UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUA

FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS CARRERA DE FARMACIA

DEPARTAMENTO DE FARMACIA INDUSTRIAL

UNIDAD I: GENERALIDADES DE LA QUIMICA MEDICINAL

AUTOR: MSc. GLORIA MARIA HERRERA

Len, Marzo 2015.

Concepto de Qumica Medicinal: Es una rama de las Ciencias Farmacuticas, que estudia los factores moleculares relacionados con el modo de accin de los frmacos, incluyendo una compresin con la relacin de la estructura qumica con su actividad biolgica, adems de las propiedades que gobiernan su absorcin, distribucin, metabolismo, eliminacin, es decir el sistema ADME y la toxicidad de estas molculas.

Objetivo principal de la Qumica Medicinal: Es el diseo y descubrimiento de nuevos compuestos qumicos que puedan ser utilizados como drogas. Drogas en este caso puede considerarse sinnimo de medicamento. En otras palabras tiene como objetivo el estudio qumico de los frmacos, tratando de elucidar la relacin existente entre su estructura, sus propiedades qumicas y su respuesta biolgica, con el fin ltimo de proporcionar los conocimientos necesarios para la creacin de nuevos frmacos. Es decir, que el objetico de la qumica medicinal es de investigar cmo funcionan los frmacos, como se disean, cmo se planean estructuralmente y cmo se hacen estos frmacos Relacin de la Qumica medicinal con otras Ramas. Dado que la mayor parte de los frmacos son de naturaleza orgnica, la Qumica Medicinal se fundamenta principalmente en el conocimiento de la Qumica Orgnica, si bien requiere un fuerte enfoque biolgico concretado en una slida base de Bioqumica. Por otra parte, la Qumica Medicinal se nutre tambin de otras materias, como son la Farmacognosia, que estudia los productos naturales como fuentes de nuevos principios activos, la Farmacologa, que permite establecer modelos experimentales para la evaluacin de nuevos compuestos activos, y la Farmacologa Molecular, que trata de explicar los efectos biolgicos a escala molecular, interpretando los fenmenos relacionados con la asociacin entre un frmaco y las biomolculas que desencadenan su accin, todo ello desde el punto de vista de las propiedades estructurales y fisicoqumicas. Finalmente otras fuentes de informacin para la Qumica Medicinal son la Microbiologa, tanto en lo referente a la accin de los frmacos que combaten a los microorganismos como el descubrimiento de nuevos compuestos de origen fermentativo, y la Toxicologa, en lo referente al estudio de las transformaciones metablicas de los frmacos y al estudio de sus efectos farmacolgicos. QUMICA ORGNICA La Qumica Orgnica o Qumica del carbono es la rama de la qumica que estudia una clase numerosa de molculas que contienen carbono formando enlaces covalentes carbono-carbono o carbono - hidrgeno, tambin conocidos como compuestos orgnicos. BIOQUMICA La Bioqumica es una ciencia que estudia la composicin qumica de los seres vivos, especialmente las protenas, carbohidratos, lpidos y cidos nucleicos, adems de otras pequeas molculas presentes en las clulas y las reacciones qumicas que sufren estos compuestos (metabolismo) que les permiten obtener energa (catabolismo) y generar biomolculas propias (anabolismo). La bioqumica se basa en el concepto de que todo ser vivo contiene carbono y en general las molculas biolgicas estn compuestas principalmente de carbono, hidrgeno, oxgeno, nitrgeno, fsforo y azufre. Es la ciencia que estudia la base qumica de la vida: las molculas que componen las clulas y los tejidos, que

