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Biomédica 2004;24:423-37 TERAPIA COMBINADA CON ANTIMALÁRICOS

Correspondencia:Lyda Osorio, Centro Internacional de Entrenamiento eInvestigaciones Médicas, CIDEIM, Avenida 1N # 3-03, Cali,Colombia.Teléfono: (2) 668 2164; fax: (2) 667 [email protected].

Recibido: 03/06/04; aceptado: 01/10/04

REVISIÓN DE TEMA

Terapia combinada como estrategia enla prevención de la resistencia a los antimaláricos

Pamela Orjuela, Iveth González, Lyda Osorio

Centro Internacional de Entrenamiento e Investigaciones Médicas, CIDEIM, Cali, Colombia.

La resistencia de Plasmodium falciparum a los antimaláricos es uno de los factores responsablesdel deterioro de la situación de la malaria en el mundo, que surge como resultado de laselección y posterior transmisión de mutantes espontáneos del parásito con susceptibilidadreducida a un fármaco. La terapia combinada es considerada como la principal estrategia parael control de la resistencia a los antimaláricos; actualmente, las terapias combinadas queincluyen derivados de la artemisinina son las más recomendadas. En Colombia se ha usadoterapia combinada antimalárica por más de 20 años pero se desconoce su impacto en prevenirla diseminación de la resistencia. En este artículo se revisan las bases teóricas y los estudiosclínicos que sustentan el uso de la terapia combinada y se discute su utilización en Colombia.

Palabras clave: malaria, Plasmodium falciparum, antimaláricos, resistencia, terapia combinada,artemisinina.

Combination therapy as a strategy to prevent antimalarial drug resistance

Resistance of Plasmodium falciparum to antimalarials is considered one of the factors responsiblefor the impairment of the malaria treatment and control worlwide. Resistance emerges as aresult of selection and then disemination of spontaneous mutant parasites with reduced drugsusceptibility. Combination therapy is considered as the main strategy to control antimalarialdrug resistance. Currently, combination therapies that include artemisinin derivatives are highlyrecommended. Combination therapy has been used in Colombia for more than 20 years;however, its impact on preventing the dissemination of drug resistance is unknown. This paperreviews the theoretical bases and clinical studies that support the use of combination therapy.

Key words: malaria, Plasmodium falciparum, antimalarials, resistance, combination therapy,artemisinin.

La malaria es la enfermedad parasitaria de mayormorbilidad y mortalidad en el mundo. En Américala transmisión se presenta en 21 países dondese estima que, aproximadamente, 201 millonesde personas viven en áreas con algún riesgo detransmisión (1). A pesar de la implementación deestrategias para su erradicación y control, en losúltimos años se ha presentado un incrementoprogresivo del número de casos de malaria e,incluso, su reaparición en áreas geográficas dondehabía sido erradicada (2).

Entre los factores que se han considerado comoresponsables del deterioro del control de laenfermedad a nivel mundial se incluye elsurgimiento y la dispersión de cepas dePlasmodium falciparum resistentes a losantimaláricos (2-4). Los primeros casos de fallaterapéutica a la cloroquina, el medicamento deuso más extendido, se informaron en la décadade 1950 en Suramérica y el sureste asiático (5,6).Desde entonces, se han reportado nivelesvariables de resistencia a este medicamento entodas las áreas endémicas para la malaria,excepto algunas regiones de Centroamérica, elCaribe y el Medio Oriente (2,4). Este problema noes exclusivo para la cloroquina, ya que tambiénse ha reportado resistencia a otros antimaláricosde primera y segunda línea, tales como lasulfadoxina-pirimetamina, la amodiaquina, la

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Biomédica 2004;24:423-37ORJUELA P., GONZÁLEZ I., OSORIO L.

mefloquina, la quinina y a la combinación fijaatovaquona-proguanil (Malarone®) (7-12).

Se han propuesto diferentes estrategias para elcontrol de la resistencia a los antimaláricos(7,13,14) entre las cuales figuran la vigilancia delsurgimiento y la dispersión de la resistencia, elfomento del uso adecuado de los medicamentos(óptima formulación y adherencia) y la terapiaantimalárica combinada (3,15,16).

La terapia combinada se ha utilizado para eltratamiento de la tuberculosis, la lepra, el cáncery, más recientemente, el VIH. En malaria el efectopreventivo del surgimiento de la resistencia a losantimaláricos mediante el uso combinado demedicamentos fue ampliamente demostrado enlos años 90 por Peters et al. en ensayos in vitro yen el modelo en ratones (17-21). Sin embargo, ladisponibilidad de opciones combinadas efectivases limitada y su uso se ve restringido aún másdebido a su alto costo relativo (3,15,22).

En Colombia, la terapia combinada antimaláricaha sido utilizada por varios años. No obstante, sedesconoce cuál ha sido su efecto en retardar elsurgimiento y la diseminación de la resistencia y,más aún, si es necesario considerar otrasalternativas combinadas de tratamiento a lasexistentes actualmente en el país. Esta revisiónexamina las bases teóricas que sustentan eluso de la terapia combinada como estrategiaclave en la prevención del surgimiento y ladiseminación de la resistencia de P. falciparum alos antimaláricos, se discuten las terapiascombinadas actuales y, finalmente, los factoresque se deben tener en cuenta en suimplementación.

