terapia biologica en cancer
TRANSCRIPT
ANTICUERPOS MONOCLONALES
PRESENTACION DE CASO
Dr. Luis Miguel Zetina ToacheOncomédica
Dr. Luis M. Zetina ToacheOncología Clínica. Oncomedica
Dr. LUIS M. ZETINA TOACHEMULTIMEDICA. ONCOMEDICA
Dr. Luis M. Zetina-ToacheOncomedica. Multimedica
Anticuerpos Monoclonales
De la Biotecnologia Antigua a la Doble
Hélice y a la Medicina Genómica
Nuevas fronteras
Terapéuticas en Cancer
“ It is much more important to know what kind of patient has a disease,
than to know what kind of disease a patient has”
Caleb Parry. 18th Century physician, Bath.
“We used to think our fate was in our stars. Now we know, in large measure, our fate is
in our genes”J.D Watson. Time Magazine 20 March 1989
PRINCIPALES CAUSAS DE MORTALIDAD
PRINCIPALES CAUSAS DE MORTALIDAD
% DEL TOTAL DE MUERTES
US data/Adapted from Cancer Journal for Clinicians, 1994.
33.5%
Enf. C
ardi
ovas
cula
r
Accid
ente
s
Enf.
Cereb
rova
scul
ar
Cánce
r
23.5%
6.7%4.3% 4.0% 3.7%
2.2% 1.4% 1.2% 1.2%1.2%Dia
bete
s
ENf,. O
bstru
ctiva
crón
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Neum
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e
Influ
enza
Suicid
ioCirr
osis
hepá
tica
HIV
Homici
dio
CARGA MUNDIAL DE CASOS DE CANCER
9.1 MILLONES DE NUEVOS CASOS 6.2 MILLONES DE MUERTES
22.4 millones viviendo con Cáncer
Almzr J. National Cancer Institute. 2004. 204-209
FACTORES HEREDITARIOS FACTORES PERSONALES
FACTORES AMBIENTALES ESTILO DE VIDA
RAZONES DEL INCREMENTO EN INCIDENCIA
CONSUMODE ALCOHOL
TABACO
DIETAVIRUSPARASITOS
EXPOSICIONAL SOL O RADIACION
ANCESTROS
INCIDENCIA CANCER MUJERES tasa por 100,000
99x100,000
Todos los sitios, en mujeresTasa de incidencia cruda x 100,000
INCIDENCIA DE CANCER HOMBRETasa por 100,000
92x100,00
Todos los sitios , HombresTasa cruda por 100,000
8
Cambios en el tratamientodel cancer
Prevención:
Diagnóstico:
Conocimiento:
- Biología Molecular Tumoral
Tratamiento:
- Cirugia.
- Radioterapia: AE, FMod
- Radio quimioterapia
- Hormonoterapia
- Quimioterapia
- Inmunoterapia
- Drogas efectos secundarios
- Terapias Blanco Biológicas
PROGRESO ES POSIBLE POR ELADELANTO REVOLUCIONARIO EN LA BIOLOGIA MOLECULAR
DESCUBRIMIENTO
Genética
Biología Molecular
Ingeniería Genética
DNA recombinate
Mecanismos de activación celular
CANCER
ACTIVACION DE LA CELULA TUMORAL POR DIFERENTES
FACTORES DE CRECIMIENTO Y TK
VEGF
HER-2 CD-20
EGFR
INHB TK
bevacizumab
trastuzumab
imatiniberlotinibsunetinib
cetuximab
Rituximabibritumomab
Agentes Biologicos dirijidos a blancos moleculares específicos involucrados en la formación
y desarrollo del tumor
HER1/EGFR = epidermal growth factor receptor; TKI = tyrosine kinase inhibitor; VEGF = vascular endothelial growth factor
Cetuximab
Tarceva
TKIs Control celularDe crecimiento y
multiplication
rr
HER1/EGFR
Receptor VEGF (control de
angiogenesis)
Avastin
VEGF
PTK/ZK(TKI)
Dimero transmembrana de Receptor HER 2 vias de transduccion de señales
Señales detransduccion
Al nucleo
Nucleo
Sitio de Union
Actividad TirosinaKinasa (TK)
Citoplasma
MembranaPlasmatica
Factor Crecimiento
activation genetica
DivisionCelular
Inhibidor de tirosis KinasaEspecifico (imatinib)
Mejoría Diagnostico
ARMAS PARA LA DESTRUCCION, CONTROL
Y PREVENCION DEL CANCER
CIRUGIA
QUIMIOTERAPIA
RADIOTERAPIA
TERAPIABIOLOGICA
HORMONOTERAPIA
Tumor
Vasos sanguineos
metastasis
Apoptosis
Proliferacion
Adaptado Hong, MDACC
OPINION PUBLICAPESIMISTA............