catalizan las reacciones qumicas del metabolismo celular como la digestin, la fotosntesis y la inmunidad, entre otras muchas cosas. Podemos entender la bioqumica como una disciplina cientfica integradora que aborda el estudio de las biomolculas y biosistemas. Integra de esta forma las leyes qumico-fsicas y la evolucin biolgica que afectan a los biosistemas y a sus componentes. Lo hace desde un punto de vista molecular y trata de entender y aplicar su conocimiento a amplios sectores de la Medicina (terapia gnica y Biomedicina), la agroalimentacin, la farmacologa. La bioqumica constituye un pilar fundamental de la biotecnologa, y se ha consolidado como una disciplina esencial para abordar los grandes problemas y enfermedades actuales y del futuro, tales como el cambio climtico, la escasez de recursos agroalimentarios ante el aumento de poblacin mundial, el agotamiento de las reservas de combustible fsil, la aparicin de nuevas formas de alergias, el aumento de cnceres, las enfermedades genticas, la obesidad. La bioqumica es una ciencia experimental y por ello recurrir al uso de numerosas tcnicas instrumentales propias y de otros campos, pero la base de su desarrollo parte del hecho de que lo que ocurre in vivo a nivel subcelular se mantiene o conserva tras el fraccionamiento subcelular, y a partir de ah, podemos estudiarlo y extraer conclusiones. QUMICA COMPUTACIONAL La qumica computacional es una rama de la qumica que utiliza computadores para ayudar a resolver problemas qumicos. Utiliza los resultados de la qumica terica, incorporados en algn software para calcular las estructuras y las propiedades de molculas y cuerpos slidos. Mientras sus resultados normalmente complementan la informacin obtenida en experimentos qumicos, pueden, en algunos casos, predecir fenmenos qumicos no observados a la fecha. La qumica computacional es ampliamente utilizada en el diseo de nuevos medicamentos y materiales. Ejemplos de propiedades y estructuras (la posicin esperada de tomos constituyentes) pueden ser la energa absoluta y relativa, distribucin de carga electrnica, dipolo elctrico y momentos multipolares superiores, frecuencias vibratorias, reactividad u otras cantidades espectrales y secciones eficaces para la colisin con otras partculas. Los mtodos empleados cubren situaciones estticas y dinmicas. En todos los casos, el tiempo de clculo aumenta rpidamente a medida que el tamao del sistema estudiado crece. Este sistema puede ser una simple molcula, un grupo de stas o un cuerpo slido. Estos mtodos, por lo tanto, se basan en teoras que van desde la alta precisin, pero apropiados para pequeos sistemas, a las buenas aproximaciones, pero apropiadas para grandes sistemas. Los mtodos ms precisos son llamados mtodos ab initio, los cuales estn basados totalmente en la teora de los primeros principios. Los menos precisos son llamados empricos o semi-empricos, debido a que son obtenidos de resultados experimentales, a menudo de tomos o molculas relacionadas, se usan en conjunto a la teora. FARMACOLOGA La farmacologa (del griego, pharmacon (), frmaco, y logos (), ciencia) es la ciencia que estudia el origen, las acciones y las propiedades que las sustancias qumicas ejercen sobre los organismos vivos. En un sentido ms estricto se considera la farmacologa como el estudio de los frmacos, sea que sas tengan efectos beneficiosos o bien txicos. La farmacologa tiene aplicaciones

