textos docents 347 quÍmica farmacÉutica i · 7.7.1. a partir de alcoholes ... totalidad de los...

TEXTOS DOCENTS

347

UNIVERSITAT DE BARCELONAU

B

Departament de Farmacologia i Química Terapèutica

Pelayo Camps GarcíaSantiago Vázquez CruzCarmen Escolano Mirón

QUÍMICA FARMACÉUTICA ITomo 2

Preparación de los grupos funcionalesmás usuales en fármacos.

Problemas resueltosde Síntesis de Fármacos

QUÍMICA FARMACÉUTICA ITomo 2

Preparación de los grupos funcionalesmás usuales en fármacos.

Problemas resueltosde Síntesis de Fármacos

Autores:

Profesor Pelayo Camps GarcíaCatedrático de Química Orgánica

Dr. Santiago Vázquez CruzProfesor Agregado

Dr. Carmen Escolano MirónProfesor Agregado

Publicacions i Edicions

UNIVERSITAT DE BARCELONA

U

B

TEXTOS DOCENTS

347

Departament de Farmacologia i Química TerapèuticaFacultat de Farmàcia

ÍNDICE GENERAL PRÓLOGO ......................................................................................................................................... 7 Capítulo 1. MÉTODOS GENERALES DE SÍNTESIS DE COMPUESTOS ORGÁNICOS ..... 9 1. Métodos de obtención de aminas .................................................................................................. 11

1.1. Métodos reductivos para obtener aminas primarias ................................................................ 11 1.1.1. Reducción de nitrocompuestos ....................................................................................... 11 1.1.2. Reducción de nitrilos ....................................................................................................... 12 1.1.3. Reducción de azidas ........................................................................................................ 13 1.1.4. Reducción de oximas e hidrazonas ................................................................................. 14

1.2. Métodos reductivos para obtener aminas primarias, secundarias o terciarias ......................... 15 1.2.1. Reducción de amidas ....................................................................................................... 15 1.2.2. Reducción de imidas ....................................................................................................... 16 1.2.3. Reducción de iminas ....................................................................................................... 17 1.2.4. Aminación reductiva ....................................................................................................... 17

1.3. Métodos para obtener aminas primarias, secundarias o terciarias utilizando reacciones de alquilación ................................................................................................................................. 20

1.3.1. Alquilación de aminas ..................................................................................................... 20 1.3.2. Síntesis de Gabriel .......................................................................................................... 23 1.3.3. Adición conjugada a compuestos carbonílicos α,β-insaturados ..................................... 24 1.3.4. Reacción de Ritter ........................................................................................................... 24 1.3.5. Obtención de diarilaminas por sustitución nucleófila aromática.................................... 25

1.4. Métodos para obtener aminas utilizando reacciones de transposición ..................................... 28 1.4.1. Transposición de Beckmann ........................................................................................... 28 1.4.2. Transposición de Hofmann ............................................................................................. 29 1.4.3. Transposición de Curtius ................................................................................................ 30

2. Métodos de obtención de alcoholes .............................................................................................. 30

2.1. A partir de alquenos por adiciones electrófilas ....................................................................... 30 2.2. A partir de haluros de alquilo por sustitución nucleófila ........................................................ 31 2.3. A partir de reactivos organometálicos ..................................................................................... 32 2.4. A partir de epóxidos y otros nucleófilos ................................................................................. 34 2.5. Métodos reductivos ................................................................................................................. 35 2.6. Métodos hidrolíticos ................................................................................................................ 38 2.7. Métodos para la obtención de 1,2-dioles (pinacoles) .............................................................. 38

3. Métodos de obtención de éteres .................................................................................................... 41 3.1. Síntesis de éteres de Willliamson ............................................................................................ 41 3.2. Síntesis de éteres diarílicos por sustitución nucleófila aromática ........................................... 42 3.3. Síntesis de éteres por deshidratación de alcoholes .................................................................. 43 3.4. Metilación de alcoholes con diazometano ............................................................................... 43

QUÍMICA FARMACÉUTICA I. Tomo 2

4

4. Métodos de obtención de haluros ................................................................................................. 44 4.1. Obtención de haluros de alquilo a partir de alcoholes ............................................................. 44 4.2. Halogenación bencílica y arílica ............................................................................................. 45 4.3. Halogenación en posición α de cetonas .................................................................................. 45 4.4. Halogenación de alcanos y alquenos ....................................................................................... 46