A PESAR DE LA EVIDENCIA CIENTIFICA DE MEJORIA EN:SOBREVIDA,PREVENCION,CONTROL YPROBABLE CURACION HASTA EN FORMAS AGRESIVAS.............
Opinión PúblicaPesimista..........
Factores emocionalesPrejuiciosRetardo en el tratamiento Nociones preconcebidas por parte de médicos, familiares y amigos.
“ To him who devotes his life to sciencie,
nothing can give more happiness than
increasing the number of discoveries, but
his cup of joy is full when the results of his
studies inmediately find practical
applications”
Louis Pasteur
Historia de Biotecnologia50 ANIVERSARIO DE DNA
Farmacogenómica
1950. Descubrimiento de la estructura del DNA. Watson y Crick.1960. Código genético, demostrándose cómo la secuencia de bases de DNA
1970. Insercion genes foráneos en bacterias y tecnología para secuenciar de manera eficiente y rápida el DNA.
1975. Producción de anticuerpos monoclonales. 1977. Primera proteína humana obtenida en un microorganismo fue somatostatina
1982. Se comercializa el primer fármaco desarrollado mediante tecnología de DNA recombinante fue la insulina humana.
1986. Desarrollo de la técnica de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) . 1990. Introducción en clínica de medicamentos biotecnológicos.
Versuche über Pflanzen-Hybriden von Gregor Mendel. Brun.4,3-47, 1866
Gregor Mendel. 1866
Leyes y “factores“ de la herencia.
Experimentos en hibridizacion con plantas
Buscando anticuerpos monoclonales
Paul ErlichPremio Nobel . 1908
“Magic Bullet”
Estructura del DNAWatson y Crick. 1953
Cristalografía Rx. RosalindFranklin. 1950
Doble HéliceCeremonia de Premios Nobel. Suecia. 1962
EXPLICA FACILMENTE
• MUTACION, VARIACION• CAMBIOS, EVOLUCION• DIVERSIDAD DE ESPECIES• HERENCIA
Polimerasa Chain Reaction 1990PCR
1. Amplifica secuencia de DNA y RNA
2. Identifica mutaciones puntuales en genes específicos
3. Análisis pequeñas muestras4. Util en medicina forense ,
genética e infecciosaKarry. Mullis. 1993. Premio Nobel
Ingenieria Genética y DNA recombinante
Stanley CohenPremio Nobel. 1986
)Cesar MielsteinPremio Nobel. 1984
Medicamentos disponibles por DNA recombinante
rG-CSF Filgrastim, rG-CSF Lenograstim, rGM-CSF Molgramostim
Neutropenias post-quimioterapia
rEPO Eritropoyetina Díalisis , IRC prediálisis, Anemia postquimio
Interferon alfa 2a Interferon alfa 2b Hepatitis C
Interferon beta Esclerosis múltiple
Interleukina-2 Carcinoma renal metastásicp
Factor VIIr Factor VIIIr Hemofilia
TPA Trombolisis post-infarto
Hormonas Insulina, Hormona de crecimiento, FSF
Vacunas Hepatitis B
AGENTE IDEAL
anticancer
La terapia ideal debe atacar solo a las celulas
neoplasicas
Beneficio Sobrevida
Alta actividad antitumoral
Control de Sintomas
Mejoria QoL
No toxicidad irreversible
No efectos sec. corto plazo
Administracion conveniente
Costo-efectividad
Terapia anticancer “ideal”
Terapia Blanco
1. Características especificas de las células
2. Diferencias entre célula normal y cáncer
1. Terapia dirigida
2. Disminuir efectos secundarios
Componentes internos de la célula– Pequeñas moléculas (TK)