clnicas cuando las sustancias son utilizadas en el diagnstico, prevencin, tratamiento y alivio de sntomas de una enfermedad. Tambin se puede hablar de farmacologa como el estudio unificado de las propiedades de las sustancias qumicas y de los organismos vivientes y de todos los aspectos de sus interacciones, orientado hacia el tratamiento, diagnstico y prevencin de las enfermedades. FARMACOGNOSIA La palabra farmacognosia proviene del griego y est formada por (frmaco, medicamento) y (conocimiento). Fue utilizada por primera vez por Seydler en 1815 en Analecta Pharmacognostica. La farmacognosia es la ciencia que se ocupa del estudio de las drogas y las substancias medicamentosas de origen natural: vegetal, microbiano (hongos, bacterias) y animal. Estudia tanto substancias con propiedades teraputicas como substancias txicas, excipientes u otras substancias de inters farmacutico, las cuales tengan un uso bsicamente tecnolgico y no teraputico. Se considera una rama de la farmacologa. BIOLOGA MOLECULAR La Biologa Molecular es la disciplina cientfica que tiene como objetivo el estudio de los procesos que se desarrollan en los seres vivos desde un punto de vista molecular. Dentro del Proyecto Genoma Humano puede encontrarse la siguiente definicin sobre la Biologa Molecular: El estudio de la estructura, funcin y composicin de las molculas biolgicamente importantes. Esta rea est relacionada con otros campos de la Biologa y la Qumica, particularmente Gentica y Bioqumica. La biologa molecular concierne principalmente al entendimiento de las interacciones de los diferentes sistemas de la clula, lo que incluye muchsimas relaciones, entre ellas las del ADN con el ARN, la sntesis de protenas, el metabolismo, y el cmo todas esas interacciones son reguladas para conseguir un correcto funcionamiento de la clula. Al estudiar el comportamiento biolgico de las molculas que componen las clulas vivas, la Biologa molecular roza otras ciencias que abordan temas similares: as, p. ej., juntamente con la Gentica se interesa por la estructura y funcionamiento de los genes y por la regulacin (induccin y represin) de la sntesis intracelular de enzimas (v.) y de otras protenas. Con la Citologa, se ocupa de la estructura de los corpsculos subcelulares (ncleo, nuclolo, mitocondrias, ribosomas, lisosomas, etc.) y sus funciones dentro de la clula. Con la Bioqumica estudia la composicin y cintica de las enzimas, interesndose por los tipos de catlisis enzimtica, activaciones, inhibiciones competitivas o alostricas, etc. Tambin colabora con la Filogentica al estudiar la composicin detallada de determinadas molculas en las distintas especies de seres vivos, aportando valiosos datos para el conocimiento de la evolucin. Sin embargo, difiere de todas estas ciencias enumeradas tanto en los objetivos concretos como en los mtodos utilizados para lograrlos. As como la Bioqumica investiga detalladamente los ciclos metablicos y la integracin y desintegracin de las molculas que componen los seres vivos, la Biologa molecular pretende fijarse con preferencia en el comportamiento biolgico de las macromolculas (ADN, ARN, enzimas, hormonas, etc.) dentro de la clula y explicar las funciones biolgicas del ser vivo por estas propiedades a nivel molecular. ESTADSTICA La estadstica es una ciencia que estudia la recoleccin, anlisis e interpretacin de datos, ya sea para ayudar en la toma de decisiones o para explicar condiciones regulares o irregulares de algn fenmeno o estudio aplicado, de ocurrencia en forma aleatoria o condicional. Sin embargo estadstica es ms que

eso, en otras palabras es el vehculo que permite llevar a cabo el proceso relacionado con la investigacin cientfica. Es transversal a una amplia variedad de disciplinas, desde la fsica hasta las ciencias sociales, desde las ciencias de la salud hasta el control de calidad. Se usa para la toma de decisiones en reas de negocios o instituciones gubernamentales. QUMICA FSICA La Fisicoqumica (tambin llamada Qumica Fsica) es una rama de la qumica que estudia la materia empleando conceptos fsicos y qumicos. Segn el renombrado qumico estadounidense Gilbert Lewis, la fisicoqumica es cualquier cosa interesante, con lo cual probablemente se refera al hecho de que muchos fenmenos de la naturaleza con respecto a la materia son de principal inters en la fsicoqumica. La fisicoqumica representa una rama donde ocurre un cambio de diversas ciencias, como la qumica, la fsica, termodinmica, electroqumica y la mecnica cuntica donde funciones matemtica pueden representar interpretaciones a nivel molecular y atmico estructural. Cambios en la temperatura, presin, volumen, calor y trabajo en los sistemas, slido, lquido y/o gaseoso se encuentran tambin relacionados a estas interpretaciones de interacciones moleculares. El qumico estadounidense del siglo XIX Willard Gibbs es tambin considerado el padre fundador de la fisicoqumica, donde en su publicacin de 1876 llamada On the Equilibrium of Heterogeneous Substances (Estudio sobre el equilibrio de sustancias heterogneas) acu trminos como energa libre, potencial qumico, y regla de las fases, que aos ms tarde seran de principal inters de estudio en esta disciplina. La fisicoqumica moderna tiene firmes bases en la fsica pura. reas de estudio muy importantes en ella incluyen a la termoqumica (termodinmica qumica), cintica y dinmica qumica, qumica cuntica, mecnica estadstica, electroqumica, magnetoqumica, energtica, qumica del estado lquido y de superficies, y espectroscopa. La fisicoqumica forma parte fundamental en el estudio de la ciencia de materiales. El diseo de una nueva droga requiere de tres etapas claves:

1. El descubrimiento: consiste en la identificacin de nuevos principios activos, generalmente llamados cabezas de series. Estos compuestos pueden proceder tanto de la qumica orgnica de sntesis, como de fuentes naturales o de procesos biotecnolgicos.

