tesis juan villa
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TESIS DOCTORAL
RELACIÓN ENTRE DIABETES MELLITUS Y
ENFERMEDAD RENAL EN UNA POBLACIÓN
GENERAL DE EXTREMADURA
JUAN VILLA RINCÓN
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS BIOMÉDICAS
Conformidad de los Directores
Fdo: Dr. Nicolás Roberto Robles Fdo: Dr. Francisco Javier Fdo: Dr. Daniel
Robles Pérez de Monteoliva Félix Redondo Fernández Berges
2017
A mis padres Dámaso y Paloma y a mi hermano Dámaso.
A mi mujer, Teté.
AGRADECIMIENTOS
El trabajo de una tesis doctoral difícilmente puede ser el resultado del
esfuerzo personal aislado del doctorando. Es necesaria la colaboración de
muchas personas tanto del ámbito profesional como personal para que pueda
llevarse a cabo. Por este motivo, quisiera expresar mi agradecimiento
especialmente:
- Al Dr. Nicolás Roberto Robles, director de esta tesis y principal culpable y
motivador de que saliese este trabajo adelante. Que alguien de su talla
profesional haya confiado siempre en mi persona como lo ha hecho, me llena
de orgullo y satisfacción.
- A los Dres. Francisco Javier Félix Redondo y Daniel Fernández Berges,
codirectores de tesis, porque sin conocernos al inicio, me han ofrecido siempre
facilidades y ayuda.
- A todos mis compañeros de trabajo he tenido, que todo lo poco que sé,
es gracias a lo que me enseñan diariamente, en especial al Dr. Sergio Barroso,
por apoyarme y animarme siempre en este arduo camino.
- A Teté, por soportarme, aguantarme y ese ánimo y confianza
incondicional. Sin ti no hubiese podido con esto, mucha parte de este tesis es
gracias a ti.
- Mis padres y hermano, porque todo lo que he conseguido ha sido gracias
a ellos.
A todos ellos, gracias
ÍNDICE
INTRODUCCIÓN .................................................................... 1
1.1. DIABETES MELLITUS Y NEFROPATÍA ................................................................ 4
1.2. EVOLUCIÓN DE LA NEFROPATÍA DIABÉTICA ..................................................... 6
1.3. HISTOLOGIA DE NEFROPATÍA DIABÉTICA ...................................................... 11
1.3.1. Tipos de lesiones glomerulares ................................................................. 11
1.3.2.Lesiones tubulointersticiales, vasculares y glomerulares no diabéticas .......... 14
1.4. RIESGO CARDIOVASCULAR EN LA NEFROPATÍA DIABÉTICA ............................ 17
1. 5. PROTEINURIA Y ALBUMINURIA EN LA NEFROPATÍA DIABÉTICA ..................... 19
1.5.1. Definición de proteinuria .......................................................................... 19
1.5.2. Definición de albuminuria ........................................................................ 20
1.5.3.Proteinuria como marcador de enfermedad cardiovascular .......................... 20
1.6. NEFROPATÍA DIABÉTICA NO PROTEINÚRICA .................................................. 22
1.6.1. Hallazgos histopatológicos ....................................................................... 25
HIPÓTESIS Y OBJETIVOS .................................................... 29
2.1. HIPÓTESIS DE TRABAJO ................................................................................ 31
2.2. OBJETIVOS ................................................................................................... 32
MATERIAL Y MÉTODOS ....................................................... 33
3.1 DISEÑO DEL ESTUDIO .................................................................................... 35
3.2. CÁLCULO DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA ........................................................ 35
3.3. POBLACIÓN DEL ESTUDIO ............................................................................. 36
3.4. METODOLOGÍA ............................................................................................. 37
3.5. VARIABLES RECOGIDAS ................................................................................. 38
3.6. VALORACIÓN DE LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA ....................................... 41
3.7. DEFINICIONES .............................................................................................. 42
3.8. MÉTODO ESTADÍSTICO ................................................................................. 43
RESULTADOS ....................................................................... 45
4.1. Estudio descriptivo de la población ................................................................. 47
4.2. Presencia de factores de riesgo cardiovascular ................................................. 49
4.3. Presencia de insuficiencia renal ...................................................................... 52
DISCUSIÓN ......................................................................... 75
5.1. INTRODUCCIÓN ............................................................................................ 77
5.2. LESION RENAL EN LA NEFROPATIA DIABETICA ATIPICA ................................ 78
5.3. RIESGO DE PROGRESION A INSUFICIENCIA RENAL. ....................................... 79
5.4. PATOGENIA Y FACTORES CAUSALES .............................................................. 82
5.4.1 Edad y riesgo cardiovascular aumentado ................................................... 82
5.4.2 Influcencia de los avances terapeúticos ..................................................... 84
5.4.3 Enfermedad renal ateroembólica. .............................................................. 88
5.4.4 Enfermedad renovascular ......................................................................... 89
5.4.5 Fracaso renal agudo ................................................................................. 90
5.5. Métodos diagnósticos. .................................................................................... 91
CONCLUSIONES .................................................................. 95
BIBLIOGRAFÍA .................................................................... 99
ABREVIATURAS ACV: Accidente cerebrovascular
ADA: American diabetes association
ADVANCE: Action in diabetes and vascular disease
ALLHAT: Antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart
attack trial
BENEDICT: Bergamo nephrologic diabetes complications trial
CALM: The candesartan and lisinopril microalbumniria study
ARA-II: Antagonistas de los receptores de angiotensina II
AVOID: Air verses oxygen in myocardial infarction
CKD-EPI: Chronic kidney disease epidemiology collaboration
DEMAND: Developing education on microalbuminuria for awareness of
renal and cardiovascular risk in diabetes
DM: Diabetes mellitus
DM1: Diabetes mellitus tipo1
DM2: Diabetes mellitus tipo 2
ECV: Enfermedad cardiovascular
ERC: Enfermedad renal crónica
ERCT: Enfermedad renal crónica terminal
EUA: Excreción urinaria de albumina
FIAT: Fibrosis intersticial y atrofia tubular
GEDAPS: Grupo de estudio de la diabetes en atención primaria de salud
HDL: Lipoproteínas de alta densidad
IECA: Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
IRA: Insuficiencia renal aguda
IDNT: Irbesartan diabetic nephropathy trial
IMC: Índice de masa corporal
IRMA-2: Irbesartan in patientes with Type 2 diabets and
microalbuminuria study
KDIGO: Kidney disease improving global outcomes
KDOQI: Kidney disease outcomes quality initiative
LDL: Lipoproteínas de baja densidad
LIFE: Losartan intervention for endpoint reduction
MARVAL: Microalbuminuria reduction with valsartan
MBG: Membrana basal glomerular
MICRO-HOPE: Microalbuminuria heart outcomes prevention evaluation
MRFIT: Multiple Risk Factor Intervention Trial
ND: Nefropatía diabética
NEFRON: The national evaluation of the frequency of renal impairment
co-existing with non-insulin dependent diabetes mellitus
NHANES III: National health and nutrition examination survey III
ONTARGET: Ongoing telmisartan alone and in combination with ramipril
Global endpoint trial
PA: Presión arterial
PAS: Presión arterial sistólica
PM: Peso molecular
PREVEND: Prevention of renal and vascular end-stage disease
REGICOR: Registro gironí del cor
RENALL: Reduction of endpoints in NIDDM with the angiotensin II
antagonist losartan
RIACE: Renal insufficiency and cardiovascular events
SRAA: Sistema renina-angiotensina-aldosterona
TA: Tensión arterial
TFG-β: factor de crecimiento transformante beta
UKPDS: United kingdom prospective diabetes study
VITAL: Vitamin D and omega-3 trial
ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1 Factores riesgo cardiovasculares de los pacientes del estudio ........... 49
Figura 2. Factores riesgo cardiovasculares de los pacientes del estudio .......... 52
Figura 3. TFG de los pacientes del estudio según presencia de diabetes ......... 53
Figura 4. Distribución de estadios de ERC según guías KDIGO ....................... 54
Figura 5. Albuminuria de pacientes diabéticos y no diabéticos ....................... 55
Figura 6. Prevalencia de microalbuminuria según presencia o no de diabetes . 56
Figura 7. Prevalencia de albuminuria en diabéticos y no diabéticos ................ 57
Figura 8. Prevalencia de ERC en diabéticos y no diabéticos ........................... 58
Figura 9. Prevalencia de ERC en diabéticos hipertensos y normotensos .......... 59
Figura 10. Riesgo de progresión de enfermedad renal en pacientes diabéticos y
no diabéticos ............................................................................................. 61
Figura 11. Puntuación H.U.GE. de los pacientes egún presentes diabetes o no 69
Figura 12. Prevalencia de ERC según formula de H.U.GE. y presencia de
diabetes .................................................................................................... 70
ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Clasificación Glomerular de ND. ..................................................... 15
Tabla 2. Lesión intersticial y vascular en ND ................................................. 16
Tabla 3. Descripción de la fórmula de la ecuación CKD-EPI ........................... 40
Tabla 4 Pronóstico de la ERC según TFG y albuminuria KDIGO 2012 ............. 41
Tabla 5. Características de los pacientes ...................................................... 48
Tabla 6: Características de los pacientes en función de presencia de diabetes o
no ............................................................................................................ 50
Tabla 7. Clasificación por estadios de ERC ................................................... 53
Tabla 8: Prevalencia de Pacientes diabéticos hipertensos y normotensos según
estadio de ERC .......................................................................................... 54
Tabla 9: Prevalencia de albuminuria en diabéticos y no diabéticos ................. 56
Tabla 10: Prevalencia de albuminuria en pacientes diabéticos hipertensos y
normotensos ............................................................................................. 57
Tabla 11: Prevalencia de albuminuria en pacientes diabéticos según presencia o
no IRC ...................................................................................................... 58
Tabla 12. Prevalencia de pacientes diabéticos según estadio de IRC y grado de
albuminuria ............................................................................................... 60
Tabla 13: Riesgo de progresión de enfermedad renal en pacientes diabéticos y
no diabéticos ............................................................................................. 60
Tabla 14 .Características de pacientes diabéticos con ERC y sin ERC .............. 62
Tabla 15. Factores riesgo cardiovasculares de los pacientes diabéticos con o sin
ERC .......................................................................................................... 63
Tabla 16. Factores riesgo cardiovasculares de pacientes diabéticos según
albuminuria ............................................................................................... 64
Tabla 17. Características de los pacientes diabéticos según grado albuminuria 65
Tabla 18. Factores riesgo cardiovasculares de los pacientes diabéticos con y sin
ERC establecida ......................................................................................... 66
Tabla 19. Características de pacientes diabéticos con y sin ERC establecida ... 67
Tabla 20. Comparación por H.U.GE. según puntación y presencia de diabetes 68
Tabla 21. Riesgo de progresión de enfermedad renal según resultados H.U.GE.
en diabéticos ............................................................................................. 70
Tabla 22. Uso de antihipertensivos: Muestra general. ................................... 71
Tabla 23. Uso de antihipertensivos: Pacientes con insuficiencia renal. ............ 71
Tabla 24.Análisis multivariante para TFG (ml/min) ........................................ 72
Tabla 25. Regresión logística univariante para ERC ....................................... 72
Tabla 26. Análisis logístico multivariante para microalbuminuria. ................... 73
Tabla 27. Regresión univariante para microalbuminuria ................................ 74
INTRODUCCIÓN
1
INTRODUCCIÓN
INTRODUCCIÓN
3
Los pacientes con nefropatía diabética (ND) cursan tradicionalmente con
macroalbuminuria significativa antes del desarrollo de la insuficiencia renal. Sin
embargo, este paradigma clínico ha sido recientemente cuestionado.
Los estudios epidemiológicas confirman que la enfermedad renal crónica
diagnosticada con una baja tasa de filtración glomerular (TFG) es más común
en los pacientes diabéticos que en la población no diabética, pero un número
bajo de pacientes con niveles de proteinuria superiores a los que
tradicionalmente definen la nefropatía diabética (> 500 mg / g).
El curso habitual de la nefropatía diabética, es con aparición de proteinuria
y/o deterioro de la TFG. A pesar de esta vía claramente definida, ha habido
informes cada vez mayores de que tanto en la diabetes tipo 1 (DM1), como en
la diabetes tipo 2 (DM2), una proporción de pacientes puede tener insuficiencia
renal sin proteinuria significativa o albuminuria, con un porcentaje variable de
pacientes en estadios avanzado de enfermedad renal (estadio 3-5).
El gran número de pacientes con niveles bajos de proteinuria sugiere que
el paradigma clínico tradicional de la nefropatía diabética está cambiando, ya
que no parece ser la lesión renal subyacente en la mayoría de los sujetos
diabéticos con insuficiencia renal crónica.
INTRODUCCIÓN
4
1.1. DIABETES MELLITUS Y NEFROPATÍA
La nefropatía diabética constituye la causa más frecuente de enfermedad
renal crónica avanzada en nuestro medio. El aumento de la incidencia de la
diabetes mellitus (DM) se acompaña de un incremento de la aparición de esta
nefropatía.
La incidencia de enfermedad renal crónica terminal (ERCT) secundaria a
ND es variable según los países, pero cabe destacar que en muchos de ellos se
detecta un aumento dramático en los últimos años. Así en Estados Unidos, en
los últimos 20 años, la prevalencia de ND ha aumentado en proporción directa
a la prevalencia de la diabetes1. Aunque los casos de ND varían ampliamente
entre los países; el promedio de desarrollar ND es entre un 30%-40% de los
pacientes con diabetes. En España, el Registro oficial de Diálisis y Trasplante de
la Sociedad Española de Nefrología de 2014 cifra el porcentaje de 24% de
incidencia y un 35 % de prevalencia de causas de nefropatía diabética de los
pacientes con enfermedad renal crónica terminal2.
Independientemente de la prevalencia de ND, sólo entre 20-40 % de los
pacientes con DM acabarán desarrollando nefropatía. La razón de esta
evidencia no se conoce a ciencia cierta, pero existen estudios que sugieren que
el inicio y la progresión de la ND están controlados por factores genéticos o
ambientales3-6.
En este sentido, se necesitan herramientas para definir y describir mejor
el inicio y la progresión de este síndrome clínico, la ND, cada vez más
extendido. Hasta el momento, los mecanismos implicados en la aparición de la
ND han sido estudiados por muchos equipos de investigadores, sin embargo,
INTRODUCCIÓN
5
dada su complejidad, muchos de los mecanismos fisiopatológicos responsables
de la aparición o progresión de la ND en humanos quedan por elucidar.
La patogenia de la ND se ha entendido tradicionalmente como el resultado
de la interacción de factores hemodinámicos y metabólicos que resultaban en el
daño renal y su progresion7. Sin embargo, con el conocimiento actual, no sólo
nos cuestionamos que la afectación renal en la diabetes sea solamente el
resultado de la modificación de estructuras moleculares por la hiperglucemia, o
de las alteraciones derivadas del incremento de la presión sistémica e
intraglomerular debido a factores hemodinámicos metabólicos, sino, que nos
indica que la patogénesis de esta complicación se basa en la interacción de
factores genéticos y ambientales que desencadenan la puesta en marcha de
complejos fisiopatológicos a través de los cuales se traduce en un daño
funcional y estructural a nivel renal8,9. En este contexto, los resultados de
investigaciones en la última década a nivel celular y molecular han permitido
identificar la participación de mecanismos inflamatorios en la patogénesis de la
ND desde estadios tempranos de su evolución.
Claramente hay un componente genético, en primer lugar, se sabe que un
importante porcentaje de la población diabética desarrolla daño renal, a pesar
de un relativo buen control de la glucemia, y que, por el contrario, algunos
pacientes con diabetes de larga evolución parecen presentar protección frente a
la afectación renal7. La propia historia de la natural de la ND corrobora la
presencia de una importante susceptibilidad genética, ya que si la
hiperglucemia fuese el único factor de riesgo, la prevalencia de la ND
aumentaría a lo largo del tiempo hasta que la mayoría de los pacientes
diabéticos desarrollarían la complicación renal10. No obstante se sabe, que el
pico de incidencia de la ND ocurre a los 15-20 años del diagnóstico de la
enfermedad, para posteriormente disminuir con una incidencia acumulada de
INTRODUCCIÓN
6
afectación renal que varía según los estudios entre un 25-40 % tras 25 años de
diagnóstico. De esta manera parece que un subgrupo de pacientes está
destinado a padecer afectación renal por la diabetes, mientras que la mayoría
de ellos no desarrollarán ND incluso a pesar de un mal control metabólico.
Por otra parte, numerosos estudios han demostrado una asociación
familiar con un riesgo de ND aumentado tres veces si existe un familiar
emparentado afectado, así como concordancia en la gravedad de la lesión
glomerular entre los individuos de una misma familia afectada11. Por otra parte
también existen diferencias en la prevalencia de ND entre grupos étnicos12-13.