5. Métodos de obtención de aldehídos y cetonas ............................................................................. 46

5.1. Métodos oxidativos ................................................................................................................. 46 5.1.1. Ozonólisis reductiva de alquenos .................................................................................... 46 5.1.2. Oxidación de alcoholes primarios a aldehídos y de alcoholes secundarios a cetonas ............................................................................................................... 47 5.1.3. Ruptura oxidativa de 1,2-dioles (pinacoles) ................................................................... 49

5.2. Hidratación de alquinos ........................................................................................................... 50 5.2.1. Hidroboración-oxidación de alquinos terminales .......................................................... 50 5.2.2. Hidratación Markovnikov ............................................................................................... 50

5.3. Métodos reductivos ................................................................................................................. 51 5.3.1. Reducción de Rosemund ................................................................................................. 51 5.3.2. Reducción de ésteres, amidas y nitrilos .......................................................................... 51

5.4. Preparación de cetonas por adición de reactivos organometálicos a derivados de ácido carboxílico ....................................................................................................................... 52

5.4.1. A partir de nitrilos ........................................................................................................... 52 5.4.2. A partir de ácidos carboxílicos ....................................................................................... 52 5.4.3. A partir de cloruros de acilo y organocupratos .............................................................. 53

5.5. Métodos de obtención de arilcetonas ...................................................................................... 53 6. Métodos de obtención de ácidos carboxílicos .............................................................................. 55

6.1. Métodos oxidativos ................................................................................................................. 55 6.1.1. A partir de alcoholes primarios ...................................................................................... 55 6.1.2. A partir de aldehídos ....................................................................................................... 55 6.1.3. A partir de metilcetonas: reacción del haloformo .......................................................... 56 6.1.4. A partir de alquenos ........................................................................................................ 56 6.1.5. A partir de alquilbencenos .............................................................................................. 57

6.2. Métodos hidrolíticos ................................................................................................................ 57 6.3. Otros métodos de obtención de ácidos carboxílicos ................................................................ 58

6.3.1. Síntesis malónica ............................................................................................................. 58 6.3.2. Reacción de reactivos organometálicos con dióxido de carbono.................................... 58 6.3.3. Homologación de Arndt-Eistert ...................................................................................... 58 6.3.4. Reacción de Willgerodt-Kindler ...................................................................................... 59 6.3.5. Síntesis de Kolbe-Schmitt ................................................................................................ 59

7. Métodos de obtención de derivados de ácidos ............................................................................. 59

7.1. Métodos de obtención de haluros de acilo .............................................................................. 59 7.2. Métodos de obtención de anhídridos ....................................................................................... 60 7.3. Métodos de obtención de ésteres ............................................................................................. 60

7.3.1. Esterificación de Fisher .................................................................................................. 60 7.3.2. Por reacción de un cloruro de acilo con un alcohol ....................................................... 60 7.3.3. Por reacción de un anhídrido de ácido con un alcohol .................................................. 61 7.3.4. Por reacción de un anión carboxilato con un halogenuro de alquilo ............................ 61 7.3.5. Por esterificación de un ácido carboxílico con diazometano ......................................... 62

7.4. Métodos de obtención de amidas ............................................................................................ 62 7.4.1. Por reacción de un cloruro de acilo con una amina ....................................................... 62 7.4.2. Por reacción de un anhídrido de ácido con una amina .................................................. 63 7.4.3. Por reacción de un ácido carboxílico con una amina .................................................... 63 7.4.4. Por reacción de un éster con una amina ......................................................................... 63

ÍNDICE

5

7.4.5. Por hidrólisis parcial de un nitrilo ................................................................................. 64 7.4.6. Por reacción de Ritter ..................................................................................................... 64

7.5. Métodos de obtención de nitrilos ............................................................................................ 65 7.5.1. A partir de halogenuros de alquilo por sustitución nucleófila ....................................... 65 7.5.2. Por deshidratación de amidas o de aldoximas ............................................................... 65 7.5.3. Síntesis de α-aminonitrilos y de cianhidrinas (α-hidroxinitrilos) .................................. 66

7.6. Obtención de imidas ................................................................................................................ 66 7.7. Métodos de obtención de carbamatos ..................................................................................... 67

