titulo propio ucm
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TITULO PROPIO UCM
EXPERTO UNIVERSITARIO EN
ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL
EN LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES
SISTÉMICAS
Tema 1 El sistema inmunitario y la autoinmunidad en la etiopatogenia de las EPID-EAS
Autores: José Ramón Lamas López y Arkaitz Mucientes Ruiz Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico San Carlos (IdISSC). UGC de Reumatología, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, Spain
Convenio de gestión externa:
Sociedad Madrileña Neumomadrid
www.neumomadrid.org
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Lección 1 El sistema inmunitario y la autoinmunidad en la etiopatogenia de las EPID-EAS Introducción
1.1 Mecanismos Efectores de la inmunidad y la Inflamación
1.2 Las enfermedades autoinmunes del tejido conectivo.
1.2.1 Enfermedad pulmonar intersticial asociada a la Artritis Reumatoide (AR-
EPI)
1.2.2 Enfermedad pulmonar intersticial asociada a la esclerosis sistémica (SSc-
EPID)
1.2.3 Enfermedad pulmonar intersticial asociada a miopatías inflamatorias (MI-
EPID
1.2.4 EPID asociada al Lupus Eritematoso Sistémico (LES-EPID)
1.2.5 EPID asociada al Síndrome de Sjögren
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INTRODUCCIÓN
El sistema inmunitario es el conjunto de órganos, células y tejidos encargados de
proteger a un organismo discriminando entre lo propio (tolerancia) y lo extraño a él
(vigilancia y protección). La capacidad para reconocer y discriminar, aunque adquirida
en fases precoces del desarrollo, evoluciona a lo largo de la vida adaptándose y
perfeccionando su modo de actuación. El correcto funcionamiento del sistema
inmunitario está sujeto al mantenimiento de un equilibrio entre la protección y la
tolerancia determinantes para evitar un estado inmunodeficiente o el desarrollo de una
reacción inflamatoria exacerbada que puede desembocar en una manifestaciones
autoinmune. Los propios mecanismos de defensa, si se cronifican pueden tener
efectos colaterales dañinos para el propio organismo. A lo largo de esta lección, se
explicarán los conceptos esenciales de los diferentes mecanismos inmunitarios
existentes, de su interacción y de cómo una respuesta inapropiada puede determinar
la aparición de procesos patológicos.
1.1 Mecanismos Efectores de la inmunidad y la Inflamación
Desde un punto de vista funcional, la inmunidad está constituida por dos mecanismos
inmunitarios complementarios y perfectamente coordinados, el sistema inmune
innato y el sistema inmune adaptativo. Ambos están integrados por un componente
celular y otro humoral.
Todas las células del sistema inmune proceden de células madre hematopoyéticas
pluripotentes ubicadas en la médula ósea y de las que derivan dos estirpes, el linaje
mieloide y el linaje linfoide. Las células mieloides son progenitoras de las células
dendríticas, los mastocitos, basófilos, neutrófilos, eosinófilos, monocitos, y los
macrófagos, además de megacariocitos y eritrocitos. Las células progenitoras
linfoides, por su parte, pueden diferenciarse en tres tipos de células: las células T, las
células B y las células NK (natural killer). Los procesos que determinan la
diferenciación de estas células son inducidos y mediados por el efecto de diferentes
interacciones por contacto célula-célula y la señalización generada por distintas
citoquina solubles secretadas.
El sistema inmune innato o no adaptativo, crea una línea defensiva primaria frente a
las agresiones externas a nivel físico y bioquímico. Esta tarea recae en barreras como
la piel, mucosas, secreciones, enzimas y otros factores solubles. Las respuestas que
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genera son rápidas e inespecíficas y van dirigidas hacia características generales del
agente patógeno. El componente celular de la inmunidad innata está formado por
células fagocíticas (polimorfonucleares neutrófilos, monocitos y macrófagos), células
citotóxicas NK o células secretoras (eosinófilos, basófilos y mastocitos). A diferencia
del anterior, el sistema inmune específico o adaptativo está adaptado a la
naturaleza del patógeno, a su estrategia invasora y posee memoria, lo que le permite
generar respuestas más potentes y rápidas ante una eventual re exposición al
antígeno que provocó la respuesta primigenia. (Figura 1 y Tabla 1)
Los mecanismos efectores de la respuesta adaptativa dependen en gran medida de
diferentes moléculas de la superficie celular que actúan como moléculas de adhesión,
correceptores y fundamentalmente receptores específicos capaces de reconocer los
diferentes antígenos patogénicos en función de sus características. En este sentido,
los receptores expresados en los linfocitos B o BCR (B Cell Receptor) reconocen
antígenos en su estado nativo, activando su diferenciación y maduración para
convertirse en linfocitos B secretores de inmunoglobulinas (Ig) o anticuerpos, una
versión soluble del receptor que conserva su especificidad original.