Además de la predisposición genética, en el desarrollo de la ND están
implicados numerosos factores ambientales, algunos bien identificados que
interactuarán con los factores genéticos. De esta manera sabemos que la
terapia intensiva sobre el control metabólico de la diabetes reduce el riesgo de
desarrollar microalbuminuria en un 34% en la prevención primaria, y en grupos
de prevención secundaria, reduce el riesgo de microalbuminuria en un 43% y
albuminuria en un 56%14. La pérdida de función renal en los individuos con ND
establecida, definida como presencia de proteinuria, también varía entre uno
pacientes y otros. Algunos estudios han identificado distintas variables que se
relacionan con este hecho como la hipercolesterolemia, la hipertensión
arterial15-16 y el tabaquismo, el cual triplica el riesgo de albuminuria en los
pacientes diabéticos17.
1.2. EVOLUCIÓN DE LA NEFROPATÍA DIABÉTICA
La ND es una complicación que evoluciona de forma crónica y progresiva
a lo largo de años, desde las etapas mas tempranas, que se caracterizan por la
INTRODUCCIÓN
7
presencia de alteraciones funcionales, hasta la insuficiencia renal terminal,
pasando por estadios intermedios marcados por la aparición de
microalbuminuria y proteinuria.
Se han desarrollado muchas clasificaciones de los estadios evolutivos de
la nefropatía diabética. De todas ellas la más aceptada es la de Mongenssen18,
que describe la patología en 5 estadios.
Estadio I: Hipertrofia renal- Hiperfiltración
Poco después de la aparición de la enfermedad, se observa un aumento
del volumen glomerular, que puede aumentar el tamaño del riñón en unos
pocos centímetros. Dicho aumento se produce debido a la proliferación de
células mesangiales, la expansión de los podocitos y el aumento de los
capilares. Estos cambios producen hiperfiltración y, en última instancia, a un
filtrado glomerular más elevado que se ve a menudo en la enfermedad,
cambios reversibles con un correcto control de la glucemia mediante el inicio
del tratamiento insulínico 19,20.
Estadio II: Lesión renal sin signos clínicos de enfermedad
A medida que avanza la enfermedad, la matriz mesangial prolifera bajo
los efectos de la hiperglucemia y los productos finales de glicosilación. La
acumulación de nuevas proteínas provoca la expansión del espesor de la
membrana basal glomerular (MBG). El colágeno tipo IV reemplaza el sulfato de
heparina cargado negativamente en la MBG, dando como resultado la pérdida
de la barrera de carga a la albúmina y la proteinuria. El material hialino se
acumula entre las células endoteliales y el MBG. La expansión de la MBG, los
depósitos de hialina y la proliferación de la matriz mesangial eventualmente
INTRODUCCIÓN
8
conducen a una disminución de la permeabilidad de la luz capilar, esto
disminuye la superficie de filtración previamente expandida, lo que conduce a
una disminución del filtrado glomerular.
Las lesiones intercapilares nodulares, llamados nódulos Kimmelstiel
Wilson, se localizan en las áreas centrales de los lóbulos glomerulares
periféricos. Estos nódulos son el resultado de la mesangiólisis y el
desprendimiento de células endoteliales de la MBG. La acumulación de matriz
mesangial con colágeno, partículas lipídicas y desechos celulares crea el
material que forma las lesiones21. La lesión microvascular repetida
probablemente continúa contribuyendo al proceso22. Aunque es un hallazgo
clásico, estas lesiones se encuentran en el 9-25% de los casos de ND23. Se ha
demostrado que se correlacionan con proteinuria y con el pronóstico de la
enfermedad24. Los túbulos en la ND a menudo se encuentran atróficos. La
apoptosis podría resultar de la liberación de los factores previamente descritos
y contribuir a este cambio. Los cambios anteriormente descritos en los
glomérulos o cambios en el túbulo pueden producir una separación, dejando los
glomérulos sin túbulo25.
Hay procesos de cicatrización que provocarán esclerosis glomerular, que
suelen estar presentes en pacientes con evolución de 10 años de la diabetes
mellitus. Todos estos cambios ocurren antes del desarrollo de
microalbuminuria.
Estadio III: Nefropatía diabética incipiente
La alteración clínica que marca este estadio es la aparición de
microalbuminuria, el primer signo clínico de la ND, que establece la presencia
de ND en fase incipiente.
INTRODUCCIÓN
9
Después de 10-15 años de enfermedad, alrededor del 40% de las
personas desarrollan microalbuminuria con función renal preservada. Esta fase
dura aproximadamente 10 años. La microalbuminuria aumenta el riesgo
cardiovascular, pero también aumenta el riesgo de progresión a la
macroalbuminuria.
Una vez alcanzada una tasa de proteinuria de 20 a 300 ug / min (75-100
mg/ día) parece existir ya afección renal significativa, que iría en aumento hasta
la aparición clínica de la nefropatía.
Estadio IV: Nefropatía diabética establecida
Esta etapa es la que define la ND propiamente dicha. El signo clínico que
caracteriza a este estadio es la proteinuria detectable por métodos clínicos
habituales (albuminuria > 300mg /día) . La proteinuria se hará persistente.
Se estima que entre un tercio y la mitad de los pacientes con
microalbuminuria progresarán a una situación de nefropatía diabética
establecida. Este porcentaje es de aproximadamente un 20% en casos de DM
tipo 2, mientras que en pacientes con DM tipo 1, llega hasta el 80%.
Como se ha descrito anteriormente, cuando se desarrolla ND, la
resistencia vascular se altera en cada glomérulo, causando hiperfiltración. El
aumento de la presión hidrostática y oncótica conduce a la pérdida de albúmina
de los capilares. Si esto continúa y la patogénesis de ND progresa, el
engrosamiento de la MBG se producirá, esto da lugar a la acumulación de
colágeno 3 y 4 y pérdida de albúmina.
INTRODUCCIÓN
10
Aunque ese motivo antiguamente era el que se pensaba que era el
factor más importante para la proteinuria, ahora se sabe que la estructura del
podocito tiene más influencia sobre ésta26. En fases tempranas de la ND, la
anchura de la base del podocito, se expande, y esto se correlaciona con el
grado de proteinuria visto clínicamente. La nefrina es una proteína responsable
de la adhesión celular de los podocitos y crea un espacio en la barrera de la
MBG. Los niveles de esta proteína se encuentran más bajos en ND. La
angiotensina II está regulada positivamente en ND y es responsable de la
supresión de la producción de nefrina. Cuando se realiza el bloqueo del sistema
renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), la producción de nefrina aumenta y es
un mecanismo de protección renal llevado a cabo por los inhibidores de SRAA26.
El filtrado glomerular disminuye en promedio de 10ml /min/ año en la
diabetes tipo I (75% desarrollará insuficiencia renal terminal en los próximos
diez años). Esa progresión quizá sea inferior en la diabetes tipo II, aunque la
proteinuria persistente es un factor potente de predicción de IRCT.
La presión arterial (PA) es más elevada que en el paciente
normoalbuminúrico. La presencia de retinopatía diabética es un hecho universal
en los pacientes en este estadio. En los pacientes diabéticos tipo I con
proteinuria sin retinopatía descartar otra nefropatía no relacionada con la
diabetes. El riesgo de afectación coronaria y de mortalidad por esta causa es
más elevado.
Estadio V: Insuficiencia Renal Terminal
Aproximadamente entre 20 y 30 años después del diagnóstico de
diabetes mellitus. La progresión de la afectación renal se traduce en un
deterioro de la función renal. La proteinuria se incrementa llegando al rango
INTRODUCCIÓN
11
nefrótico (> 3g /día). Esto último condiciona un rápido descenso del filtrado
glomerular.
En esta fase puede iniciarse la sintomatología urémica, acentuación de la
anemia y del hiperparatiroidismo secundario a la insuficiencia renal y
desnutrición secundaria a la pérdida proteica.
Durante un seguimiento de 15 años, el estudio UKPDS mostró que el 5%
de los pacientes con DM2 tenían un aumento de 2 veces en los niveles de
creatinina, 20% tenían macroalbuminuria definida como una concentración
urinaria de albúmina ≥ 300 mg/l, 40% de insuficiencia renal desarrollada, 45%
desarrollaron microalbuminuria definida como una concentración urinaria de
albúmina de 50-299 mg/l y 75% experimentaron un evento cardiovascular27.La
detección precoz de la enfermedad renal en los pacientes con diabetes es
importante porque la monitorización estrecha de los factores de riesgo
cardiovascular y los fármacos específicos que actúan sobre el sistema renina-
angiotensina ralentizan la progresión de la enfermedad renal28.
1. 3. HISTOLOGIA DE NEFROPATÍA DIABÉTICA
1.3.1. Tipos de lesiones glomerulares
La ND nunca debe ser diagnosticado sin información clínica de apoyo, y un
paciente debe llevar un diagnóstico clínico de diabetes mellitus para aplicar la
clasificación. Además, prácticamente cualquier enfermedad glomerular puede
acaparar ND, la glomerulonefritis29,30 postinfecciosa y la glomerulopatía
membranosa son las más comunes31; Por lo tanto, todos los trastornos
coexistentes también deben ser descritos. Hay cuatro clases de lesiones
glomerulares en ND representadas en la tabla 1
INTRODUCCIÓN
12
Clase I: Engrosamiento de la Membrana Basal Glomerular.
Si la muestra de biopsia no muestra cambios específicos o muy leves,
mediante microscopía óptica que no cumplen los criterios de las clases II a IV
(ausencia de expansión mesangial, aumentos nodulares en la matriz mesangial
y lesiones de Kimmelstiel-Wilson), y glomeruloesclerosis global de más del 50%
del glomérulo, la biopsia se asigna a la clase I (tabla 1)32.
El engrosamiento de MBG es un cambio temprano característico en la
diabetes tipo 133-35 y tipo 236 y aumenta con la evolución de la enfermedad37.
El engrosamiento de la MBG ha sido descrito como “lesión prediabética”: en
pacientes con proteinuria y engrosamiento aislado de MBG, pero sin diabetes
evidente, el 20 % diabéticos según estudio analítico, un 40 % fueron
diagnosticados a los 6 meses y un 70% a los 2 años de la biopsia 38. El control
a largo plazo de la glucemia y la excreción urinaria de albúmina (EUA) se
correlacionan fuertemente con el grosor de la membrana basal39.
Clase II: Proliferación mesangial, leve (IIa) o severa (IIa)
La Clase II abarca a aquellos pacientes clasificados con proliferación
mesangial leve o severa pero que no cumplen con los criterios de inclusión para
la clase III o IV (Tabla 1) y es análogo al término utilizado anteriormente como
"glomerulosclerosis diabética difusa".
La proliferación de componentes celulares y de matriz en el mesangio es
un sello distintivo del tipo 1 y del tipo 2 ND33,36. Puede ser detectado en
algunos pacientes dentro de unos pocos años después del inicio de la diabetes
tipo 135. Cuando el mesangio se expande, éste distorsiona los capilares
INTRODUCCIÓN
13
glomerulares y disminuye la superficie de filtración capilar. En esta clasificación,
no se distingue entre hipercelularidad mesangial, expansión matricial o
"mesangiosclerosis”.
Clase III: Esclerosis Nodular (lesiones de Kimmelstiel-Wilson).
Si se encuentra por lo menos una lesión convincente de Kimmelstiel-
Wilson y la muestra de biopsia no tiene más del 50% de glomerulosclerosis
global, se clasifica como clase III (Tabla 1). Las lesiones de Kimmelstiel-Wilson
aparecen en la diabetes de tipo 1 y tipo 2 como lesiones mesangiales focales,
lobulares, redondas a ovaladas con un núcleo acelular, hialino/matriz,
redondeadas periféricamente por núcleos mesangiales escasos en forma de
semiluna40.
También pueden presentarse lesiones escleróticas nodulares en ausencia
de ND que están clínicamente relacionadas con la hipertensión, el tabaco, la
hipercolesterolemia y la enfermedad vascular extrarrenal41.
Clase IV: Glomeruloesclerosis diabética avanzada.
La clase IV implica nefropatía diabética avanzada y designa aquellas
biopsias con glomeruloesclerosis global superior al 50% en las que hay
evidencia clínica o patológica de que la esclerosis es atribuible a ND (Tabla 1).
La glomeruloesclerosis en la ND es el punto final de los mecanismos
multifactoriales que conducen a la acumulación excesiva de proteínas de la
matriz extracelular como los tipos de colágeno I, III y IV y la fibronectina en el
espacio mesangial, que a través de las fases de expansión mesangial y
desarrollo de Kimmelstiel-Wilson, lesiones que finalmente finalizan en
glomeruloesclerosis42.
INTRODUCCIÓN
14
1.3.2.Lesiones tubulointersticiales, vasculares y glomerulares no diabéticas
1.3.2.1. Lesiones tubulares
El engrosamiento concomitante de la membrana basal tubular de los
túbulos no atrofiados es evidente a partir del desarrollo de lesiones
glomerulares diabéticas clase II y se hace más visible en las clases III y IV, lo
que se observa mejor en las tinciones PAS o plata. La fibrosis intersticial y la
atrofia tubular (FIAT) siguen los cambios glomerulares en el ND de tipo 1 que
en última instancia, conducen a enfermedad renal crónica terminal43. Se puntúa
el grado de FIAT como un porcentaje del área total involucrada de intersticio y
túbulos (tabla 2)
1.3.2.2. Lesiones vasculares.
Según Stout et al 44, la hialinosis de la arteriola eferente es relativamente
específica para ND, pero la hialinosis de la arteriola aferente ocurre en muchos
otros escenarios45,46. La hialinosis de la arteriola eferente es una lesión
importante por la que la ND se distingue de la nefropatía hipertensiva47. Sin
embargo, la mayoría de los estudios relacionan la hialinosis arteriolar con los
parámetros clínicos, y las arteriolas aferentes, mostrando claras correlaciones
con los EUA y la progresión de la enfermedad 48,49. (tabla 2)
INTRODUCCIÓN
15
Tabla 1. Clasificación Glomerular de ND.
Estadio Descripción Criterios de inclusión
I Cambios leves o no
específicos en MO y
ensanchamiento MBG
Biopsias que no cumplan criterios de
estadio II,III o IV
MBG > 395 nm en mujeres y > 430
nm en varones de más de 9 años
IIa Proliferación mesangial
leve
Biopsias que no cumplen criterios de
estadio III o IV
Proliferación mesangial leve en> 25%
del mesangio observado
IIb Proliferación mesangial
severa
Biopsias que no cumplan criterios de
estadio III o IV
Expansión mesangial severa en> 25%
del mesangio observado
III Esclerosis nodular
(lesión de Kimmelstiel-
Wilson)
Biopsias que no cumplan criterios de
estadio IV
Al menos una lesión tipo Kimmelstiel-
Wilson
IV Glomeruloesclerosis
diabética avanzada
Esclerosis glomerular > 50% del
glomérulo
MO: Microscopía óptica. MBG: Membrana basal glomerular
INTRODUCCIÓN
16
Tabla 2. Lesión intersticial y vascular en ND
Lesión Criterio Puntuación
Lesión intersticial
FIAT
Inflamación
intersticial
No FIAT
< 25 %
25-50%
50 %
Ausente
Infiltración solo en relación a FIAT
Infiltración en áreas sin FIAT
0
1
2
3
0
1
2
Lesiones
Vasculares
Hialinosis
arteriolar
Presencia de
vasos grandes
Ateroesclerosis
(se puntúa
peor arteria)
Ausencia
Un área con hialinosis arteriolar
Más de un área de hialinosis arteriolar
No engrosamiento de la íntima
Menor engrosamiento de la íntima que
de la media
Mayor engrosamiento de la intima que
de la media
0
1
2
Si/No
0
1
2
FIAT: fibrosis intersticial y atrofia tubular
INTRODUCCIÓN
17
1.4. RIESGO CARDIOVASCULAR EN LA NEFROPATÍA
DIABÉTICA
Aunque se había sugerido desde los años 6050, no se supo con certeza
que la DM se asociaba a un riesgo cardiovascular claramente incrementado
hasta los años 70. El estudio Framingham mostró claramente que la diabetes
multiplica el riesgo cardiovascular aproximadamente por dos en los varones y
por cuatro en las mujeres en las diferentes expresiones de la enfermedad
cardiovascular estudiadas51. Por tanto, se concluyó que además de aumentar el
riesgo cardiovascular, la diabetes mellitus elimina el factor protector del sexo
femenino igualando la morbimortalidad cardiovascular entre ambos sexos.
Estos resultados se refrendaron con los obtenidos en estudios posteriores52-54,
con lo que la diabetes mellitus ha sido habitualmente considerada como uno de
los factores de riesgo cardiovascular claramente identificados junto a la
dislipemia, la hipertensión arterial (HTA) y el tabaquismo55.
