a
4,4) [ 52 ].
●juicio TEAR - El tratamiento de la artritis reumatoide agresiva (TEAR) de prueba anticipada, que incluyó a 755
pacientes con mal pronóstico AR temprana, comparó la eficacia del tratamiento de la artritis reumatoide activa en
cuatro grupos de más de dos años [ 49 ]. Recibo anterior de un agente biológico fue un criterio de exclusión. Los
pacientes fueron asignados al azar en este ensayo doble ciego para recibir uno de los siguientes: tratamiento
inmediato con MTX más etanercept , un tratamiento inmediato con DMARD terapia triple (MTX más SSZ y HCQ);
step-up de MTX a MTX más etanercept en la semana 24 , si la actividad de la enfermedad Puntuación 28
utilizando la velocidad de sedimentación globular (DAS28-VSG) fue ≥ 3,2 (actividad de la enfermedad moderada
o mayor) y Step-Up de MTX a la triple terapia en la semana 24, si el DAS28-VSG fue ≥ 3,2. Clínica resultados
(puntuaciones DAS28) fueron comparables a las 24 semanas en los dos grupos de tratamiento de combinación
inmediatos, que en conjunto mostraron una reducción significativamente mayor en la actividad de la enfermedad
en comparación con los dos grupos de step-up (DAS28-VSG disminución de 4,2 frente a 3,6) en este punto de
tiempo (antes de la intensificación de la terapia de combinación). Los pacientes tratados con MTX solo que no se
había alcanzado el objetivo de la baja actividad de la enfermedad a las 24 semanas intensificaron ya sea a MTX
más etanercept o para la terapia triple en ese momento. Los resultados clínicos, medida por la puntuación
DAS28-VSG, fueron comparables durante las semanas 48 a 102 en los pacientes que recibieron MTX más
etanercept o que reciben terapia triple, independientemente de que se asignaron inicialmente a la terapia
inmediata o step-up. Una proporción similar de los cuatro grupos lograron un ACR 20 a los dos años
(aproximadamente de 45 a 50 por ciento).
A los dos años, los grupos de combinación inmediatos no difieren clínicamente o radiológicamente a partir de los
grupos de combinación paso-up, como se confirma en un análisis post-hoc de los datos [ 53 ]. Sin embargo, los
resultados radiográficos en la semana 102 ligeramente, pero estadísticamente significativa a favor de los que
recibieron MTX más etanercept (índice de Sharp modificado por van der Heijde aumento de 0,64 frente a 1,69 en
una escala de 0 a 448). No hubo diferencia en la frecuencia de efectos adversos en general o de efectos
adversos graves entre los grupos de tratamiento.
●comparación RA de ensayo activo terapias (RACAT) - beneficio comparable se logró en un ensayo de 48
semanas ciego en 353 pacientes con moderada a severamente activa AR (a pesar del uso de MTX), que fueron
asignados al azar para recibir la próxima terapia triple (MTX más SSZ más HCQ) o la combinación de MTX
y etanercept [ 50 ]. Una proporción igual de pacientes en cada grupo (27 por ciento) no cumplió los criterios
predefinidos para la continuación del tratamiento asignado inicialmente en la semana 24 (una reducción en el
DAS28 de al menos 1,2) y se cambiaron a la terapia alternativa. La estrategia de la asignación inicial a la terapia
triple era clínica y estadísticamente no inferior a la asignación inicial a MTX más etanercept con respecto al
grado de mejora en la actividad de la enfermedad en la semana 48 (cambio en DAS28 de -2,12 y -2,29). En la
semana 24 , una menor proporción de pacientes que recibieron la terapia triple había alcanzado una respuesta
ACR70 (5 frente a 16 por ciento), en consonancia con una tendencia que sugiere respuestas más rápidas a MTX
más etanercept. Sin embargo, en la semana 48, las diferencias entre el grupo de triple terapia y el MTX más
grupo etanercept en la proporción de pacientes que alcanzaron ACR20, ACR50, ACR70 y no fueron
estadísticamente significativas (57, 36, y 18 por ciento frente a 66, 43, y 27 por ciento ). Es importante destacar
que la mayoría de la mejora obtenida en los segundos 24 semanas fue uno de los pacientes que no
cambian. Las diferencias en el radiográfica empeoramiento en la puntuación de van der Heijde-Sharp modificado
(0,54 y 0,29, en una escala de 0 a 380) y en el nivel de mejoría funcional (reducciones en las puntuaciones del
cuestionario de evaluación de salud de -0,46 y -0,64) fueron también no significativo. Había cuatro infecciones
graves en pacientes que reciben terapia triple y 12 infecciones graves en los que recibieron MTX más
etanercept. Los síntomas gastrointestinales fueron la causa más común de la interrupción del tratamiento en los
pacientes que reciben la terapia triple (7 de 12), mientras que las infecciones son la causa más común en los
pacientes que recibieron MTX más etanercept (cuatro de cinco).
La eficacia del MTX / inhibidor del TNF en comparación con MTX / abatacept - Dos ensayos aleatorios han
comparado abatacept con un inhibidor de TNF para su uso en combinación con la terapia continuada MTX en
pacientes con una respuesta inadecuada a MTX, sugiriendo beneficio comparable y la seguridad de los dos
regímenes, con 60 70 por ciento de los pacientes que lograron una respuesta ACR20 [ 54,55 ]:
●juicio DOY FE - En el " El abatacept o infliximab versus placebo, una prueba para la tolerabilidad, eficacia y
seguridad en el tratamiento de la artritis reumatoide "(DOY FE) ensayo, 431 pacientes con AR activa y con una
respuesta inadecuada a MTX fueron asignados al azar para recibir abatacept (500, 750 o 1.000 mg en pacientes
con peso <60 kg, de 60 a 100 kg o> 100 kg, respectivamente, en infusión intravenosa los días 1, 15 y 29, y luego
cada cuatro semanas), infliximab (3 mg / kg en infusión intravenosa los días 1, 15, 43 y 85, entonces cada ocho
semanas), o infusiones de placebo, mientras continúa fondo MTX [ 54 ]. Después de seis meses, el uso de
cualquiera de abatacept o infliximab produjo significativamente mayor beneficio en comparación con placebo
(respuestas ACR20 del 67 y 59 por ciento frente a 42 por ciento, respectivamente). Después de un año de
tratamiento, la frecuencia de respuestas ACR20 con abatacept más MTX fue estadísticamente significativamente
mayor que con infliximab más MTX (72 frente a 56 por ciento). Un aumento de la dosis o la frecuencia de
infliximab, que puede ocurrir en la práctica clínica en los respondedores en el infliximab inadecuada, no se le
permitió en el ensayo, pero los pacientes que recibieron abatacept tenido numéricamente menos eventos
adversos graves (10 frente a 18 por ciento) y las infecciones graves ( 2 frente a 9 por ciento), en comparación
con los que recibieron la dosis de prueba de infliximab.
●juicio AMPLIO - Un informe preliminar del abatacept en comparación con adalimumab Comparación de
Biologic-Naïve sujetos con AR con Antecedentes El metotrexato ensayo (AMPLIA), con la participación de 646
pacientes con AR activa y con una respuesta inadecuada a MTX, ha encontrado las respuestas clínicas y
radiográficas comparables a MTX más abatacept (125 mg administrados por vía subcutánea semanal) y MTX
más adalimumab (40 mg administrados por vía subcutánea cada dos semanas) a un año (ACR20 del 65 y 63 por
ciento, respectivamente, y el aumento de las puntuaciones de Sharp modificado totales de 0,58 y 0,38 en una
escala de 0 a 448, respectivamente) [55 ]. Las tasas de efectos adversos, incluyendo infecciones, fueron
similares entre los dos grupos. (Ver "La eficacia del inhibidor MTX / TNF frente a la terapia triple" arriba.)
Triple terapia DMARD - En pacientes resistentes a MTX como único DMARD, para quienes el costo de
medicamentos, las restricciones regulatorias sobre el uso de DMARD biológicos, o preferencia por un agente oral
que no es un producto biológico es un factor importante, preferimos la triple terapia con MTX , SSZ, y
HCQ. (Ver "Elección de la terapia ' . anterior) de dosificación de drogas es el siguiente:
●MTX se continúa a la dosis máxima tolerada logrado con la terapia inicial de hasta 25 mg una vez por
semana. El uso de MTX en la AR y los efectos adversos de MTX se describen en detalle por separado. (Ver "El
uso de metotrexato en el tratamiento de la artritis reumatoide" y "Los principales efectos secundarios de las dosis
bajas de metotrexato" y "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide activa moderada y grave en adultos" .)