2. La optimizacin: Consiste fundamentalmente en la modificacin qumica del compuesto cabeza de serie con objeto de aumentar su potencia o su selectividad, o bien disminuir su toxicidad

3. El desarrollo: Consiste en una optimizacin de los procesos que permitan la obtencin del frmaco en grandes cantidades, as como la optimizacin de sus propiedades farmacocinticas o galnicas

Descubrimiento y Diseo de Drogas, un poco de historia En la antigedad se ha usado un gran nmero de productos naturales para uso medicinal. De fuentes: Animal, vegetal y mineral.

La Informacin disponible existe a partir del siglo XV con el advenimiento de la prensa escrita: donde se dan los primeros escritos que hoy se conocen como farmacopeas. En los Siglos XVI, XVII y XVIII se mejoraron las comunicaciones y se comenzaron a publicar los efectos txicos de algunas preparaciones

En el Siglo XIX: se da la extraccin de sustancias puras de plantas. Aqu se da el Aislamiento de la morfina, la cocana, entre otras. A finales de este siglo las relaciones qumicas que van a tener en las clulas son decisivas para determinar las relaciones entre la estructura qumica y la actividad biolgica de los frmacos. Paul Ehrlich planteo el concepto de receptor, que es una de las piedras angulares del pensamiento cientfico para el desarrollo de frmacos. En el Siglo XX: se empieza con la bsqueda sistematizada de compuestos menos txicos y la introduccin de sustancias sintticas como drogas. Es en este siglo que los frmacos son considerados el descubrimiento ms importante.

Los primeros productos sintticos eran anlogos de otros aislados en la naturaleza denominados: Cabezas de Serie Compuestos Lder. Por lo tanto podemos decir que el arsenal teraputico del que actualmente dispone la humanidad se ha desarrollado a partir de un pequeo nmero de prototipos a partir de las sustancias anteriormente escritas. Conceptos Bsicos en Qumica Medicinal:

Frmaco:

1. Cualquier agente qumico o biolgico que acta sobre los seres vivos. 2. Tambin lo podemos definir como cualquier Compuesto qumico bien definido, puro, natural

o sinttico, dotado de una actividad biolgica, que puede ser aprovechable o no por sus efectos teraputicos y que tambin puede actuar como txico.

3. Desde el punto de vita ms restringido, un frmaco se puede definir como toda sustancia qumica pura con actividad biolgica; cualquiera que sea su origen, utilizada para el tratamiento, prevencin o diagnstico de una enfermedad, o para evitar la aparicin de un proceso fisiolgico no deseado.

Droga: Sinnimo de frmaco, Materia prima de origen natural (animal o vegetal) dotada de actividad biolgica que puede contener uno o varios principios activos y que no han sufrido manipulacin qumica, salvo la necesaria para su conservacin.

Medicamento (producto farmacutico): Es el principio activo y sus asociaciones, destinadas a ser utilizadas en personas o animales, que tengan propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar, aliviar o curar enfermedades o para modificar funciones fisiolgicas. Es decir cualquier producto aplicado con fines teraputicas que contenga en su composicin el frmaco ms los ingredientes que se utilizan para la formulacin.

Forma Farmacutica: Forma o estado fsico en el cual se presentan un producto para facilitar su fraccionamiento, dosificacin, administracin o empleo.

Principio Activo: Sustancia o mezcla de sustancias dotadas de efecto farmacolgico especfico, o bien, que sin poseer actividad farmacolgica, al ser administrada al organismo, la adquieren.

Cabeza de Serie Compuesto Lder: es una molcula prototipo que tiene la actividad biolgica y farmacolgica deseada, pero puede tener tambin asociadas otras caractersticas indeseadas como, toxicidad, otras actividades biolgicas, insolubilidad o problemas metablicos.

Anlogo: Es el frmaco derivado del prototipo con una estructura qumica similar y que tiene actividad in vitro e in vivo.

Profrmaco: Es aquella sustancia inactiva que en el organismo va a liberar un anlogo (la forma activa), y no manifiesta actividad in vitro.

Porcin Farmacofrica: Son los grupos qumicos o la porcin de la estructura qumica del medicamento, as como su estereoisomera que le brindan la actividad. Siendo por lo tanto indispensable para que se manifieste su accin.

Excipiente: Cualquier materia prima utilizada en la elaboracin de un producto, excluyendo los principios activos.