La consideración de la diabetes como factor de riesgo cardiovascular
sufrió un cambio cualitativo importante con la publicación de un estudio
prospectivo en 199856. En este estudio realizado en población finlandesa y de 7
años de duración se comparó la incidencia de infarto de miocardio (fatal o no
fatal) entre 1373 pacientes no diabéticos y 1059 con diabetes, subdividiendo
cada grupo en pacientes que no habían presentado enfermedad coronaria
previa (prevención primaria) y en los que ya la habían padecido (prevención
secundaria).
La tasa de infartos en pacientes sin diabetes en prevención primaria y
secundaria fue de 3´5% y 18´8% respectivamente. En pacientes con diabetes
fue de 20´2% y 45%, prevención primaria y secundaria respectivamente. Por
tanto la conclusión más importante fue que los pacientes con diabetes en
INTRODUCCIÓN
18
prevención primaria tenían un riesgo alto similar a la población no diabética que
ya había sufrido algún evento cardiovascular. La otra conclusión relevante fue
el elevadísimo riesgo de los pacientes diabéticos en prevención secundaria (casi
la mitad sufrían un reinfarto los 7 años de seguimiento): Estas conclusiones son
controvertidas y han sido discutidas. Existen algunos trabajos que cuestionan la
conclusión principal y sugieren que el riesgo cardiovascular del paciente con
diabetes no es tan elevado como el del paciente que ya ha sufrido un evento
cardiovascular57.
Durante las últimas décadas, se ha descrito que la DM2 incrementa el
riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV)58. Un riesgo aún más elevado se ha
observado en los pacientes con DM2 que han sufrido un evento
cardiovascular59.
Varios estudios56,60 sugieren que el riesgo cardiovascular de los pacientes
diabéticos es similar al de pacientes con enfermedad coronaria en prevención
secundaria. Otros autores, en cambio no han confirmado tales
afirmaciones59,61,62. Parte de la discrepancia puede derivar de las diferencias en
la duración de la diabetes, tipo de tratamiento y del control de la glucemia
basal de los pacientes diabéticos incluidos en el estudio.
En el estudio realizado por los grupos REGICOR y GEDAPS, se demostró
que los pacientes con DM2 sin enfermedad coronaria previa, no sólo tienen
menor mortalidad cardiovascular a los 10 años, sino que además presentan
menor incidencia de acontecimientos coronarios no mortales que los pacientes
con un primer infarto de miocardio no diabéticos.
Los resultados de este estudio también sugieren que los pacientes
diabéticos que reciben insulina o antidiabéticos orales tienen peor pronóstico a
INTRODUCCIÓN
19
los 10 años que os que se manejan con dieta exclusivamente. Sin embargo,
todas las modalidades presentaron menor riesgo de acontecimientos, ya sean
mortales o no, que los pacientes coronarios. La duración de la diabetes fue otro
determinante de los acontecimientos cardiovasculares aparecidos en el
seguimiento, lo cual coincide con los hallazgos de otros autores63-67.
1. 5. PROTEINURIA Y ALBUMINURIA EN LA
NEFROPATÍA DIABÉTICA
1.5.1. Definición de proteinuria
Los glomérulos retienen las proteínas que se filtran directamente a
través de la sangre y retienen las de peso molecular (PM) superior a 67 kD. Las
proteínas con PM inferior a 60 kD generalmente pasan la barrera glomerular,
pero son activamente reabsorbidas a nivel tubular.
Generalmente, se excretan 40-80 mg de proteínas/día, de las cuales 10-
15 mg (30-40% de las filtradas) son albúmina y el resto proteínas de Tamm-
Horsfall, derivadas de las células epiteliales de la porción ascendente del asa de
Henle68, así como pequeñas cantidades de menor PM (β2-microglobulina, α1-
microglobulina, etc.…)
Se había considerado hasta fechas recientes que una proteinuria anormal
excedería de 150 mg de proteínas/día, no obstante, puede excretarse pequeñas
cantidades que se consideren fuera de la estricta normalidad, no existiendo un
límite claramente establecido para decretar dicha normalidad.
INTRODUCCIÓN
20
1.5.2. Definición de albuminuria
Se considera normal la EUA inferior a 30 mg/día, por lo que se define
albuminuria como niveles más elevados. Si se analiza en una muestra de orina
aislada, se define albuminuria como valor superior a 30 mg/g de creatinina.
Según las diferentes guías hay varios límites para determinar niveles de
albuminuria, por ejemplo, la Guía Europea para el Manejo de la Hipertensión
Arterial considera como cifras normales de EUA 22 mg/g en el varón y 26 mg/g
en la mujer. Los valores han sido obtenidos en población con diabetes mellitus
tipo 169 y se han extrapolado a la población general 70,71.
1.5.3.Proteinuria como marcador de enfermedad
cardiovascular
La proteinuria es factor de predicción de ECV y de progresión de
enfermedad renal crómica en pacientes diabéticos y no diabéticos72, y su
reducción se asocia con disminución del riesgo cardiovascular y renal73.Múltiples
estudios señalan a la proteinuria como factor adicional de riesgo, tanto en
presencia con ausencia de DM y/o HTA74.En pacientes con enfermedad renal
crónica (ERC) el nivel de proteinuria es un predictor de la evolución renal75, así
como predictor independiente de mortalidad.
El riesgo cardiovascular se correlaciona mejor con albuminuria o
proteinuria que el filtrado glomerular aisladamente. El estudio PREVEND
(Prevention of Renal and Vascular End-stage Disease)76 analizó 40548
individuos mostrando una directa correlación entre proteinuria y muerte por
causa cardiovascular en la población general, incluso con niveles de proteinuria
INTRODUCCIÓN
21
de 15-29 mg/día. El riesgo cardiovascular se incrementó por seis cuando al
proteinuria estaba por encima de 300 mg/día.
La proteinuria y la reducción del filtrado glomerular son factores
independientes de riesgo cardiovascular y de progresión de ERC en DM2, como
ha demostrado el estudio ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease),
que incluyó 10640 diabéticos tipo 2, seguidos durante 4 años77.
La proteinuria también confiere un riesgo de mortalidad superior al
descenso del filtrado glomerular en pacientes con enfermedad coronaria o
infarto agudo de miocardio previo. La presencia de proteinuria acelera la
posibilidad de tener un episodio cardiovascular para cualquier nivel de filtrado
glomerular77, independientemente incluso de la presencia de HTA, diabetes o
insuficiencia renal. El riesgo existe incluso par niveles de albuminuria inferiores
a los rangos considerados como normales78.
Un análisis post hoc del estudio RENAAL (Reduction of Endpoints in
NIDMM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) estratificó a los pacientes
en tres grupos en función de la proteinuria inicial, mostrando una clara relación
con los objetivos primarios del estudio: duplicación de la creatinina plasmática,
inicio de diálisis o muerte en aquellos pacientes que disminuían la proteinuria a
lo largo del estudio79. Pacientes con proteinuria basal superior a 3 g/g
presentaban un riesgo cinco veces mayor a los que presentan proteinuria
inferior a 1´5 g/g. La reducción de la proteinuria en los primeros 6 meses fue el
mayor factor predictivo de episodios cardiovascular. Cada reducción de EUA en
un 50%, disminuyó el riesgo de episodios cardiovascular en un 18%.
INTRODUCCIÓN
22
La proteinuria constituye, por tanto, el mayor factor predictivo de
progresión de ERC; independientemente de la etiología de la misma y su grado
de control marca la evolución hasta la ERC avanzada.
1.6. NEFROPATÍA DIABÉTICA NO PROTEINÚRICA
Como se ha explicado anteriormente, clásicamente, la historia natural de
la nefropatía diabética era considerada como la aparición, tras 5-15 años del
diagnóstico de la de diabetes,proteinuria significativa antes del desarrollo de
insuficiencia renal,, caracterizándose por una proteinuria persistente (> 500 mg
/ 24 h) que suele preceder a una caída en la tasa de filtración glomerular.
Posteriormente, la proteinuria tiende a aumentar y la TFG inicia un declive
inexorable. Por lo tanto, la proteinuria significativa ha sido considerada por
mucho tiempo como el sello distintivo de ND.
En los últimos años, se han realizado diversos estudios, donde se ha
observado un curso atípico de la ND, ya que numerosos pacientes no cursan
con proteinuria significativa, como suele ser habitual, pero si presentan
disminución de la TFG.
Recientemente, se describió un fenotipo de insuficiencia renal no
albuminúrica en DM2, que tiene características clínicas distintas que no están
asociadas con la hemoglobina glicosilada (Hb1Ac) y que se correlacionan menos
fuertemente con retinopatía e hipertensión80;este fenotipo se asocia con una
mayor prevalencia de ECV y sugiere un predominio de la macroangiopatía como
la patología renal subyacente, que aún no se ha demostrado. En DM tipo 1, se
ha descrito el desarrollo de ERC avanzada relativamente poco tiempo después
del inicio de la albuminuria y esta progresión no estaba condicionada a la
presencia de proteinuria81.También se observa una disminución del filtrado
INTRODUCCIÓN
23
glomerular entre los diabéticos normoalbuminúricos de tipo 1 de larga duración
y se ha asociado con lesiones glomerulares diabéticas más avanzadas y,
probablemente, con mayor riesgo de progresión82
Así, por ejemplo, entre los 301 pacientes diabéticos de tipo 2 atendidos en
un ambulatorio de Australia83y 1197 pacientes del estudio NHANES (National
Health and Nutrition Examination Survey) III 84,85, de pacientes con TFG inferior
a 60 ml / min, el 39% y 36%, respectivamente, fueron normoalbuminúricos. En
el estudio americano NHANES III, de una población de más de 1 millón de
habitantes, el 13 % de pacientes diabéticos (1200), tenían insuficiencia renal
crónica (TFG< 60 ml/min). De estos, adultos con ERC, el 28 % (n=58),
presentaban retinopatía diabética, mientras que microalbuminuria y
macroalbuminuria fueren un 45 % (n=64) y 19 % (n=47) respectivamente.
Llama la atención que en el 30 % de los pacientes DM2 y ERC no presentasen
ni retinopatía diabético ni ningún grado de albuminuria.91
Resultados similares fueron reportados en el estudio NEFRON (The
National Evaluation of the Frequency of Renal impairment cO-existing with Non-
insulin dependent diabetes mellitus) 11, un estudio realizado a 3893 pacientes
con diabetes tipo 2 en atención primaria, ha sugerido que la insuficiencia renal
no albuminúrica se ha convertido en la forma predominante en el estadio 3 de
enfermedad renal crónica81, y en el estudio prospectivo de pacientes diabéticos
en Reino Unido, UKPDS82 (United Kingdom Prospective Diabetes Study).
Obviamente, dado que no hay proteinuria en estos pacientes, la estimación de
la TFG está probablemente relacionada con el aumento del diagnóstico de
enfermedad renal crónica en sujetos diabéticos. De hecho, se ha sugerido que
los pacientes diabéticos normoalbuminúricos podrían representar un grupo
artificial, debido a la sobrediagnóstico de la ERC debido a la subestimación de la
alta TFG por la ecuación MDRD. Sin embargo, los estudios que utilizan la
INTRODUCCIÓN
24
determinación isotópica de GFR argumentan en contra de esta hipótesis:
aunque la MDRD subestimó la TFG, la diferencia fue leve y no significativa. La
proporción de sujetos con una TFG isotópica <60 ml / min por 1.73 m2 fue
aproximadamente la mitad en el grupo, y la correlación entre la TFG estimada y
medida fue mejor en el grupo normoalbuminúrica86.
El RIACE80(Renal Insufficiency And Cardiovascular Events), estudio
multicéntrico italiano, estudia más de 15000 pacientes con DM2 y algún evento
cardiovascular y observaron que de los pacientes con TGF < 60 ml/min, el
56,6% presentaban normoalbuminuria, 30,8% microalbuminuria y sólo 12,6 %
macroalbuminuria. La insuficiencia renal no albuminúrica no se asoció con la
HbA1c y se correlacionó menos fuertemente con la retinopatía y la hipertensión
que la albuminuria, ya sea sola o asociada con la reducción de la TFG. Se
asoció con una mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular que la
albuminuria sola, pero menor que la insuficiencia renal albuminúrica. El sexo
femenino se correlacionó con la insuficiencia renal no albuminúrica y el sexo
masculino con las formas albuminúricas.
Rigalleu et al, demostraron en 89 pacientes diabéticos que aquellos que
presentaban normoalbuminuria tenían una TFG similar a los que tenían
albuminuria, pero estos últimos tenían mayor riesgo de progresión o muerte
por ERC.86
En un subestudio del estudio DEMAND (Developing Education on
Microalbuminuria for Awareness of Renal and Cardiovascular Risk in Diabetes),
estudio transversal con más de 11.500 participantes con DM2, se observó que
20,5% y 30´7% presentaban EUA normal o microalbuminuria respectivamente,
en pacientes con estadio 3-5, el 41,29 y 26% no presentaban albuminuria90.
INTRODUCCIÓN
25
En España se han realizado algunos estudios de pacientes diabéticos sin
proteinuria, así Boronat87 et al en un grupo de 78 pacientes diagnosticados de
nefropatía diabética, estadios 4 y 5, observaron que sólo el 57% presentaban
proteinuria y un 22% no tenían albuminuria. Los individuos con
normoalbuminuria eran predominantemente mujeres, no eran fumadores y
tenían una menor prevalencia de polineuropatía que los sujetos con
microalbuminuria o proteinuria. Así en el área Mediterránea de la zona de
Cataluña, de casi 1500 pacientes diabéticos se observó que el 15 %
presentaban insuficiencia renal sin albuminuria, siendo preferentemente
mujeres, con mayor duración de la DM2, menor HBA1c, obesidad y no
fumadores88.
Un estudio transversal español de pacientes con DM2 en consultas de
atención primaria, observó que el 69% de los pacientes con enfermedad renal
crónica presentaban normoalbuminuria89.
1.6.1. Hallazgos histopatológicos
La clasificación de Tervaert92 ha sido cuestionada en base a una excesiva
importancia de las lesiones glomerulares. Algunos estudios sugieren una alta
incidencia de la estructura glomerular normal entre microalbuminúricos y
proteinúricos en pacientes japoneses diabéticos tipo 293.
Un estudio de un gran grupo de pacientes diabéticos de tipo caucásico
mostró que varios tenían estructura glomerular normal a pesar de
microalbuminuria persistente o macroalbuminuria, aunque los parámetros
estructurales glomerulares diabéticos estaban más alterados de media en
pacientes de normoalbuminuria a microalbuminuria y proteinuria manifiesta.
INTRODUCCIÓN
26
Por otra parte, la glomerulopatía diabética fue menos evidente en pacientes con
diabetes tipo 2 que en aquellos con diabetes tipo 1 y función renal similar94.
En la diabetes tipo 1, los cambios estructurales más importantes se
implican predominantemente en el glomérulo, mientras que los estudios con
microscopía óptica han demostrado que una proporción sustancial de pacientes
diabéticos tipo 2 tienen lesiones túbulo-intersticiales y vasculares más
avanzadas que glomerulares95,96.
Sobre esta base, se ha propuesto un sistema de clasificación diferente
para las lesiones renales en la nefropatía diabética. Incluye tres grupos
principales97:
I. Estructura renal normal o casi normal. Estos pacientes (41%) tenían
biopsias normales o con expansión mesangial leve, cambios tubulo-intersticiales
o hialinosis arteriolar.
II. Nefropatología diabética típica. Estos pacientes (26%) habían
establecido lesiones diabéticas sin muchos cambios severos en los glomérulos,
ni tubulointersticiales, ni arteriolares.
Este tipo de lesiones fueron típicamente observadas en pacientes
diabéticos de tipo 1 con cambios evidentes de ND en la microscopía óptica.
III. Patrones atípicos de lesión renal. Estos pacientes (33%) tuvieron
cambios diabéticos glomerulares relativamente moderados a pesar de cambios
estructurales renales desproporcionadamente severos en todas las
combinaciones posibles:
INTRODUCCIÓN
27
a. Atrofia tubular, engrosamiento y reduplicación de la membrana basal
tubular, y fibrosis intersticial (lesiones tubulo-intersticiales).
b. Hialinosis arteriolar glomerular avanzada asociada con aterosclerosis de
vasos de mayor calibre.
c. Esclerosis glomerular global.
Dalla Vestra et al. investigaron la estructura renal en las primeras etapas
de la nefropatía (microalbuminuria) en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2.
La glomerulopatía diabética fue bastante avanzada en pacientes diabéticos tipo
1 con microabuminuria. La glomerulopatía diabética en fases iniciales, fue
detectada por microscopía electrónica en pacientes normoalbuminúricos y era
más avanzada en aquellos con microalbuminuria y proteinuria. Sin embargo, las
lesiones fueron más leves en los pacientes diabéticos de tipo 1, y hubo una
considerable superposición entre los grupos.