Receptores en la superficie de la célula– Anticuerpos moleculares (MoAb)
Vasos sanguíneos– Terapia antiangiogenica (VEGF)
Terapia Blanco
Anticuerpos Monoclonales(desarrollo histórico)
Dr. Luis Miguel Zetina ToacheUnidad de Hemato-Oncología
Hospital RooseveltGuatemala
Fabricacion de Aps. Monoclonales
Hipoxantina Guanina fosforibosil transferasa
PEG
HipoxantinaAminopterinaTimidina
Linfos B ( HGPRT+)SV corta :7d
HIBRIDOMA
Ovarian cancer ascitic fluid
Antigen
HER-2EGRFVEGF
Inmortales
Anticuerpos monoclonales(tipos)
DesnudosRadio Conjugados
Inmunotoxinas
Lista completa de nomenclaturaAps. Monoclonales
Prefijo Blanco Fuente Sufijovaria -ci(r)- cardiovascular -u- humano mab
-co(l)-colonic tumor -o- raton (murino)
-me(l)-melanoma -a- rata
-ma(r)-mammary tumor -e- hamster
-go(t)-testicular tumor -i- primate
-go(v)-ovarian tumor -xi- quimerico
-pr(o)-prostate tumor -zu- humanizado
-tu(m)-miscellaneous tumor
-mu- humano
Anticuerpos MonoclonalesTerminología
• MURINO: “monomab”• QUIMERICO: “ximab”• HUMANIZADO: “zumab”• HUMANO: “mumab”
Aps Monoclonalestipos
• Murino: Aps de ratón. Móléculas extrañas. Reacciones alérgicas serias. Aps neutralizantes. HAMA Human Anti Mouse Antibodies.
• Quiméricos: (Tifón y equidna: cabeza de león, cuerpo de cabra y cola de serpiente). Mantiene regiones variables murinas, acopladas a regiones constantes humanas.
• Humanizados: Contiene sólo regiones Hipervariables de ApMo. Murino original.
• Humanos: Estructura de ApsMo Ig G2 completa humana
Herceptin® (trastuzumab): Anticuerpo monoclonal humanizado
anti-HER2
• Alta afinidad (Kd=0.1nM) y especificidad
• 95% humano, 5% murino– potencial de
inmunogenicidad disminuído
Ejemplos de nomenclatura• Abciximab: Aps contra agregacion plaquetaria ab- + -ci(r)- + -xi- + -mab Anticuerpo monoclonal quimerico sistema cardiovascular
• Trastuzumab: Aps contra Her-2 en cancer de mama tras- + -tu(m)- + -zu- + -mab Anticuerpo monoclonal humanizado contra tumor miscelaneo
• Bevacizumab: Aps contra VEGF en cancer de colon Beva- + -ci(r)- + -zu- + -mab Anticuerpo monoclonal humanizado sistema cardiovascular
• Rituximab: Aps contra CD 20 en linfomas no hodgkin Ri- + -tu(m)- + -zu- + -mab Anticuerpo Monoclonal quimerico contra tumor miscelaneo
• Panitumumab: APs contra EGFR en Ca. colon Pani- + -tu(m)- + -mu- + -mab Anticuerpo Monoclonal humano contra tumor miscelaneo
Aps MonoclonalesAprobados por FDA
Anticuerpo MarcaRegistrada
FechaAprobacion
Tipo Blanco Tratamiento
Alemtuzumab MabCampth 2001 Humanizado CD 52 LLC
Bevacizumab Avastin 2004 Humanizado VEGF Ca. Colon
Cetuximab Erbitux 2004 Quimerico EGFR Colon, CyC
Trastuzumab Herceptin 1998 Humanizado HER-2 Ca. mama
Rituximab Mabthera 1997 Quimerico CD 20 No-Hodgkin
Panitumumab Vectibix 2006 Humano EGFR Ca. colon
Tositumomab Bexxar 2003 Murino CD 20 No-Hodgkin
Gemtuzumab ozogamicin
Mylotarg 2006 Humanizado CD 20 LMA
Aps MonoclonalesAprobados por FDA
Anticuerpo MarcaRegistrada
FechaAprobacion
Tipo Blanco Tratamiento
Abciximab ReoPro 1994 Quimerico Gly IIb/IIIa Cardiovasc.