Para la elaboración de esta revisión de tema serealizó una búsqueda de la literatura publicada queincluyó libros, artículos científicos, revisiones detema y reportes técnicos. La búsqueda de losdocumentos se realizó a través de la base de datosbibliográficos (PubMed) del National Center forBiotechnology Information de la National Libraryof Medicine. Las otras bases de datosbibliográficos que se consultaron fueron las de laOrganización Mundial de Salud, la OrganizaciónPanamericana de la Salud y la Biblioteca CientíficaElectrónica del Brasil (SciELO) (Scientific

Electronic Library Online). Los reportes publicadosse identificaron utilizando palabras clave en inglésy español, tales como: malaria y terapiacombinada, malaria y eficacia in vivo y terapiacombinada, malaria y ensayos in vitro ycombinaciones de drogas, malaria y artemisinina,malaria y resistencia a drogas, malaria yquimioterapia. También se consultaron lasbibliografías citadas en los artículos revisados.Los datos no publicados fueron generados dentrodel marco de estudios de eficacia terapéutica deantimaláricos realizados por el Grupo de Malariadel CIDEIM. La adquisición de los documentosse realizó a través de su acceso gratuito eninternet y en las bibliotecas del CIDEIM, el InstitutoNacional de Salud de Colombia y la Escuela deHigiene y Medicina Tropical de Londres.

Resistencia de Plasmodium falciparum a losantimaláricos

Definición y surgimiento de la resistencia

La resistencia a los antimaláricos se define comola habilidad de una cepa de un parásito parasobrevivir, multiplicarse o ambos a pesar de laadministración y la absorción de un fármaco endosis iguales o mayores a las recomendadas, perodentro de los límites de tolerancia del paciente(10). Esta resistencia surge como resultado demutaciones espontáneas del parásito que puedenafectar el acceso, la estructura o la actividad delblanco de un fármaco. Los parásitos mutantes sonseleccionados si la concentración del fármaco essuficiente para inhibir el crecimiento de parásitossensibles pero inadecuada para inhibir aquélloscon sensibilidad reducida o resistentes; estefenómeno se denomina presión de selección (10).Dentro de este contexto, las mutacionesespontáneas son eventos atípicos y, por tanto,su probabilidad de presentación es mayor segúnaumenta la biomasa de una infección (23). Lasinfecciones con altas densidades parasitarias soncomunes en pacientes no inmunes, en los cuales,un cuadro de malaria aguda puede presentar entre109 y 1013 formas asexuales del parásito,correspondientes a parasitemias del orden de0,001% a 10% (15,24). Si se asume unadistribución aleatoria de mutantes, un paciente conuna parasitemia del 1% presenta una probabilidad

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1.000 veces mayor de albergar un parásitomutante resistente que un paciente con unaparasitemia de tan sólo 0,001%. Del mismo modo,este paciente presenta una probabilidad menor dedesarrollar una inmunidad que elimine susparásitos (sensibles y resistentes) y al sersintomático recibe un tratamiento que generapresión de selección.

Varios factores influyen en la selección deparásitos resistentes, principalmente aquellosrelacionados con las interacciones medicamento-hospedero y medicamento-parásito como sedescribe a continuación.

El papel de la farmacocinética yla farmacodinamia de los antimaláricosen la resistencia

La farmacocinética se refiere al conjunto dinámicode procesos (absorción, distribución, metabolismoy eliminación) que permiten que un fármaco seencuentre en concentraciones terapéuticas en lasangre. La farmacodinamia tiene que ver con larelación entre la concentración de este fármaco ysu efecto en el parásito, así como la magnitudcon la que se alcanza este efecto (25). Ambosprocesos son clave en la selección de parásitosresistentes (24).

Entre los parámetros farmacocinéticos, el másimportante para la selección de parásitosresistentes es el tiempo de vida media (T1/2). ElT

1/2 se define como el tiempo que debe transcurrir

para que se reduzca a la mitad el nivel de unfármaco en la sangre (25). La mayoría de losantimaláricos tienen T

1/2 prolongado: cloroquina, 1

a 2 meses; mefloquina, 2 a 3 semanas;sulfadoxina, 10 días, y pirimetamina, 3 días,mientras que antimaláricos como la quinina, 16horas, o los derivados de la artemisinina, 45minutos, presentan T1/2 cor tos (26). Losantimaláricos con T

1/2 prolongados tienen una

mayor probabilidad de seleccionar parásitosresistentes que aquéllos con T1/2 cortas.

Cuando se administran fármacos con T1/2

prolongada, la presión de selección puede ocurrirdurante dos eventos: 1) cuando los parásitos deuna nueva infección se encuentran conconcentraciones subterapéuticas de los fármacosque se administraron en una infección primaria,

las cuales pueden llegar a inhibir parásitosaltamente sensibles pero no parásitos consensibilidad reducida o resistentes, y 2) cuandolos parásitos de una infección primaria logransobrevivir al tratamiento inicial, usualmente enbajas densidades, y, posteriormente, se venexpuestos a concentraciones subterapéuticas delmedicamento que ofrecen la oportunidad aaquellos parásitos con sensibilidad reducida oresistentes (pero no a aquéllos altamentesensibles) de multiplicarse (24). En contraste,cuando se usan fármacos de T

1/2 corta los

parásitos sobrevivientes o aquéllos procedentesde una nueva infección no se ven expuestos almedicamento y, por tanto, la presión de selecciónsobre los parásitos mutantes con baja sensibilidado resistentes es mínima.

De esta manera, los antimaláricos de T1/2

prolongada como la cloroquina, la sulfadoxina-pirimetamina o la mefloquina tienen una mayorprobabilidad de seleccionar parásitos resistentesque la quinina o los derivados de la artemisininacuya T1/2 es corta. Entre menor sea el T1/2, menores la probabilidad de seleccionar parásitosresistentes, como es el ejemplo del antimaláricode formulación fija clorproguanil-dapsona, que conun T1/2 de 2 días presenta una menor probabilidadde seleccionar parásitos resistentes que lasulfadoxina-pirimetamina (3,15).