Los resultados morfométricos por microscopía electrónica fueron similares
a los obtenidos mediante microscopía óptica, lo que demuestra la
heterogeneidad de la estructura renal en pacientes diabéticos de tipo 2. De
hecho, sólo el 30% de los pacientes con microalbuminuria tenían
glomerulopatía diabética típica, mientras que el 40% tenían lesiones
tubulointersticiales y / o vasculares más avanzadas y el 30% tenían estructura
renal normal98.
Caramori et al. estudiaron un grupo de 105 diabéticos
normoalbuminúricos tipo 1 con al menos 10 años de evolución de la diabetes,
que tenían realizada una biopsia renal. Los pacientes se dividieron de acuerdo
con TFG en dos grupos, función renal normal (≥ 90 ml / min) o reducida (<90
INTRODUCCIÓN
28
ml / min)34. Los parámetros clínicos y estructura renal se compararon entre
estos dos grupos (los parámetros estructurales glomerulares se estimaron
mediante la morfometría microscópica electrónica), y se observó que un poco
más del 20% de los pacientes diabéticos normoalbuminúricos tenían una TFG
estimada <90 ml / min.
Estos 23 pacientes con TFG reducida presentaron lesiones glomerulares
más avanzadas (ver Tabla 1) pero no se describieron nódulos de Kimmelstiel-
Wilson ni lesiones escleróticas. En comparación con los valores de control, la
anchura de la membrana basal glomerular se incrementó en un 42% en el
normal y en un 64% en los grupos de baja TFG. De forma similar, la parte
mesangial del glomérulo se incrementó en un 40% en el normal y en un 70%
en los grupos con baja TFG, mientras que la matriz mesangial aumentó en un
67% en el normal y en un 122% en los grupos con menor TFG. La densidad
superficial de la MBG se redujo significativamente tanto en grupos normales (en
un 8%) como bajos (en un 25%). El hallazgo de la reducción de la TFG fue
mucho más común entre las pacientes de sexo femenino, particularmente si la
retinopatía y / o la hipertensión también estaban presentes. Este informe
confirma que la reducción de la TFG ocurre entre los diabéticos de tipo 1
normoalbuminúricos de larga duración y se asocia con lesiones glomerulares
diabéticas más avanzadas y, probablemente, con mayor riesgo de progresión99.
Una vez más, las lesiones glomerulares parecen ser más frecuentes en
pacientes diabéticos tipo 1.
HIPÓTESIS Y OBJETIVOS
29
HIPÓTESIS Y OBJETIVOS
HIPÓTESIS Y OBJETIVOS
31
2.1. HIPÓTESIS DE TRABAJO
La presencia en pacientes con diabetes mellitus de nefropatía diabética en
fases iniciales conlleva dos riesgos muy importantes para la salud. Por un lado
comporta un importante incremento del riesgo cardiovascular, y por otra parte
refleja el preludio de una posible progresión hacia la insuficiencia renal
terminal.
Los pacientes con nefropatía diabética tradicionalmente muestran
proteinuria significativa antes del desarrollo de insuficiencia renal. Sin embargo,
este paradigma clínico ha sido recientemente cuestionado.
Ha habido varios estudios sobre la prevalencia de la enfermedad renal y
formas de enfermedad renal en pacientes con DM2 de países mediterráneos 100-
102. También se han realizado estudios en muestras de poblaciones
seleccionadas al azar en España88,103, y que caracterizan la insuficiencia renal
independientemente de la albuminuria. Sin embargo, no existen estudios
epidemiológicos en población general para poder determinar la prevalencia de
enfermedad renal en pacientes con DM2, las formas de enfermedad renal
(insuficiencia renal, albuminuria, insuficiencia renal sin albuminuria, alteración
renal no albuminúrica y nefropatía diabética) y las variables asociadas con este
problema.
HIPÓTESIS Y OBJETIVOS
32
2.2. OBJETIVOS
Los objetivos de esta tesis han sido:
1. Evaluar el impacto de la diabetes mellitus en la prevalencia de
enfermedad renal en la población general.
2. Valorar la prevalencia de nefropatía diabética no proteinúrica o
atípica dentro de los pacientes con insuficiencia renal.
3. Intentar identificar los posibles factores causales de este cuadro de
reciente descripción y cuya patogenia resulta actualmente oscura.
MATERIAL Y MÉTODOS
33
MATERIAL Y MÉTODOS
MATERIAL Y MÉTODOS
35
3.1 DISEÑO DEL ESTUDIO
El presente estudio fue planteado como un estudio observacional,
descriptivo y transversal en las condiciones de la práctica clínica habitual, sin
ningún tipo de intervención terapéutica. Se consideró población diana los
sujetos de entre 25 y 79 años, ambos incluidos, residentes en las poblaciones
de más de 2000 habitantes del Área de Salud Don Benito-Villanueva de la
Serena (Badajoz) con tarjeta de identificación sanitaria. Se excluyeron las
poblaciones menores de 2000 habitantes por motivos logísticos. En total
participaron 16 poblaciones, que correspondían a 18 zonas básicas de salud.
Estas fueron Santa Amalia, Medellín, La Coronada, Navalvillar de Pela, Castuera,
Monterrubio de la Serena, Cabeza del Buey, Siruela, Herrera del Duque,
Orellana la Vieja, Zalamea de la Serena, Talarrubias, Quintana de la Serena,
Campanario, Villanueva de la Serena y Don Benito.
El protocolo y objetivos del estudio fueron remitidos a la Comisión de Ética
de investigación clínica del Hospital Regional Universitario “Infanta Cristina” de
Badajoz, obteniendo su consentimiento para la investigación.
3.2. CÁLCULO DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA
El tamaño muestral se calculó para estimar los distintos factores de riesgo
en la población, con el máximo grado de indeterminación (p= 0,5), una α de
0,05 y una precisión i del 2%, según la fórmula:
N = Zα² P (1-P)/ i²
MATERIAL Y MÉTODOS
36
Resultaron necesarios 2400 sujetos. Se corrigió por la tasa de respuesta
obtenida en el estudio piloto104 que fue del 56,5% y se amplió, en 240 personas
más, por las posibles pérdidas en el seguimiento a 10 años de la cohorte, a
razón de un 1% anual, estimándose finalmente el número de solicitudes de
participación en 4692.
3.3. POBLACIÓN DEL ESTUDIO
Se utilizaron datos de la encuesta HERMEX, un estudio observacional, de
corte sagital, descriptivo basado en la población. Los pacientes fueron
seleccionados aleatoriamente de la base de datos del Sistema Extremeño de
Salud.
Para la participación de cada sujeto seleccionado era necesario que
cumpliera todos los criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión.
Criterios de inclusión:
§ Sujetos con edad comprendida entre 25 y 79 años, ambos
inclusive, el día de selección de la muestra con tarjeta de identificación
sanitaria
§ Residir en alguna de las poblaciones de más de 2000 habitantes
del área de salud de Don Benito-Villanueva de la Serena.
§ Firmar el consentimiento para su participación en el estudio, tras
haberlo leído y entendido.
MATERIAL Y MÉTODOS
37
Criterios de exclusión:
§ Fallecidos entre el periodo de selección y el de cita.
§ Discapacitados para poder desplazarse al centro de salud de su
localidad o firmar el consentimiento.
§ Embarazadas.
§ Enfermedad grave o terminal.
§ Institucionalizados.
§ No vivir en el domicilio que figura en la base de datos (aquellos
que permanecían viviendo en la misma localidad y fueron localizados se les
permitió la participación).
A los que no desearon o pudieron participar se les pidió que rellenaran
una encuesta de no participación, preguntando sobre los motivos para no
hacerlo y sobre antecedentes de diagnóstico previo de factores de riesgo,
habito tabáquico y antecedentes de enfermedad cardiovascular. Aquellos con
los que no se pudo contactar se acudió a su lugar de residencia, que figuraba
en las bases de datos utilizadas, para confirmar o no que vivían en dicha
dirección. Cuando conseguimos por vecinos o familiares conocer el nuevo
domicilio en la misma localidad, contactamos con ellos y le ofrecimos la
posibilidad de participar.
3.4. METODOLOGÍA
La creatinina sérica, la urea, el colesterol total, las lipoproteínas de alta
densidad (HDL), las lipoproteínas de baja densidad (LDL), la HbA1c y la glucosa
se analizaron después de una noche de ayuno.
MATERIAL Y MÉTODOS
38
Las determinaciones analíticas como urea sérica, creatinina sérica,
triglicéridos, colesterol y glucosa se realizan con el método fotométrico
turbidimétrico de Roche®.
La EUA se midió en muestras de primera orina de la mañana. La
microalbuminuria se diagnosticó cuando la relación de albúmina / creatinina en
orina era> 22 mg / g en los hombres o > 31 mg / g en las mujeres. La
proteinuria se definió como un EAU mayor de 300 mg / g. Los UAE se
analizaron mediante un ensayo inmunoturbidimétrico de Roche®.
A todo paciente se le realizó una revisión clínica, recogiendo su presión
arterial, peso y talla.
3.5. VARIABLES RECOGIDAS
• Características demográficas y clínicas del receptor.
• Fecha Nacimiento
• Sexo
• Peso.
• Talla.
• Índice de masa corporal.
• Perímetro abdominal
MATERIAL Y MÉTODOS
39
§ Situación cardiovascular basal.
• Hipertensión arterial (HTA).
• Diabetes Mellitus (DM).
• Dislipemia.
• Obesidad.
• Consumo de tabaco.
• Accidente cardiovascular previo
§ Parámetros analíticos.
• Glucosa
• Urea (mg/dl)
• Creatinina (mg/dl)
• Triglicéridos (mg/dl)
• Colesterol total (mg/dl)
• Lipoproteínas de alta densidad
• Lipoproteínas de baja densidad
• Hemoglobina glicosilada
• Excreción urinaria de albúmina
MATERIAL Y MÉTODOS
40
La presión arterial se midió con un dispositivo electrónico (Omron 705)
utilizando las directrices estándar (se realizaron 3 tomas de presión arterial por
el médico a cada paciente, con intervalos de 2 minutos entre ellas, registrando
el promedio de la segunda y tercera medición).
Se calculó la TFG a partir de la creatinina sérica, medida mediante un
método de Jaffé estandarizado, utilizando la espectrometría de masas de
dilución isotópica, usando la ecuación CKD-EPI(105). Sólo pacientes de raza
caucásica fueron incluidos en el estudio. (Tabla 3)
Tabla 3. Descripción de la fórmula de la ecuación CKD-EPI
Ecuación CKD EPI
Etnia blanca
Mujeres
Creatinina ≤ 0,7 mg/dl TFGe= 144 x (creatinina/0,7)-0,329 x (0,993)edad
Creatinina > 0,7 mg/dl TFGe= 144 x (creatinina/0,7)-1,209 x (0,993)edad
Hombres
Creatinina ≤ 0,9 mg/dl TFGe= 141 x (creatinina/0,9)-0,411 x (0,993)edad
Creatinina > 0,9 mg/dl TFGe= 141 x (creatinina/0,9)-1,209 x (0,993)edad
Etnia negra
Mujeres
Creatinina ≤ 0,7 mg/dl TFGe= 166 x (creatinina/0,7)-0,329 x (0,993)edad
Creatinina > 0,7 mg/dl TFGe= 166 x (creatinina/0,7)-1,209 x (0,993)edad
Hombres
Creatinina ≤ 0,9 mg/dl TFGe= 163 x (creatinina/0,9)-0,411 x (0,993)edad
Creatinina > 0,9 mg/dl TFGe= 163 x (creatinina/0,9)-1,209 x (0,993)edad
MATERIAL Y MÉTODOS
41
3.6. VALORACIÓN DE LA ENFERMEDAD RENAL
CRÓNICA
Los pacientes fueron estratificados de acuerdo a los estadios de
enfermedad renal crónica propuestos por las guías K/DIGO (Kidney Disease:
Improving Global Outcomes)106, en función de la tasa de filtrado glomerular
estimada mediante la ecuación CKD-EPI.
Para las comparaciones estadísticas, la enfermedad renal crónica se
definió como una TFG <60 ml / min como se estima por la fórmula CKD-EPI.
Posteriormente, se calculó individualmente el riesgo de progresión de
enfermedad renal según las guías K/DIGO y se estimó la formula H.U.GE107
para diagnóstico de enfermedad renal. (Tabla 4)
Tabla 4 Pronóstico de la ERC según TFG y albuminuria KDIGO 2012
Verde: Bajo riesgo (si no hay otros marcadores de enfermedad renal, NO ERC). Amarillo: Riesgo moderado. Naranja: Riesgo alto. Rojo: Muy alto riesgo
MATERIAL Y MÉTODOS
42
Fórmula H.U.GE.
3.7. DEFINICIONES
Hipertensión arterial: presión arterial media de la segunda y tercera
medida del brazo con mayores cifras ≥ 140/90108.
Diabetes Mellitus: Según los criterios de la ADA (American Diabetes
Association) el diagnóstico de diabetes mellitus queda definido por la presencia
de glucemia en ayunas igual o superior a 126 mg/dl y/o hemoglobina
glicosilada superior a 7%109.
Dislipemia: Cifras de colesterol total sérico igual o mayor de 240 mg/dl
y/o cifras de triglicéridos iguales o superiores a 150 y/o la toma de estatinas o
fibratos110
Índice de masa corporal (IMC): Peso/ Talla2.
- Bajo peso: < 18 kg/ cm2.
- Normopeso: IMC = 18 -25 kg/cm2.
- Sobrepeso: IMC ≥ 25 kg/ cm2.
- Obesidad: IMC ≥ 30 kg/ cm2.
H.U.GE.= 2.505458- (0,26418 x Hematocrito) + (0,118100 x Urea) + (1.383960 si varón)
HUGE < 0 = Función renal normal
HUGE ≥ 0 = insuficiencia renal crónica
MATERIAL Y MÉTODOS
43
Obesidad: Índice de masa corporal igual o superior a 30 kg/ cm2.111
Tabaquismo: se consideró como el consumo regular de tabaco en
cualquier forma (cigarrillos, puros o pipa) o haberlo abandonado en último
año112.
3.8. MÉTODO ESTADÍSTICO
Todas las pruebas estadísticas se realizaron con el paquete estadístico
SPSS 21.0. Las tasas de estandarización de la edad se calcularon utilizando la
norma de la Organización Mundial de la Salud. Las técnicas y test estadísticos
empleados han sido:
- Descriptivos habituales para variables cuantitativas: media con
intervalo de confianza al 95%, Los resultados se expresan como media ± 1
desviación estándar
- Tablas de frecuencias y porcentajes con intervalo de confianza al 95%
para variables categóricas.
- Test de diferencia de medias en muestras independientes: T de
Student y U de Mann-Whitney (Prueba de Kruskal-Wallis cuando la
comparación era para más de 2 muestras).
- Tablas de contingencia con test Chi2, para el cruce de dos variables
categóricas en grupos independientes.
- Regresión logística binaria, univariante y multivariante. El nivel de
significación fijado es el habitual 5% (significativo si p<0.05) Se ha utilizado el
MATERIAL Y MÉTODOS
44
análisis de regresión logística multivariante binario, para la asociación entre
aquellas variables que mostraron asociación en el análisis univariante.
A la hora de establecer asociaciones entre las variables incluidas en el
estudio y las variables resultado de las pruebas diagnósticas realizadas se ha
optado por emplear la siguiente estrategia estadística. Las variables resultantes
de las pruebas han sido dicotomizadas por un determinado punto de corte que
en todas (con una excepción) genera dos subgrupos bastante equilibrados en
cuanto al número de casos, aplicando posteriormente un test de contraste de
diferencias entre medias. Es decir, se estableció en cada variable del grupo de
pruebas diagnósticas dos grupos, comparando el valor medio del resto de
variables en cada grupo.
RESULTADOS
45
RESULTADOS
RESULTADOS
47
4.1. Estudio descriptivo de la población
Los datos del estudio son sacados del estudio HERMEX, que es un
estudio poblacional, longitudinal y observacional que trata de evaluar el peso
relativo de los factores de riesgo clásicos, así como los factores de riesgo
cardiovascular no clásico en una población de Extremadura, España, en relación
con las características específicas de nuestra zona, lo que podría explicar la alta
morbilidad y mortalidad cardiovascular de la zona en comparación con los datos
globales de España.
De los 4692 seleccionados, resultaron elegibles 3521 correspondiendo las
exclusiones a no vivir ya en dicha localidad (50,1%), no hacerlo en el domicilio
que figuraba en la base de datos y no ser posible su localización (29,3%),
discapacitados (8,7%), exitus (6,8%), embarazos (2,6%), estando el resto
sujetos institucionalizados o presentaban una enfermedad grave o terminal.