●SSZ se incrementa gradualmente de 500 mg dos veces al día a 1.000 mg dos veces al día. El uso de SSZ en la
AR y los efectos adversos de la SSZ se describen en detalle por separado. (Ver "La sulfasalazina en el
tratamiento de la artritis reumatoide" y "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide activa en adultos
ligeramente", apartado de los "pacientes con actividad leve y signos de mal pronóstico" .)
●HCQ se utiliza a una dosis de 400 mg al día en la mayoría de los pacientes, pero no exceda de 6,5 mg / kg /
día , calculado sobre la base de peso corporal magra. El uso de HCQ en la enfermedad reumática, incluyendo la
AR, así como la dosificación, efectos adversos, y el seguimiento de HCQ, se discute en detalle por
separado. (Ver "Los medicamentos antimaláricos en el tratamiento de las enfermedades reumáticas" y "El
tratamiento inicial de la artritis reumatoide activa en adultos ligeramente" y "El tratamiento inicial de la artritis
reumatoide activa en adultos ligeramente", sección "Los pacientes que no tienen características pronósticas
precarias" .)
El tratamiento con el régimen de terapia triple es generalmente bien tolerado, con efectos adversos similares a
MTX solo, y la evidencia disponible indica que el cambio a un régimen que contiene un agente biológico en
pacientes que no responden adecuadamente a una primera de tres a seis meses juicio de los resultados de triple
terapia en los resultados de pacientes similares en comparación con los que se inició un agente biológico
antes. La evidencia que describe la eficacia de la triple terapia en pacientes que han tenido una respuesta
inadecuada a MTX y que comparan el tratamiento triple con la combinación de MTX más un inhibidor de TNF se
han descrito anteriormente, la eficacia y seguridad de la terapia triple en comparación con otros FAME FAME no
biológicos utilizados solos o en combinación se describen por separado. (Ver "Los ensayos clínicos aleatorizados
de combinaciones de FARME no biológicos en la artritis reumatoide" y "Los ensayos clínicos de la terapia
combinada en la artritis reumatoide activa en adultos persistente" y "Eficacia del inhibidor MTX / TNF frente a la
terapia triple" arriba.)
Alternativas a inhibidor de MTX / TNF y a la terapia triple - En algunos pacientes resistentes a la terapia
DMARD inicial con MTX, el uso deabatacept como una alternativa biológica a un inhibidor de TNF o el uso
de leflunomida , un DMARD no biológicos administrados por vía oral, en lugar de o Además de MTX puede ser
apropiado. Se sugiere la combinación de MTX más abatacept en pacientes en los que MTX más un inhibidor de
TNF de otro modo sería apropiada, particularmente en los pacientes que son incapaces de usar un inhibidor de
TNF y que tienen un alto nivel de actividad de la enfermedad. Sugerimos cambiar ya sea para LEF LEF o
añadiendo a continua MTX como opciones terapéuticas para los pacientes en los que las consideraciones
regulatorias o de costos impiden el uso de un agente biológico, a pesar de la insuficiencia de MTX para controlar
adecuadamente la actividad de la enfermedad. (Ver "Elección de la terapia ' arriba y 'MTX más abatacept' abajo
y 'La leflunomida " a continuación.)
MTX más abatacept - Abatacept puede ser utilizado como una alternativa a un inhibidor de TNF. En pacientes
en los que MTX más abatacept es la elección de la terapia después de una respuesta inadecuada a MTX,
abatacept se puede administrar por vía intravenosa (IV) cada cuatro semanas (750 mg por dosis para los
pacientes entre 60 y 100 kg, ajustados por menor o mayor peso a 500 o 1.000 mg, respectivamente) después de
las tres dosis iniciales dadas a intervalos de dos semanas, o puede ser administrado por vía subcutánea (SC)
(125 mg una vez por semana, con o sin una dosis de carga intravenosa administrada en la primera semana
antes de comenzar la dosificación SC siguiente semana). La decisión con respecto a la vía de administración
puede basarse en la preferencia del paciente. Generalmente usamos abatacept en combinación con el
tratamiento continuado con MTX, después se han realizado medidas de pretratamiento apropiados, pero también
se pueden administrar como monoterapia o en combinación con otros DMARD no biológicos. No se debe utilizar
en combinación con otros DMARD biológicos, tales como inhibidores de TNF o anakinra . (Ver "celulares
terapias diana T para la artritis reumatoide", sección "El abatacept ' .)
Meta-análisis de múltiples estudios clínicos aleatorizados han documentado los beneficios de abatacept en
comparación con el placebo para el uso, ya sea solo o en combinación con FARME no biológicos [ 25,56,57 ]. En
una revisión sistemática y en las comparaciones indirectas de los resultados de ensayos con asignación al azar
de una red de meta-análisis de los agentes biológicos en pacientes con una respuesta inadecuada a MTX, la
combinación de abatacept con MTX fue significativamente más eficaz en comparación con MTX solo (ACR50 a
las 24 semanas de 32 versus 12 por ciento) [ 56 ]. El abatacept es comparable a otros agentes biológicos, entre
ellos varios inhibidores de TNF, rituximab y tocilizumab .Evidencia que describe los beneficios de abatacept en
comparación con el placebo en pacientes que han tenido una respuesta inadecuada a un inhibidor de TNF se
revisa más adelante. (Ver 'Resistente a dos inhibidores de TNF- a continuación y 'La dosificación y la eficacia " a
continuación.)
Sólo unos pocos estudios han comparado directamente abatacept con otro DMARD activo. Estos incluyen dos
ensayos aleatorios descritos anteriormente, que han sugerido beneficio comparable de abatacept a la terapia con
inhibidores de TNF cuando cualquiera se utiliza en combinación con MTX continuada en pacientes con una
respuesta inadecuada a la terapia con MTX [ 54,55 ]. (Ver "La eficacia del inhibidor MTX / TNF en comparación
con MTX / abatacept ' arriba.)
La eficacia y seguridad de la administración subcutánea e intravenosa de abatacept fueron comparables en un
ensayo aleatorizado de 1.457 pacientes con una respuesta inadecuada a la previamente metotrexato [ 58 ]. La
eficacia de abatacept SC (125 mg SC en los días uno y ocho, luego semanalmente, más una dosis de carga IV
en el día uno de aproximadamente 10 mg / kg) fue comparable a abatacept IV (aproximadamente 10mg / kg IV
en los días 1, 15 , y 29, a continuación, cada cuatro semanas) para lograr una respuesta ACR 20 a los seis
meses de tratamiento (ambos 76 por ciento). El inicio y la magnitud de las respuestas, actividad de la
enfermedad, la mejora de la función física, y los efectos adversos fueron también comparables. Reacciones en el
lugar de inyección fueron en su mayoría leves y fueron tan frecuentes en los pacientes que recibieron el fármaco
SC activo como en los que recibieron placebo SC (2.5 a 2.6 por ciento).
Efectos adversos potenciales de abatacept incluyen reacciones de infusión, que pueden ocurrir dentro de una
hora después de comenzar la administración intravenosa de la droga y que puede caracterizarse por dolor de
cabeza, mareos, y la hipertensión; reacciones anafilactoides son raros. Abatacept también parece aumentar el
riesgo de infecciones graves, como neumonía, pielonefritis, celulitis, y la diverticulitis. No se ha demostrado una
relación concreta con la tuberculosis. La seguridad global de abatacept parece comparable o posiblemente
ligeramente mejor que la de los inhibidores de TNF, aunque hay pocas comparaciones directas. Una
comparación indirecta de agentes biológicos en los datos de un meta-análisis de ensayos aleatorios y estudios
de extensión de 2011 mostró una tendencia estadísticamente no significativa de abatacept en comparación con
el resto de agentes hacia menos eventos adversos graves (OR 0,65, IC del 95%: 0,42 a 1,01) y grave
infecciones (OR 0.57, IC del 95%: 0,30 a 1,08), mientras que otros productos biológicos en general mostraron
riesgos similares en comparación con los demás [ 25 ]. La evidencia adicional que apoya el uso y seguridad de
abatacept en la AR es revisado en detalle por separado. (Ver "celulares terapias diana T para la artritis
reumatoide", sección "El abatacept ' .)
La leflunomida - En los pacientes con una respuesta inadecuada a MTX, algunos, pero no todos, los expertos
abogan por el cambio a cualquiera LEF LEF o agregar a la terapia con MTX en curso. El uso de solo LEF, sin
MTX, se prefiere en la ausencia de mejoría clínica del tratamiento previo con la dosis máxima tolerada de MTX
dentro del intervalo terapéutico habitual, así como en pacientes en los que existe un mayor grado de
preocupación por la posible aumento del riesgo de efectos adversos con la combinación de LEF y MTX. Aunque
ambos fármacos son potencialmente hepatotóxicos, la justificación para la terapia combinada se basa en sus
diferentes mecanismos de acción. (Ver "La leflunomida en el tratamiento de la artritis reumatoide" y "El uso de
metotrexato en el tratamiento de la artritis reumatoide", sección "Mecanismo de acción ' .)