Los receptores de los linfocitos T o TCR (T Cell Receptor), por su parte, reconocen
fragmentos peptídicos derivados de su procesamiento del antígeno, unidos a
moléculas del MHC (Major Histocompatibility Complex). Para permitir su
reconocimiento por los receptores antigénicos de los linfocitos los antígenos son
presentados en el contexto de una molécula del MHC anclada en la membrana
extracelular de las células presentadoras y procesadoras de antígeno. Basándose
en su estructura y función se distinguen dos tipos de moléculas del MHC: de clase I y
de clase II. Los linfocitos T, a su vez, se distribuyen en varias subpoblaciones,
dependiendo del tipo de proteína correceptora, CD4 o CD8, que expresan en su
membrana. Estos correceptores, que no se expresan juntos en un mismo linfocito T
diferenciado, determinan un diferente patrones de restricción por MHC. (Figura 2)
Las células T derivan de un progenitor linfoide común, migrado desde la médula ósea
al Timo, donde permanece hasta madurar; se les conoce como timocitos o células T
CD4+ naïve. La maduración y su polarización, dependen del entorno o microambiente
(inflamatorio) y de la presencia de citoquinas, que a su vez determinan la secreción de
otras más específicas del tipo de linfocito maduro. Inicialmente, los timocitos carecen
de los antígenos de superficie de las células maduras y de receptores. Los timocitos
doblemente negativos (CD4-/CD8-) son inducidos a expresar otras moléculas como
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CD1, CD2, CD5, CD6, CD7 y el receptor de interleuquina-2 (IL-2R), esenciales para el
establecimiento inicial de las interacciones receptor ligando, durante la ontogenia
temprana. Posteriormente, estos progenitores de células T sufren una reorganización
de los genes que codifican las cadenas proteicas α y β (o γ y δ) del TCR para generar
células T inmaduras.
Así, mientras los linfocitos T citotóxicos (CD8+) o CTLs (Citotoxic T Lymphocytes),
son células efectoras líticas, y que reconocen el péptido presentado por moléculas del
MHC de clase I (se dice que están restringidas por el MHC de clase I), las células Th
(auxiliares o helper) (CD4+) dictan la producción de citoquinas implicados en tres tipos
de respuestas inmunes. La respuesta de tipo Th1, inducida por la interleucina-12 (IL-
12) y el interferón-γ (IFN-γ) es responsable de la citotoxicidad mediada por células T.
La respuesta Th2, es inducida por la IL-4, IL-5, e IL-13 y es responsable del desarrollo
de la enfermedad alérgica mediada por inmunoglobulina E (IgE). La respuesta de tipo
Th17 da lugar a una inflamación neutrofílica característica y es patogénica en algunos
modelos experimentales de autoinmunidad. Por último, las células T reguladoras
(Treg), fenotípicamente diferentes de las Th (expresan específicamente el factor de
transcripción FoxP3 y la cadena a del receptor de IL-2, CD25) suprimen la activación,
proliferación y producción de citoquinas por las células T CD4+ y T CD8+.
El reconocimiento de antígenos en el contexto de cada uno de los receptores
antigénicos descritos, inicia una serie de procesos esenciales para desarrollar la
respuesta inmune más apropiada al patógeno o daño inductor, permitiendo la
diferenciación de los linfocitos B en células plasmáticas secretoras de anticuerpos o la
activación y diferenciación de los linfocitos T CD8+ y CD4+ en células efectoras y
secretoras de citoquinas. Este proceso se fundamenta en la selección clonal y la
perpetuación de aquellos linfocitos capaces de reconocer fragmentos antigénicos
“extraños” y en la conservación por parte de los mismos de una “memoria”
inmunológica.