De los elegibles participaron 2833 (tasa de participación del 80,5%),
siendo 688 los que no quisieron o pudieron hacerlo. De estos últimos
accedieron a realizar la encuesta de no participación 458 (66,6%).
La muestra estudiada tenía una media de edad de 51,2 años, siendo del
género masculino el 46,4%. No hubo diferencias en la respuesta por los
distintos tramos de edad.
En la muestra había 400 pacientes diabéticos si se consideraban los
antecedentes, el uso de antidiabéticos o la glucemia superior a 126 mg/dl como
criterios de cualificación.
En la siguiente tabla (tabla 5), se expresan la edad, sexo y cada uno de
los componentes bioquímicos, PAS, PAD, PP, IMC y perímetro abdominal de
todos los pacientes, separándolos en diabéticos y no diabéticos.
RESULTADOS
48
Tabla 5. Características de los pacientes Global Diabéticos No diabéticos
N 2831 (100%) 400 (14%) 2431 (86%)
Edad (años) 51,2±14,7 62,4±11,1 49,4±14,4
Sexo V/M (%) 46,5 (44,7-48,3) 51,5 (46,6-56,4) 45,7 (43,7-47,7)*
PAS (mmHg) 124 (110-140) 141 (129-154)** 121 (109-137)
PAD (mmHg) 76 (69-83) 80 (72-86)** 75 (68-83)
PP (mmHg) 46 (38-59) 62 (49-75)** 44 (37-55)
IMC (kg/m2) 28,0 (24,8-31,6) 31,1 (27,9-34,9)** 27,5 (24,4-31,0)
Perímetro
abdominal (cm)
97 (88-106) 105 (98-115)** 96 (87-104)
Glucemia (mg/dl) 98 (91-109) 135 (122-160)** 96 (90-104)
Creatinina(mg/dl) 0,80 (0,70-0,93) 0,80 (0,70-1,00) 0,80 (0,70-0,92)
Colesterol total
(mg/dl)
206 (182-231) 201 (181-231) 207 (182-231)
Colesterol LDL
(mg/dl)
119 (98-142) 117 (96-141) 119 (99-142)
Colesterol HDL
(mg/dl)
55 (46-65) 51 (42-61)** 56 (47-66)
Triglicéridos
(mg/dl)
93 (38-132) 112 (86-116)** 90 (65-126)
*p = 0,03 Prueba de Chi2 .**p < 0,001 Prueba de Mann-Whitney. Todos los valores expresados como
mediana (rango intercuartilico).
RESULTADOS
49
Los pacientes diabéticos mostraron valores más elevados de presión
arterial sistólica (PAS), PA diastólica (PAD) y presión de pulso (PP), así como un
mayor perímetro de cintura e índice de masa corporal (IMC). De la misma
manera, los sujetos no diabéticos tenían niveles plasmáticos más bajos de
triglicéridos y niveles más altos de colesterol HDL. Por el contrario, no se
encontraron diferencias para el colesterol total y colesterol LDL. (Tabla 1)
4.2. Presencia de factores de riesgo cardiovascular
El análisis de la prevalencia de estos pacientes de enfermedad
cardiovascular se resume en la figura 1. Se puede observar que prácticamente
1/3 de los pacientes presentaban HTA, dislipemia, eran fumadores y obesos,
casi un 15 % presentaban DM y casi un 5% presentaban enfermedad
cardiovascular. (Figura 2)
Figura 1 Factores riesgo cardiovasculares de los pacientes del estudio
Datos expresados en %
0
5
10
15
20
25
30
35
40
HTA Dislipemia Obesidad Tabaquismo Diabéticos ECVprevia
RESULTADOS
50
Realizando el análisis diferencial entre los pacientes con y sin diabetes
mellitus, los primeros presentaban mayor edad, eran más varones, con claro
aumento de prevalencia (entre 2-4 veces más) frente a obesidad, HTA,
dislipemia y ECV previa, en cambio los pacientes no diabéticos eran el doble de
fumadores que los pacientes diabéticos. (tabla 6)
Tabla 6: Características de los pacientes en función de presencia de diabetes o no
Diabéticos No diabéticos
N 400 (14%) 2431 (86%)
Edad (años) 62,4±11,1 49,4±14,4
Varones 51,5 (46,6-56,4) 45,7 (43,7-47,7) *
IMC > 30 kg/m2 60,0 (55,1-64,7) 30,9 (29,1-32,7)**
Hipertensión 75,5 (71,1-79,5) 32,0 (30,1-33,8)**
Dislipemia 57,5 (52,6-62,3) 28,8 (27,1-30,7)**
Tabaquismo 19,5 (15,9-23,7) 33,5 (31,7-35,4)**
ECV previa 13,3 (10,3-16,9) 3,2 (2,7-4,2)**
PA ≥ 140/90 58.2 (53,3-63,1) 24.7** (23,2-26,6)
Valores expresados en % (IC95%) *p = 0,03 Prueba de Chi2 ** p < 0,001 Prueba de Chi2
Hipertensión arterial
La hipertensión arterial fue el primer factor de riesgo cardiovascular de
mayor importancia, presente en un 35´8 % (IC 95%,34,4-37,2), siendo mucho
más frecuente en los pacientes diabéticos, llegando a un 75,5% (IC 95%,71,1-
79,5).
Además un importante número del total pacientes, el 26,7% (IC
95%,25,3-28,1) , y un 58,2% (IC 95%,53,3-63,3) de los pacientes diabéticos,
presentaban unas cifras de tensión arterial (TA) > 140/90 mm Hg.
RESULTADOS
51
Dislipemia
La dislipemia fue el segundo factor de riesgo principal en la muestra,
35,2% (IC 95%,33,5-36,8), siendo más frecuente en pacientes diabéticos,
prácticamente el doble, 57,5% (IC 95%,52,6-62,3).
Tabaquismo
Un importante número de pacientes, tenían como factor de riesgo
tabaquismo, siendo más frecuente en pacientes no diabéticos con un 33,5% (IC
95%,31,7-33,5), respecto un 19,5% (IC 95%,15,9-23,7) en los no diabéticos.
Obesidad
La tercera parte de los pacientes estudiados presentaban obesidad, es
decir un IMC > 30 Kg/m2, siendo en el grupo de diabéticos mucho más
frecuentes, un 60% (IC 95%,55,1-64,7), respecto un 30,9% (IC 95%,21,9-
32,7) en los pacientes no diabéticos
Enfermedad cardiovascular previa
Más del 4 % de los pacientes tenían como antecedente enfermedad
cardiovascular previa, siendo 4 veces más frecuentes en el grupo de los
pacientes diabéticos con un 13,3 % (IC 95%,10,3-16,9).
En la figura 2 son los mismos datos, pero se observa mejor los factores
de riesgo de los pacientes del estudio. En diabéticos hay un claro aumento de
dichos factores de riesgo, siendo entre 2-4 veces más frecuente que en
población no diabético. Por el contrario los pacientes diabéticos son la mitad de
fumadores que los no diabéticos.
RESULTADOS
52
Figura 2. Factores riesgo cardiovasculares de los pacientes del estudio
Todos los valores expresados como porcentaje (IC95%). p < 0,001, prueba de Chi2
4.3. Presencia de insuficiencia renal
Respecto datos renales, la TFG en el grupo de pacientes diabéticos fue
88,8 ml/min/1,73m2 (RI 74,5-97,6) y en los participantes sin diabetes 96,5
ml/min/1,73m2 (RI 84,4-107,4) (p< 0,001,prueba de Mann-Whitney).(Figura 3)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
HTA DislipemiaTabaquismo Obesidad ECVprevia
Global
Diabéticos
Nodiabéticos
RESULTADOS
53
Figura 3. TFG de los pacientes del estudio según presencia de diabetes
p < 0,001, prueba de Mann-Whitney
La distribución por estadios KDIGO se muestra en la tabla 7 y figura 4,
donde se muestra que de los participantes no diabéticos, el 2,7% tenía un TFG
<60 ml / min, pero sólo el 0,1% tenían un estadio 4 ó 5 según las guías KDOQI
(IC 95%, 2,2%-3,5%), cifras muy inferiores a los pacientes diabéticos, ya que
el 8,7 % tenían un TFG < 60 ml/min y un 0,5 % tenían un estadio 4 ó 5 según
las guías KDOQI (IC 95%,5,9-11,36)
Tabla 7. Clasificación por estadios de ERC
Estadio Diabéticos Nodiabéticos
I 46,7(41,9-51,6) 61,4(59,4-63,3)
II 44,5(39,7-49,4) 35,9(34,0-37,8)
III 8,2(5,9-11,36) 2,6(2,0-3,3)
IV 0,5(0,14-1,80) 0,12(0,04-0,36)
V 0 0,04(0,01-0,23)
Todos los valores expresados como porcentaje (IC95%). p < 0,001, prueba de Chi2
Diabéticos
Nodiabéticos
84
86
88
90
92
94
96
98
TFG(ml/min)
RESULTADOS
54
Figura 4. Distribución de estadios de ERC según guías KDIGO
Todos los valores expresados como porcentaje (IC95%). p < 0,001, prueba de Chi2
También se encuentran diferencias cuando se comparan pacientes con
diabetes mellitus, normotensos e hipertensos (Tabla 8):
Tabla 8: Prevalencia de Pacientes diabéticos hipertensos y normotensos según estadio de ERC
Estadio Diabéticos Hipertensos Normotensos
I 46,7 (41,9-51,6) 43,1 (39,7-46,5) 70,6 (68,3-72,8)
II 44,5 (39,7-49,4) 50,4 (47,0-53,8) 28,5 (26,4-30,8)
III 8,2(5,9-11,4) 6,1 (4,7-8,0) 0,80 (0,47-1,37)
IV 0,5 (0,14-1,80) 0,37 (0,13-1,08) 0
V 0 0 0,06 (0,01-0,36)
Todos los valores expresados como porcentaje (IC95%). p < 0,001, prueba de Chi2
0
10
20
30
40
50
60
70
I II III IV V
Diabéticos
No diabéticos
RESULTADOS
55
La mediana de albuminuria en los pacientes diabéticos era 4,2 mg/g (RI
2,2-11,2), mientras que en los sujetos sin diabetes era 2,6 mg/g (RI 1,7-4,6) (p
< 0,001, prueba de Mann-Whitney).(Figura 5)
Figura 5. Albuminuria de pacientes diabéticos y no diabéticos
p < 0,001, prueba de Mann-Whitney
Entre los diabéticos la prevalencia de microalbuminuria era 10,2 (IC95%
7,7-13,6) frente a los participantes sin diabetes que era 3,2 (IC95% 2,6-4,0) (p
< 0,001, prueba de Chi2). (Figura 6)
No diabéticos
Diabéticos
0
1
2
3
4
5
Albuminuria (mg/g)
RESULTADOS
56
Figura 6. Prevalencia de microalbuminuria según presencia o no de diabetes
Todos los valores expresados como porcentaje (IC95%). p < 0,001, prueba de Chi2
Las prevalencias relativas de normoalbuminuria, microalbuminuria y
macroalbuminuria se presentan en la tabla 9 y figura 7, presentado valores
anormales de EUA en la población diabética un 15%, microalbuminuria en
10´2% y macroalbuminuria en 3´8%. (Tabla 9)
Tabla 9: Prevalencia de albuminuria en diabéticos y no diabéticos
Diabéticos No diabéticos
Normoalbuminuria 86,0 (82,3-89,1) 96,6 (95,8-97,3)
Microalbuminuria 10,2 (7,7-13,6) 3,2 (2,6-4,0)
Macroalbuminuria 3,8 (2,3-6,1) 0,12 (0,04-0,36)
Todos los valores expresados como porcentaje (IC95%). p < 0,001, prueba de Chi2
No diabéticos
Diabéticos
0
2
4
6
8
10
12
Microalbuminuria
RESULTADOS
57
Figura 7. Prevalencia de albuminuria en diabéticos y no diabéticos
Todos los valores expresados como porcentaje (IC95%). p < 0,001, prueba de Chi2
Si se separan entre los sujetos con diabetes los normotensos de aquellos
que son hipertensos también existe una diferencia en la prevalencia de
albuminuria (Tabla 10):
Tabla 10: Prevalencia de albuminuria en pacientes diabéticos hipertensos y normotensos
Diabéticos Hipertensos Normotensos
Normoalbuminuria 86,0 (82,3-89,1) 97,8 (97,0-98,4) 91,1 (89,3-92,6)
Microalbuminuria 10,2 (7,7-13,6) 2,2 (1,6-3,0) 7,3 (5,9-9,0)
Macroalbuminuria 3,8 (2,3-6,1) 0 1,6 (1,0-2,5)
Todos los valores expresados como porcentaje (IC95%). p < 0,001, prueba de Chi2 entre los tres grupos
Cuando se analiza el grado de albuminuria en los pacientes diabéticos,
según tengan IRC o no, se puede observar como los pacientes con IRC tienen
más micro y macroalbuminuria que aquellos pacientes diabéticos sin IRC.
(Tabla 11)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Normoalbuminúrico Microalbuminúrico Macroalbuminúrico
Diabéticos
No diabéticos
RESULTADOS
58
Tabla 11: Prevalencia de albuminuria en pacientes diabéticos según presencia o no IRC
Sin IRC Con IRC
Normoalbuminuria 87,4 (83,6-90,4) 71,4 (54,9-83,7)
Microalbuminuria 9,6 (6,7-13,0) 17,1 (8,1-32,7)
Macroalbuminuria 3,0 (1,7-5,3) 11,4 (4,5-25,9)
Valores expresados como %(IC95%). p = 0,013 prueba de Chi2
Cuando se combinan ambos criterios diagnósticos de ERC (descenso de
TFG y/o microalbuminuria) las cifras finales siguen mostrando una mayor
prevalencia en enfermos con diabetes. La prevalencia en participantes sin
diabetes era 5,6% (IC95% 4,8-6,6) frente a los pacientes diabéticos 20,2%
(IC95% 16,6-24,5, p < 0,001, prueba de Chi2).(Figura 8)
Figura 8. Prevalencia de ERC en diabéticos y no diabéticos
Todos los valores expresados como porcentaje (IC95%). p < 0,001, prueba de Chi2
No diabéticos
Diabéticos
0
5
10
15
20
25
ERC
RESULTADOS
59
Una situación semejante se comprueba al comparar con la población
diabética separada por la presencia o no de HTA. En los normotensos la
prevalencia de ERC era 2,7% (IC95% 2,0-3,6) mientras que en aquellos que
padecían hipertensión arterial era 11,8 (IC95% 9,7-14,2) (p < 0,001, prueba de
Chi2). (Figura 9).
Figura 9. Prevalencia de ERC en diabéticos hipertensos y normotensos
Todos los valores expresados como porcentaje (IC95%). p < 0,001, prueba de Chi2
Al analizar la prevalencia de los pacientes diabéticos según estadios de la
insuficiencia renal, se puede observar como hay un aumento claro de pacientes
con micro y macroalbuminúricos según empeora el estadio de insuficiencia
renal, excepto en estadio 5, ya que sólo había pacientes normoalbuminúricos.
Cierto es que en todos los estadios siempre hay más pacientes
normoalbuminúricos que la suma de pacientes con micro y macroalbuminuria.
(Tabla 12)
Diabéticos normotensos
Diabéticos hipertensos
0
2
4
6
8
10
12
ERC
RESULTADOS
60
Tabla 12. Prevalencia de pacientes diabéticos según estadio de IRC y grado de albuminuria
Estadio IRC Normoalbuminuria Microalbuminuria Macroalbuminuria
I 96,4 (95,4-97,2) 3,2 (2,5-4,2) 0,4 (0,2-0,9)
II 94,8 (93,2-96,0) 4,7 (3,6-6,1) 0,6 (0,3-1,2)
III 79,2 (70,1-86,1) 16,7 (10,5-25,4) 4,2 (1,6-10,2)
IV 60,0 (23,1-88,2) 20,0 (3,6-62,4) 20,0 (3,6-62,4)
V 100,0 (20,6-100) 0,0 (0,0-79,4) 0,0 (0,0-79,4)
Todos los valores expresados como porcentaje (IC95%). p < 0,001, prueba de Chi2
En cuanto al riesgo de progresión de la enfermedad renal calculado a
través de la tabla propuesta por las guías KDIGO en 2012, también había
diferencias entre diabéticos y no diabéticos. Los pacientes diabéticos tienen
más riesgo de progresión de enfermedad renal comparados con los pacientes
no diabéticos, entre 3 y 6 veces más, según el tipo de riesgo. (Tabla 13 y
Figura 10)
Tabla 13: Riesgo de progresión de enfermedad renal en pacientes diabéticos y no diabéticos
Riesgo Diabéticos No diabéticos
Sin riesgo 79,8 (75,5-83,4) 94,3 (93,3-95,2)
Bajo 12,8 (9,8-16,4) 4,5 (3,8-5,4)
Medio 6,0 (4,1-8,8) 0,9 (0,6-1,3)
Alto 1,2 (0,5-2,9) 0,3 (0,2-0,6)
Muy alto 0,2 (0,04-1,4) 0,04 (0,01-0,2)
Todos los valores expresados como porcentaje (IC95%). p < 0,001, prueba de Chi2
RESULTADOS
61
Figura 10. Riesgo de progresión de enfermedad renal en pacientes diabéticos y no diabéticos
Todos los valores expresados como porcentaje (IC95%). p < 0,001, prueba de Chi2
A continuación se muestra cada uno de los componentes bioquímicos,
PAS, PAD, PP, IMC y perímetro abdominal de los pacientes diabéticos, según
tengan ERC o no. No hay diferencias entre grupos excepto en los pacientes con
ERC presentan unas cifras más elevadas de triglicéridos y como es lógico
creatinina más elevada y consecuentemente TFG más bajo (Tabla 14).