7.7.1. A partir de alcoholes ....................................................................................................... 67 7.7.2. A partir de aminas ........................................................................................................... 68 7.7.3. A partir de aminoalcoholes ............................................................................................. 68

8. Obtención de derivados bencénicos simples ................................................................................ 69 9. Reducción de grupos funcionales ................................................................................................. 71

9.1. Hidrogenación catalítica .......................................................................................................... 71 9.2. Reducciones con hidruro de aluminio y litio ........................................................................... 72

Capítulo 2. PROBLEMAS DE SÍNTESIS DE FÁRMACOS RESUELTOS ............................... 73

Bloque I. Síntesis de arilalquilaminas y compuestos relacionados .......................................... 75 Bloque II. Síntesis de ácidos α-arilacéticos, α-arilpropiónicos y compuestos relacionados .................................................................................................................................. 112 Bloque III. Síntesis de etilendiaminas, piperidinas y compuestos relacionados ..................... 122 Bloque IV. Síntesis de derivados cíclicos de la urea: barbituratos, hidantoínas y compuestos relacionados. Síntesis de 1,4-dihidropiridinas ....................................................... 147 Bloque V. Síntesis de nitrofuranos, sulfonamidas y compuestos relacionados ....................... 166 Bloque VI. Síntesis de fenotiazinas, tioxantenos y compuestos relacionados .......................... 178 Bloque VII. Síntesis de antidepresivos tricíclicos, benzodiazepinas y compuestos relacionados .................................................................................................................................. 190 Bloque VIII. Síntesis de quinolinas, quinolonas y antibióticos β-lactámicos .......................... 219

Capítulo 3. PROBLEMAS DE SÍNTESIS DE FÁRMACOS PROPUESTOS ............................ 235 BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................................... 251 INDICE ANALITICO ...................................................................................................................... 253

PRÓLOGO En 2005, los autores publicamos “Fundamentos de síntesis de fármacos”, un manual pensado fundamentalmente como guía para los alumnos de la asignatura troncal “Síntesis de Fármacos” del plan de estudios de 2002 de la Licenciatura en Farmacia de la Universidad de Barcelona, en el estudio de los contenidos teóricos de dicha asignatura. Con la implantación, durante el curso 2009-2010, de un nuevo plan de estudios, la asignatura ha cambiado su denominación a la de “Química Farmacéutica I”. El presente plan de estudios no supone únicamente un cambio de denominación de la asignatura sino que supone además un profundo cambio organizativo ya que implica la adaptación de los estudios de Farmacia a las directrices del nuevo marco normativo de los estudios de Grado en el contexto del Espacio Europeo de Educación Superior. La implantación de la nueva normativa europea para los estudios superiores implica la disminución de la presencialidad con un aumento del trabajo que el alumno deberá realizar de forma autónoma. El objetivo fundamental de la presente obra es el de ayudar al alumno en el estudio de la asignatura. Para ello el libro incorpora tres capítulos dedicados, respectivamente, a los métodos generales de síntesis de compuestos orgánicos, al comentario de ejercicios de síntesis de fármacos resueltos, y a presentar una selección de problemas propuestos. En el primer capítulo de la obra se repasan los métodos de obtención de los grupos funcionales más usuales. Junto a una gran mayoría de reacciones que el alumno conoce de las asignaturas “Química Orgánica I” y “Química Orgánica II”, se incluyen algunas nuevas que resultan de especial interés en la síntesis de fármacos. Consideramos que los alumnos deben renunciar a cualquier intento de estudiar de forma memorística los diferentes métodos sintéticos. Aun en el caso de que consiguiesen memorizar la totalidad de los métodos, en nuestra experiencia, esta técnica de estudio no suele proporcionar resultados positivos ya que en el momento de utilizarlos se emplean de forma inadecuada. A nuestro entender, la mejor manera de adquirir estos conocimientos es mediante el uso repetido de dichos métodos en la resolución de problemas. Así, el alumno no debería preocuparse si durante sus primeros intentos de resolución de problemas consulta de forma frecuente este capítulo. La idea es que mediante la asistencia y participación en las clases presenciales, la contínua consulta del capítulo de métodos y de la del libro de teoría, poco a poco vaya adquiriendo la soltura necesaria para resolver los problemas sin necesidad de consultarlos. El segundo capítulo, el más amplio del libro, recoge un elevado número de problemas con sus soluciones comentadas. La gran mayoría de estos problemas proceden de ejercicios de exámenes de cursos anteriores. El orden en el que aparecen se corresponde con los diferentes temas de las clases de teoría y su ordenación dentro de cada bloque no responde a una mayor o menor dificultad, aunque hemos procurado que los problemas que implican cuestiones estereoquímicas aparezcan al final de cada uno de los bloques. Consideramos que este capítulo debe constituir una herramienta fundamental para que el alumno practique los conocimientos adquiridos en las clases de teoría y trabaje la asignatura de forma autónoma. La experiencia nos ha demostrado que para conseguir un aprovechamiento óptimo de estos problemas, el alumno deberá intentar resolverlos por su cuenta, consultando las soluciones únicamente después de haber intentado la resolución de los mismos. De esta manera, detectará sus errores y podrá observar su progreso a medida que vaya profundizando en la asignatura.