Además de las características farmacocinéticasdel medicamento, otro factor que afecta elsurgimiento de la resistencia es su farmaco-dinamia. El principal objetivo de los antimaláricosconsiste en eliminar los parásitos de una infección;sin embargo, la diferencia en la farmacodinamiade los antimaláricos hace que no todos presentenla misma eficacia frente al parásito en susdiversos estadios. Cuando los fármacos ejercensu efecto máximo pueden disminuir la biomasaparasitaria en un rango que varía entre 100 y10.000 veces por ciclo asexual (15). La tasa dereducción parasitaria obtenida al dividir la biomasainicial de una infección por la biomasa de la mismaa las 48 horas de recibir tratamiento, es un buenestimador de la potencia de un antimalárico. Deesta manera, los derivados de la artemisinina quepresentan una tasa de reducción parasitaria de104 por ciclo asexual son considerablemente más

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potentes que otros medicamentos, como ladoxiciclina o la clindamicina, con una tasa dereducción parasitaria de tan sólo 10 (23).

El efecto selectivo sobre algunos estadiosespecíficos del parásito también influye de manerasignificativa en la respuesta clínica y parasito-lógica del paciente a su tratamiento. Por ejemplo,los medicamentos antifolatos, tales como lasulfadoxina-pirimetamina y el proguanil, actúanfrente a los estadios de trofozoíto maduro yesquizonte temprano, mientras que las quinoleínasy sus relacionados como la qiuinina, la mefloquina,la cloroquina y la amodiaquina, presentan unamayor eficacia sobre el estadio de trofozoíto joven.Así, la eliminación de los parásitos se alcanzacon mayor rapidez cuando se administranantimaláricos que actúan frente a estadiostempranos del parásito, como la cloroquina queactúa con mayor rapidez que la sulfadoxina-pirimetamina (15). Por su parte, los derivados dela artemisinina producen la respuesta terapéuticamás potente y rápida que cualquier otroantimalárico existente en la actualidad. Estoscompuestos presentan un amplio espectro deacción sobre los estadios asexuales de P.falciparum debido a que actúan desde losestadios de anillo joven hasta el esquizontemaduro. Las formas de esquizonte resultan serrelativamente resistentes a la mayoría de losantimaláricos, lo cual puede ocasionarrecrudescencias. Dentro de este contexto, lainfección de un paciente sólo se erradicará si lasconcentraciones de los fármacos que seadministraron exceden la concentración requeridapara mantener la multiplicación del parásito pordebajo de 1 hasta que el último parásito haya sidoeliminado (esta concentración equivale a laconcentración mínima inhibitoria - CMI - o aquéllanecesaria para inhibir el 99% de los parásitos enla infección - IC

99) o hasta que el número de

parásitos descienda a niveles tales que puedanser eliminados por el sistema inmunológico delpaciente (15).

La persistencia de parásitos de una infecciónprimaria puede evitarse con el uso demedicamentos potentes que actúen frente a variosestadios del parásito. Si esto no es posible ydespués de una infección primaria aún se

encuentran parásitos sobrevivientes, la selecciónde aquéllos resistentes podría reducirse al usarmedicamentos de T1/2 corta. Estos últimostambién reducen la probabilidad de seleccionarparásitos con sensibilidad reducida o resistentesprocedentes de una nueva infección. Sin embargo,una consideración impor tante es que losmedicamentos de T

1/2 corta usualmente requieren

dosis repetidas que afectan la adherencia delpaciente al tratamiento y, por tanto, su eficacia.

Diseminación de la resistencia

La resistencia a los antimaláricos sólo sedisemina e incrementa si los parásitos mutantesresistentes son transmitidos satisfactoriamentea nuevos hospederos. Así, en teoría, ladiseminación de la resistencia está dadaprincipalmente por: 1) la diversidad genética delas poblaciones de parásitos en el área endémica;2) el número de picaduras infectivas o tasa deinoculación entomológica como una medida de laintensidad de la transmisión, y 3) la estabilidadde la transmisión (23,27). En las áreas dondeexiste una amplia diversidad genética dePlasmodia y coexisten parásitos sensibles yresistentes, la recombinación de diferentesaislamientos, la cual ocurre en el intestino delmosquito infectado, disminuye la probabilidad dediseminación de la resistencia. Si la diversidadgenética es baja, la probabilidad de recombinacióngenética se disminuye y los clones resistentestienden a permanecer en las poblaciones, siemprey cuando el hecho de ser resistente no impliquecambios que alteren su probabilidad desupervivencia (fitness).

La velocidad con que ocurre la diseminación dela resistencia depende de la intensidad de latransmisión. La mayor intensidad de transmisiónen África podría explicar la rápida diseminaciónde resistencia a los antimaláricos en estecontinente. La intensidad de la transmisión, porsu parte, también determina otros factores queafectan la diseminación de la resistencia como eldesarrollo de la inmunidad clínica y, así, el númerode parásitos expuestos a medicamentos (presiónde selección) y la respuesta inmune de la población(premunición) capaz de eliminar bajos niveles deparásitos (27).