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Bajo Medio Alto Muy alto
Diabético
No diabético
RESULTADOS
62
Tabla 14 .Características de pacientes diabéticos con ERC y sin ERC Global (n=400) Con ERC (n = 35) Sin ERC (n = 365)
PAS (mmHg) 141 (129-154) 146 (134-170) 140 (128-154)
PAD (mmHg) 80 (72-86) 81 (71-79) 80 (72-86)
PP (mmHg) 62 (49-75) 68 (48-93) 61 (49-74)
IMC (kg/m2) 31,1 (27,9-34,9) 31,7 (29,1-35,7) 31,1 (27,9-34,9)
Perímetro
abdominal (cm)
105 (98-115) 109 (101-113) 104 (97-115)
Glucemia(mg/dl) 135 (122-160) 138 (120-167) 135 (122-159)
Creatinina(mg/dl) 0,80 (0,70-1,00) 1,2 (1,0-1,5)* 0,8 (0,7-0,9)
Colesterol total
(mg/dl)
201 (181-231) 194 (174-227) 203 (181-232)
Colesterol LDL
(mg/dl)
117 (96-141) 110 (93-145) 126 (103-149)
Colesterol HDL
(mg/dl)
51 (42-61) 46 (42-56) 52 (42-61)
Triglicéridos
(mg/dl)
112 (86-116) 152 (98-243)** 111 (84-161)
HbA1c (%) 6,1 (5,5-7,1) 6,3 (5,6-7,3) 6,1 (5,1-7,1)
Albuminuria
(mg/g)
4,2 (2,2-11,2) 4,5 (2,5-69,6) 4,1 (2,2-10,6)
TFG (ml/min) 89 (75-98) 49 (41-56)* 91 (79-98)
*p < 0,001 Prueba de Mann-Whitney **p = 0,008 Prueba de Mann-Whitney
RESULTADOS
63
En la siguiente tabla se compara a todos los pacientes diabéticos, según
tengan ERC (TFG < 60 ml/min) o no, demostrando que los pacientes diabéticos
con ERC son de edad avanzada y presentan más dislipemia y menos
tabaquismo. (Tabla 15)
Tabla 15. Factores riesgo cardiovasculares de los pacientes diabéticos con o sin ERC
Global
(n=400)
Con ERC
(n=35)
No ERC
(n=365)
Edad 62,4±11,1 71,3±6,6 61,5±11,1*
Varones 51,5 (46,6-56,4) 37,1 (23,2-53,7) 52,9 (47,8-57,9)
IMC > 30 kg/m2 60,0 (55,1-64,7) 71,4 (55,0-83,7) 58,9 (53,8-63,8)
Hipertensión 75,5 (71,1-79,5) 100 (90,1-100) 74,8 (70,1-79.0)&
Dislipemia 57,5 (52,6-62,3) 74,3 (57,9-85,8) 55,9 (50,8-60,9)**
Tabaquismo 19,5 (15,9-23,7) 2,9 (0,5-14,5) 21,1 (17,2-25,6)$
ECV previa 13,3 (10,3-16,9) 28,6 (19,5-45,0) 18,6 (15,0-22,9)
(Resultados expresados en %, excepto la edad) ECV: Enfermedad Cardiovascular. *p < 0,001 Prueba t de Student.** p = 0,035 prueba de Chi2. & p = 0,001 prueba de Chi2 $ p = 0,009 prueba de Chi2
En las siguiente tablas (Tabla 16 y 17) se representa a todos los pacientes
diabéticos según el grado de albuminuria que presentan, observando un
aumento creciente cuanto más albuminuria en edad, sexo varón, obesidad,
HTA, pero no de forma significativa. En cambio hay un descenso en la
prevalencia de dislipemia y un claro aumento de ECV previa comparando los
pacientes con normoalbuminuria frente a aquellos pacientes con micro o
macroalbuminuria, con diferencia estadísticamente significativa. Respecto a
RESULTADOS
64
datos de TA y bioquímicos, los pacientes macroalbuminúricos presentan
mayores cifras de PAS y PAD, perímetro abdominal, triglicéridos y HBA1% de
forma significativa, comparándola con los pacientes normoalbuminúricos.
Tabla 16. Factores riesgo cardiovasculares de pacientes diabéticos según albuminuria
Normoalbuminuria
(n = 344)
Microalbuminuria
(n=41)
Macroalbuminuria
(n=15)
Edad 62,1±10,9 63,6±12,4 65,8±12,7
Varones 46,2 (44,3-48,1) 51,7 (42,8-60,4) 55,6 (33,7-75,4)
IMC>30 kg/m2 58,4 (53,2-63,5) 68,3 (53,0-80,4) 73,3 (48,0-89,1)
Hipertensión 24,4 (20,2-29,2) 80,5 (66,0-89,8) 100 (82,4-100
Dislipemia 64,5 (59,3-69,4)6 58,9 (43,4-72,2) 46,7 (24,8-69,9)
Tabaquismo 19,2 (15,4-23,7) 21,9 (12,0-36,7) 20,0 (7,1-45,2)
ECV previa 17,5 (13,4-21,5) 34,2 (21,6-49,5) 33,3 (15,2-58,3)*
ECV: Enfermedad Cardiovascular.* p = 0.013 Prueba de Chi2.
RESULTADOS
65
Tabla 17. Características de los pacientes diabéticos según grado albuminuria Normoalbuminuria
(n = 344)
Microalbuminuria
IRC (n=41)
Macroalbuminuria
(n=15)
PAS (mmHg) 139 (127-153) 149 (138-162) 157 (139-176)**
PAD (mmHg) 80 (72-85) 84 (73-94) 84 (72-97)$
PP (mmHg) 61 (48-74) 67 (50-78) 68 (56-87)
IMC (kg/m2) 30,9 (27,9-34,8) 32,2 (28,9-36,5) 33,8 (28,6-43,0)
Perímetro
abdominal (cm)
104 (97-114) 110 (100-117) 115 (106-132)*
Glucemia(mg/dl) 135 (122-157) 143 (125-171) 151 (132-176)
Creatinina(mg/dl) 0,80 (0,70-0,99) 0,90(0,77-1,00) 0,90(0,70-1,00)
Colesterol total
(mg/dl)
203 (180-231) 193 (181-229) 211 (195-233)
Colesterol LDL
(mg/dl)
125 (103-150) 111 (98-136) 138 (101-159)
Colesterol HDL
(mg/dl)
51 (43-61) 47 (38-58) 47 (38-65)
Triglicéridos(mg/dl) 109 (84-160) 144 (96-249) 131 (112-156)&
HbA1c (%) 6,0 (5,5-6,9) 6,7 (5,8-8,0) 6,8 (6,0-9,4)&
Albuminuria(mg/g) 3,4 (1,9-6,7) 62 (36-112) 533 (340-1227)**
TFG (ml/min) 89 (75-97) 84 (65-98) 85 (56-104)
Todos los parámetros analizados mediante la prueba de Kruskal-Wallis*p = 0,006; ** p < 0,001; $ p = 0,011; & p = 0,005
RESULTADOS
66
Si analizamos sólo los pacientes diabéticos de la muestra (400) y los
dividimos en presencia o ausencia de ERC establecida (FG < 60 y/o
albuminuria), los pacientes diabéticos con ERC son significativamente más
longevos, hipertensos, ECV previa y menos fumadores. Respecto las
características clínicas los pacientes con ERC tienen mayores cifras de PA (tanto
PAS como PAD), IMC, perímetro abdominal, triglicéridos, albuminuria, HbA1c y
niveles más bajos de colesterol HDL. (Tabla 18 y 19)
Tabla 18. Factores riesgo cardiovasculares de los pacientes diabéticos con y sin ERC establecida
ERC no
(n = 150)
ERC si
(n=250)
Edad 61,2±10,9 66,8±11,3$
Varones 57,3 (49,3-65,0) 48,4 (42,3-54,6)
IMC > 30 kg/m2 60,7 (52,7-68,1) 68,3 (53,0-80,4)
Hipertensión 70,7 (62,9-77,4) 76,8 (71,2-81,6)*
Dislipemia 62,0 (54,0-69,4) 64,0 (57,9-69,7)
Tabaquismo 24,0 (17,9-31,4) 16,8 (12,7-21,9)**
ECV previa 16,3 (12,7-20,7) 32,1 (22,9-42,9)***
$ p < 0,001 Prueba t de Student. *p < 0,001 prueba de Chi2.
** p = 0,003 prueba de Chi2 *** p=0,014 prueba de Chi2
RESULTADOS
67
Tabla 19. Características de pacientes diabéticos con y sin ERC establecida ERC no(n = 150) ERC si(n=250)
PAS (mmHg) 139 (127-152) 149 (136-163)*
PAD (mmHg) 80 (72-85) 82 (72-91)**
PP (mmHg) 60 (48-73) 67 (50-81)**
IMC (kg/m2) 30,9 (27,8-34,6) 32,1 (28,9-36,6)**
Perímetro
abdominal (cm)
104 (96-114) 110 (101-117)$
Glucemia (mg/dl) 135 (122-156) 142 (127-171)**
Creatinina (mg/dl) 0,80 (0,70-0,99) 1,00(0,80-1,20)*
Colesterol total
(mg/dl)
204 (181-232) 197 (180-228)
Colesterol LDL
(mg/dl)
119 (97-142) 107 (91-136)
Colesterol HDL
(mg/dl)
52 (43-61) 45 (38-57)**
Triglicéridos (mg/dl) 108 (82-156) 142 (98-245)*
HbA1c (%) 6,0 (5,5-6,9) 6,7 (5,8-8,0)$
Albuminuria(mg/g) 3,4 (1,9-7,0) 47 (8-170)*
TFG (ml/min) 91 (79-98) 62 (51-90)*
*p<0,001pruebadeMann-Whitney.**p<0,05pruebadeMann-Whitney.$p=0,001pruebadeMann-Whitney.
RESULTADOS
68
Por lo que respeta a la comparación por H.U.GE., se observa que los
pacientes diabéticos son de edad más avanzadas que los no diabéticos. Entre
los pacientes diabéticos, los pacientes con menor H.U.GE. son menos
hipertensos y más fumadores. (Tabla 20)
Tabla 20. Comparación por H.U.GE. según puntación y presencia de diabetes
DIABETICOS NO
DIABETICOS
H.U.GE >0 H.U.GE < 0 H.U.GE >0 H.U.GE < 0
Edad 71,2±7,0 61,9±11,1& 62,8±15,5 49,4±14,3&
Varones 50,0
(30,7-69,3)
51,6
(45,6-56,6)
20,5
(10,8-35,5)
45,6
(43,7-47,6)
IMC > 30
kg/m2
68,2
(47,3-83,6)
59,5
(54,5-64,4)
43,6
(29,3-59,0)
33,7
(31,9-35,7)
Hipertensión 100
(85,1-100)
75,7
(71,1-79,7)**
30,8
(18,6-46,4)
32,9
(31,1-34,8)
Dislipemia 77,3
(56,6-89,9)
62,4
(57,5-67,2)
48,7
(33,9-63,8)
34,5
(32,6-36,4)
Tabaquismo 0
(0-14,9)
20,6
(16,9-25,0)*
20,5
(10,8-35,5)
30,6
(28,8-32,5)
ECV previa 27,3
(13,1-48,1)
19,0
(15,41-23,3)
15,4
(7,3-29,73)
5,1
(4,3-6,1)
Resultados expresados en %, excepto la edad ECV: Enfermedad Cardiovascular. * p= 0,018 entre diabéticos. ** p = 0,008 entre diabéticos. & p< 0,001 frente a HUGE > 0, prueba t de Student.
RESULTADOS
69
La puntuación H.U.GE en los pacientes con diabetes fue -3,56 (RI -4,62,-
2,35)y en los sujetos sin diabetes -3,87 (RI -4,67,-2,96) (p < 0,001, prueba de
Mann-Whitney). (Figura 11)
. Figura 11. Puntuación H.U.GE. de los pacientes según presencia de diabetes
p < 0,001, prueba de Mann-Whitney
El 1,6% de los pacientes sin diabetes presentaba insuficiencia renal según
la fórmula H.U.GE (IC95% 1,18-2,19) mientras que los diabéticos mostraban
una prevalencia igual al 5,5% (IC95% 3,7 a 8,2) (p < 0,001, prueba de Chi2).
(Figura 12)
No diabéticos
Diabéticos
-3,9
-3,8
-3,7
-3,6
-3,5
-3,4
H.U.GE.
RESULTADOS
70
Figura 12. Prevalencia de ERC según formula de H.U.GE. y presencia de diabetes
Todos los valores expresados como porcentaje (IC95%). p < 0,001, prueba de Chi2
Cruzando la tabla KDIGO con los resultados de la fórmula H.U.GE en
diabéticos, se puede observar como las pacientes con H.U.GE > 0 tenían una
mayor probabilidad de desarrollar enfermedad renal que los pacientes que
presentaban un H.U.GE. <0. (Tabla 21)
Tabla 21. Riesgo de progresión de enfermedad renal según resultados H.U.GE. en diabéticos
Riesgo H.U.GE < 0 H.U.GE> 0
Sin riesgo 82,5 (78,4-86,0) 22,7 (10,1-43,4)
Bajo 11,9 (9,0-15,6) 22,7 (10,1-43,4)
Medio 5,0 (3,2-7,7) 36,4 (19,7-57,1)
Alto 0,5 (0,2-1,9) 13,6 (4,7-33,3)
Muy Alto 0 (0-0,1) 4,6 (0,8-21,8)
Todos los valores expresados como porcentaje (IC95%). p < 0,001, prueba de Chi2
No diabéticos
Diabéticos
0
2
4
6
ERC
RESULTADOS
71
En el estudio también se estudió comparando pacientes diabéticos y no
diabéticos que tuviesen tratamiento antihipertensivo, siendo claramente más
frecuente el uso de los mismos en los pacientes diabéticos. (Tabla 22). Si se
analizan sólo los pacientes con ERC, dicha diferencia aumenta aún más, ya que
prácticamente casi todos los pacientes diabéticos con ERC, estaban en
tratamiento con algún fármaco antihipertensivo. (Tabla 23)
Tabla 22. Uso de antihipertensivos: Muestra general.
Diabéticos No diabéticos
Si 56,8 (51,9-61,5) 19,4 (17,9-21,0)
No 43,2 (38,5-48,2) 80,6 (79,0-82,1)
Valores expresados como %(IC95%). p< 0,001 prueba de Chi2
Tabla 23. Uso de antihipertensivos: Pacientes con insuficiencia renal.
Diabéticos No diabéticos
Si 94,3 (81,4-98,4) 68,7 (56,8-78,5)
No 5,7 (1,6-18,6) 31,3 (21,5-43,2)
Valores expresados como %(IC95%). p = 0,003 prueba de Chi2
El análisis multivariante mostró una asociación independiente de ERC
como variable dependiente con la edad, colesterol, triglicértidos y presión de
pulso. (Tabla 24).
RESULTADOS
72
Tabla 24.Análisis multivariante para TFG (ml/min)
B IC (95%) Sig.
Limite
inferior
Limite
superior
Colesterol ,018 ,011 ,025 ,011
Triglicéridos -,021 -,025 -,017 ,000
Edad -,791 -,816 ,766 ,000
Presión pulso .057 ,036 ,078 ,006
En la regresión logística univariante para ERC en pacientes diabéticos de
todos los pacientes del estudio, los factores que han salido estadísticamente
significativo son la HTA, macroalbuminuria, edad superior a 50 años y
tabaquismo.. (Tabla 25)
Tabla 25. Regresión logística univariante para ERC
OR IC (95%) Sig.