Adalimumab Humira 2002 Humano TNF a Auto inmune
Basiliximab Simulect 1998 Quimerico IL-2 receptor Trasplante
Ranibizumab Lucentis 2006 Humanizado VEGF Deg.macular
Infliximab Remicade 1998 Quimerico TNF a Auto inmune
Muromonab Orthoclone 1986 Murino Tcel CD 3 Trasplante
Omalizumab Xolair 2004 Humanizado IgE Asma
Efalizumab Raptiva 2002 Humanizado CD 11ª Psoriasis
Palivizumab Synagis 1998 Humanizado Epitope VSR VSR
Eculizumab Soliris 2007 Humanizado Comp C5 HPN
APLICACIONES DE LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES
1.- Investigación biomédicaIdentificación y clonaje de genes
Identificación y aislamiento de proteínas Activación de enzimas
Arquitectura molecular, morfogénesis
2.- DiagnósticoHormonas, vitaminas, citocinas, factores tisulares, etc.
Monitorización de drogas Enfermedades infecciosas, microbiología
Alergia Hematología
Trazadores de tumores e infartos de miocardio Inmunoescintografía
Aplicaciones forenses Técnicas (ELISA, EIA, citometría, inmunohistoquímica, inmufluorescencia, etc.)
3.- Catálisis4.- Biosensores
5.- TerapiaEnfermedades autoinmunes
Trasplantes (órganos, médula ósea) Enfermedades infecciosas (virales, bacterianas y parasitarias)
Cáncer·
6.- Otras aplicaciones:Degradación del colesterol Modulación de hormonas Modulación de receptores
Reversión de sobredosis de drogas
Table 2. Strategies for In Vivo Use of Monoclonal Antibodies as Anticancer Therapy
Antibody AloneComplement mediated cytotoxicity (CMC)Antibody dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC)Regulatory (ligand/receptor) interactionsAnti-idiotype vaccine
ImmunoconjugatesRadiolabeled AntibodiesImmunotoxinsChemotherapy-Antibody ConjugatesCytokine ImmunoconjugatesCellular Immunoconjugates
activadaB cell
activadaB cell
plasma cellplasma cell
immad.B cell
immad.B cell madura
B cel
maduraB cel
pre-B celpre-B cel
Cel.troncoCel.tronco
pre-B celpre-B celpre-B cellpre-B cell
pre-precel. B
pre-precel. B
Linfomas cel. BCel.precursorasleucemias
mielomamúltiple
CD 19
TDT
CD 21
CD 38
CD 20 CD 22
Diferenciación cel. By marcadores de sup.
Binding of Herceptin® to HER2
Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344:783-792
Rates and Durations of Responses
HERA (Randomization after chemotherapy)
Arm A No Herceptin
Arm B
Arm C
(1 yr)
(2 yr)
Only Arms 1 and 2 analyzed in this interim analysisn = 3,307, median follow-up ~ 1 year
HERA TrialHerceptin
ONCOMEDICA, ISTHMIAN MEDICAL RESEARH. GUATEMALA Investigador Principal. Dr. Luis M. Zetina Toache. El Pilar
87%85%
67%
75%
N EventsACT 1679 261ACTH 1672 134
%
HR=0.48, 2P=3x10-12
ACTH
ACT
Years From Randomization
Combined Analysis for DFS of NSABP B-31 / NCCTG – N9831
Novel triple combo provides added benefit in advanced breast cancer. CHAT report. Zetina,L. Otero D, Huggis R, et al
Meeting report . ESMO. Istambul. European Society of Medical Oncology
Inpharma Weekly. (1559):15-16, October 14, 2006.
Abstract: The addition of capecitabine [Xeloda] to the combination of trastuzumab [Herceptin] and docetaxel [Taxotere] provides women with HER2-positive advanced breast cancer substantial benefits, according to late-breaking data presented at the 31st Congress of the European Society for Medical Oncology (ESMO) [Istanbul, Turkey; September-October, 2006]. The novel triple combination therapy significantly increased the median time to progression, compared with trastuzumab plus docetaxel alone; these results provide the first evidence to support the addition of a third chemotherapeutic agent to the most frequently used first-line regimen of trastuzumab and a taxane, and paths the way for further investigations into triple combination therapies.