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Se ha observado que en las áreas donde latransmisión de la malaria es inestable(especialmente en epidemias), las biomasasparasitarias suelen ser altas y, por lo general, lasinfecciones son causadas por clones únicos(resistentes o sensibles) lo cual disminuye larecombinación y aumenta la probabilidad dediseminar clones resistentes (24). Por ejemplo, enla región fronteriza entre Tailandia y Myanmar, laresistencia a la mefloquina emergió rápidamente.Este fenómeno se presentó en una zona donde elpromedio de infecciones era bajo (2 a 3infecciones por persona en el año), existía uncontrol estricto sobre el uso de la mefloquina y enla ausencia presuntiva de automedicación (28).

En las diferentes áreas endémicas de malaria,los factores epidemiológicos, del hospedero, delmedicamento y del parásito interactúan parafavorecer el surgimiento y la diseminación de laresistencia o para no hacerlo. Mientras secomprende mejor este fenómeno y el peso relativode cada uno de estos factores en la evolución dela resistencia a los antimaláricos, se requiere laimplementación de medidas para su control. Lautilización de la terapia combinada es la estrategiamás recomendada.

Terapia combinada parala prevención de la resistencia

Definición de terapia combinada

Actualmente, la principal estrategia para laprevención de la resistencia a los antimaláricosha sido el uso de la terapia combinada. LaOrganización Mundial de la Salud (OMS) definecomo terapia antimalárica combinada: "el uso dedos o más medicamentos esquizonticidas conmodos independientes de acción y diferentesblancos bioquímicos en el parásito" (29). No seconsideran como terapias combinadas aquellascombinaciones que incluyen antibióticos (comoquinina-tetraciclina), medicamentos con eficaciaesquizonticida tisular o gametocitocida (como laprimaquina) o el uso de combinaciones fijasconsideradas como un solo producto cuyoscomponentes individuales no pueden ser utilizadoscomo monoterapia debido a su ineficacia osusceptibilidad a la resistencia (como lasulfadoxina-pirimetamina, la atovaquona-proguanil

y la clorproguanil-dapsona). Para efectos de estarevisión, se considera la definición de la OMS.

Raciocinio dela terapia combinada antimalárica

La resistencia resulta de mutaciones genéticasespontáneas del parásito y la probabilidad de quese desarrolle resistencia simultánea a dosfármacos con modos independientes de acciónes el producto entre la frecuencia individual demutaciones y la biomasa parasitaria total de lainfección. Por ejemplo, si 1 de 108 parásitos esresistente al fármaco A y 1 de 108 parásitos esresistente al fármaco B, entonces tan sólo 1 en1016 parásitos será resistente simultáneamente alos fármacos A y B. Teniendo en cuenta que labiomasa parasitaria de una infección varía entre108 y 1012, esta probabilidad se ve aún másreducida (23,30). De esta forma, mediante el usode la terapia combinada se reduce el número defallas al tratamiento por parásitos resistentes yse aumenta la eficacia terapéutica. La terapiacombinada también tiene un impacto en el controlde la resistencia al reducir la probabilidad de quese transmitan satisfactoriamente parásitosresistentes a nuevos hospederos (7).

En el éxito y el tiempo de vida útil de la terapiacombinada influyen principalmente dos factoresdiscutidos previamente: el T

1/2 y la tasa de

reducción parasitaria de los fármacos utilizadosen la combinación (15,23). Las monoterapias confármacos que presentan baja tasa de reducciónparasitaria y T

1/2 prolongados, tales como la

cloroquina, la sulfadoxina-pirimetamina y lamefloquina son potencialmente aptas paraseleccionar parásitos que presentan sensibilidadreducida a concentraciones subterapéuticas delfármaco (figura 1a) (22). Por el contrario, en laterapia combinada cuando se utilizanmedicamentos con tiempos disímiles deeliminación, como en el caso de mefloquina másartesunato, el artesunato que presenta un T

1/2 corto

y una alta tasa de reducción parasitaria eliminaun alto porcentaje de la biomasa inicial de lainfección dentro de las primeras horas de habercomenzado el tratamiento. Los parásitossobrevivientes a la acción del artesunato seráneliminados por la acción de la mefloquina que

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presenta un T1/2

mayor con un riesgo mínimo deseleccionar parásitos resistentes (22,23,31) (figura1b). Sin embargo, el inconveniente de estasterapias radica en que en las áreas de altatransmisión los parásitos resistentes provenientesde nuevas infecciones pueden ser seleccionadosal encontrarse con dosis subterapéuticas demefloquina en la sangre. Por este motivo,idealmente, en las terapias combinadas se debenutilizar medicamentos con propiedadesfarmacocinéticas similares. Por ejemplo, cuandose utiliza la combinación de amodiaquina mássulfadoxina-pirimetamina todos los parásitos son

Figura 1. Monoterapia vs. terapia antimalárica combinada.A. Monoterapia con mefloquina: a las dos semanas de recibirmefloquina la biomasa parasitaria se ha reducido 108 veces(A); los parásitos remanentes (B) se multiplican a medidaque disminuyen los niveles terapéuticos de mefloquina en lasangre y generan falla terapéutica. B. Terapia combinadacon mefloquina más artesunato. El artesunato, un derivadode la artemisinina, reduce la biomasa parasitaria (A) másrápidamente que cualquier otro antimalárico. Después de latercera dosis (3 días) el número de parásitos de la infecciónse ha reducido 108 veces. Aquellos parásitos remanentes,0,01% (B) estarán expuestos a una mayor concentraciónde mefloquina que la que se presenta cuando no se haadministrado el artesunato lo cual reduce la probabilidad desupervivencia de mutantes resistentes. C. Terapiacombinada con sulfadoxina-pirimetamina más amodiaquina.A las dos semanas de recibir la combinación, la biomasaparasitaria se ha reducido 108 veces. Sin embargo, comoambos fármacos se eliminan de manera similar ningunoejercerá presión de selección sobre los parásitos que nohayan sido eliminados por el fármaco con el menor T1/2.