El mecanismo que determina la selección clonal de los timocitos (o linfocitos T
inmaduros) se fundamenta en la intensidad de la señal transducida una vez que el
TCR reconoce el péptido antigénico, en el contexto del MHC, presentado por una
célula presentadora de antígeno. Para ello, los residuos polimórficos de la región
variable de las cadenas α y β del TCR deben contactar con regiones del complejo
conformado por una molécula del MHC y un péptido alojado en su surco o cavidad de
unión. La intensidad de la señal transducida al interior del timocito determinará la
supervivencia o no del mismo; para ello, la señal no debe ser ni muy débil (selección
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nula) ni excesiva (selección negativa) en cuyo caso se induce una muerte apoptótica
del timocito. Sólo cuando la señal es moderada, se permite la supervivencia del
timocito (selección positiva). La tolerancia inmunitaria se fundamenta por lo tanto en
la delección clonal de células efectoras autorreactivas capaces de reconocer lo
propio como extraño. Cuando esta selección falla, se desencadena una respuesta
autoinmune.
Las causas por las que puede inducirse una supresión de la tolerancia y la
subsiguiente respuesta autoinmune pueden ser múltiples. Entre ellas, el l
reconocimiento de un antígeno modificado o el mimetismo molecular, consistente
en la similitud entre un antígeno propio y uno extraño frente al que se guardaba
recuerdo inmunológico Otras causas incluyen la activación policlonal
indiscriminada de linfocitos, tras una infección o la existencia de un desequilibrio
entre linfocitos Th y Treg. Por último la exposición a antígenos en zonas ocultas o de
difícil acceso para el sistema inmune (como por ejemplo en el humor vítreo del ojo) o
alteraciones de la apoptosis, pueden dar lugar a reacciones frente a antígenos
intracelulares o nucleares normalmente ocultos en las vesículas apoptóticas.
El número de enfermedades provocadas por respuestas autoinmunes es numeroso y
algunas de ellas son incluso muy comunes.1 A grandes rasgos pueden clasificarse en
dos grupos: las enfermedades autoinmunes específicas de un órgano y las
Enfermedades autoinmunes sistémicas (EAS).
Entre las órgano-específicas se incluyen enfermedades como la la enfermedad de
Graves, la tiroiditis de Hashimoto (tiroides) o la celiaquía (recubrimiento del intestino
delgado). Las enfermedades sistémicas, por su parte, pueden afectar a cualquier
órgano o a varios sistemas simultáneamente en un mismo individuo y la distribución
del autoantígeno determina ampliamente la manifestación de la enfermedad. Algunos
ejemplos incluyen a la artritis reumatoide (AR), la esclerodermia, las miopatías
inflamatorias, el síndrome de Sjögren primario y el Lupus Eritematoso Sistémico (LES)
y las vasculitis sistémicas, entre otras. En las EAS no específicas de órganos, es
frecuente el "síndrome de superposición"; esto es, que un mismo paciente presente
perfiles de autoanticuerpos y de características clínicas de dos enfermedades.
Tampoco es infrecuente que una misma persona padezca dos enfermedades
autoinmunes diferentes de manera simultánea. Probablemente, debido a que la base
patogenética subyacente de estas enfermedades es similar, es frecuente que entre
miembros de una misma familia se den agrupamientos de enfermedades autoinmunes.
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1.2 Las enfermedades autoinmunes del tejido conectivo y su compromiso
pulmonar.
Entre los trastornos mediados por procesos autoinmunes, las enfermedades del tejido
conectivo forman un grupo heterogéneo caracterizado por la aparición frecuente de
daños multiorgánicos. Las complicaciones pulmonares son muy comunes y aunque
por lo general ocurren tras el inicio de otros síntomas, por ejemplo articulares, también
pueden presentarse antes.2 Todos los componentes del sistema respiratorio,
incluyendo: las vías respiratorias, vasos sanguíneos, parénquima, pleura y músculos
respiratorios pueden estar implicados. (Tabla 2) El curso clínico es muy variable,
desde leve a rápidamente progresivo y mientras algunos procesos son reversibles
otros no. El compromiso pulmonar es, en cualquier caso, una causa de
morbimortalidad creciente en las enfermedades autoinmunes del tejido conectivo y por
lo tanto la identificación de la reversibilidad o no, es una cuestión clínicamente
importante, puesto que de ello depende el pronóstico y la respuesta terapéutica más
adecuada.
En las siguientes páginas, se revisa con más detalle los mecanismos fisiopatogénicos
autoinmunes implicados en el desarrollo de las EPID que acompaña con frecuencia a
algunas de las principales EAS del tejido conectivo.