8

El libro se cierra con un tercer capítulo en el que se proponen una serie de problemas de síntesis de fármacos sin incluir las soluciones. Dichos problemas se comentarán en las clases de seminarios. Como en el caso de los ejercicios resueltos, el mejor aprovechamiento de los mismos se logrará cuando el alumno acuda a dichos seminarios habiendo intentado previamente la resolución de dichos problemas. Finalmente, quisieramos añadir que aunque la obra está principalmente dirigida a los estudiantes de la asignatura “Química Farmacéutica I” de la asignatura del Grado de Farmacia de la Universidad de Barcelona, pensando en los contenidos que impartimos en las clases de teoría, consideramos que la obra puede ser de interés para los alumnos de asignaturas con contenidos semejantes de los estudios de Grado de Farmacia de otras Universidades. También puede ser de interés para aquellos estudiantes de Grado de Químicas que quieran introducirse en el mundo de la síntesis de fármacos. Pelayo Camps García Santiago Vázquez Cruz Carmen Escolano Mirón Barcelona, noviembre de 2009

Capítulo 1. MÉTODOS GENERALES DE SÍNTESIS DE COMPUESTOS ORGÁNICOS


11

1. Métodos de obtención de aminas 1.1. Métodos reductivos para obtener aminas primarias 1.1.1. Reducción de nitrocompuestos

R NO2 R NH2

En general, los nitrocompuestos pueden reducirse fácilmente y con excelentes rendimientos a

aminas primarias utilizando:

• hidrogenación catalítica, • diversos metales (Zn, Sn, Fe) en medio ácido prótico, • LiAlH4.

HN

EtN

O Et

NO2

HN

EtN

O Et

NH2

H2

Ni-Ra procainamida(antiarrítmico)

NO2 NH2

LiAlH4

Et2O, 85%

N

HN

Cl

Cl

O2NN

HN

Cl

Cl

H2N

H2 / catalizador de Lindlar

[5% Pd-CaCO3, Pb(OAc)2]nemazolina(descongestivonasal)

HN

O2N

HN

H2N

Fe

HClapraclonidina(antiglaucomatoso)

Cl Cl

Cl Cl

N

HN

N

HN


12

1.1.2. Reducción de nitrilos

R C R CH2-NH2N Los nitrilos pueden reducirse utilizando:

• LiAlH4,

• Hidrogenación catalítica. En este caso la reacción puede complicarse por dos motivos: en primer lugar las aminas pueden “envenenar” al catalizador y, en segundo lugar, durante la reducción pueden formarse aminas secundarias como impurezas. Ambos problemas pueden minimizarse realizando la reducción en presencia de un disolvente ácido como el ácido acético.

En el siguiente ejemplo, el nitrilo es reducido a una amina, que reacciona in situ con un grupo éster

de la misma molécula para dar una lactama.


13

1.1.3. Reducción de azidas La sustitución de halogenuros de alquilo por azidas, seguido de la reducción de éstas a aminas, es

un método muy importante para obtener aminas primarias.

Las azidas pueden reducirse utilizando:

• LiAlH4, • hidrogenación catalítica. La reacción es muy rápida y no presenta los problemas asociados

a la reducción de nitrilos, • trifenilfosfina (reacción de Staudinger), • metales en medio ácido (p. ej. Zn/HCl).