Copyright 2006 Adis Data Information BV
CHAT study
R
HER2, human epidermal growth factor receptor 2; LABC, locally advanced breast cancer; MBC, metastatic breast cancer; FISH, fluorescence in situ hybridisation; IHC, immunohistochemistry; R, randomisation; PD, progressive disease; H, trastuzumab; T, docetaxel; X, capecitabine
1st-line therapy for HER2-positive MBC or LABC (majority MBC)
T: 100 mg/m2 q3w
T: 75 mg/m2 q3w
X: 950 mg/m2 bid Days 1-14 q3w
H: 8 mg/kg loading dose → 6 mg/kg q3w
H: 8 mg/kg loading dose → 6 mg/kg q3wUntilPD
UntilPD
HER2-positiveMBC / LABC
(FISH+ and / or IHC 3+)
(n=225)
Time to progression
Probability 1.0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
13.8 18.2
HTXHT
5568
0.697 0.0450.488, 0.995
p valueHR 95% CIEvents
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50Months from randomisation
HR, hazard ratio; CI, confidence interval
Overall survival
HTXHT
2530
0.82 0.4591.39, 0.48
p valueHR 95% CIEvents
Probability 1.0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50Months from randomisation
HR, hazard ratio; CI, confidence interval
Participating countries
Brazil
Australia
Poland
Finland
Spain
Sweden
GreeceItalyFrance
UKCanada
Mexico
Guatemala
Costa Rica Panama
Acknowledgements
France
David Coeffic
Veronique Dieras
Pierre Kerbrat
Xavier Pivot
Veronique Tillet-Lenoir
Patrice Viens
Finland
Seppo Pryhönen
Greece
Vassilios Georgoulias
Haralambos Kalofonos
Dimosthenis Skarlos
Guatemala
Luis Miguel Zetina Toache
Italy
Mario Bari
Andrea Bonetti
Armando Santoro
Mexico
Cesar Gonzales
Flavia Morales-Vasquez
Tirzo Suarez
Panama
Juan Carlos Alcedo
Poland
Jacek Jassem
Spain
Antonio Antón
Miguel Angel Segui
José Baselga
Serafin Morales
Australia
Richard Bell
Jane Beith
Guy Van Hazel
Ken Pittman
Michael M Slancar
Guy Toner
Brazil
Maria de Fátima Dias Guai
José Luiz Pedrini
Artur Malzyner
Canada
Stanley Gertler
Costa Rica
Douglas Otero
Sweden
Inger Andreasson
Lena Malmberg
UK
John Le Vay
Andreas Makris
Timothy Perren
Christopher Price
Peter Simmonds
Denis Talbot
FDA Approval
BEVACIZUMAB used in combination with intravenous 5-FU–based chemotherapy, is indicated for first-line treatment of patients with metastatic carcinoma of the colon or rectum.
Phase III study ongoing: XELOX ± bevacizumab vs FOLFOX4 ± bevacizumab (NO16966C)
Factorial study 2 x 2
Previously untreated metastatic CRC
(n=1920)
Bevacizumab 5 mg/kg every 2 weeks (n=330)
Placebo (n=330)
Bevacizumab 7,5 mg/kg every 3
weeks (n=330)
Placebo (n=330)
FOLFOX4 (n=300)
XELOX (n=300)
PRO
PRO
PRO
PRO
Primary endpoints
Time to progression with XELOX (± bevacizumab) equivalent to FOLFOX4 (± bevacizumab)
Time to progression with bevacizumab + XELOX/FOLFOX superior to XELOX/FOLFOX+placebo
Cassidy J.; ESMO 2006; Saltz LB ASCO GI 2007
Dr. Luis M. Zetina TIMR Guatemala . PI. 16 ptes.
Ongoing phase III trial of XELOX ± Avastin vs FOLFOX4 ± Avastin (NO16966C): preliminary data
The study met both primary endpoints:XELOX = FOLFOX4
as similar activity in terms of PFS – Bevacizumab +
XELOX or FOLFOX4 significantly improved PFS compared with chemotherapy alone
No new safety signals related to Bevacizumab have been reported
Cassidy J. ESMO 2006 ; Saltz LB ASCOGI 2007
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
HR = 0.70 [ 97.5% CI 0.58–0.83 ]
p < 0.0001
XELOX / FOLFOX + bevacizumab 289 events
XELOX / FOLFOX + placebo 347 events
PFS estimate
0 5 10 15 20 25
8.5 11.5
MLA
55 YEARS-OLD WOMANRECTAL ADENOCARCINOMADIC 12; 2004
CT SCANJAN 22; 2005
CT SCANAUG 22, 2005
TREATMENT. NO RADIOTHERAPYXELOX + BEVACIZUMAB
JUL 9; 2005PATH0LOGYNEGATIVE
JUN 05; 2006SMALL HEPATIC PROGESSION
MLA
TREATMENT CETUXIMAB + IFL
METASTASECTOMY?