Los gráficos presentados en esta figura fueron elaboradoscon base en los datos publicados en las referencias 23, 24y 26.

eliminados antes de que pueda presentarseresistencia simultánea a ambos medicamentos(figura 1c). Además, durante las reinfecciones,si ambos fármacos son eliminados de manerasimilar ninguno ejercerá presión de selecciónsobre los parásitos que no hayan sido eliminadospor la acción del fármaco que se eliminó primero,tal y como sucede cuando se utilizan terapiascombinadas con antimaláricos con T1/2 disímiles(32).

Derivados de la artemisinina enla terapia combinada antimalárica

Con base en los resultados de los ensayos desensibilidad in vitro y la eficacia clínica que handemostrado las combinaciones que incluyenderivados de la artemisinina, la OMS recomiendael uso de terapias combinadas que incluyan estoscompuestos (29). La importancia de los derivadosde la artemisinina radica en sus propiedades

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farmacológicas: 1) reducen en 98% la biomasaparasitaria de una infección dentro de las primeras4 horas de su administración y, debido a su cortoT1/2, la oportunidad de seleccionar parásitosresistentes por concentraciones subterapéuticases mínima; 2) han demostrado ser seguros yeficaces frente a cepas de P. falciparummultirresistentes (29,33,34); 3) reducen latransmisión de la enfermedad al disminuir lainfectividad postratamiento como consecuenciade la rápida y eficaz destrucción de los estadiossanguíneos jóvenes del parásito e impidir queéstos lleguen a diferenciarse en gametocitos(21,35,36), y 4) hasta el momento no se harepor tado resistencia a ninguno de estoscompuestos in vitro ni in vivo (29,35,37,38).

Debido a su seguridad y eficacia, los antimaláricosmás utilizados en combinación con los derivadosde la artemisinina han sido la mefloquina, laamodiaquina y la sulfadoxina-pirimetamina (37)(cuadro 1). Actualmente, algunas de estascombinaciones se utilizan en países del suresteasiático (10) y de Suramérica, tales como Perú yBolivia (1). En Colombia, los derivados de laartemisinina no se han introducido oficialmente alos esquemas de tratamiento para la malaria (39).

De las combinaciones mencionadas, la deartesunato más mefloquina ha sido la terapiacombinada más evaluada in vivo (40-44) y laexperiencia de su uso en Tailandia representa unbuen ejemplo del impacto positivo que ha tenidosu implementación. En este país, la cloroquinafue reemplazada por la sulfadoxina-pirimetaminacomo monoterapia de primera línea para eltratamiento de la malaria en 1973 (45). Debido alrápido surgimiento de la resistencia a estemedicamento, en 1984 se introdujo la mefloquinaa una dosis única de 15 mg/kg en combinacióncon la sulfadoxina-pirimetamina (44). Sin embargo,cuatro años más tarde, los ensayos desensibilidad in vitro y los estudios de eficaciaclínica demostraron una reducción del 75% en laeficacia de la combinación mefloquina mássulfadoxina-pirimetamina. Con base en estosresultados, el esquema de tratamiento sereemplazó por mefloquina como monoterapia auna dosis única de 25 mg/kg. Este tratamientoresultó ser muy eficaz durante su introducción en

1990; sin embargo, para 1994 el número de fallasya superaba el 50% (45). A partir de la eficacia invitro e in vivo que demostró la combinación demefloquina más artesunato sobre aislamientos deP. falciparum multirresistentes, a finales de 1994se instauró el uso de esta combinación enTailandia. Mediante la administración demefloquina (25 mg/kg), en dosis única, yartesunato (12 mg/kg en dosis total), en unesquema de tres días, para 1998 las tasas decuración ya habían aumentado a 100%; desdeentonces se ha presentado un descensoprogresivo en la incidencia de la malaria por P.falciparum (44).

Con base en la experiencia en Tailandia, lainformación generada por otros estudios deeficacia clínica y como respuesta a la situaciónactual de la resistencia a los antimaláricos, laOMS ha realizado un llamado a los países queusan monoterapias para que cambien sus políticasde tratamiento a terapias combinadas basadas,preferiblemente, en algún derivado de laartemisinina (cuadro 1).

Otras terapias combinadas

La única terapia combinada actual recomendadapor la OMS que no incluye derivados de laartemisinina es amodiaquina más sulfadoxina-pirimetamina. Esta combinación se ha reservadoestrictamente a regiones donde la eficacia aamodiaquina y a sulfadoxina-pirimetamina es altay para aquellos países en los cuales, por diversosfactores, no es posible la implementación deterapias combinadas que incluyan derivados dela artemisinina. Sin embargo, algunas desventajasque limitan el uso de amodiaquina mássulfadoxina-pirimetamina, incluyen:

• El número de países en los que se presentaeficacia a ambos medicamentos es limitado (enÁfrica se limita al occidente del continente) yes de esperase que aquellos países en dondesu eficacia está comprometida, el tiempo devida útil de la combinación sea corto.

• Aun en áreas donde la eficacia a amodiaquinay a sulfadoxina-pirimetamina es alta, el mal usode la combinación puede comprometer la vidaterapéutica de ambos medicamentos y, por lo

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tanto, atentar contra su uso potencial en unaterapia combinada que incluya derivados de laartemisinina.