1.2.1 Enfermedad pulmonar intersticial asociada a la Artritis Reumatoide (AR-EPI)
La característica más llamativa de la afectación pulmonar de la AR es el hecho de que
casi todos los componentes de la estructura pulmonar son objetivos potenciales de
lesión.3 Las enfermedades parenquimatosas incluyen la EPID o nódulos, mientras que
las enfermedades de las vías respiratorias incluyen, aunque no se limitan a la
bronquiectasia, la bronquiolitis (asociada con la retención de aire) y el engrosamiento
de la pared bronquial.4
Entre pacientes de AR, las EPID son la segunda causa de mortalidad. Su prevalencia,
clínicamente significativa, se sitúa entre el 6-30% de los pacientes con AR 5 y de hasta
el 58% al incluir la AR-EPID subclínica5 La AR-EPID puede ocurrir antes, durante o
después de haber desarrollado la AR 6 y el riesgo de AR-EPID aumenta con la
duración de la AR.7 Se ha estimado que el riesgo de desarrollar EPID a lo largo de la
8
vida es del 7,7% en los pacientes con AR, en comparación con el 0,9% en la población
general.8
La EPID presente en AR, difiere de la encontrada en otras patologías del tejido
conectivo por la frecuente aparición del patrón de pulmonía intersticial característico de
la fibrosis pulmonar, con la que parece compartir mecanismos patogenéticos
comunes.9 En un estudio reciente, se ha visto que en efecto, uno de cada pacientes
con AR-EPID portan al menos una mutación en genes ligados a la fibrosis pulmonar y
la existencia de factores de riesgo genéticos compartidos entre ambas patologías.10
Los factores de riesgo para la AR-EPID identificados, en la mayoría de los estudios,
incluyen el género masculino, la edad de inicio más avanzada, el tabaquismo y el alto
título de los anticuerpos contra el factor reumatoide (RF) y anticuerpos anti proteínas
citrulinadas (ACPA) (Figura 5),11 mientras que la duración y la gravedad de la AR han
sido identificadas en algunos estudios, pero no en todos.12
En lo referente a los mecanismos del sistema inmunitario implicados en la
etiopatogenia de la AR-EPID, los resultados obtenidos en varios estudios realizados
en los últimos años indican la importancia del componente humoral en el desarrollo de
la misma. Turesson et al.13 demostraron, mediante biopsias de pulmones de pacientes
de AR-EPID, que las lesiones pulmonares estaban caracterizadas por un número
elevado de células T CD4+, sugiriendo su importancia en el desarrollo de
manifestaciones pulmonares en pacientes de AR. Posteriormente, Atkins et al. 14
comprobaron la existencia de hiperplasia folicular de células B CD20+ en pacientes de
AR-EPID en comparación con pacientes de EPID y pacientes sanos. Más
recientemente la investigación se ha enfocado en aclarar ante qué antígenos se
genera la respuesta humoral que caracteriza a la AR-EPID. Entre los antígenos
descritos destacan las proteínas citrulinadas (la citrulinación es la conversión
postraslacional de arginina a citrulina), siendo propuestas como potenciales
biomarcadores para la AR-EPID.15 Entre ellas, la proteína HSP90 citrulinada, en sus
dos isoformas, ha sido identificada como un autoantígeno en la AR-EPID16 . Un
estudio reciente de Chen et al.17 en el que se evaluó in vitro la respuesta de citoquinas,
demostró que la HSP90β citrulinada inducía una mayor producción de IFN-γ en
pacientes AR-EPID que en los otros grupos estudiados, lo que posiblemente indica la
relación de éste mecanismo con el desarrollo de la AR-EPID.
1.2.2 Enfermedad pulmonar intersticial asociada a la esclerosis sistémica (SSc-
EPID)
9
La esclerosis sistémica (SSc) es la enfermedad autoinmune del tejido conectivo con
mayor tasa de mortalidad, de hasta un 40% cuando se asocia con EPID.18 Se
caracteriza por una combinación de lesiones inflamatorias, destructivas y fibróticas que
dañan la microvasculatura, la piel y varios órganos internos.