MLAAG 21, 2006
Protocolos actuales
Genentech AVF3694g: A multicenter, phase III, randomized, placebo-controlled trial evaluating the efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy regimens in subjects with previously untreated metastatic breast cancer
TRIAL S.A: Dr. Luis M. Zetina T. Principal Investigator recruitment 8 ptes on going… Close: Dec. 2007.
La Cargade Metástasis óseas
DOLOR
CompresiónMedularAnemia
Hipercalcemia
Fracturas
Discapacidad
Estructura de los bifosfonatos
GENERICO
CH3
HO
N
=
OOH
OHP
P
=
O
OH
OH
CI
=
OOH
OHP
P
=
O
OH
OHCI
Ibandronato (i.v. + oral)Acido Zoledronico (i.v.)
Clodronato (oral + i.v)
N N
HO
=
OOH
OHP
P
=
O
OH
OH
H2N
=
OOH
OHP
P
=
O
OH
OHHO
Pamidronato (i.v.)
R2
=
OOH
OHP
P=
O
OH
OHR1
Pirofosfato hidroxiapatita
R2: potenciaR1: fijacion c
O-P-O-P-O
Participating countries
Argentina
Australia
Belgium
Brazil
Canada
Chile
France
Germany
Greece
Guatemala
Further information on the metastatic bone pain trials is also available @ www.bonepain.com or by calling 1-877-860-BONE (1-877-860-2663)
Hungary
Mexico
Panama
Poland
Puerto Rico
Russia
Switzerland
UK
USA
Otros estudios
ToGA study - A Study of Herceptin (Trastuzumab) in Combination With Chemotherapy Compared With Chemotherapy Alone in Patients With HER2-Positive Advanced Gastric Cancer. IMR. Guatemala. 3 ptes. Status: recruiting
Erlotinib (Tarceva) in non stage IIIb-IV non small cell lung disease free survival and QoL. 5 ptes. TRIAL.S:A
status: Closed
FACT (faslodex and combination treatment) with arimidex in first relapsed breast cancer. Hormono positve. Status: recruiting
Panitumub in Advaced colon cancer failure to complete remision with chemotherapy and bevacizumab. Status: recruiting
Nuevas armas
Aldara (imiquimod)Sutent /Sunitinib)SorafenibRevlimidVelcade
Ca. BasocelularCa. RenalRenal avanzadoMielodisplasiaMieloma Multiple
Nuevas Terapias Blanco en Oncologia
MetastasesInhibitors
EGFRinhibitors
HIFinhibitor MEK
inhibitors
mTORinhibitors
HDACInhibitors
Kinesins
FarnesylTransferaseInhibitors
Anti-Angiogenesis
Rafinhibitor
Srcinhibitor
IGF-1Rinhibitors
Cell Cycleinhibitors
Proteasomeinhibitor
Aurora Kinaseinhibitor
Mdm2inhibitor
Tubulin-interacting
agents
MUC-1Directed
antibodies
HER2-Rinhibitors
Pro-apoptoticdrugs
HSP90inhibitors
Death Receptors
Radiotherapy
Hormonal therapy Chemotherapy
Biologicaltherapies Herceptin®
TarcevaTM
AvastinTM
OmnitargTM
Tumour type
Disease stageMolecular phenotype
Tumour genotype
Treatment
Molecular characterisation will enable more individualised treatment
Tolerability
Patient’s preferences
Impact on QoL
Efficacy
Convenience
Factors driving treatment decisions
Age
Performance status
Patient history
Patient preference
Comorbiditiese.g. diabetes, impaired
cardiac function
Sites Pace ofrelapse
Previoustherapy
Fitness
Cardiacfunction
Renal/hepaticfunction
Patient characteristicsinfluence treatment decisions