Materia Prima: Toda sustancia activa o inactiva que interviene directamente en la fabricacin de un producto.

Especialidad Farmacutica: Producto farmacutico registrado que se presenta en un envase uniforme y caracterstico, condicionado para su uso y designado con nombre genrico o de marca comercial.

Potencia: Actividad teraputica de un producto farmacutico para producir un efecto dado. Segn la concentracin de los principios activos que constituyen la formulacin, se expresa como p/p, p/v, u.d/v o en unidades referidas a un estndar internacional.

Biodisponibilidad: Viene a ser la fraccin del frmaco inalterado que llega a la circulacin sistmica, luego de su administracin. Si la va utilizada del frmaco es igual a la unidad. Por lo tanto podemos definir Biodisponibilidad como: El estudio de la medicin de la cantidad de un frmaco que alcanza la circulacin general y de la velocidad en que ocurre. Puede ser modificado por factores fisiolgicos, patolgicos o por la forma farmacutica utilizada.

Farmacocintica: Estudia el movimiento o cintica de los medicamentos en los procesos de absorcin, distribucin, biotransformacin o metabolismo y excrecin de los frmacos en el hombre y los animales, utilizando modelos matemticos que logra interpretar el proceso ocurrido en cada una de sus fases.

Receptor: Fraccin estructural de un biopolmero (enzima, cido nucleico, canal inico, etc.) cuya interaccin con una molcula endgena o exgena se traduce en una respuesta biolgica, generalmente a consecuencia de una sucesin de fenmenos bioqumicos.

La mayor parte de los receptores se localizan en las membranas celulares, aunque otros son intracelulares o nucleares. En muchos casos las enzimas son receptores de frmacos.

Clasificacin de los Frmacos:

Se han seguido diversos criterios de clasificacin:

1. Meramente Tradicional, este criterio agrupa los frmacos en a. Estructuralmente Inespecficos b. Estructuralmente especficos

Estructuralmente inespecficos: grupo minoritario que incluye frmacos cuya actividad no presenta una relacin conocida con su estructura.

La accin se explica por la capacidad para modificar las propiedades fisicoqumicas de un medio biolgico, con frecuencia una membrana.

Por lo tanto, compuestos de estructuras muy diferentes ejercen una misma accin.

Estructuralmente especficos: frmacos en los que una mnima variacin estructural puede inducir cambios notables en su actividad biolgica, dando lugar a un compuesto inactivo o con una actividad biolgica diferente, a veces inesperada

NMe

HN

Me

HN

Me

H

OHO OH OH CO3 OH H COO

3 OCH3Morfina Codena Tebana

2. La clasificacin tradicional de tipo farmacolgico, empleada en los textos clsicos de farmacologa y de Qumica Medicinal se organiza de acuerdo con: a. La accin teraputica de los frmacos sobre rganos (SNC, glndula tiroidea, etc). b. Sndromes patolgicos (anticonvulsivantes, antihistminicos, etc). c. Efectos idnticos (anestsicos locales, antihipertensores, etc).

Esta clasificacin se estructura en subgrupos basados en la similitud estructural de sus componentes. Por ejemplo:

3. La Qumica Medicinal clasifica los frmacos en cuatro grandes grupos a. Agentes que actan sobre el SNC

(1) Frmacos Psicotrpicos: afectan el estado de nimo y el funcionamiento de la mente: antidepresivos, ansiolticos, antipsicticos y psicomimticos.

(2) Frmacos Neurolgicos: Los anticonvulsivantes (epilepsia) los hipnticos y sedantes (trastornos del sueo), los analgsicos y los frmacos antiparkinsonianos.

b. Agentes Quimioterpicos: Se utilizan en la defensa frente a microorganismos y parsitos (antiparasitarios, antimicrobianos, antivricos, antifngicos, etc.) alterando su ciclo vital por interaccin con sus procesos bioqumicos, aprovechando las diferencias entre estos y los de los organismos superiores a los que infectan. Tambin se consideran los anticancergenos.