Se conoce poco acerca de la etiopatogenia de la SSc-EPID. Se postula que es el
resultado de la interacción anormal entre las células endoteliales, las células
mononucleares (linfocitos y monocitos) y fibroblastos en los que la secreción de
citoquinas inductoras de fibrosis inducen un aumento de la producción de proteínas de
matriz extracelular. Tanto la inmunidad innata como adquirida parecen estar
implicadas en un contexto de hiperreactividad vascular e hipoxia tisular, pero el orden
en el que la inflamación y/o la fibrosis ocurren, es incierto.19
Típicamente, la histopatología pulmonar dela SSc revela la existencia de una fibrosis
intersticial homogénea y un infiltrado celular inflamatorio modesto; pero el espectro de
severidad de la SSc-EPID es amplio, incluyendo casos clínicos con un compromiso
pulmonar limitado y estable hasta aquellos con fibrosis pulmonar extensa y progresiva.
Las lesiones fibróticas pulmonares se asocian genéticamernte al MHC de clase II
DR3/DR52a y a la existencia de anticuerpos anti-topoisomerasa I en el suero. En el
líquido de lavado bronco-alveolar (BAL) de los pacientes con SSc-EPID también están
presentes otros mediadores de la inflamación y células inflamatorias, indicando la
existencia de una inflamación pulmonar continua.
Las lesiones de las células endoteliales y las células epiteliales pulmonares parecen
ser cruciales en la patogénesis de la SSc. Durante la fase reparadora, los linfocitos T
secretan citoquinas de tipo Th2, como la IL-4, que estimula la proliferación de
fibroblastos y aumenta la síntesis de colágeno. Los linfocitos T también parecen
intervenir en el desarrollo de SSc-EPID, de hecho, se han encontrado en biopsias
pulmonares de folículos linfoides y otros estudios de expresión génica han demostrado
la síntesis de IL-4 por parte de linfocitos CD8+ intra-alveolares de pacientes con
EPID.20 El aumento de la síntesis de IL-4, per se probablemente no explica el aumento
de la producción de la matriz de colágeno. Valentini et al. aportaron pruebas de que en
la sangre periférica de los pacientes de SSc se produce tanto una activación de Th1,
como Th2.21
10
En el comienzo de la enfermedad, también se activan los linfocitos B que producen
autoanticuerpos favorecedores de un fenotipo profibrótico de los fibroblastos. Más del
90% de los pacientes con SSc presentan anticuerpos antinucleares en el suero, que
aunque no tienen función patogénica conocida, son útiles para establecer un
pronóstico. También se han identificado anticuerpos anti-topoisomerasa 1 del
endotelio 22 y antifibroblastos, éstos sí, con un papel patogénico y asociado con la
EPID.23
Los estudios más recientes examinando los perfiles de expresión génica de las etapas
temprana y tardía del SSc-EPID demuestran una expresión anormal de los
marcadores de la migración y activación de los macrófagos, así como una expresión
aumentada del TGF-β y de genes regulados por interferón.24 Por otra parte, estudios
de expresión génica han revelado una elevada expresión y diferencial en
determinados pacientes con SSc del gen para el ligando de quimioquinas CXCL4 que
se correlaciona con un estudio proteómico que revela la existencia también en suero
de niveles elevados que se correlacionan con la fibrosis pulmonar.25 Los polimorfismos
en los loci de otros genes genes adicionales también se asocian con la presencia y/o
severidad de la fibrosis pulmonar, entre ellos genes relacionados con la homeostasis
epitelial de los alveolos (SP-B, HGF), la regulación Inmune (IRAK-1, IRF-5, NLRP1,
CXCL4, OAS1, IFI44, CCL18, CD163) y la activación de fibroblastos y regeneración de
matriz extracelular (COL1A, CTGF, MMP-12). Aunque modestos, estos avances
genéticos y moleculares contribuyen al entendimiento, avance y desarrollo futuro de
biomarcadores que permitan un abordaje apropiado de la SSc-EPID.