HN

ON3

CO2EtMeO2C

Me

Cl

HN

ONH2

CO2EtMeO2C

Me

Cl

H2, Pd-C

o Zn, HCl amlodipina(antihipertensivo)

AcHNN3

O

Et Et

CO2Et

AcHNNH2

O

Et Et

CO2EtTrifenilfosfina

THF, 50ºC

oseltamivir(antigripal)

N

S

CO2HO

HN

O

NH2

N

S

CO2HO

HN

O

N3

ampicilina(antibiótico-lactámico)

H2

catalizador

La reducción de azidas con trifenilfosfina implica, en primer lugar, la formación de un iminofosforano que, posteriormente, es hidrolizado para proporcionar la amina deseada y óxido de trifenilfosfina.


14

P(C6H5)3R N N N R N N N P(C6H5)3

R NN N

P(C6H5)3

RNN N

P(C6H5)3R

N P(C6H5)3 iminofosforano

RN P(C6H5)3

H3O RN P(C6H5)3

H

RN P(C6H5)3

H

H2O

OH

H

RN P(C6H5)3

H OH

H

RNH2 + O=P(C6H5)3

- N2

- H

1.1.4. Reducción de oximas e hidrazonas

Las oximas e hidrazonas pueden reducirse a aminas con LiAlH4, hidrogenación catalítica, como en

los ejemplos, o con metales en medio ácido (p. ej. Zn/HCl).

MeOMe

O MeOMe

NOH

MeOMe

NH2 HOMe

NH2

NH2OH

piridina

H2

Ni-Ra

HBr

dezocina (analgésicoopiáceo de acción central)

H H

H H


15

1.2. Métodos reductivos para obtener aminas primarias, secundarias o terciarias

1.2.1. Reducción de amidas

La reducción de amidas con LiAlH4 proporciona aminas. Obsérvese en el primero de los ejemplos

que la cetona también es reducida por el LiAlH4.

Debe destacarse que la reducción de amidas proporciona aminas, a diferencia de lo que ocurre en la reducción de ésteres, que proporciona alcoholes. Esta diferencia puede justificarse en base al mecanismo que opera en ambas reducciones. Como vemos en el esquema, la reducción de una amida implica en primer lugar la adición de hidruro, lo que origina un intermedio tetraédrico. La eliminación de un aluminato proporciona una sal de iminio que es reducida por adición de un segundo hidruro.

En el caso de la reducción de un éster, el intermedio tetraédrico evoluciona de diferente manera

dando lugar a un aldehído que es reducido a alcohol por adición de un segundo hidruro.


16

El comportamiento diferente de ésteres y amidas frente al LiAlH4 se pone de manifiesto en los siguientes ejemplos, que ilustran sendas vías de acceso a los antagonistas opiáceos naltrexona y nalbufina. Nótese la utilización de un acetal como grupo protector de una cetona en la síntesis de la naltrexona y compárese con la preparación de la nalbufina.

Las amidas también pueden reducirse a aminas con diborano (B2H6), como en la síntesis del

agonista dopaminérgico pramipexol, actualmente en investigación para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

1.2.2. Reducción de imidas Las imidas se reducen a aminas con LiAlH4 o con diborano (B2H6). En el segundo de los ejemplos

obsérvese que el éster también se reduce.

N NEt2 N NEt2O

O

LiAlH4

atiprimod(modulador inmunológico)

N OMe

O

F

O

O

NMe

F

OH

N

F

O

O

O

paroxetina(antidepresivo)

H

B2H6


17

1.2.3. Reducción de iminas

La reducción de iminas a aminas puede realizarse por:

• hidrogenación catalítica, • hidruros: LiAlH4 o NaBH4, • ácido fórmico.

1.2.4. Aminación reductiva

Consiste en la reacción de un compuesto carbonílico (cetona o aldehído) con una amina primaria o

secundaria en medio moderadamente ácido y en presencia de un reductor. El mecanismo del proceso implica en primer lugar la condensación de la amina con el compuesto carbonílico para dar lugar a una imina (o una sal de iminio) que posteriormente es reducida.