En pacientes en los que LEF se utiliza en lugar de MTX, la dosis habitual es de 20 mg al día. Dosificación
reducido, ya sea con LEF (10 en lugar de 20 mg al día) o MTX (por ejemplo, 15 mg en lugar de 20 a 25 mg
semanales) se debe utilizar inicialmente si los fármacos se usan en combinación, la dosis se aumenta a
continuación de forma incremental no más frecuentemente que los mensual a dosis máximas habituales si se
requiere clínicamente y si no hay evidencia de toxicidad. Algunos expertos continúan utilizando una dosis de
carga de la LEF (100 mg al día durante los tres primeros días de tratamiento) en pacientes que recibieron
monoterapia LEF, pero otros expertos evitan el uso de una dosis de carga debido a un mayor riesgo de
movimientos intestinales frecuentes y de diarrea con este enfoque. El uso de ABL en pacientes con AR se
discute en detalle por separado. (Ver "La leflunomida en el tratamiento de la artritis reumatoide" .)
La eficacia de la LEF fue superior al placebo y comparable a MTX en una revisión sistemática de seis ensayos
aleatorios que incluyen comparaciones de LEF con placebo y / o MTX, que sugieren aproximadamente el doble
de la probabilidad en comparación con el placebo de lograr una respuesta ACR20 a los 6 ó 12 meses , ya sea
para LEF o MTX [ 59 ]. En un ensayo con 482 pacientes, por ejemplo, un ACR20 a un año se logró en una
proporción similar de pacientes en LEF o con MTX, y esta tasa fue significativamente mayor que la observada
con placebo (52 y 46 por ciento versus 26 por ciento) [ 60 ]. Sin embargo, estos estudios han sido criticados por
el uso de las dosis máximas más bajas de MTX (hasta 15mg / semana) que los que posteriormente han sido
comúnmente empleados (hasta 25 mg / semana) [ 59-61 ]. LEF tuvo una eficacia comparable ala ciclosporina a
los 12 meses de tratamiento en los pacientes con una respuesta inadecuada a MTX (ACR50 del 40 frente al 42
por ciento) [ 62 ], sin embargo, LEF no se ha comparado directamente con otros agentes en este tipo de
pacientes. LEF no se ha comparado directamente con los inhibidores de TNF, pero la superioridad de los
inhibidores de TNF se sugiere la comparabilidad de los LEF a veces dosis subóptimas de MTX y SSZ a, por los
efectos más rápidos y mayor beneficio general de los inhibidores de TNF cuando han sido directamente en
comparación con MTX o SSZ, y en la experiencia clínica. Los datos de los ensayos que apoyan la eficacia de la
LEF en el tratamiento de la AR, incluyendo su uso junto con MTX, y los efectos adversos de la LEF son
revisados en detalle por separado. (Ver "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide moderada a severamente
activa en los adultos", sección "MTX versus otro FAME" y "Los ensayos clínicos de la terapia combinada en la
artritis reumatoide activa en adultos persistentemente", sección "MTX-leflunomida" y "La leflunomida en el
tratamiento de la artritis reumatoide " .)
La combinación de leflunomida y MTX es eficaz en pacientes que no han respondido adecuadamente a MTX
solo. A modo de ejemplo, en un ensayo aleatorizado de 263 pacientes, se añadieron LEF o placebo al
tratamiento con MTX existente [ 63 ]. A las 24 semanas, la proporción de pacientes que cumplieron los criterios
ACR20 para mejoría fue significativamente mayor con LEF en comparación con el placebo (46 versus 20 por
ciento). La combinación fue bien tolerada. La tasa de interrupción y la incidencia de eventos adversos, que eran
predominantemente leve o moderada, fueron similares en los dos grupos. La diarrea y la elevación de las
aminotransferasas séricas fueron los únicos efectos adversos observados significativamente más a menudo con
LEF más MTX que con placebo más MTX. (Ver "Los ensayos clínicos aleatorizados de combinaciones de
FARME no biológicos en la artritis reumatoide", sección "La leflunomida y MTX ' .)
Los pacientes en ambos LEF y MTX pueden requerir una vigilancia más estrecha (por ejemplo, pruebas de
aminotransferasa mensual) de hepatotoxicidad, dado el aumento en el riesgo de hepatotoxicidad en algunos,
pero no la mayoría de los estudios, incluidos los informes de insuficiencia hepática fatal [ 64-66 ]. Otros efectos
adversos de la LEF incluyen diarrea, alopecia, mielosupresión, la hipertensión, y erupción cutánea.
En los pacientes con una respuesta inadecuada al tratamiento inicial con solo LEF, un inhibidor de TNF puede
ser añadida a la LEF. Un análisis de los pacientes con AR en una gran base de datos de la población de Suiza
indicó que la adición de un inhibidor de TNF era beneficiosa en pacientes con actividad de la enfermedad
persistente en LEF sola [ 67 ]. Sin embargo, los ensayos aleatorios para evaluar prospectivamente la eficacia y
seguridad de la LEF utilizan junto con un DMARD biológico no se han realizado. (Ver "Los ensayos clínicos de la
terapia combinada en la artritis reumatoide activa en adultos persistentemente", apartado de los "inhibidores de
la leflunomida-TNF" .)
REEVALUACIÓN Y MONITOREO - Actividad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento deberán ser
revisados regularmente, junto con el monitoreo de toxicidad de los medicamentos, cada cuatro a ocho semanas
después de un cambio en el régimen de tratamiento hasta que el paciente es estable y hasta que la enfermedad
está bajo control [ 9,68 -70 ]. Posteriormente, las evaluaciones no deben ser menos frecuentes que cada tres
meses. Un control más frecuente de laboratorio puede ser necesario dependiendo de los medicamentos que se
utilizan, y tras los aumentos en la dosificación, las evaluaciones clínicas más frecuentes pueden ser necesarios
en pacientes que experimentan un brote de la enfermedad o en aquellos sometidos a cambios en la
terapia. Pacientes bien controlados que se ven con menos frecuencia pueden requerir un control de laboratorio
más allá de la realizada en las visitas programadas y deben ser aconsejados, como deberían todos los
pacientes, en contacto con su médico tratante si las llamaradas de la artritis. Las pruebas de laboratorio para el
control de la actividad de la enfermedad y para el control y prevención de la toxicidad de los medicamentos es
discutido por separado. (Véase "Principios generales del tratamiento de la artritis reumatoide en los adultos",
sección "Evaluación pretratamiento" y "Principios generales de tratamiento de la artritis reumatoide en los
adultos", sección sobre "Evaluación y seguimiento» .)
Nosotros periódicamente reevaluar actividad de la enfermedad mediante una medida compuesta cuantitativa en
cada evaluación (por ejemplo, la Clínica de Enfermedades Índice de Actividad [CDAI] o la actividad de la
enfermedad [DAS] con 28 el recuento de articulaciones [DAS28]). (Ver"Evaluación de la actividad de la artritis
reumatoide en ensayos clínicos y práctica clínica" y "Principios generales del tratamiento de la artritis reumatoide
en los adultos", sección "control estricto" y "principios generales de tratamiento de la artritis reumatoide en los
adultos", sección " Evaluación de la actividad de la enfermedad ' .)
Los pacientes que no logran una remisión o una enfermedad de baja actividad dentro de tres a seis meses de
iniciar el tratamiento o que requieren más de 5 mg / día de prednisona o equivalente glucocorticoide para
mantener un estado de remisión general deben recibir un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad
más potente ( FAME) o combinación de DMARD. Un ensayo terapéutico de más de tres meses se utiliza
generalmente en pacientes con respuestas parciales que muestran una mejoría progresiva, sobre todo en
aquellos con niveles bajos o moderados de actividad de la enfermedad y con el deterioro funcional limitada.
RESISTENTE A inhibidor del TNF
Resistente a un inhibidor de TNF - En los pacientes que no responden adecuadamente a la terapia con factor
de necrosis tumoral inicial (TNF) inhibidor plazo de tres meses, se sugiere cambiar a un inhibidor de TNF
diferente y continuar la terapia con metotrexato (MTX). En estos pacientes, que suelen utilizar uno de los tres
más inhibidores TNF establecidos ( adalimumab , etanercept o infliximab ), en lugar de uno de los agentes más
nuevos con los que hay menos experiencia ( golimumab o certolizumab pegol ). Una respuesta inadecuada a un
agente anti-TNF no predice la resistencia a otros agentes de esta clase, aunque las tasas de ineficacia y de
abandono aumentan con interruptores sucesivas. (Ver "Definición de resistencia a la inicial FAME ' arriba.)