• En África, en la actualidad no existe reemplazopara la sulfadoxina-pirimetamina comotratamiento preventivo intermitente, por tanto,antes de comprometer su tiempo de vida útilen una terapia combinada sin derivados de laartemisinina, su uso debe ser reservado parael tratamiento preventivo intermitente (46).

Cuadro 1. Terapias combinadas antimaláricas basadas en derivados de la artemisinina.

Combinación Uso como terapia combinada Referencia

AS + CQ Los estudios clínicos en Asia y África demuestran que su eficacia norepresenta una ventaja significativa frente a la monoterapia conCQ. Su uso es limitado en áreas con resistencia a CQ. 63-66

AS + SP Los estudios clínicos en África y Asia han comprobado una mayoreficacia de la combinación frente a la SP como monoterapia. Su usoconduce a una disminución rápida de la fiebre y del número degametocitos después de la infección. 37,45,58,59,67-69

AS + AQ Los estudios clínicos de la combinación en África y en Colombia(en curso) demuestran que su eficacia es superior a la obtenida conAQ como monoterapia. 37,64,69,70

AS + MQ Utilizada como primera línea de tratamiento en China, Tailandia, Vietnam,Camboya y Perú. Su uso es reservado para áreas de baja transmisióndebido al prolongado T1/2 de la MQ. 37,40,44,63,71-74

AS + QN Un estudio realizado en Vietnam en 268 pacientes con malaria nocomplicada por P. falciparum demostró que la combinación no es máseficaz que la QN como monoterapia. 73,75,76

Artemeter + Combinación comercialmente conocida como Riamet (en los paíseslumefantrina desarrollados; el costo aproximado por tratamiento es de US$40) o

Coartem (en los países en vía de desarrollo; el costo aproximado portratamiento es de US$2,64).Los ensayos clínicos han demostrado su seguridad y eficacia frente aP. falciparum multirresistente. Actualmente, es primera línea de tratamientoen Guyana Francesa. 29,77,78-80

Combinaciones en desarrollo

AS + pironaridina El amplio uso de la pironaridina como monoterapia en China ha demostradosu seguridad y eficacia frente a P. falciparum multirresistente. La adiciónde AS representa una medida preventiva ante el surgimiento de resistencia.Próximamente, la combinación será evaluada en pacientes con malaria nocomplicada por P. falciparum en países de Suramérica y África. 10,29,81-83

AS + clorproguanil/ La clorproguanil/dapsona (Lapdap) en combinación con AS representadapsona una nueva alternativa quimioterapéutica para África debido a su bajo costo

(US$0,50 por tratamiento) y corto T1/2. Para finales del 2003 se esperabacomenzar un estudio de fase II en Malawi para establecer el esquema dedosificación en pacientes con malaria no complicada por P. falciparum. 84-87

DHA + piperaquina Formulación fija (Artekin) y económica (US$1 por tratamiento) que hademostrado ser segura y eficaz frente a P. falciparum multirresistente.Sin embargo, los estudios de seguridad en grupos especiales son limitadosy se sabe muy poco sobre la farmacología de la combinación. 88-90

AS: artesunato; CQ: cloroquina; SP: sulfadoxina-pirimetamina; MQ: mefloquina; QN: quinina; DHA: dihidroartemisina

Debido a su ineficacia o al riesgo que representasu utilización en la selección de parásitosresistentes, la OMS no recomienda el uso dealgunas terapias combinadas (cuadro 2).

Terapia combinada antimalárica en Colombia

Aunque en Colombia la terapia combinadaantimalárica ha sido utilizada desde hace más de20 años, el país no es ajeno al problema de laresistencia y junto con el aumento progresivo enla incidencia de malaria, se ha informado también

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el aumento de la resistencia de P. falciparum alos antimaláricos. Seguramente si esta estrategiano se hubiera implementado en Colombia elproblema de la resistencia sería aún más seriode lo que ya es hoy.

Los primeros casos de P. falciparum resistentesa la cloroquina se informaron en Colombia en 1961(6) y en 1981 se introdujo su uso combinado consulfadoxina-pirimetamina. En los años 90, losestudios clínicos realizados en la Costa Pacíficay en el departamento de Antioquia (Urabá y BajoCauca) informaron niveles de falla terapéutica ala cloroquina entre el 40% y el 77% (47-51). Debidoa su ineficacia, el Misterio de Salud de Colombia,en el 2000, recomendó reemplazar la cloroquinapor la amodiaquina en combinación consulfadoxina-pirimetamina como primera línea detratamiento para la malaria no complicada por P.falciparum. Sin embargo, para ese entonces seconocía poco respecto a la eficacia de laamodiaquina y la sulfadoxina-pirimetamina y,actualmente, existen pocos estudios de la eficaciade esta combinación (González IJ, Murillo T.Evaluación de la eficacia terapéutica y de laseguridad de la combinación de amodiaquina consulfadoxina/pirimetamina en el tratamiento demalaria no complicada por Plasmodium falciparum

Cuadro 2. Terapias combinadas no recomendadas por la OMS.