1.2.3 Enfermedad pulmonar intersticial asociada a miopatías inflamatorias (MI-EPID) Las miopatías inflamatorias idiopáticas, comúnmente denominadas miositis,
conforman un grupo de enfermedades heterogéneas del tejido conectivo que afectan
al músculo esquelético y otros sistemas orgánicos. Entre ellas se encuentran dos
subtipos: la polimiositis (PM) y la dermatomiositis (DM). En la mayoría de los casos, la
afectación pulmonar asociada a la miositis toma una forma de EPID más específica del
haplotipo HLA clase II y los auto-anticuerpos específicos, que por el subtipo de
miositis.26 Así, tanto la prevalencia de la PM como de la DM es mayor en sujetos
portadores del haplotipo formado por los alelos DRB1*03; DQA1*05; DQB1*02, y que
se asocian con la presencia de antoanticuerpos anti-sintetasa (tRNA sintetasas), tanto
en la EPID asociada a PM, como a DM. En aquellos pacientes con el síndrome anti-
sintetasa, este haplotipo se asocia con mala evolución de la enfermedad que contrasta
11
con la evolución más favorable en aquellos individuos DRB1*07; DQA1*02; DQB1*02
con presencia de auto-anticuerpos anti-Mi-2 (DNA helicasa), que apenas presentan
EPID. Con base a esta predisposición genética y los datos de otros estudios que
implican como iniciadores a agentes externos infecciosos y no infecciosos, es muy
probable que en el inicio de las EPIDS asociadas a miopatías inflamatorias estén
implicados factores ambientales. Esto sería aún más probable para algunos tipos de
autoanticuerpos como ocurre en pacientes con características genéticas comunes y
presencia de anticuerpos anti-Jo-1(Histidil tRNA sintetasa).
Es interesante hacer notar, que aunque la PM y la DM pueden compartir el mismo
repertorio de anticuerpos específicos y patrones clínicos, relativos al compromiso
muscular, similares; su histopatología sugiere procesos inmunopatogénicos diferentes.
En el caso de la PM, la reacción autoinmune hacia las miofibras musculares parece
ser mediada por células T predominantemente CD8+, lo que sugiere que el antígeno
reconocido se encuentra en la superficie muscular.
A diferencia de la PM en el caso de la DM parece mediada por, la DM parece estar
mediada por un componente humoral con presencia de células B y células T CD4+
localizadas perivascularmente y que da lugar a una atrofia perifascicular y fibrosis.
Aunque el daño vascular no explique completamente las anormalidades
histopatológicas encontradas en el tejido muscular de la DM, las anormalidades
vasculares parecen contribuir a las características dermatológicas de la DM.
Adicionalmente, la DM se caracteriza por la sobreexpresión de genes inducibles por
IFNα.
La activación de las células T parece desempeñar un papel clave en el inicio del daño
pulmonar presente en la PM-EPID y DM-EPID. El lavado broncoalveolar (BAL) ha
demostrado un predominio de linfocitos T con una relación CD4+/CD8+ reducida. Las
muestras de biopsia pulmonar revelan la existencia de células T activadas en el
intersticio y dentro de las paredes alveolares, incluso de alvéolos aparentemente
normales. Curiosamente, los estudios sugieren que las citoquinas asociadas con Th1
pueden mediar la respuesta inmune de la MI-EPID, diferenciándola de la FPI y de la
SSc-EPID en las que el patrón de citoquinas asociadas son predominantemente del
tipo Th2.
1.2.4 EPID asociada al Lupus Eritematoso Sistémico (LES-EPID)
12
El LES es una enfermedad inflamatoria autoinmune sistémica que afecta
principalmente a mujeres en edad fértil. La afectación pulmonar en pacientes con LES
es muy común y a lo largo de la enfermedad casi la mitad de ellos presentará algún
síntoma respiratorio. Como en el caso de la AR, cualquiera de los componentes de la
estructura pulmonar puede verse aceptado, manifestándose con pleuritis, EPID,
hemorragia alveolar, hipertensión pulmonar o embolia pulmonar, entre otras. La
estimación de la prevalencia del LES-EPID varía según el diseño del estudio, el grado
de enfermedad y la población de estudio. La revisión más reciente ha estimado que la
frecuencia de LES-EPID clínicamente significativo entre el 1-15%.27
Aunque desconocidos, los mecanismos patogénicos implicados apuntan a la
existencia de defectos en el sistema inmune adquirido que desembocan en
inflamación y fibrosis característica de la EPID. Los primeros trabajos señalaban el
papel del componente humoral, representado por la presencia de ANAs (Anticuerpos
Anti Nucleares) Los anticuerpos anti-SSA/Ro solo o contra SSA/Ro y SSB/La (péptidos