Algunos expertos abogan por el cambio a otra clase de biológico en pacientes que han sufrido un evento adverso
grave (como se define por los EE.UU. Food and Drug Administration [FDA]) con un inhibidor de TNF inicial
[ 71 ]. La definición de la FDA de un evento adverso grave incluye un evento adverso relacionado con el uso de
un producto médico que se tradujo en un evento que amenaza la vida, hospitalización, prolongación de una
hospitalización, discapacidad o daño permanente, una anomalía congénita o defecto de nacimiento en un niño
de uno de los padres de usar el medicamento, o en un evento adverso que requiere intervención para evitar el
deterioro o daños permanentes.
Ensayos aleatorizados limitados, varios estudios basados en el Registro de grandes, y las series de casos han
demostrado el beneficio de cambiar de un fármaco biológico modificador de la enfermedad (DMARD) a otro, si la
ineficacia o toxicidad limita el uso de un agente dado [ 72-82 ] .
Los mejores datos que reflejen que el cambio a un segundo inhibidor de TNF después de la interrupción de un
primer es efectivo provienen de un ensayo aleatorizado de golimumab como el segundo agente [ 73 ]. Hay
experiencia clínica limitada con golimumab más que con varios de los otros inhibidores de TNF, y su papel en
relación con otros inhibidores del TNF en el tratamiento de la AR aún no se ha definido mejor. En este ensayo,
461 pacientes con AR activa a pesar de la utilización anterior de al menos un inhibidor de TNF fueron asignados
aleatoriamente a golimumab o placebo mientras continúa dosis estables de DMARD no biológicos de referencia
(MTX, sulfasalazina [SSZ], y / o hidroxicloroquina [HCQ]), glucocorticoides y los fármacos antiinflamatorios no
esteroideos. El inhibidor de TNF antes podría haber sido suspendido por su ineficacia (58 por ciento) o con otros
factores no relacionados con la eficacia, incluyendo la intolerancia o la falta de acceso (53 por ciento), algunos
suspendió el primer inhibidor de TNF por múltiples razones. Entre los que habían interrumpido el primer inhibidor
de TNF debido a la falta de eficacia, los pacientes del grupo de golimumab combinado (que recibieron ya sea 50
o 100 mg cada cuatro semanas) fueron significativamente más probabilidades de lograr una respuesta ACR
(American College of Rheumatology) 20 o más alto respuesta en la semana 14 (39 versus 18 por ciento). Los
pacientes que suspendieron el primer fármaco por razones distintas a la ineficacia también tenían más
probabilidades de lograr al menos una respuesta ACR20 con golimumab (34 versus 20 por ciento). No hubo un
aumento en los eventos adversos graves en los pacientes tratados con golimumab en comparación con los
tratados con placebo. Los resultados de este estudio son consistentes con los hallazgos de los estudios de
observación de otros inhibidores del TNF.
Los beneficios relativos de cambiar a un segundo o un tercer inhibidor de TNF
( etanercept , infliximab o adalimumab fueron examinados) en un estudio observacional prospectivo de 373
pacientes en el registro del Sur de Suecia Arthritis Treatment Group [ 76 ]. Después de tres meses de
tratamiento, los pacientes que reciben su primera frente a su segundo agente anti-TNF y los pacientes de recibir
su segundo en comparación con el tercer agente anti-TNF tenían más probabilidades de lograr un ACR20 (61
frente a 51 frente al 35 por ciento, respectivamente) o ACR50 respuesta (37 frente a 27 frente a 18 por ciento,
respectivamente). Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) las tasas globales de respuesta en los tres
grupos eran 76 contra 71 frente al 58 por ciento.
No hay comparaciones directas se han realizado de diferentes fármacos biológicos en pacientes que han tenido
una respuesta inadecuada a un inhibidor de TNF; comparaciones indirectas basadas en los datos del pequeño
número de ensayos disponibles no han mostrado diferencias significativas en el beneficio entre golimumab y
DMARD biológicos de otras clases con el que hay mucha menos experiencia en este ámbito, incluidos
el rituximab , tocilizumab y abatacept [ 32,83 ].
Resistente a los dos inhibidores de TNF - En los pacientes que no responden adecuadamente a los ensayos
de tres a seis meses de los tratamientos anteriores, incluidos los ensayos de MTX y ensayos de dos inhibidores
de TNF, o que son incapaces de tomar un inhibidor de TNF, se sugiere la uso
de abatacept , tocilizumab o rituximab , los agentes biológicos que pueden todos ser eficaces en pacientes que
no han respondido adecuadamente a MTX más un inhibidor de TNF. tofacitinib , el inhibidor de quinasa
administrada por vía oral disponible para su uso en los EE.UU., es también una alternativa en este ajuste,
aunque hay muy poca experiencia con este agente, y su papel se define mejor el paso del tiempo con el uso más
amplio y más estudio.
Debido a que la probabilidad de una respuesta disminuye con el segundo interruptores de inhibidores de TNF, se
sugiere un cambio a un DMARD biológico que no sea un inhibidor de TNF tras el fracaso de dos de tales
agentes. No existen ensayos aleatorios que han evaluado esta hipótesis.(Ver 'Resistente a un inhibidor de
TNF' arriba.)
En los pacientes que interrumpen el segundo inhibidor de TNF, los análisis de datos de un gran registro nacional
de pacientes en Gran Bretaña sugieren que la interrupción se debió principalmente a la misma razón por la cual
se detuvo el primer fármaco (ineficacia o toxicidad) [ 75 ].
Elección de la terapia - La elección entre abatacept , tocilizumab , rituximab y tofacitinib depende de varios
factores, los cuales varían en importancia en los distintos pacientes. Estos factores incluyen la preferencia del
paciente; reguladora, los seguros y las limitaciones de costos, las comorbilidades y la experiencia clínico. Ellos
no se han comparado directamente, pero abatacept, tocilizumab y rituximab aparecerá comparable en
comparaciones indirectas de los datos de ensayos aleatorios en un meta-análisis [ 83 ]. Generalmente Nos
tomamos el siguiente enfoque:
●Utilizamos generalmente el abatacept , rituximab o tocilizumab como la primera opción en este grupo de
pacientes en el subgrupo seropositivo. En los pacientes seronegativos, preferimos abatacept o tocilizumab. En
los pacientes que experimentan efectos adversos de estos agentes, las acciones inmunosupresores o
inmunomoduladores de abatacept o tocilizumab se invierten más rápidamente que los de rituximab, cuyos
efectos pueden durar varios meses o más. Además, el uso de rituximab puede ser muy rara vez se asocia con
una enfermedad devastadora debido a la reactivación del poliomavirus JC (virus JC), leucoencefalopatía
multifocal progresiva (LMP). (Ver "El rituximab y otros teléfonos terapias dirigidas B para la artritis reumatoide",
sección "Rituximab" y "leucoencefalopatía multifocal progresiva: epidemiología, manifestaciones clínicas y el
diagnóstico" .)
●En los pacientes de edad avanzada con más comorbilidades,
preferimos abatacept sobre tocilizumab o rituximab . Hay más experiencia limitada con tocilizumab que con
abatacept o rituximab, y permanecen algunas preocupaciones con respecto a la toxicidad potencial. Las
comparaciones indirectas indican que abatacept puede tener menos efectos adversos que los otros agentes
biológicos utilizados en la AR [ 25].
●El rituximab puede ser preferible en pacientes en los que la administración mensual de medicamentos puede
ser problemático, ya que un tratamiento de dos vías intravenosas (IV) las infusiones se administró sin más
frecuencia que cada seis meses. Los pacientes con factor reumatoide o con anticuerpos anti-péptido citrullinated
pueden tener una mayor respuesta al medicamento que los pacientes seronegativos [84,85 ]. De lo contrario, la
eficacia y seguridad de rituximab en pacientes con AR parecen similares a los de otros agentes biológicos
[ 25,86 ].
●El papel relativo de tofacitinib en pacientes que han tenido una respuesta inadecuada a otro DMARD no está
claro. Una ventaja potencial de este medicamento es que se administra por vía oral, pero los datos sobre el
riesgo de eventos adversos y los resultados con este fármaco en comparación con otros medicamentos
antirreumáticos son más limitadas en comparación con lo que se conoce acerca de otros agentes disponibles.