Terapia combinada Motivo Referencia

Con CQ Actualmente, existe resistencia a la CQ en la mayoría de los países donde(CQ + SP o CQ + AS) la malaria es endémica. La situación es particularmente seria en África

donde la CQ continúa siendo la primera línea de tratamiento a pesar de queen el África subsahariana se hayan reportado altos porcentajes deresistencia a este medicamento. La resistencia a la SP está ampliamentedistribuida en todos los países del África subsahariana y se hademostrado disminución de su eficacia en Suramérica y en algunospaíses de África. Por tanto, el número de países en los que se presentaeficacia a ambos medicamentos es limitado. Cuando en una terapiacombinada se utilizan antimaláricos cuya eficacia está comprometida esde esperarse que su tiempo de vida útil sea corto. Con respecto aCQ + AS, diversos estudios in vitro e in vivo han demostrado que el usode la combinación no representa una ventaja frente a la monoterapiacon CQ. 3,46

Con MQ Debido al T1/2 prolongado de la MQ, cuando se utiliza en áreas de alta transmisiónen áreas de alta los parásitos de nuevas infecciones se ven expuestos a concentracionestransmisión subterapéuticas de MQ que ejercen presión de selección sobre parásitos(SP + MQ o AS + MQ) resistentes. Por este motivo, su uso en combinación está limitado a áreas

de transmisión baja y media. 3,10,29,

AS: artesunato; CQ: cloroquina; SP: sulfadoxina-pirimetamina; MQ: mefloquina

en el municipio de Tadó, Chocó, en la CostaPacífica colombiana. Informe final. OrganizaciónPanamericana de la Salud, 2002, y referencia 52).

En 1998, los estudios de eficacia de la amodia-quina realizados en Antioquia (donde estemedicamento se ha utilizado de maneracombinada y restringida desde la década de los90) demostraron niveles de fallas entre el 3% y el7% (48,49) mientras que los trabajos realizadospor el Cideim entre 1999 y 2002 reportaron lapresencia de 2/2 fallas en Leticia (Amazonas) yniveles de fallas en Tumaco (Nariño) del 50%(González IJ, Murillo T. Evaluación de la eficaciaterapéutica y de la seguridad de la combinaciónde amodiaquina con sulfadoxina/pirimetamina enel tratamiento de malaria no complicada porPlasmodium falciparum en el municipio de Tadó,Chocó, en la Costa Pacífica colombiana. Informefinal. Organización Panamericana de la Salud, 2002,y González IJ. Desarrollo de la capacidad dedetección de la resistencia in vivo a drogas anti-maláricas en Plasmodium falciparum de la CostaPacífica colombiana. Informe final de resultados aColciencias y el Ministerio de Salud, 2001).

Los niveles de falla a la amodiaquina mayoresdel 25%, nivel por encima del cual se recomienda

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el cambio del medicamento (2,10), fueroninesperados en la Costa Pacífica debido al cortotiempo de introducción y a la restricción comercialque existe sobre este medicamento en el país.Sin embargo, los estudios de sensibilidad in vitrode aislamientos de campo de P. falciparum de laCosta Pacífica colombiana ya informaban nivelesde resistencia del 35,3% a este medicamento(Murillo C et al. Evaluación de la sensibilidad invitro de aislamientos de Plasmodium falciparumde la Costa Pacífica colombiana a cincoantimaláricos. Tercer encuentro nacional deinvestigaciones en enfermedades infecciosas.Popayán, 2002, y referencia 53). La presencia defallas a la amodiaquina en Colombia se podríaatribuir a la presión de selección por su uso previode manera inadecuada o por su resistenciacruzada con la cloroquina, ya que ambosmedicamentos pertenecen a la misma familia deantimaláricos (52). No obstante, la eficacia de laamodiaquina en zonas de moderada resistenciaa la cloroquina ha sido previamente demostrada(32,54).

La sulfadoxina-pirimetamina ha sido utilizada anivel mundial como segunda opción de tratamientopara la malaria después de la cloroquina y,actualmente, es la primera línea de tratamientopara la malaria no complicada por P. falciparumen algunos países de África. En Colombia, laresistencia a sulfadoxina-pirimetamina surgiórápidamente y poco después de su introducciónse demostró la presencia de fallas en la cuencaamazónica (55) y en otras regiones del país enniveles variables entre el 6% y el 13%(48,49,51,56). Dos estudios recientes realizadosen Tumaco y en Antioquia en los que se evaluó lasulfadoxina-pirimetamina como monoterapia,demostraron considerables niveles de falla a estemedicamento entre el 15% y el 26%, respectiva-mente (52,57). El aumento del número de fallascon respecto a estudios previos sugiere que suuso inadecuado como monoterapia ante laineficacia de la cloroquina, cuando ambosmedicamentos eran utilizados en combinación,probablemente permitió el surgimiento deresistencia a este medicamento. A pesar de losniveles moderados de resistencia a lasulfadoxina-pirimetamina, en la actualidad, su uso

sigue siendo recomendado en combinación conla amodiaquina (39).

En África, la combinación de amodiaquina mássulfadoxina-pirimetamina ha demostrado seraltamente eficaz frente a la monoterapia consulfadoxina-pirimetamina y frente a otras terapiascombinadas, tales como cloroquina mássulfadoxina-pirimetamina y sulfadoxina-pirimetamina más artesunato (32,58,59). Noobstante, en el 2002 un estudio de eficacia clínicade amodiaquina más sulfadoxina-pirimetaminarealizado en el municipio de Tadó, Costa Pacíficacolombiana, encontró niveles significativos de fallaterapéutica del 10,8%, a pesar de que estacombinación no había sido utilizada antes en laregión (González IJ, Murillo T. Evaluación de laeficacia terapéutica y de la seguridad de lacombinación de amodiaquina con sulfadoxina/pirimetamina en el tratamiento de malaria nocomplicada por Plasmodium falciparum en elmunicipio de Tadó, Chocó, en la Costa Pacificacolombiana. Informe final. OrganizaciónPanamericana de la Salud, 2002).