RO

R1

NH

HR2+ R

N

R1

R2H3O

- H2O RN

R1

R2ReductorH

(imina)

RO

R1

NH

R3

R2+ RN

R1

R2

RN

R1

R2Reductor

R3

(sal de iminio)

R3

H3O

- H2O

En general, cuando se realiza una aminación reductiva se llevan a cabo simultáneamente la formación de la imina y su reducción. Sin embargo, es posible aislar la imina intermedia y reducirla posteriormente, como en la síntesis del ambroxol.

OH

NH2

CHONH2

Br Br

NH2

Br

Br

N

HO

NaBH4 o

HCO2H

NH2

Br

Br

NH

HO

ambroxol(expectorante)

p-TsOH, tolueno-H2O


18

Si no se desea aislar la imina intermedia, el reductor empleado debe ser selectivo para reducir al doble enlace C=N frente al doble enlace carbonílico del producto de partida. Con todo, no es infrecuente aislar parte de alcohol como impureza.

Los reductores más utilizados en la reacción de aminación reductiva son:

• hidrogenación catalítica, • NaBH3(CN), cianoborohidruro sódico o NaBH(OAc)3, triacetoxiborohidruro sódico, una

alternativa más segura porque no puede liberar ácido cianhídrico. • ácido fórmico.

El mecanismo a través del cual el ácido fórmico actúa como reductor implica la transferencia de

un hidruro por parte del anión formiato con liberación de CO2. El propio ácido fórmico actúa como catalizador ácido en la formación de la imina.

OMe

O

H

N NH2 OMe

NN

mepiramina(antihistamínico-H1antialérgico)

1) NaNH2

2) ClNMe2

OMe

NN

NMe2

HO

O HH

O

O

OMeHNN

H

H+

-CO2

- H2O

NH2

NH

SN

O

O

NMe2

NH

SN

O

O

HCO2H

H2C=O almotriptán(antimigrañoso)

H2C=O / H- H2O

N

NH

SN

O

O

CH2

NHMe

NH

SN

O

O

Reducción

N

NH

SN

O

O

H2CMe

H2C=O / H- H2O

Reducción dela sal de iminio

H


19

NHO

O

NH2

NH

NHO

O

NMe2

NH

NaBH3(CN), H2C=O

H2O, pH 5zolmitriptán(antimigrañoso)

Hay que destacar que con estos procedimientos la alquilación de la amina se detiene a nivel de la amina terciaria, aunque también pueden obtenerse aminas secundarias.

En el siguiente ejemplo se utiliza una hidrogenación catalítica para reducir la sal de iminio

intermedia y el doble enlace carbono-carbono.

Por último, del siguiente ejemplo conviene destacar dos aspectos. Por un lado obsérvese que la reacción de aminación tiene lugar preferentemente en el aldehído, más reactivo que la cetona, y, por otro lado, que la hidrogenación reduce tanto a la cetona (a alcohol) como a la imina formada.

OMe

MeO

O

OH

H2, Pd-C

OMe

MeOOH

NH-i-Pri-Pr-NH2 HBr

OH

HOOH

NH-i-Pr

metaproterenol(broncodilatador)


20

1.3. Métodos para obtener aminas primarias, secundarias o terciarias utilizando reacciones de alquilación

1.3.1. Alquilación de aminas

Uno de los métodos más utilizados para obtener aminas consiste precisamente en la reacción de

aminas más simples con diversos agentes alquilantes (haluros o sulfonatos de alquilo).

NCl

OS

O

O

MeN

NH

OHN

+ K2CO3

NCl

NNH

ONmosapramina(neuroléptico)

N

HN

O

NH

F

OCl

+Na2CO3

KI

N

HN

O

N

F

O

droperidol(neuroléptico)

La alquilación de aminas puede presentar problemas de polialquilación. Así, la reacción de amoníaco con un agente alquilante como el clorometano proporciona en primer lugar el hidrocloruro de la metilamina que puede equilibrarse con amoníaco para dar metilamina y cloruro amónico. La metilamina puede entonces experimentar una segunda alquilación para dar el hidrocloruro de la dimetilamina que, tras repetir el proceso de equilibración con el amoníaco, puede seguir reaccionando hasta proporcionar cloruro de tetrametilamonio.


21

En general estos procesos de polialquilación son difíciles de evitar por lo que, normalmente la alquilación directa de una amina primaria sólo se utiliza cuando ésta es fácilmente asequible y económica y puede utilizarse en exceso para evitar la polialquilación o cuando presenta impedimento estérico que evita la polialquilación, como en el ejemplo siguiente.