●Preferimos estos agentes sobre la anakinra , ya que todos ellos aparecen más eficaz que la anakinra, en base
a su comparabilidad a DMARD biológicos que han demostrado superior a la anakinra en comparaciones
indirectas [ 27 ]. (Ver 'Resistente a las terapias estándar " de abajo.)
La dosificación y la eficacia - La dosificación, la eficacia y la seguridad de abatacept , tocilizumab , rituximab ,
y tofacitinib se describen a continuación:
Abatacept - La dosificación y administración de abatacept en pacientes con artritis reumatoide (AR) se
describen en otras partes de esta revisión de tema, y el uso de abatacept en pacientes con artritis reumatoide en
general, también se revisan evidencia tal uso, y los efectos adversos de abatacept en detalle por
separado. (Ver 'MTX más abatacept' arriba y 'Eficacia de inhibidor MTX / TNF en comparación con MTX /
abatacept "arriba y "terapias de células T específicas para la artritis reumatoide", sección "El abatacept ' .)
Un ensayo aleatorio y más grande estudio abierto han descrito los beneficios de abatacept en comparación con
el placebo en pacientes que han tenido una respuesta inadecuada a un inhibidor de TNF [ 78,87 ]. En el ensayo
aleatorizado, involucrando a 391 pacientes, los pacientes que recibieron abatacept fueron significativamente más
probable en comparación con los pacientes tratados con placebo para alcanzar al menos el 20 por ciento de
mejora en el nivel de actividad de la enfermedad después de 24 semanas de tratamiento (ACR20 del 50 frente al
20 por ciento) [ 78 ].La tasa de infecciones graves fue la misma en ambos grupos (2,3 por ciento).
El tocilizumab - tocilizumab , una interleucina anti-humano humanizado (IL) -6 anticuerpo del receptor, se
administra por vía intravenosa cada cuatro semanas (a una dosis inicial de 4 mg / kg por infusión, que puede
aumentarse a 8 mg / kg por infusión, basado de la respuesta clínica, hasta un máximo de 800 mg / infusión). La
eficacia y seguridad de tocilizumab en la AR se han caracterizado en los meta-análisis de ensayos aleatorios
sobre el fármaco en monoterapia o en combinación con MTX en comparación con el placebo. Esta evidencia es
revisada en detalle por separado. (Ver "Los ensayos clínicos aleatorios en la artritis reumatoide de los agentes
biológicos que inhiben la IL-1, IL-6, y RANKL", sección "Tocilizumab ' .)
Tocilizumab ha sido eficaz en los pacientes con AR que no han respondido adecuadamente a los inhibidores del
TNF. En un ensayo aleatorizado que involucró a 499 pacientes con una respuesta inadecuada a la terapia con
inhibidores de TNF, el uso de tocilizumab (8 mg / kg y 4 mg / kgadministrados por vía intravenosa cada cuatro
semanas, respectivamente), junto con el tratamiento continuado con MTX, mejora significativamente los
resultados del tratamiento a los seis meses en comparación con placebo más MTX (ACR20 del 50 y 30 por
ciento versus 10 por ciento) [ 80 ].Mejora sustancial se señaló un plazo de cuatro semanas y puede ser
mantenida durante al menos varios años en el largo plazo de seguimiento [ 82]. Las tasas de eventos adversos
graves, infecciones graves, y eventos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron similares en
los tres grupos; eventos adversos que fueron numéricamente más común en pacientes de tocilizumab incluyen
las infecciones (49 y 47 por ciento frente al 41 por ciento), síntomas gastrointestinales ( 37 y 33 por ciento versus
19 por ciento) y erupción cutánea (22 y 31 por ciento versus 14 por ciento).
Tocilizumab se comparó directamente con adalimumab en monoterapia para pacientes con AR activa que eran
intolerantes a MTX o que se consideraron candidatos inapropiados para la continuación del tratamiento con MTX
[ 88 ]. En este ensayo aleatorizado de 24 semanas con 326 pacientes, tocilizumab (8 mg / kg administrados por
vía intravenosa cada cuatro semanas más placebo por vía subcutánea cada dos semanas) fue comparado con
adalimumab (40 mg administrados por vía subcutánea cada dos semanas más placebo por vía intravenosa cada
cuatro semanas).Uso de tocilizumab se tradujo en una reducción significativamente mayor en la actividad de la
enfermedad calificar usando 28 articulaciones y la velocidad de sedimentación globular (DAS28-VSG
disminución de -3,3 frente a -1,8, diferencia de -1,5, IC 95% -1,8 a -1,1). Se observó una diferencia
proporcionalmente más pequeño, pero estadísticamente significativo en el grado de mejora usando la Clínica
Índice de Actividad de la Enfermedad (CDAI disminución de -23,8 frente a -18,9, diferencia de -4,9, 95% IC -8,3 a
-1,5), que es independiente de la reducción de los niveles de los reactantes de fase aguda que se pueden
presentar en forma desproporcionada con tocilizumab, a diferencia del DAS28-VSG. Una tendencia hacia una
mayor mejoría en la puntuación en el Cuestionario de Evaluación de Salud (HAQ) no alcanzó significación
estadística. Sólo la dosis más alta de tocilizumab se utilizó en este estudio, no había comparación con la más
estándar de 4 mg / kg dosis. Los efectos adversos graves no fue diferente entre los grupos, pero las anomalías
de laboratorio fueron más frecuentes con tocilizumab.
Un ajuste de la dosis o la interrupción del tratamiento puede ser necesario en pacientes con la enzima hepática
significativa (aminotransferasa) elevaciones, neutropenia o trombocitopenia. Otros efectos adversos incluyen
infecciones graves, incluyendo micobacterias y otras infecciones oportunistas. El riesgo de efectos adversos es
mayor en pacientes con terapia inmunosupresora concomitante. La hiperlipidemia puede ocurrir y debe ser
manejado de acuerdo con las directrices disponibles. Perforaciones intestinales han sido reportados,
especialmente en pacientes de edad avanzada y en aquellos con antecedentes de diverticulitis, que es una
contraindicación para el uso de tocilizumab . (Ver "El tratamiento de los lípidos (incluyendo hipercolesterolemia)
en la prevención primaria" y "Tratamiento de los lípidos (incluyendo hipercolesterolemia) en la prevención
secundaria" .)
Rituximab - Rituximab es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 que reduce las células B. Se administra por vía
intravenosa (1,000mg / dosis) en los días 1 y 15 de la terapia, por lo general 30 minutos después de la
administración intravenosa de metilprednisolona (100 mg), que puede reducir la incidencia y gravedad de las
reacciones de infusión. Cursos posteriores se dan generalmente cada 6 a 12 meses si está clínicamente
indicado, en base a la actividad de la enfermedad. Del mismo modo, por lo general, esperar seis meses después
de la administración de rituximab antes de cambiar a un medicamento alternativo para la falta de eficacia o
efectos adversos debido a la duración de sus efectos biológicos. Rituximab se administra en combinación con el
tratamiento con MTX en curso.
La eficacia de rituximab más el tratamiento continuado con MTX en pacientes con una respuesta inadecuada a
un inhibidor de TNF se muestra en comparación con placebo más MTX continuó en un ensayo aleatorizado con
520 pacientes [ 79 ]. A los seis meses, un número significativamente mayor de pacientes que recibieron rituximab
mostraron al menos un 20 por ciento de mejora en la actividad clínica en comparación con los pacientes tratados
con placebo (ACR20 del 51 frente al 18 por ciento). La evidencia adicional sugiere beneficio con el retratamiento
seis meses después de un ciclo inicial [ 89 ]. Además, un estudio basado en el registro sugiere que, cuando el
motivo de la detención de un inhibidor de TNF fue la falta de efecto en lugar de un evento adverso, rituximab
resultó en una mayor disminución de la actividad de la enfermedad en comparación con el tratamiento con otro
inhibidor de TNF (disminución del DAS28 -1.34 frente a -0,93) [ 77 ]. El uso de rituximab en el tratamiento de la
AR, la evidencia adicional de soporte tal uso, y los efectos adversos de rituximab se revisan en detalle por
separado. (Ver "El rituximab y otros teléfonos terapias dirigidas B para la artritis reumatoide", sección
"Rituximab" .)
Tofacitinib - tofacitinib es una quinasa administrada por vía oral Janus (JAK quinasa) inhibidor que disminuye
la señalización por un número de receptores de citoquinas y factores de crecimiento. Se toma en una dosis de 5
mg dos veces al día. Tofacitinib puede utilizarse como monoterapia o en combinación con MTX u otros DMARD
no biológicos en pacientes con artritis reumatoide activa moderada y grave que han presentado una respuesta
inadecuada o intolerancia a MTX, pero no deben tomarse en combinación con agentes biológicos o con otros
inmunosupresores potentes, tales como azatioprina o ciclosporina . La evidencia que apoya el uso de tofacitinib
en pacientes con AR se revisa aquí brevemente y se analiza con más detalle por separado. (Ver "Las redes de
citocinas en enfermedades reumáticas: implicaciones para la terapia", sección "inhibición JAK ' .)