Limite
inferior
Limite
superior
HTA 3,579 ,947 1,603 ,000
Macroalbuminuria 2,653 ,757 1,195 ,000
Edad > 50 3,767 ,915 1,737 ,001
Tabaquismo ,403 -1,275 -,545 ,013
RESULTADOS
73
En el análisis de regresión multivariante para microalbuminuria, se
observa com los factores que influyen son tener más de 50 años, ser obeso,
DM, HTA y tener antecedente de ECV.(Tabla 26)
Tabla 26. Análisis logístico multivariante para microalbuminuria.
OR IC (95%) Sig.
Limite
inferior
Limite
superior
Antecedente ECV 1,907 ,169 ,485 ,001
DM 2,414 ,034 ,494 ,000
HTA 2,788 ,559 1,191 ,000
Edad > 50 años 1,605 ,992 1,88 ,030
IMC > 30 1,423 ,233 ,723 ,023
RESULTADOS
74
Por último, se realizó una regresión univariante para microalbuminuria,
observando diferenciación estadística la presencia de diabetes, antecedentes
ECV e HTA. (Tabla 27)
Tabla 27. Regresión univariante para microalbuminuria
OR IC (95%) Sig.
Limite
inferior
Limite
superior
Diabetes 2,251 ,586 1,036 ,000
Antecedentes ECV 2,429 ,634 1,142 ,000
HTA 2,658 ,721 1,235 ,000
DISCUSIÓN
75
DISCUSIÓN
DISCUSIÓN
77
5.1. INTRODUCCIÓN
Con este estudio se ha pretendido observar una relación entre diabetes
mellitus y la prevalencia de enfermedad renal en una población extremeña, una
región con elevada morbi-mortalidad cardiovascular en relación con conjunto
del país, debido a la alta prevalencia de diabetes entre otros factores.
También se ha querido observar la prevalencia de nefropatía diabética no
proteinúrica, dentro de los pacientes con insuficiencia renal, así como identificar
los posibles factores causales de este cuadro.
Los hallazgos de este estudio, sugieren que la ERC diagnosticada con una
TFG baja es significativamente más común en pacientes diabéticos que en la
población no diabética.
El hallazgo más relevante en el grupo de pacientes con TFG reducido es la
escasa prevalencia de pacientes con microalbuminuria y, sobre todo, con
proteinuria. Sin embargo, hay un aumento sustancial de la prevalencia de
insuficiencia renal en las personas de edad avanzada, que parece estar
relacionado con un peor perfil de riesgo cardiovascular y una considerable
carga de comorbilidad, incluida la diabetes mellitus.
Esto se aplica particularmente al gran número de sujetos diabéticos con
EUA completamente normal (86,0%, tabla 10) o solamente con
microalbuminuria (10,2%). En nuestra cohorte de pacientes con diabetes
mellitus e insuficiencia renal claramente establecida, un número muy bajo de
pacientes presentaba niveles de proteinuria superiores a los que
tradicionalmente definen la nefropatía diabética (> 500 mg / g), así el 71´4%
presentaban normoalbuminuria, 17´1% microalbuminuria y sólo un 11´4%
macroalbuminuria (tabla 11).El gran número de pacientes con niveles bajos de
DISCUSIÓN
78
proteinuria sugiere que el paradigma clínico tradicional de la nefropatía
diabética manifiesta está cambiando. Según nuestro conocimiento otros
estudios han evaluado esta relación en menor población (algunos prospectivo) 82,83,,90,91,99,127-130, o excluidos los pacientes con diabetes127. Anteriormente, se
ha sugerido que los sujetos diabéticos normoalbuminúricos con disfunción renal
tienen menos probabilidades de progresar a criterios de enfermedad renal
terminal (en este caso, muerte o diálisis) que los pacientes con micro o
macroalbuminuria128.
5.2. LESION RENAL EN LA NEFROPATIA DIABETICA
ATIPICA
La mayoría de los pacientes diabéticos con enfermedad renal crónica (TFG
<60 ml / min) no tienen albuminuria. Por lo tanto, la nefropatía diabética
clásica no parece ser la lesión renal subyacente en un número sustancial de
sujetos diabéticos con enfermedad renal crónica. Las causas de este patrón
cambiante de enfermedad renal en pacientes diabéticos aún no han sido
resueltas.
Existe una escasez de datos histológicos de pacientes diabéticos con
insuficiencia renal no proteinúrica, ya que estos pacientes no suelen someterse
a biopsia renal, pero es razonable suponer que la glomeruloesclerosis
relacionada con la edad, la fibrosis intersticial y la enfermedad vascular
isquémica también pueden ser significativas77. La embolia de colesterol también
podría haber contribuido a la pérdida de la función renal129.
Ciertamente, los pacientes con diabetes e hipertensión (y a menudo ECV
subyacente) están en riesgo de sufrir nefroesclerosis hipertensiva, nefritis
tubulointersticial entre otras patología, debido al uso de múltiples fármacos (por
ejemplo, fármacos antiinflamatorios no esteroideos) y episodios de lesión renal
DISCUSIÓN
79
aguda. Este estudio no puede evaluar la presencia o ausencia de ninguna de
estas entidades
Un estudio de las lesiones patológicas observadas en la diabetes tipo 2
argumenta a favor de dos patrones distintivos de lesión glomerular, los nódulos
de Kimmelstiel-Wilson y la esclerosis mesangial130. Se ha reportado que la
esclerosis mesangial está asociada con la presencia de insuficiencia renal pero
menores cantidades de proteinuria en comparación con las lesiones de
Kimmelstiel-Wilson, pero en un gran número de pacientes faltaban datos de
seguimiento a largo plazo130.
En nuestra muestra, el efecto del aumento de la edad y del factor de
riesgo cardiovascular agrupado sobre la incidencia y el alcance del cambio no
diabético fue estadísticamente significativo. Parece probable que las lesiones
producidas en el riñón sean los cambios típicos relacionados con la edad y la
arteriosclerosis. En el estudio japonés sobre la evaluación de supervivencia con
candesartán (Case-J), los eventos cardiovasculares mostraron la mayor
asociación con disfunción renal definida como proteinuria o una creatinina
sérica superior a 1,3 mg/dl. Esta relación fue más estrecha que con hipertrofia
ventricular izquierda, diabetes mellitus, edad e incluso HTA131.
5.3. RIESGO DE PROGRESION A INSUFICIENCIA
RENAL.
La historia natural de pacientes diabéticos con insuficiencia renal y bajos
niveles de proteinuria aún no se ha establecido. Mientras que algunos autores
describieron un pronóstico benigno en sus pacientes no albuminúricos23, otros
no encontraron diferencias en la tasa de pérdida de la función renal entre los
pacientes no proteinúricos y proteinúricos84. Los datos recientes publicados en
nombre del Grupo de Colaboración ADVANCE han identificado albuminuria alta
DISCUSIÓN
80
y baja TFG como factores de riesgo independientes para eventos
cardiovasculares y renales en pacientes diabéticos tipo 277. Sin embargo, la
visión clásica es que la macroalbuminuria conlleva un mayor riesgo de pérdida
acelerada de GFR que la asociada con una reducción de la TFG sola132.
Así, Tsalamandris et al. describieron los patrones de progresión de la
albuminuria y la función renal en un subgrupo de 40 pacientes de una cohorte
total de 211 pacientes diabéticos (118 tipo 1, 93 tipo 2) seguido durante un
período de 8-14 años. Cuarenta pacientes (18 con diabetes tipo 1, 22 con
diabetes tipo 2) mostraron aumentos progresivos de la albuminuria y / o
disminución del aclaramiento de creatinina durante el período de estudio133.De
estos, la albuminuria sola aumentó en 15 pacientes, la disminución del
aclaramiento de creatinina junto el aumento de la albuminuria disminuyó en 13
pacientes, y la función renal disminuyó en 12 pacientes sin microalbuminuria,
con una distribución similar de pacientes diabéticos Tipo 1 y Tipo 2 en cada
grupo. De los 25 pacientes que mostraron una disminución de la función renal,
la depuración de creatinina disminuyó a una tasa anual de 4-5 ml / min. La tasa
de caída no estuvo relacionada con la presencia o ausencia de aumentos
concomitantes de albuminuria. Sin embargo, una preponderancia significativa
de las mujeres en el grupo mostró una disminución de la depuración de
creatinina solo. De manera que el riesgo de progresión de la insuficiencia renal
no fue diferente para los pacientes normoalbuminúricos y el sexo femenino fue
un factor de riesgo para disminuir la función renal.
Rigalleau et al. realizaron un seguimiento de 38 ± 11 meses un grupo de
89 pacientes con diabetes y una TFG <60 ml / min86. De los sujetos, 15 (17%)
fueron normoalbuminúricos, ellos estaban menos afectados por la retinopatía
diabética, y su colesterol HDL y hemoglobina fueron más altos. Ninguno de los
sujetos con enfermedad renal crónica normoalbuminúricos, inició diálisis
(microalbuminúrico 5%, macroalbuminúrico, 26%) o falleció
(microalbuminúricos, 8%, macroalbuminúricos, 18%) durante el período de
DISCUSIÓN
81
seguimiento. De la misma manera, sus valores de albuminuria y creatinina
sérica fueron estables después de 38 meses, mientras que la excreción urinaria
de albúmina aumentó en los microalbuminúricos, y la creatinina sérica aumentó
en los pacientes macroalbuminúricos. Como era de esperar, debido a la
normoalbuminuria y otras características favorables, su riesgo de progresión o
muerte por ERC fue menor.
Perkins et al. realizaron un seguimiento de una cohorte de 109 pacientes
que desarrollaron microalbuminuria de inicio reciente en los primeros cuatro
años después del diagnóstico. De estos, 79 pacientes fueron seguidos durante
un promedio de 12 años después de la aparición de microalbuminuria. La
concordancia entre estos resultados fue débil, sólo 12 de los 23 pacientes que
progresaron a una enfermedad renal crónica avanzada (estadios 3-5)
desarrollaron proteinuria, la cual, en general, no precedió pero acompañó la
progresión a la enfermedad renal crónica avanzada. Los 11 pacientes restantes
que desarrollaron enfermedad avanzada tuvieron microalbuminuria persistente
o volvió a la albuminuria normal. Así, encontraron que un tercio de los
pacientes con diabetes tipo 1 desarrollaron enfermedad renal crónica avanzada
relativamente poco tiempo después del inicio de la microalbuminuria y esto no
estaba condicionado a la presencia de proteinuria134.
Al tratarse de un estudio de corte sagital no podemos ofrecer datos sobre
la evolución de los pacientes. No obstante, aplicando la tabla KDIGO de riesgo
de progresión de la insuficiencia renal el número de pacientes en riesgo alto y,
sobre todo, muy alto, era pequeño. Esto parece concordar con las
observaciones que se han referido en los párrafos anteriores.
DISCUSIÓN
82
5.4. PATOGENIA Y FACTORES CAUSALES
5.4.1 Edad y riesgo cardiovascular aumentado
Se ha descrito que a partir de los 30 años se inicia un proceso de cambio
de tejido glomerular por tejido fibroso, “glomeruloesclerosis”, que se va
incrementando a medida que pasan los años135-137. A su vez, existe un
incremento del tejido mesangial, con obliteración predominante de las nefronas
yuxtaglomerulares, que se acompaña de depósitos subendoteliales de tejido
hialino y colágeno en las arteriolas, con engrosamiento de la íntima, atrofia de
la media y disfunción del reflejo autonómico vascular. Por otro lado, existen
cambios a nivel de los túbulos, que experimentan degeneración grasa y
engrosamiento de la membrana basal, con incremento de las zonas de atrofia y
fibrosis138-140Como resultado de los cambios anatómicos previamente descritos,
existe una disminución de la TFG y una disminución del flujo plasmático renal
efectivo, alrededor de la tercera década de la vida se alcanza el pico de TFG en
torno a 140ml/min/1,73 m2 y a partir de ahí se inicia una disminución
progresiva con un valor estimado de 8ml/min/1,73 m2 por década141. Después
de los 70 años, el promedio de glomérulos esclerosados es de un 10 a 20 %,
pero no es infrecuente observar porcentajes >30 % en sujetos de más de 80
años sin enfermedades renales conocidas142.
Pocos trabajos han analizado la tasa de progresión de la enfermedad renal
en el anciano. Hallan SI143 cuando estudia las estrategias para detectar la ERC
en la población general mayor a 20 años, con un seguimiento prospectivo de 8
años, y valora el curso natural de la ERC, encuentra que el riesgo de progresión
a ERC terminal es especialmente bajo en pacientes sin diabetes ni hipertensión,
en mujeres y en los pacientes con una edad >70 años o con TFG entre 45 y 59
ml/min en el cribado. Diversos estudios clínicos y con autopsias han puesto de
manifiesto que el riñón sufre una serie de cambios histológicos y funcionales
con el envejecimiento. Zhang y Rothenbacher144 han realizado una revisión
DISCUSIÓN
83
sistemática de 26 estudios en diferentes poblaciones, para conocer la
prevalencia de ERC, con un rango de participantes en los estudios de 237 a 65
181, concluyendo que la prevalencia media de ERC es del 7,2 % en la población
más joven, mientras que en la población anciana oscila entre el 23,4 % en el
estudio de Manjunath y un 35,7 % en el estudio de Hemmelgarn145.
Se ha calculado que fisiológicamente se produce una pérdida anual de
función renal de aproximadamente 1 ml/min por año. Cuando existen múltiples
factores de riesgo cardiovascular asociado, como es el caso de la diabetes146, la
progresión se acelera alcanzando 3 ml/min por año según comprobó el estudio
Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT)147. Es más, una publicación
separada de este estudio atestigua el mayor riesgo de insuficiencia renal en el
subgrupo de los pacientes diabéticos148. Por tanto, una causa hipotética de la
mayor prevalencia de IRC en los pacientes diabéticos sin desarrollar nefropatía
diabética clásica sería el incremento de lesiones de glomeruloesclerosis inducido
por la combinación de factores de riesgo cardiovascular asociado.
En nuestro estudio se puede observar una prevalencia muy elevada de
hipertensión arterial en los pacientes diabéticos. Es más los pacientes diabéticos
hipertensos tenían un mayor grado de insuficiencia renal frente a los pacientes
diabéticos normotensos (Tabla 8). Correlativamente, el análisis logístico
mostraba como únicos factores con asociación independiente con la presencia
de TFG disminuida eran la edad y la hipertensión arterial, pero no la diabetes
mellitus. En consecuencia, nuestros datos apoyan la hipótesis del incremento de
riesgo cardiovascular asociado como causa de la nefropatía diabética atípica
que, en tal caso, sería solo una variante de la nefroangiosclerosis.
Otro factor de riesgo a tener en cuenta sería la hipercolesterolemia y la
hipertrigliceridemia, así en nuestro estudio se observa como los pacientes
diabéticos con IRC, tienen valores más elevados de triglicéridos. En los
pacientes con hipertensión esencial, la presencia combinada de
DISCUSIÓN
84
microalbuminuria e hiperlipidemia es frecuente y los niveles más altos de EUA
se correlacionan significativamente con mayores niveles séricos de triglicéridos
y apolipoproteína B y menores niveles séricos de colesterol de lipoproteínas de
alta densidad149. Las razones para el aumento de las lipoproteínas séricas en
pacientes hipertensos con microalbuminuria no están claros150-152. Una relación
entre los triglicéridos y la microalbuminuria se ha sugerido previamente en
pacientes con anomalías del metabolismo de la glucosa153. Sin embargo, este
hallazgo no es sorprendente porque la microalbuminuria se han relacionado con
el síndrome metabólico154. Así en dicho estudio se observa como los pacientes
5.4.2 Influencia de los avances terapéuticos
Se ha sugerido que la creciente prevalencia de enfermedades renales
crónicas no albuminúricas puede deberse a cambios en la patología subyacente
de la enfermedad renal en la diabetes tipo 2, con lesiones macroangiopáticas
prevalentes sobre las microangiopáticas. Tal cambio también puede reflejar
cambios en el tratamiento, particularmente a un nivel glucémico y mejor control
de lípidos, y niveles de presión sanguínea, que se están logrando en pacientes
diabéticos. A este respecto, esta opinión es coherente con los resultados del
UKPDS que muestran que la hemoglobina glicosilada es un factor de riesgo
independiente para el aumento de la excreción de albúmina, pero no para el
deterioro de la TFG98. Además, la enfermedad renal no proteinúrica se asoció
menos estrechamente con la otra complicación microvascular de la diabetes, es
decir, la retinopatía, que la nefropatía diabética proteinúrica clásica. Sin
embargo, en el estudio ARIC, la asociación entre (HbA1c) y enfermedad real
incidente estuvo presente incluso en ausencia de albuminuria o
retinopatía155.Dichos datos concuerdan con este estudio, ya que los pacientes
diabéticos con normoalbuminuria, presentaban cifras de HbA1c más bajas que
los pacientes con micro y macroalbuminuria y no había diferencias significativas
en la HbA1c según tuviesen ERC o no.