R H NR2

H H S

Antibiticos b-lactmicos

N

S

NO O

NH

O OCH3

CH3R1

COOH COOH

CefalosporinasPenicilinas

R1H H

N(CH3)2OH

R4R2 R3

Tetraciclinas Antibiticos aminoglicosdicos

H2NR2

H N R5

OHO

ONH2

R1

OH OOH

OH O O

c. Agentes Farmacodinmicos: Frmacos que modulan las funciones fisiolgicas (enzimas, hormonas, neurotransmisores, etc.), cuya alteracin puede corregirse mediante el empleo de sustancias externas (agentes xenobiticos), que mimeticen o antagonicen la accin dichas biomolculas, o que modulen su biosntesis, liberacin, almacenamiento o metabolismo. A este grupo pertenecen los antiarrtmicos, vasodilatadores, antihipertensivos, antitrombticos, etc. Tambin los antialrgicos y los frmacos que actan en el Tracto Gastrointestinal, sistema Urinario, Sistema Genitourinario.

d. Agentes que actan sobre enfermedades metablicas y sobre funciones endocrinas. Comprende una serie de frmacos que no se pueden incluir alguna de las categoras anteriores, (antiinflamatorios. Antiartrticos, antidiabticos, agentes hipolipmicos y anorxicos, y la mayora de las hormonas peptdicas y esterodicas)

A medida que se van conociendo los tipos de receptores sobre los que actan la mayora de los frmacos, se utiliza una clasificacin de los frmacos que atiende al tipo de receptor sobre el que acta ( adrenrgicos, bloqueantes, antagonista de H2, etc.)

Desarrollo de frmacos y su influencia sobre la estructura de la industria Farmacutica:

El primer desarrollo racional de una droga sinttica fue realizado por Paul Ehrlich y Sacachiro Hata, que produjo la Arsphenamine en 1910 combinando sntesis con ensayos biolgicos confiables y procedimientos de evaluacin de la droga. Para comparar la efectividad de diferentes compuestos estableci el ndice Quimioteraputico (I.Q): Ehrlich buscaba un agente antimicrobiano seguro para tratar la sfilis, tratada en la poca con Atoxyl, extremadamente txico. Juntamente con Hata testearon ms de 600 productos arsenicales estructuralmente relacionados y as descubrieron la Arsphenamine (SALVARSAN), efectiva en humanos para tratar la enfermedad pero muy txica. Sin embargo utilizada hasta mediados de los aos 40 hasta el advenimiento de la penicilina.

As O

ONa

OH

CH3

As As

NH2ClH

OHHO

HClH2N

ATOXIL

ARSPHENAMINE (SALVARSAN)

I.Q = Dosis mnima curativa Dosis mxima tolerada

La aproximacin de Ehrlich es an hoy una de las tcnicas que se usan como base para el descubrimiento de nuevas drogas. Sin embargo su ndice Quimioteraputico ha sido actualizado para tener en cuenta la variabilidad de individuos tratados y ahora se denomina ndice Teraputico (I.T)

Dosis que produce una respuesta teraputica efectiva en el 50% de la muestra testeada (LD50). DESCUBRIMIENTO DE DROGAS Hay dos ejemplos de drogas que fueron descubiertas sin lder previo y vale la pena detenernos en ellas: Penicilinas y Librium

PENICILINAS:

En 1928 A. Fleming observ que el crecimiento de un hongo verdoso alrededor de un cultivo de Staphilococus aureus impeda el desarrollo de la bacteria. Esto condujo al descubrimiento de la penicilina que era producida por el hongo. Este fue un hecho que ocurri porque una combinacin de eventos inigualable se dio simultneamente.

A pesar de que Fleming sugiri que la penicilina podra ser til como antisptico tpico, su descubrimiento no tuvo trascendencia hasta 20 aos ms tarde. Esto se debe a dos razones:

1. El surgimiento de las sulfonamidas como agentes antibacterianos. 2. La declaracin de la Segunda Guerra mundial

La estructura correcta de la penicilina fue elucidada en 1943 en Oxford por Sir Robert Robinson y Karl Folkers (Merck).

N

S CH3

CH3

COOH

HNR

O

O

H H

Penicilina V: R= PhOCH3Penicilina G: R= CH2Ph

Ambas se utilizan an hoy en el tratamiento de infecciones bacterianas.

LIBRIUM

El primer tranquilizante benzodiacepnico: LIBRIUM [7-cloro-2-(metilamino)-5-fenil-3H-1,4-benzodeiacepina 4-oxido], fue descubierto completamente al azar. Leo Sternbach en Roche deba sintetizar una serie de drogas tranquilizantes. Deba preparar series de benheptoxdiazinas. Pero observ que cuando R1 era CH2NR2 y R

2 era C6H5 la estructura obtenida era una. Ninguno de estos los compuestos que se testearon de esta serie tenan actividades biolgicas interesantes.