La eficacia y seguridad de tofacitinib en la artritis reumatoide se han evaluado en una serie de ensayos en los
pacientes con una respuesta inadecuada a MTX u otro DMARD tradicionales o biológicos [ 90-94 ]. Como
ejemplos:
●tofacitinib puede ser eficaz como monoterapia en pacientes con una respuesta inadecuada a MTX. En un
ensayo aleatorizado de 611 pacientes con una respuesta inadecuada a al menos un DMARD no biológicos o
biológico (por lo general MTX), tofacitinib monoterapia (5 mg dos veces al día) resultó significativamente más a
menudo en reducciones en los signos y síntomas de la artritis reumatoide activa después de tres meses de
tratamiento , en comparación con el placebo (ACR20 de 60 frente a 27 por ciento) [ 90 ].
●tofacitinib también ha demostrado ser útil como tratamiento combinado con MTX en pacientes que no han
tenido una respuesta adecuada a MTX solo y fue eficaz en condiciones comparables a un inhibidor de TNF en
este contexto. Un ensayo que incluyó a 797 pacientes con AR activa y las respuestas inadecuadas a MTX
mostraron significativamente un mayor beneficio a los seis meses para continuar MTX más 5 o 10 mg dos veces
al día de tofacitinib en comparación con MTX más placebo (ACR20 del 52 y 62 por ciento versus 25 por ciento)
[ 92 ]. A los seis meses, los pacientes tratados con tofacitinib demostrado mejoras en los índices de evaluación
de la salud Cuestionario de Discapacidad (-0,4 HAQ-DI y -0,54 frente a -0,15) y aumenta los más pequeños en el
grado de lesión radiográfica (cambios en la modificación de Sharp / van der Heijde puntuaciones de 0,12 y 0,06
frente a 0,47). La reducción en el cambio radiográfico visto utilizando la dosis recomendada para el uso clínico
por el fabricante (5 mg dos veces al día) no alcanzó significación estadística. En un ensayo aleatorio con 717
pacientes, tofacitinib (5 mg dos veces al día) y adalimumab (40 mg administrados subcutáneamente cada dos
semanas) mostraron un beneficio significativo similar en comparación con el placebo después de seis meses en
los pacientes con AR activa que habían tenido una respuesta inadecuada a MTX y que continuaron MTX co-
terapia (ACR20 del 52 y el 47 por ciento frente a 28 por ciento, respectivamente) [ 91 ]. Otro ensayo aleatorio con
792 pacientes con AR activa a pesar del uso de varios FARME tradicionales (no biológicos) (por ejemplo,
MTX, leflunomida , sulfasalazina , yhidroxicloroquina ) o combinaciones de los DMARD también ha sugerido que
la adición de tofacitinib como co-tratamiento con uno o más de estos FAME (con o sin MTX) pueden resultar en
un beneficio significativo en comparación con el placebo [ 94 ]. Sin embargo, el menor número de pacientes
tratados con combinaciones diferentes de MTX más tofacitinib limita la evaluación de estos otros regímenes de
medicamentos.
●tofacitinib también ha demostrado tener eficacia en pacientes que no han respondido adecuadamente a la
terapia con inhibidores del TNF. En un ensayo aleatorizado de 399 pacientes con una respuesta inadecuada a
MTX más un inhibidor de TNF, la adición de tofacitinib (5 o 10 mg dos veces al día) con MTX, en comparación
con placebo más MTX, se tradujo en tres meses en una significativa mayor tasa de respuesta ( ACR20 del 42 y
48 por ciento contra 24 por ciento) y en reducciones significativamente mayores en el grado de discapacidad
(HAQ-DI -0,43 y -0,46 frente a -0,18) [ 93 ].
La relativa seguridad de tofacitinib pareció similar a la de DMARD biológicos, incluido el aumento del riesgo de
infecciones (por ejemplo, el herpes zóster) y anomalías en las pruebas de función hepática; preocupaciones
adicionales que requieren atención en el uso clínico incluyen neutropenia, hiperlipidemia, y, posiblemente, el
aumento de la creatinina sérica [ 90,91,95-97 ]. También se han reportado perforaciones gastrointestinales. La
necesidad de tratamiento con MTX concomitante con el uso de tofacitinib es incierto y requiere más estudio.
Resistente a las terapias estándar - Hay varias opciones en los pacientes que no pueden tomar o que tienen
una respuesta inadecuada a los inhibidores de TNF, abatacept , tocilizumab , rituximab y tofacitinib . La elección
entre estas otras opciones depende de las preferencias del paciente con respecto a la vía de administración, las
comorbilidades del paciente, y la preferencia clínico basado en grado de experiencia con un agente dado. No se
han realizado comparaciones directas de estas terapias.
●no biológicos FAME (tradicionales) - opciones de tratamiento en este ajuste debe incluir el uso de DMARD
no biológicos, como laleflunomida , o combinaciones de DMARD, como la terapia triple, que no se utiliza en la
secuencia original de los regímenes de medicamentos en un paciente determinado. Estos agentes pueden ser
juzgados ante agentes biológicos menos eficaces, tales como anakinra , o antes que otros DMARD no biológicos
de uso poco frecuente en la práctica, como las que se mencionan a continuación. (Ver 'La leflunomida' arriba
y'triple terapia DMARD' arriba.)
●anakinra - El antagonista del receptor de interleucina-1, anakinra, se puede utilizar en combinación con MTX,
pero parece menos eficaz que otros DMARD biológicos en la AR [ 27 ]. Su eficacia en pacientes que no han
respondido a MTX más un inhibidor de TNF no ha sido evaluada.(Ver "Los ensayos clínicos aleatorios en la
artritis reumatoide de los agentes biológicos que inhiben la IL-1, IL-6, y RANKL", sección "La anakinra ' .)
●Otros FARME tradicionales no biológicos - DMARD no biológicos que tienen menos eficacia, mayor
toxicidad, o ambos, en comparación con otros medicamentos disponibles, pero que puede ser de uso en los
pacientes sin otras opciones de tratamiento incluyen:
•La azatioprina (ver "Farmacología y efectos secundarios de la azatioprina cuando se utiliza en las enfermedades
reumáticas", sección "Uso de las enfermedades reumáticas ' )
•Oro (ver "Uso de compuestos de oro en las enfermedades reumáticas" )
•Ciclosporina (ver "Los ensayos clínicos aleatorizados de combinaciones de FARME no biológicos en la artritis
reumatoide", sección "La ciclosporina y MTX ' )
•La minociclina o doxiciclina (Ver "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide activa en adultos ligeramente",
sección "Otras terapias ' .)
TERAPIA DE DROGAS SINTOMÁTICO - medicamentos antiinflamatorios se utilizan como un complemento a
los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) bajo varias condiciones, entre ellas que
la reducción de las terapias hasta regímenes DMARD recién instituidas-entran en vigor, como adjuntos a los
DMARD de forma crónica, y para la gestión de las exacerbaciones de la enfermedad (brotes). Los efectos
analgésicos de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o el acetaminofeno también pueden dar
alivio adicional.
Terapia antiinflamatoria - Utilizamos AINE o sistémicas y / o glucocorticoides intraarticulares cuando sea
necesario para el control continuo de la inflamación, a la espera de la respuesta a las modificaciones en la
terapia DMARD. Los glucocorticoides pueden ayudar a controlar rápidamente la inflamación y mejorar los
síntomas. Sin embargo, deben ser utilizados en la dosis más baja necesaria una vez que se logra ese control, y
ellos deben ser reducidos y suprimidas tan pronto como sea posible. Algunos pacientes requieren tratamiento
continuo con dosis bajas de glucocorticoides para mantener la remisión o un bajo nivel de actividad de la
enfermedad. (Ver "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide moderada a severamente activa en los adultos",
apartado de los "AINE" y "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide moderada a severamente activa en los
adultos", sección "Los glucocorticoides" y "El uso de glucocorticoides en el tratamiento de la artritis reumatoide
" .)