Los altos niveles de falla a tratamiento de laamodiaquina como monoterapia y la presencia defallas a la combinación amodiaquina mássulfadoxina-pirimetamina indican que la vida útilde esta combinación probablemente será cortabajo la dosificación actual (25 mg/kg deamodiaquina divididos en 3 días). Por lo tanto, esnecesario continuar vigilando la eficacia de lacombinación y de sus componentes en diferentesáreas del país, así como nuevas terapiascombinadas.

Consideraciones en la implementación de laterapia combinada

La terapia combinada, en teoría y según lodemostrado en Tailandia, es una estrategia útilpara la prevención de la resistencia, pero suutilidad en el campo depende de cómo se lleve acabo su implementación. Con el fin de conservarla eficacia de la terapia combinada y disminuir lapresión de selección sobre parásitos resistentes,su implementación se debe realizar siempredentro del marco de un sistema de farmaco-vigilancia (60). A través de la farmacovigilanciaes posible: 1) diseñar y ejecutar a nivel nacional y

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regional políticas de tratamiento acordes con lasituación particular de las zonas endémicas (61);2) velar por la disponibilidad y la calidad de losmedicamentos que le están siendo administradosa los pacientes, y 3) combatir la automedicación,la mala dosificación y la baja adherencia (1,3,7).Los factores contemplados en este último numeralson fundamentales para proteger la vida útil de laterapia combinada. Así, la adherencia del pacientea su tratamiento bajo los esquemas recomendadoses estrictamente necesaria (29,43). Tanto elincumplimiento del régimen prescrito como la maladosificación conducen a fallas terapéuticas debidoa las concentraciones subóptimas de losmedicamentos que, además, resultan propiciaspara seleccionar parásitos resistentes. A laadherencia contribuyen la eficacia y seguridad delos medicamentos que se están administrando paralo cual resulta indispensable la utilización deantimaláricos con la menor cantidad de efectosadversos posibles. El logro de tratamientos decorta duración y dosificaciones sencillas tambiéncontribuye de manera importante en la adherencia(29). Dentro de este contexto, idealmente, losmedicamentos deberían ser formulados en unatableta única que, además, presentara un aspectoagradable y un buen sabor. Sin embargo, debido alos altos costos a los que conlleva esta clasede formulaciones muchas veces estosmedicamentos no se encuentran disponiblespara los países donde la malaria es endémica(23,62).

Terapia combinada una inversión a largo plazo

El costo de los medicamentos antimaláricos esuno de los principales factores que determinansu uso y, por consiguiente, el uso de las terapiascombinadas (7,29). Sin embargo, el aumento enlos costos a corto plazo representa un ahorro haciael futuro. El uso de la monoterapia conduceinevitablemente al surgimiento de recrudescenciasy al aumento de los casos de malaria grave, locual incrementa los costos en términos dehospitalización y retratamientos con medica-mentos de segunda o tercera línea, como laquinima y la mefloquina que suelen ser máscostosos, sin contar, con el impacto en la saludpública del aumento en la morbilidad y mortalidad.Por ejemplo, en Colombia, el Ministerio de la

Protección Social encargado de proveer losmedicamentos de manera gratuita, pagaaproximadamente Col$740 por un tratamiento deprimera línea (amodiaquina más sulfadoxina-pirimetamina) para un episodio de malaria nocomplicada por P. falciparum en un paciente adulto.Si este paciente presenta falla en su tratamientorecibirá uno de segunda línea con quinina másclindamicina que le costará al Estado casi 10veces más (Col$7.000) que el tratamiento anterioro 7 veces más (Col$5.120) si le es administradala mefloquina como monoterapia. Así, eltratamiento de las recaídas es siempre máscostoso y, de ahí, la importancia de mantener laeficacia a través del uso combinado de los pocosantimaláricos económicos que existen en laactualidad. Por el contrario, mediante el uso deterapias combinadas eficaces se mejoran las tasasde curación y se reducen la morbilidad asociadacon fallas a tratamiento, la mortalidad y latransmisión, lo cual reduce, por consiguiente, loscostos asociados al control de la enfermedad(15,23).

Conclusión

Entre otros factores, puede afirmarse que el usoinadecuado de los antimaláricos ha contribuido ala ineficacia progresiva de la monoterapia demalaria. En el mejor de los casos, cuando unantimalárico falla, otro es introducido. No obstante,las alternativas quimioterapéuticas actuales sonreducidas y la evolución de la resistencia en P.falciparum sobrepasa el desarrollo de nuevosfármacos (7); la diseminación de la resistencia alos antimaláricos podría prevenirse especialmentemediante el uso de la terapia combinada. Sinembargo, debido a la existencia de barreraslogísticas y económicas, la implementación de laterapia combinada se ha visto limitada en lamayoría de los países donde la malaria esendémica. No obstante, deben realizarse losesfuerzos necesarios para la adopción de terapiascombinadas eficaces basadas preferiblemente enderivados de la artemisinina ya que, por elmomento, es la única herramienta que parececontribuir de manera significativa a reducir latransmisión de la malaria y a prevenir elsurgimiento y la dispersión de la resistencia a losantimaláricos.

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Agradecimientos

Esta revisión contó con el apoyo económico delPrograma Especial para la Investigación y elEntrenamiento en Enfermedades Tropicales delUNDP/World Bank /WHO (proyecto 981015). Lasautoras agradecen a Nancy Saravia, directoracientífica del CIDEIM, por su revisión crítica y aEnrique Pinzón del Ministerio de la ProtecciónSocial por la información suministrada. PamelaOrjuela es joven investigadora de Colciencias(contrato No. CT042-2001).

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