La alquilación de aminas secundarias es más útil, ya que una vez alquilada, la amina terciaria

obtenida es más difícil de cuaternizar. En los demás casos es preferible una alquilación indirecta vía la reacción de azida sódica o de cianuro sódico con un agente alquilante y la posterior reducción de la azida o del nitrilo así obtenido (ver Métodos reductivos para obtener aminas primarias). Alternativamente, también puede utilizarse el método de Gabriel (ver más adelante).

Cuando la amina que se desea alquilar es primaria, para evitar la polialquilación puede usarse un

derivado de tipo amina secundaria en la que uno de los sustituyentes de la amina sea el deseado y el otro sea un grupo bencilo. De esta manera, en la reacción de alquilación se formaría una amina terciaria cuya cuaternización es más difícil. Posteriormente el grupo bencilo puede eliminarse por hidrogenolisis. Obsérvese en el ejemplo siguiente que la desbencilación de la amina va acompañada de la desbencilación de los grupos hidroxilo y de la reducción de la cetona a alcohol.


22

De manera similar, si lo que se desea es sintetizar una amina primaria, en lugar de hacer reaccionar amoníaco con el agente alquilante, puede usarse dibencilamina y eliminar posteriormente los dos grupos bencilo de la amina terciaria resultante por hidrogenación.

Br

Odibencilamina H2

Pd-CHO

NBn2

O

HO

O

H2N

O

H2N

NH2

OH

HO

O

H2N

C6H5 Me

O

H2 / Pd (Pt)-CHN

OH

HO

O

H2N

Me

labetalol(antihipertensivo)

Aunque, en general, los grupos salientes más utilizados son los halógenos y los derivados de

ácidos sulfónicos (tosilatos y mesilatos), en el ejemplo siguiente se utiliza un grupo hidroxilo como grupo saliente. Probablemente, bajo las condiciones de reacción se protona el alcohol y, por pérdida de agua, se forma un carbocatión dibencílico estabilizado que es atacado intramolecularmente por la amina.

Debemos recordar que las anilinas y otras aminas unidas a anillos aromáticos son menos nucleófilas como consecuencia de la deslocalización del par de electrones del nitrógeno en el anillo aromático. En consecuencia, para lograr la alquilación de estas aminas es preciso desprotonar previamente la amina con una base muy fuerte (NaH, KH, NaNH2, KNH2, etc). El producto de alquilación resultante no es lo suficientemente nucleófilo para seguir alquilándose y, en general, se puede evitar la polialquilación.


23

Con todo, en ocasiones el proceso de polialquilación es útil, como en la preparación del nebivolol.

1.3.2. Síntesis de Gabriel

Permite la obtención de aminas primarias evitando los problemas anteriormente comentados en

relación a la polialquilación. En primer lugar se hace reaccionar ftalimida potásica, producto comercial fácilmente asequible, con un halogenuro de alquilo (también puede utilizarse un mesilato o un tosilato) lo que conduce a una ftalimida N-sustituida, que por hidrólisis o por hidrazinolisis proporciona finalmente la amina primaria.

F

Br

F

F

NH2

F

N

O

O

K FF

N

O

O

NH2NH2 /mofegilina (iMAO-B,antiparkinsoniano)

Alternativamente, el anión puede generarse “in situ”, por reacción de ftalimida con una base

adecuada, en este caso hidruro sódico.


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El mecanismo de hidrazinolisis de la imida implica el ataque de la hidrazina a la imida para dar un intermedio que evoluciona para dar la amina primaria y una ftalazindiona.

1.3.3. Adición conjugada a compuestos carbonílicos α,β-insaturados

La adición conjugada (“adición 1,4”) de aminas a compuestos carbonílicos α,β-insaturados

conduce a compuestos N-alquilados.

1.3.4. Reacción de Ritter Permite la obtención de aminas primarias a través de la hidrólisis de una acetamida. La reacción

implica dos etapas: en primer lugar se hace reaccionar acetonitrilo con un precursor de carbocationes terciarios (p. ej. un halogenuro o un alcohol terciario), lo que conduce a una acetamida cuya hidrólisis da lugar a una amina primaria.

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