Tratamiento farmacológico para las llamaradas - La artritis reumatoide (AR) tiene exacerbaciones naturales
(también conocidas como las bengalas) y reducciones de la continua actividad de la enfermedad. Es importante
distinguir un brote de la enfermedad, que se caracteriza por los síntomas y hallazgos físicos y de laboratorio de
una mayor sinovitis inflamatoria, por causas no inflamatorias de aumento del dolor local o generalizada. La
gravedad de la terapia con medicamentos llamarada y fondo influir en la elección de las terapias. El tratamiento
de tales bengalas se describe en detalle en otra parte. (Ver "Características clínicas de la artritis
reumatoide" y "El uso de glucocorticoides en el tratamiento de la artritis reumatoide" y "Principios generales del
tratamiento de la artritis reumatoide en los adultos", sección "Evaluación de la actividad de la
enfermedad" y "Principios generales de gestión de reumatoide La artritis en los adultos ", sección" Tratamiento
farmacológico para bengalas ' .)
Analgésicos - Además de los medicamentos mencionados anteriormente, incluidos los AINE, que también
tienen efectos analgésicos, utilizamos otros analgésicos, como el paracetamol y / o tramadol , para el alivio del
dolor adicional, si es necesario. Por lo general, evite el uso de los opioides potentes, ya que el dolor puede ser
controlado en la mayoría de los pacientes con AR mediante el uso eficaz de los antiinflamatorios y los DMARD
que controlan el proceso de la enfermedad. Los pacientes sin evidencia de lesión articular muy significativo que
parecen requerir opioides para el alivio adecuado del dolor deben ser evaluados para la fibromialgia u otras
causas concomitantes de dolor (por ejemplo, fracturas, tumores, trastornos de la columna vertebral, la
neuropatía, u otros).
La duración del tratamiento - La mayoría de los pacientes con artritis reumatoide temprana, severamente
activa (RA) requerir terapia y ajustes en su régimen de tratamiento durante meses o años sostenida para lograr
los objetivos del tratamiento. En la minoría de pacientes que logran una remisión clínica sostenida de más de un
año, con cautela tratamos de reducir las dosis del fármaco antirreumático modificador de la enfermedad
(DMARD) no biológicos y biológicos, manteniendo una estrecha vigilancia para facilitar el reconocimiento de la
recurrencia de la actividad de la enfermedad. Sin embargo, por lo general evitamos suspender todo el
tratamiento con FAME. Aunque algunos pacientes pueden tolerar una dosis reducida de medicamentos, la
decisión de interrumpir FAME en pacientes en remisión sigue siendo polémico, y hay evidencia de algo limitado
en cuanto a disminución gradual de FAME en pacientes que se inician en FAME temprano en su curso de la
enfermedad o que han sido tratados con DMARD biológicos [ 98-106 ]. Como ejemplos:
●Un ensayo aleatorio con 604 pacientes evaluó las consecuencias de la suspensión de etanercept en pacientes
que habían alcanzado previamente una reducción de moderada a (como máximo) de baja actividad de la
enfermedad en la semana 36 después de la adición de etanercept (50 mg semanales) para el uso continuo
de metotrexato (MTX) [ 104 ]. Los pacientes con baja actividad de la enfermedad asignados aleatoriamente para
continuar etanercept (50 o 25 mg semanales) más MTX fueron significativamente más propensos a mantener la
actividad baja de la enfermedad después de un año adicional de terapia en comparación con los pacientes
asignados a MTX más inyecciones de placebo (83 y 79 por ciento frente a 43 por ciento).
●Otro ensayo que incluyó 1.032 pacientes, sugiere que la mayoría de los pacientes con AR temprana que
responden muy bien a la combinación de MTX y un factor de necrosis tumoral (TNF) inhibidor puede ser capaz
de tolerar la suspensión del inhibidor del TNF después de seis meses de terapia combinada [ 107 ]. En este
ensayo, los pacientes con AR temprana (enfermedad de duración inferior a un año) fueron asignados al azar al
tratamiento para las primeras 26 semanas del ensayo, ya sea con adalimumab (40 mg cada dos semanas) más
metotrexato (titulada a 20 mg a la semana por ocho semanas ) o con placebo más MTX, seguido de nuevo de la
asignación al azar de los 207 pacientes que recibieron adalimumab que habían conseguido la remisión o baja
actividad de la enfermedad a cualquier retirada o continuación de adalimumab durante otras 52
semanas. Aquellos adalimumab continuar tenía una relativamente pequeña, pero estadísticamente significativa
mayor probabilidad de mantener la remisión o baja actividad de la enfermedad (DAS28 <3,2) en la semana 78 en
comparación con aquellos en los que el adalimumab fue retirada (91 contra 81 por ciento), una pequeña
diferencia en la proporción con no progresión radiológica no alcanzó significación estadística (89 contra 81 por
ciento).
Nuestro enfoque se basa en los datos disponibles y en nuestra experiencia clínica. (Ver "El tratamiento inicial de
la artritis reumatoide moderada a severamente activa en los adultos", sección "La duración del
tratamiento" y "Evaluación de la actividad de la artritis reumatoide en ensayos clínicos y práctica clínica", sección
en "remisión" .)
Como ejemplo de nuestro enfoque, en un paciente en remisión clínica esté en tratamiento
con prednisona (7 mg / día), MTX (20 mg / semana), yetanercept (50 mg / semana), tendríamos primero tratar de
reducir la prednisona debido el riesgo de que a largo plazo efectos negativos con glucocorticoides. En un
paciente así, tendríamos bajar la dosis de glucocorticoides lentamente (a no más de 1 mg cada dos a cuatro
semanas), siempre y cuando no hubo recurrencia de actividad de la enfermedad.
Si prednisona se puede suspender o si no se puede eliminar completamente, pero se puede reducir a una dosis
no superior a 5 mg / día, que sería entonces reducir la dosificación del inhibidor de TNF, basado en nuestra
experiencia clínica. Tratamos de reducir el etanercept disminuyendo lentamente la frecuencia de dosificación
(por ejemplo, a cada 10 a 14 días, luego, gradualmente, a cada tres a cuatro semanas si se tolera la reducción
de la dosis). En pacientes tratados con infliximab , en quien la dosis de ajuste es más factible en comparación
con etanercept oadalimumab , íbamos a tratar de reducir gradualmente la dosis hasta un mínimo de 3 mg / kg y
aumentar el intervalo entre las inyecciones a cada ocho semanas.
En los pacientes que son capaces de suspender un biológico y que luego permanecen en remisión por al menos
un año, el próximo disminuimos MTX. Reducimos la dosis de MTX en incrementos de 2,5 mg cada dos a tres
meses según la tolerancia, pero en general a no menos de 10mg / semana. En pacientes que están
tolerando metotrexato peor, la reducción de la dosis de metotrexato puede ser implementado antes de la
reducción de la dosis de el antagonista de TNF.
El monitoreo continuo de cerca es necesaria en pacientes que discontinúan o reducen cualquiera de sus
medicamentos. El riesgo de recurrencia de la enfermedad en estos pacientes es alta, y los brotes de la
enfermedad puede ocurrir incluso varios años después de suspender la terapia [ 99-103 ]. Además, la remisión
clínica puede ser difícil de lograr en la reanudación del tratamiento con FAME en pacientes que han suspendido
todos los DMARD. Los mejores candidatos para lograr una remisión libre de drogas parecen ser los pacientes
que tienen una corta duración de los síntomas cuando se inicia el tratamiento, los pacientes que son del sexo
masculino, los pacientes que tienen una ausencia de autoanticuerpos, y los pacientes que reciben tratamiento
intensivo precoz [ 101,108-110 ]. No se han evaluado los efectos sobre la progresión de la lesión de la
articulación de dosificación menos frecuente (por ejemplo, sobre la base de sólo necesidad sintomática).
EMBARAZO - Consideraciones relevantes para el tratamiento de la artritis reumatoide (RA) durante el
embarazo son revisados por separado. (Ver"La artritis reumatoide y el embarazo" y "Uso de antiinflamatorios e
inmunosupresores en las enfermedades reumáticas durante el embarazo y la lactancia" .)
INFORMACIÓN PARA PACIENTES - Al Dia ofrece dos tipos de materiales educativos para el paciente,
"Aspectos básicos" y ". Más allá de lo básico" Las piezas de educación del paciente Basics están escritos en un
lenguaje sencillo, en la 5 ª y 6 ª grado de lectura, y responde a la cuatro o cinco preguntas clave que un paciente
podría tener sobre una condición dada. Estos artículos son los mejores para los pacientes que quieren una visión
general y que prefieren materiales cortos y fáciles de leer. Más allá de los pedazos de educación del paciente
Basics son más largos, más sofisticado y más detallada. Estos artículos están escritos en las 10 ª y 12 ª grado de
lectura y son los mejores para los pacientes que quieren información en profundidad y se sienten cómodos con la
jerga médica.