ligados a las ribonucleoproteínas SSA-60kD, SSA-52kD y SSB-48kD) que están
presentes en hasta el 70-90% de los pacientes con lupus cutáneo subagudo. Los
análisis histológicos muestran granulares de IgG, IgM, Clq, C3, ANA y anticuerpos
anti-dsDNA. Otros trabajos responsabilizan al componente celular evidenciando la
presencia predominante de granulocitos y linfocitos en el lavado bronco-alveolar (BAL)
de pacientes con LES-EPID; así como la relación inversa que existe entre la capacidad
de difusión de monóxido de carbono (DLCO) y el número de linfocitos T citotóxicos y
células NK en el BAL.28
Los modelos animales, sin embargo han puesto el foco de atención en el TGF-β como
eje central en el desarrollo de EPID. La IL4 e IL13, producidas por las células Th2,
serían las activadoras de los fibroblastos, promoviendo la expresión del TGF-β, en
concordancia con los mayores niveles de mRNA de TGF-β encontrado en el BAL de
pacientes LES-EPID.29
1.2.5 Enfermedad pulmonar intersticial asociada a Síndrome de Sjögren
El síndrome de Sjögren es una enfermedad autoinmune inflamatoria que provoca la
inflamación y destrucción de las glándulas exocrinas. Existen dos tipos del síndrome
de Sjögren, el primario, que ocurre sin relación alguna con otras enfermedades y el
secundario que suele presentarse superpuesto a otras enfermedades autoinmunes,
como la AR, LES, SSc o MI. Las áreas más comúnmente afectadas incluyen a los
ojos, boca y garganta, glándulas salivales, piel, etc. en las que el principal síntoma
13
consiste en la sequedad de ojos (xeroftalmia), de boca (xerostomía) y en torno al 50%
de los pacientes con Sjögren presentan sequedad de la piel (xeroderma) y otros
síntomas como la urticaria. El Sjögren también se asocia con otros síntomas
extraglandulares como las artralgias, artritis, fenómeno de Raynaud, mialgias y
enfermedades pulmonares.
Dependiendo la población de pacientes seleccionada y de los métodos de detección
del daño pulmonar, las manifestaciones pulmonares asociadas al Sjögren tienen una
prevalencia muy variable (9-75%). En general, los estudios que definen la afectación
pulmonar como la presencia de síntomas respiratorios y anormalidades de la función
pulmonar basadas en pruebas de diagnóstico por imagen, se estiman entre el 10-20%
de los pacientes. El patrón histopatológicos más común se corresponde con una
EPID.30
Como ocurre con otras enfermedades autoinmunes, la etiopatogénesis del síndrome
de Sjögren combina factores ambientales como infecciones víricas (citomegalovirus,
VIH, virus de la leucemia de células T humanas y virus de la hepatitis C) y una
predisposición genética31 que induce una desregulación hormonal y la inflamación
glandular inicial (epitelitis autoinmune) que desemboca en una respuesta inmunitaria
desregulada. Los estudios más recientes tratando de caracterizar la la respuesta
inmunitaria presente en el síndrome de Sjögren, confirman la participación tanto de la
inmunidad adaptativa como innata. Así, las células B muestran una anormal
activación, y proliferación que resulta en la secreción de auto-anticuerpos
antinucleares anti-SSA/Ro y anti-SSB/La. Recientemente, se ha demostrado que los
autoanticuerpos anti-Ro52 pueden causar disfunción glandular en ratones32. El papel
de las células T, aunque ampliamente estudiado en el síndrome de Sjögren, muestra
conclusiones divergentes, especialmente con respecto a las funciones de las células T
reguladoras y T-helper 17, aunque se ha constatado la existencia de activación de
células T y presencia de citotoxicidad.
Por último, la implicación de la inmunidad innata en la patogénesis del síndrome de
Sjögren es un área de creciente interés. Algunas de las líneas de investigación se
centran en: el papel del tipo de interferón presente en función del patrón de Sjögren,
los defectos en la eliminación de células apoptóticas, el papel en la iniciación y
amplificación de la respuesta immune innata del receptor P2X7, presente en
inflamasomas de las glándulas salivares, y el papel de las células epiteliales, así como
otros elementos pro-inflamatorios. Esta respuesta inmunitaria innata, combinada con la
14
inflamación local, infiltración glandular y auto-anticuerpos patógénicos anti-Ro52,
podría ser la causa del daño broncopulmonar observado en algunos pacientes con
síndrome de Sjögren.
15
BIBLIOGRAFÍA DE LECTURA RECOMENDADA
Conjunto de artículos que han de ser de lectura obligatoria y que han de comentarse
por parte del profesor (2-3 artículos o capítulos de libro).