I.T.: Dosis letal para matar el 50% de los animales testeados (LD50)

Abandon el programa en 1955. En 1957 durante la limpieza de algunos productos del laboratorio correspondientes a ese proyecto, en un ltimo intento se envi a testear el compuesto que se crey era quinazolina-3-oxido. Este dio un muy buen resultado de actividad en el screening de tranquilizantes.

Investigaciones posteriores revelaron que el compuesto no era la quinazolina 3-oxido, sino que era la benzodiacepina-3-oxido (LIBRIUM) , presumiblemente producida por una reaccin inesperada del correspondiente clorometil quinazoline 3-oxido, con metilamina de acuerdo a lo que se observa en el esquema 2.

N

N+

NHCH 3

O-Cl

N

N

O

R2

R1

N+

N

R2

R1

O-X

Y

X

Y

Librium

Benheptoxdiazinas Quinazolina-3-Oxido

Esquema 2

N+

N

Cl

CH2Cl

O-

N+

N CH2NHCH 3

R2

Cl O-

Metilamina

CH3NH2

Clorometil quinazoline-3-Oxido

CH3NH2

N+

NH

Cl O-

CH2ClNHCH 3

..

N

N

Cl OH

NHCH 3

C Cl....

N

N+

NHCH 3

O-Cl

LIBRIUM

Con la aparicin de nuevas enfermedades se necesita la fabricacin de nuevos frmacos eficaces para combatirlas, tambin se necesita fabricar nuevos frmacos porque las personas toman medicamentos sin prescripcin mdica, lo que conlleva a que el virus o bacterias acaben siendo inmunes a ese medicamento.

Desde que se descubre un nuevo frmaco hasta que llega al mercado pueden pasar entre diez o veinte aos, ya que su elaboracin es muy costosa (solo comercializa un frmaco por cada diez mil tras la experimentacin).

Los frmacos deben pasar dos fases para corroborar su validez:

Etapa preclnica: Esta etapa se basa en la investigacin y desarrollo. Se llama etapa preclnica al conjunto de estudios de laboratorio. Primero se extraen molculas de fuentes naturales para despus sintetizarlas; despus se produce una cantidad suficiente del compuesto, para estudiar las propiedades fsico-qumicas, su estabilidad, solubilidad, (para averiguar si tiene actividad farmacolgica), despus se realizan estudios en tubos de ensayo (in Vitro) para averiguar si es una sustancia txica.

Etapa clnica: Una vez estudiado en tubos de ensayo y en animales, el medicamento puede estar listo para ser evaluado en humanos (o no). La investigacin clnica requiere autorizacin previa por la autoridad sanitaria nacional. Las etapas de la investigacin clnica de frmacos se conocen con el nombre de fases I, II y III.

Fase I: La investigacin en la fase I representa la primera ocasin en que un nuevo frmaco es probado en humanos, se suele reclutar voluntarios sanos para esta fase. Sin embargo, para enfermedades graves en las que los tratamientos suelen tener importantes efectos adversos (ej. cncer, SIDA), no se considera tico someter a individuos sanos a los riesgos inherentes a tratamientos agresivos y txicos. Teniendo en cuenta, adems, que hay muchos pacientes que han agotado sus opciones teraputicas, en estas patologas suele llevarse a cabo los estudios de fase I en pacientes. La fase I representa la primera ocasin en que seres humanos son expuestos al nuevo frmaco.

Los objetivos de la fase I son:

1. Identificar una dosis segura, para realizar ulteriores estudios. En pacientes con cncer, es importante identificar la dosis mxima tolerada.

2. Describir la toxicidad en humanos, e identificar la toxicidad limitante. 3. Describir la farmacocintica de la nueva droga en humanos.

Fase II: La fase dos se lleva acabo para obtener una estimacin de la actividad clnica de una droga, y de su toxicidad. La actividad se expresa como el porcentaje de los pacientes tratados que alcanza un cierto nivel de respuesta, sin implicar ningn tipo de comparacin. (La comparacin entre un tratamiento nuevo y el estndar es el objetivo de la fase III). La toxicidad se analiza en trminos descriptivos. Por lo tanto, los objetivos de una fase II son: evaluar actividad y toxicidad del frmaco, en un ensayo clnico no controlado.