Aquí están los artículos de educación del paciente que son relevantes para este tema. Le recomendamos que
imprima o envíe por correo electrónico estos temas para sus pacientes. (También puede ubicar artículos de
educación del paciente sobre una variedad de temas mediante la búsqueda en "información del paciente", y la
palabra clave (s) de interés.)
●Fundamentos temas (ver "Información para pacientes: La artritis reumatoide (The Basics)" y "Información para
pacientes: Enfermedad fármacos antirreumáticos modificadores (DMARDs) (The Basics)" )
●Más allá de los temas Basics (ver "Información para pacientes: tratamiento de la artritis reumatoide (aparte de
las básicas)" y "Información para pacientes: síntomas de la artritis reumatoide y el diagnóstico (aparte de las
básicas)" )
RESUMEN Y RECOMENDACIONES
●Los pacientes con artritis reumatoide (AR) se benefician de la consecución y el mantenimiento de un control
estricto de la actividad de la enfermedad, con el objetivo ideal de la remisión. Siempre que sea posible, agentes
antiinflamatorios, incluyendo glucocorticoides, se deben usar solamente como agentes adyuvantes. Se necesitan
educación del paciente y otras terapias no farmacológicas y preventivas, incluidas las vacunas apropiadas, para
todos los pacientes con AR. (Véase "Principios generales y enfoque" de arriba.)
●En los pacientes con AR, la resistencia a la terapia inicial con fármacos antirreumáticos modificadores de la
enfermedad (FAME) se define como la incapacidad de lograr una remisión o una enfermedad de baja actividad
dentro de tres a seis meses a pesar del uso de dosis máximas toleradas dentro del rango terapéutico habitual,
como un requisito, además de los DMARD, por excesivamente altas dosis de glucocorticoides, o bengalas como
recurrentes de la enfermedad que requieren múltiples ciclos de glucocorticoides con dosis superiores a los
aceptados en la terapia crónica, a pesar de las dosis máximas toleradas o aceptables de los DMARD que se
utiliza. (Ver "Definición de resistencia a la inicial FAME ' arriba.)
●En los pacientes con AR activa resistente a la terapia inicial después de tres a seis meses de tratamiento, se
recomienda el tratamiento con un DMARD diferente o adicional o con combinaciones DMARD para lograr el
control de los signos y síntomas de la enfermedad, en lugar de seguir la pauta inicial DMARD ( Grado 1B ). La
elección de las combinaciones de fármacos en estos pacientes depende de la terapia anterior, en el nivel de
actividad de la enfermedad, de la preferencia del paciente por la vía de administración, de la presencia de
factores pronósticos adversos, y sobre las barreras regulatorias y de costos para el acceso de
drogas. (Ver 'Resistente a FAME inicial' arriba y 'Elección de la terapia' arriba.)
•En los pacientes resistentes a la terapia inicial con hidroxicloroquina (HCQ) o sulfasalazina (SSZ), se sugiere
agregar el metotrexato(MTX) o para el tratamiento con una combinación de HCQ, SSZ, MTX y, en lugar de
cambiar a un factor de necrosis tumoral (TNF) inhibidor o a un MTX más inhibidor de TNF ( Grado 2B ). Las
dosis habituales de estos medicamentos son MTX (hasta 25 mg administrado una vez por semana por vía oral o
parenteral), HCQ (400 mg al día tomados por vía oral), y SSZ (1.000 mg dos veces al día tomados por vía
oral). (Ver 'Resistente a HCQ y / o SSZ " arriba y "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide activa en adultos
ligeramente", sección "Seguimiento y reevaluación" y "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide activa
moderada y grave en adultos" .)
•En los pacientes que no han alcanzado los objetivos del tratamiento después de tres a seis meses de MTX a
dosis óptimas, se sugiere sea la combinación de MTX continua más un factor de necrosis tumoral (TNF) inhibidor
(por ejemplo, etanercept o adalimumab ) o el uso de FAME " La terapia triple "con MTX más SSZ y HCQ, en
lugar de la monoterapia con otro DMARD no biológicos o biológico ( 2A Grado). Dosis habituales de estos
inhibidores del TNF son etanercept (50 mg por vía subcutánea una vez por semana) y adalimumab (40 mg por
vía subcutánea cada dos semanas). Utilizamos la terapia triple en pacientes en los que el costo de
medicamentos y la preferencia por un agente oral son factores importantes. (Ver 'Resistente a MTX' arriba
y 'Elección de la terapia' arriba y 'MTX más inhibidor de TNF'arriba y 'triple terapia DMARD' arriba.)
•En pacientes en los que MTX más un inhibidor de TNF de otro modo sería apropiado, pero que son incapaces
de usar un inhibidor de TNF, se sugiere la combinación de MTX más abatacept , en lugar de monoterapia
biológica u otra combinación DMARD ( Grado 2B ).Abatacept se puede administrar por vía intravenosa (por lo
general de 750 mg una vez cada cuatro semanas) o por vía subcutánea (125 mg una vez por
semana). (Ver 'Alternativas a inhibidor MTX / TNF y de la terapia triple " arriba y "MTX más abatacept ' arriba.)
•En pacientes en los que las consideraciones regulatorias o de costos impiden el uso de un agente biológico a
pesar del fracaso de MTX o DMARD triple terapia para controlar adecuadamente la actividad de la enfermedad,
se sugiere el uso de leflunomida (LEF) en lugar de FAME no biológicos alternativos (por ejemplo,
oro, azatioprina , o ciclosporina ) ( Grado 2B ). (Ver 'Alternativas a inhibidor MTX / TNF y de la terapia triple
" arriba y "La leflunomida" arriba.)
●En pacientes cuyo régimen de tratamiento ha cambiado, la reevaluación se puede requerir hasta cada cuatro
semanas para la efectividad de la terapia y para el seguimiento de la posible toxicidad del fármaco. Evaluamos y
controlamos actividad de la enfermedad mediante una medida compuesta cuantitativa en cada evaluación. El
tratamiento posterior depende de la respuesta de la enfermedad. (Ver 'La reevaluación y seguimiento' arriba.)
•En los pacientes que no responden adecuadamente a la terapia con un inhibidor de TNF inicial dentro de tres a
seis meses, le sugerimos la conmutación a un inhibidor de TNF diferente, en lugar de a otra clase de biológico
( Grado 2C ). Preferimos uno de los agentes con los que hay más experiencia, tales
como etanercept , adalimumab , o infliximab (que se administra por vía intravenosa, por lo general en una dosis
de 3 a 5 mg / kg cada ocho semanas). Un enfoque alternativo es cambiar a otro agente biológico con un
mecanismo de acción diferente en este contexto y no a un segundo inhibidor de TNF, especialmente en
pacientes que interrumpen el inhibidor de TNF inicial debido a una reacción adversa. (Ver 'Resistente a un
inhibidor de TNF' arriba.)
•En los pacientes que no responden adecuadamente a las terapias anteriores, incluyendo ensayos de MTX y
ensayos de dos inhibidores de TNF, se sugiere el uso de abatacept , tocilizumab o rituximab , en lugar de la
administración de un tercer inhibidor de TNF ( Grado 2B). tofacitinib es un agente alternativo en estos
pacientes. Elección entre estos agentes depende en primer lugar de las preferencias del paciente, sobre, los
seguros y las limitaciones de costos regulatorios; sobre comorbilidades, y en la experiencia
clínico. (Ver 'Resistente a dos inhibidores del TNF' arriba y 'Elección de la terapia' arriba y 'La dosificación y la
eficacia " arriba.)
•Seguimos la terapia DMARD no biológicos y biológicos en dosis reducidas, si es posible, para los pacientes en
remisión, en vez de suspender el tratamiento con FAME. (Ver "La duración del tratamiento" arriba.)
●En los pacientes que experimentan una exacerbación de la enfermedad que no se controla con medicamentos
antiinflamatorios no esteroideos (AINE), le sugerimos tratamiento con glucocorticoides intraarticulares u orales en
lugar de cambiar o continuar AINE como el único agente adicional ( 2A Grado ). Utilizamos la terapia con
medicamentos antiinflamatorios, incluidos los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o
glucocorticoides, con carácter temporal, para alcanzar rápidamente el control de los signos y síntomas de la
enfermedad, y luego disminuir y retirar estos medicamentos una vez que un nuevo régimen de DMARD ha
surtido efecto. Algunos pacientes se benefician de la terapia crónica con glucocorticoides a dosis bajas (por
ejemplo, prednisona 5 a 7,5 mg diarios). (Ver "Tratamiento sintomático de drogas"arriba y "terapia
antiinflamatoria ' arriba y 'Tratamiento farmacológico para las llamaradas " arriba y "Principios generales del
tratamiento de la artritis reumatoide en los adultos", sección "Tratamiento farmacológico para bengalas ' .)