DISCUSIÓN
85
Durante las dos últimas décadas, el número de pacientes diabéticos con
hipertensión y/o nefropatía tratados con fármacos bloqueadores del eje renina-
angiotensina ha aumentado drásticamente. En la cohorte RIACE84, 58,1% de
los pacientes estaban en un tratamiento de este tipo y un porcentaje aún
mayor se ha informado en el estudio NEFRON81. Estas cifras son muy diferentes
del 13% reportado en la NHANES III en los años 1988-199485. Así en nuestro
estudio se puede observar que de la muestra general el 56´8 % de los
pacientes diabéticos tomaban antihipertensivos y un 19´4 % de los pacientes
no diabéticos. Si nos fijamos solamente en los pacientes con insuficiencia renal,
estas cifras aumentan claramente a un 94´3% aquellos pacientes diabéticos
que padecían insuficiencia renal, frente sólo al 68´7% de pacientes no
diabéticos con insuficiencia renal. Aunque no se ha recogido en la encuesta el
tipo de fármaco usado la práctica clínica habitual en nuestra zona y las
recomendaciones de tratamiento actuales para diabéticos nos hacen suponer,
sin mucho riesgo de error, que la inmensa mayoría de los pacientes estaban
recibiendo tratamiento con fármacos bloqueantes del eje renina-angiotensina-
aldosterona.
Sin embargo, esto podría ser interpretado de una manera bastante
diferente. Numerosos estudios han documentado una relación inversa entre la
presión arterial diastólica y la enfermedad coronaria (es decir, una curva en
forma de J). En la mayoría de los estudios, la curva en forma de J se encontró
en el rango fisiológico a niveles de presión arterial diastólica por debajo de 70-
80 mm Hg156. Recientemente, se han reportado los resultados de un estudio de
cohortes retrospectivo dentro del sistema de salud de Kaiser Permanente, en el
sur de California. Entre los 398.419 sujetos hipertensos tratados, la enfermedad
renal terminal se produjo en 4957 (1,2%). El nivel más bajo sistólico y
diastólico de la presión arterial para el menor riesgo fue de 137 y 71 mm Hg,
respectivamente. Los análisis estratificados revelaron que la población de
diabetes mellitus tenía una curva de riesgo similar pero un nadir menor a 131 y
69 mm Hg, pero la edad> 70 tenía un nadir más alto (140 y 70 mm Hg). Tanto
DISCUSIÓN
86
la PA superior como la inferior, en comparación con los rangos diastólicos
sistólicos de 130 a 139 mm Hg y 60 a 79 mm Hg, habían empeorado los
resultados, es decir: se encontró un efecto de la curva J para la enfermedad
renal crónica terminal. Nuestros datos no parecen corroborar esta hipótesis.
Un análisis de subgrupos de la población diabética del estudio ALLHAT
reveló que más pacientes en el grupo de lisinopril progresaron a ERCT en
comparación con el grupo de clortalidona 25/1563 vs. 26/2755 (p = 0,05), el
riesgo relativo (RR) 1,74, el intervalo de confianza del 95% (IC): 1,00-3,01), a
pesar de los efectos beneficiosos teóricos de los IECA en la enfermedad renal
diabética que se han discutido anteriormente. Sin embargo, en el estudio de
Penno et al.80, la prevalencia del fenotipo de pacientes sin albuminuria fue aún
mayor en los pacientes con ERC en estadio 3 no tratados con fármacos
bloqueantes del eje renina-angiotensina que en todos los individuos con TFG
reducida (63,6% vs. 56,6%). De hecho, el uso de estos agentes fue más
común en los pacientes con albuminuria que en aquellos sin albuminuria, sin
embargo, esto puede ser un efecto de la indicación. Además, se ha sugerido
que en un subgrupo de pacientes diabéticos tipo 2 predominantemente
ancianos, la sobrepresión del RAS puede ser responsable de reducciones
severas de la TFG y albuminuria157,158. De este modo, Suissa et al. presentaron
un estudio poblacional que sugiere que los IECA no parecen disminuir el riesgo
a largo plazo de ERCT en la diabetes. Este estudio se basó en un registro de
prescripción de medicamentos, incluyendo pacientes diabéticos a los que se les
prescribieron agentes antihipertensivos de 1982 a 1986. Los 6102 pacientes
fueron seguidos hasta fines de 1997 con respecto al desarrollo de ERCT, que
ocurrió en 102 pacientes, de los cuales 21 habían sido tratados con un IECA en
los primeros 3 años de seguimiento. La tasa ajustada de ratio para la
insuficiencia renal fue de 2,5 en los pacientes inicialmente tratados con IECAs
en comparación con los pacientes tratados con diuréticos, cuando se
compararon con el grupo control159. Además, se ha informado que la
suspensión de los inhibidores del sistema renina-angiotensina en pacientes con
DISCUSIÓN
87
enfermedad renal crónica avanzada retardó el inicio de la terapia de reemplazo
renal en la mayoría de los pacientes160.
El aumento del tamaño renal en la diabetes se describió por primera vez
hace más de un siglo161. La naturaleza de esta nefromegalia se ha caracterizado
en detalle en estudios elegantes utilizando técnicas estereológicas162,163. Debido
a que los glomérulos representan sólo una pequeña parte (menos del 10%) de
la masa renal, el aumento renal en la diabetes refleja predominantemente
cambios tubulointersticiales. En un estudio con ratas diabéticas tras
administración de la rata estreptozotocina, las primeras siete semanas después
de la inducción de la diabetes experimental se acompañan de un aumento del
37% en la longitud tubular proximal, una duplicación del volumen de la pared y
el diámetro luminal, y un aumento de la altura celular164, reflejando tanto la
hipertrofia y la hiperplasia165. Este aumento del tamaño renal se asocia con un
aumento de la TFG. Sin embargo, el hallazgo de que un buen control glucémico
o el uso de fármacos inhibidores del SRAA mejora la hiperfiltración glomerular
pero no la nefromegalia en pacientes con diabetes tipo I sugiere una
disociación entre los componentes glomerulares y tubulares166. Al igual que la
hiperfiltración167, la importancia de la nefromegalia como predictor de una
nefropatía posterior es incierta, aunque algunos datos sugieren que el aumento
renal puede presagiar un mal pronóstico en pacientes con diabetes tipo I168 y
diabetes tipo II169.
Hay un importante número de citoquinas, en los que tanto el ligando
como el receptor están presentes en los túbulos han sido implicados en la
patogénesis del aumento de la morfología renal en la diabetes170. Estos
incluyen factor de crecimiento insulínico tipo I171, factor de crecimiento
epidérmico172, el factor de crecimiento transformante β (TFG-β)173. En ratas se
observó un aumento de la inmunotinción de TGF-β sólo tres días después del
inicio de la diabetes, donde se localizó predominantemente en células tubulares
renales174. Además, la neutralización con anticuerpos de anti-TGF-β mejoró la
DISCUSIÓN
88
hipertrofia renal175 .Estos hallazgos sugieren que el TGF-β puede ser un
importante factor de crecimiento en el crecimiento tubular y glomerular en la
diabetes, además de su papel en el desarrollo posterior de glomerulosclerosis y
fibrosis tubulointersticial.
Esto explicaría la no desaparición de la hipertrofia renal cuando se reduce
la hiperfiltración con fármacos inhibidores del SRAA
5.4.3 Enfermedad renal ateroembólica.
La enfermedad ateroémbolica es una complicación grave y relativamente
infrecuente de la enfermedad aterosclerótica. Dicha enfermedad es causada por
la suelta de cristales de colesterol desde la aorta a múltiples órganos, donde
obstruyen las pequeñas arteriolas El riñón es el órgano que con mayor
frecuencia se ve afectado debido a la proximidad de las arterias renales a la
aorta abdominal, donde es más probable que se produzca la erosión de la placa
ateromatosa, y por el alto flujo sanguíneo renal. La liberación de placas de
colesterol en la circulación puede ocurrir espontáneamente,aunque con
frecuencia se establece relación con un posible factor desencadenante, como
después de un traumatismo intravascular con catéteres angiográficos o después
del uso de anticoagulantes y agentes trombolíticos.176,177
Su frecuencia en la práctica clínica no está aun bien establecida, ya que
los datos epidemiológicos hacen referencia a distintos grupos de población, ésta
se cree subestimada dado que muchos diagnósticos se realizan postmortem (el
diagnóstico premortem se realiza en una minoría de pacientes y no supera el
30%). Se presenta generalmente en varones de edad avanzada que con
frecuencia tienen algún factor de riesgo vascular ya conocido como
hipercolesterolemia (31%), hipertensión (61%), diabetes (11%) y/o abuso en
el consumo de tabaco (44%), e incluso una historia previa de enfermedad
vascular aterosclerótica (44%), cardiovascular (44%), cerebrovascular(21%)
DISCUSIÓN
89
y/o insuficiencia renal (34%). La enfermedad puede aparecer de forma
espontánea, aunque con frecuencia se establece relación con un posible factor
desencadenante.178-180
Su incidencia ha aumentado en los últimos años por varios factores: una
mayor sospecha, la supervivencia de los pacientes con enfermedad
ateromatosa sistémica, el aumento de procedimientos vasculares invasivos y el
incremento en el uso de anticoagulantes y trombolíticos181,182.
5.4.4 Enfermedad renovascular
La enfermedad renovascular es la causa más frecuente de hipertensión
arterial secundaria, se produce a consecuencia de la estenosis de la luz de la
arteria renal, o algunas de sus ramas principales en más del 60%.
La etiología es diversa, pero en su inmensa mayoría, 90% de los casos, se
debe a ateroesclerosis, fenómeno muy prevalente en paciente diabético, y en el
10 % restante a displasia fibromuscular, arteritis, disección, aneurismas…
Los factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad renovascular de
origen aterosclerótico son el sexo masculino, edad > 65 años, tabaquismo,
dislipemia, hipertensión arterial, enfermedad arterial periférica y
particularmente diabetes mellitus.
Un estudio183 sobre casi 5200 pacientes de los cuales el 53% eran
diabéticos tipo 2, a los que se realizó autopsia, se demostró que la enfermedad
renovascular tenía una proporción de 8´3%, siendo mucho más frecuencia que
la estenosis en paciente hipertensos. La estenosis de ambas arterias renales, se
encontró en el 53% de los pacientes diabéticos con enfermedad renovascular.
DISCUSIÓN
90
5.4.5 Fracaso renal agudo
Otro punto importante, es el papel potencial de los episodios de
insuficiencia renal aguda (IRA) en estos pacientes, con alto riesgo de
enfermedad cardiovascular, el cual también necesita ser aclarado. Estos
pacientes tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y como
consecuencia pueden experimentar episodios repetidos de lesión renal aguda
en asociación con eventos cardiovasculares o fármacos. Dos estudios han
llamado la atención sobre la mayor incidencia de enfermedad renal crónica
terminal, en pacientes aparentemente recuperándose de episodios de lesión
renal aguda184, 185. Las consecuencias a largo plazo de tales eventos en la
historia natural de la nefropatía diabética aún no se han establecido.
La terapia farmacológica, en particular el uso generalizado de agentes que
bloquean el SRAA, también pueden estar ejerciendo un efecto. Los datos
epidemiológicos de todo el mundo apuntan a la creciente incidencia de
insuficiencia renal que abarca la lesión renal aguda, enfermedad renal crónica y
enfermedad renal crónica terminal. En los EE. UU., Entre 1996 y 2003, la
incidencia de la no-diálisis que requiere una IRA basada en la comunidad
aumentó de 322,7/100,000 a 522,4/100,000 años-persona. Del mismo modo, la
incidencia de diálisis que requieren IRA aumentó de 19,5/100.000 a
29,5/100.000 años persona186.
La incidencia hospitalaria de la IRA por cada 10.000 habitantes de los EE.
UU. aumentó de 1,8 en 1980 a 36,5 en 2005. Simultáneamente, en 2008 un
informe de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades mostró
una aceleración de la prevalencia de ERC de hasta 16,5% en el período 1999-
2004, lo que representa un aumento del 15,9% en la prevalencia de ERC en
comparación con el período 1988-1994187. Como resultado de algunos de estos
temas anteriores, Onuigbo ha planteado la hipótesis de que los fármacos
bloqueadores del SRAA, pueden ser responsables de algunos de los observados
DISCUSIÓN
91
aumento de la incidencia de ERC/ERCT/IRA actualmente observados en los
EE.UU.188,189.
Hay una suposición general entre los médicos y algunos nefrólogos en que
el impacto de la IRA sobre la función renal suele ser de corta duración y
transitorio, con el curso típico de una esperada recuperación de la función renal
en la mayoría de los casos190. Sin embargo, hay ahora evidencia creciente que
demuestra que, muy a menudo, la recuperación renal tras un proceso que
provoque IRA, es menor cuando se padece ERC, y esto no es generalmente
reconocido por los médicos191.
Por otra parte, en los pacientes con DM, también se ha descrito un patrón
de progresión no lineal, abrupto y rápido que desarrolla a IRA que puede llegar
a ser irreversible, y conducir a la ERCT, es el descrito recientemente como
síndrome de inicio rápido enfermedad renal terminal192 y esto se ha demostrado
para los pacientes diabéticos193 y algunos autores han relacionado con el estado
de inflamación de estos pacientes
5.5. Métodos diagnósticos.
La generalización de la fórmula CKD-EPI en toda la población para el
diagnóstico precoz de la IRC atendiendo a las Guías KDOQI de ERC, ha
provocado que muchos pacientes, sobre todo ancianos, sean considerados
portadores de una ERC en función de disponer de una TFG inferior a 60ml/min,
pero sin presentar otras manifestaciones características de la insuficiencia renal.
Puesto que la perdida de TFG es una acontecimiento que ocurre con la edad el
uso de un solo parámetro, que ni siquiera es determinado directamente sino
estimado por fórmula, puede conducir al sobrediagnóstico de IRC en el paciente
anciano; particularmente en las mujeres.
DISCUSIÓN
92
El empleo de ambos métodos de valoración de la función renal (fórmulas
H.U.GE. y CKD-EPI) en la misma población diana que estamos analizando
muestra resultados diferentes: con la fórmula HUGE solo el 1´6% de los
pacientes sin diabetes y el 5´5% de los pacientes diabéticos de la población
serían portadora de insuficiencia renal, mientras que la prevalencia de
insuficiencia renal se incrementaría hasta los 2´7% en no diabéticos y 8´7 %
en diabéticos en caso de usar la fórmula CKD-EPI, es decir casi el doble de
prevalencia que la utilizando la fórmula H.U.GE. .
Esta diferencia es atribuible a varias razones:
- La fórmula H.U.GE diagnostica enfermedad renal, no estima la TFG.
- Usa más de un parámetro bioquímico para el cálculo.
- No se basa en el análisis de creatinina plasmática.
- El sexo y la edad no se incluyen en la fórmula, en consecuencia el
mero hecho de ser una anciana no implica automáticamente el
diagnóstico de IRC como ocurre con las ecuaciones que estiman la
TFG.
Si calculamos el riesgo de progresión de enfermedad renal según con la
fórmula CKD-EPI, en los pacientes no diabéticos sólo el 5´7 % tienes riesgo de
desarrollar insuficiencia renal, en cambio en los pacientes diabéticos esta
prevalencia aumenta hasta un 21%, pero sobre todo en riesgo medio, alto y
muy alto.
En cambio si este riesgo lo realizamos con la fórmula H.U.GE., se observa
que los pacientes con insuficiencia renal (H.U.GE: > 0) tienen un riesgo mucho
mayor que los pacientes sin insuficiencia renal.
DISCUSIÓN
93
En resumen, la fórmula HUGE podría ser de ayuda para identificar el
grupo de pacientes con verdadera insuficiencia renal y, por tanto, con mayor
riesgo de presentar enfermedad renal.
CONCLUSIONES
95
CONCLUSIONES
CONCLUSIONES
97
La insuficiencia renal diagnosticada por la disminución del filtrado
glomerular estimado es mucho más frecuente en los pacientes diabéticos que
en la población general.
La mayoría de los pacientes diabéticos con enfermedad renal crónica (TFG
<60 ml / min) no tienen albuminuria. Por lo tanto, la nefropatía diabética
clásica no parece ser la lesión renal subyacente en un número sustancial de
sujetos diabéticos con enfermedad renal crónica.
Las causas de este patrón cambiante de enfermedad renal en pacientes
diabéticos aún no han sido resueltas pero los resultados del análisis
multivariante sugieren que la carga de factores de riesgo cardiovascular que
produce la diabetes mellitus, más que el trastorno del metabolismo de la
glucemia “per se” es la causante de este fenómeno.
Se necesitan más estudios para identificar la etiopatogenia de estas
diferencias y pueden tener un impacto en la prevención y el tratamiento de las
formas de enfermedad renal.
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99
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