OBLIGATORIAS (Se adjuntarán los PDFs)
Lectura Obligatoria 1
Proposed Classification of Immunological Diseases
http://doi.org/10.1371/journal.pmed.0030297
Conceptualmente, la autoinmunidad se entiende como un defecto en la selección de
los linfocitos B o T que determina la aparición de una respuesta aberrante frente a
autoantígenos. Sin embargo, el concepto “autoinmunidad” plantea dificultades
conceptuales cuando incluimos el término autoinflamación, particularmente cuando el
origen no es autoinmune. La heterogeneidad clínica dentro de las enfermedades
inmunológicas, tanto entre pacientes como entre poblaciones, puede ser el reflejo de
la expresión variable de los factores autoinflamatorios y autoinmunes en la causalidad
de la enfermedad.
Lectura Obligatoria 2
Lung Manifestations in the Rheumatic Diseases
https://doi.org/10.1016/j.chest.2017.05.015
El diagnóstico y tratamiento de las afecciones pulmonares presentes en las
enfermedades reumáticas son aún un reto importante para el sistema de salud debido
a la elevada morbi-mortalidad asociada. En los pacientes con enfermedades
reumáticas, la enfermedad pulmonar ocurre en el contexto de una enfermedad
sistémica subyacente, lo que dificulta su diagnóstico y tratamiento y por lo tanto es
necesario entender las características particulares del daño pulmonar en cada
enfermedad reumática. En esta revisión reciente se hace un somero repaso de los
aspectos fundamentales de las manifestaciones pulmonares en distintas patologías
reumáticas autoinmunes, para un mejor diagnóstico, seguimiento y opciones de
tratamiento.
16
RECOMENDADAS (Se adjuntarán los PDFs)
Lectura recomendada 1
Key concepts in immunology
https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2010.07.022
Lectura Recomendada 2
Regulation of Adaptive Immunity by the Innate Immune System
https://doi.org/10.1126/science.1183021
CASO CLÍNICO.
Este tema no da luhar al planteanmiento de un caso clínico, ya que hay temas más
específicos a lo largo del curso que permiten una inclusión más apropiada.
CUESTIONARIO DE AUTOEVALUACIÓN.
Constará de 20 preguntas tipo test sobre la lección teórica y/o la bibliografía
recomendada de lectura obligada; cinco de esas preguntas corresponderán a casos
clínicos.
17
ANEXO 1 (ABREVIATURAS)
Ab (Antibody) Anticuerpo
ACPA (Anticitrullinated Peptide Ab) Anticuerpos anti-Péptido Citrulinado
ANAs Anticuerpos Anti Nucleares
AR Artritis Reumatoide
AR-EPID EPID asociada a Artritis Reumatoide
BAL (Broncho-Alveolar Lavage) Lavado bronco-alveolar
BCR (B Cell Receptor) Receptor de la célula B
CCL18 Chemokine [C-C motif] ligand 18
CD (ej. CD4, CD8 etc) Cluster of Differentiation
Célula NK (Célula natural killer). Célula NK
COL1A Collagen, type I, alpha
CTGF CCN2, connective tissue growth factor
CTLs (Citotoxic T Lymphocytes) Linfocitos T citotóxicos
CXCL4 Chemokine [C-X-C motif] ligand 4
DLCO Capacidad de difusión monóxido de carbono
EAS Enfermedade Autoinmune Sistémica
EPID Enfermedad Pulmonar Intersticial Difusa
HGF Hepatocyte growth factor
HSP90 Heat shock protein 90 kDa.
IFI44 Interferon-induced protein 44
IFNα Interferón alfa
Ig Inmunoglobulina
IL- Interleuquina
IRAK-1 Interleukin-1 receptor-associated kinase 1
IRF5 Interferon regulatory factor 5
LES Lupus Eritematoso Sistémico
LES-EPID EPID asociada a Lupus
MHC (Major Histocompatibility Complex) Complejo Principal de Histocompatibilidad
MMP-12 Matrix metalloproteinase 12
18
NLRP1 NACHT,LRR, PYD domains-containing protein 1
OAS1 2′-5′-oligoadenylate synthetase 1
RF (Rheumathoid Factor) Factor Reumatoide
SP-B Surfactant protein B
SSc (Systemic Sclerosis) Esclerois sistémica o Esclerodermia
SSc-EPID EPID asociada a esclerosis sistémica
TCR (T Cell Receptor) Receptor de la célula T
Th Célula T (helper) Auxiliar
Treg Célula T reguladora
19
ANEXO 2 (BIBLIOGRAFÍA)
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