Fase III: Una vez obtenido un resultado positivo en una fase II, podra considerarse que el nuevo frmaco est listo para desafiar al tratamiento estndar. Si la respuesta es afirmativa, se disea un ensayo clnico comparativo.

En ella, se desea comparar eficacia y seguridad (o toxicidad, segn como desee mirarla) del nuevo frmaco contra el estndar. Note que eficacia, en este contexto, tiene una connotacin eminentemente comparativa, no absoluta.

Una vez que el frmaco ha pasado ambos procesos puede ser fabricado por otras empresas y ser comercializado bajo el nombre de frmaco genrico.

El proceso de descubrimiento y desarrollo de frmacos

"Las ciencias micas nos ofrecen nuevas posibilidades en la identificacin y desarrollo de nuevos agentes farmacolgicos"

ENFERMEDAD

HTS

Hits

Leads

Candidatos a Frmacos

Frmaco Experimental

FARMACO

-Identificacin de Dianas

- Desarrollo de Ensayos Screening

Genmica

Transcriptmica

Coleccin de compuestos de Sntesis o Naturales

Diseo en Slice

- Evaluacin Biolgica

- Qumica Mdica (optimizacin de leads) - Evaluacin Biolgica y Farmacologa ADME / TOX

in vitro

- Estudios de seguridad preclnicos Toxicogenmica

- Ensayos clnicos

Biomarcadores

- Registro

Protemica / Metabolmica

Farmacogentica

Tipos de Frmacos: Innovadores y Genricos:

Medicamentos Genricos:

Es una especialidad farmacutica que tiene el mismo principio activo, la misma dosis, la misma forma farmacutica y las mismas caractersticas farmacocinticas, farmacodinmicas y farmacotcnicas que un medicamento que es utilizado como referencia legal.

El perfil de eficacia y seguridad de una especialidad farmacutica genrica est suficientemente asegurado por su continuado uso clnico y por la aprobacin oportuna de la Autoridad Sanitaria.

El medicamento genrico debe demostrar bioequivalencia teraputica con el medicamento original que le sirve de referencia, por lo tanto ambos son intercambiables ya que poseen la misma eficacia teraputica.

El medicamento genrico no posee derechos de patente, ya que se comercializa libremente al caducar la patente del medicamento innovador.

Generalmente, los medicamentos genricos contienen un solo principio activo o una asociacin reconocida universalmente como ventajosa y se los denomina por la Denominacin Comn Internacional (DCI) o por el nombre genrico oficial aceptado, asociado al nombre del laboratorio productor.

Muchas veces se confunde la expresin medicamento genrico con la de nombre genrico. Por ello, la OMS recomienda actualmente que, en lugar de medicamento genrico, sea llamado como medicamento de fuentes mltiples.

Biodisponibilidad:

La biodisponibilidad se define como la cantidad y la velocidad a la que el principio activo se absorbe a partir de una forma farmacutica y llega al lugar de accin (biofase). Teniendo en cuenta que la sustancia est en equilibrio entre el sitio de accin y la circulacin general, se asume que los parmetros medidos en sangre del medicamento son representativos de la biodisponibilidad del mismo.

Por ello, se acepta como definicin operativa que la biodisponibilidad es la propiedad de una forma farmacutica que determina cunto y cmo llega la droga contenida en ella hasta la circulacin sistmica. Se evala mediante parmetros farmacocinticos tales como:

rea bajo la curva concentracin tiempo (ABC AUC, por sus siglas en ingls). Concentracin mxima alcanzada (Cmx). Tiempo en alcanzar la concentracin mxima (Tmx)

Los conceptos de bioequivalencia y equivalencia teraputica entre diferentes formulaciones de un mismo principio activo se basan en la consideracin de que, si las concentraciones plasmticas observadas tras su administracin son similares, tambin lo sern los efectos que produzcan.

Bioequivalencia:

Es la comparacin entre la biodisponibilidad de una especialidad medicinal en estudio y la biodisponibilidad de la especialidad medicinal tomada como referencia. Se acepta que el producto en estudio es bioequivalente con el de referencia, cuando sus valores (especialmente ABC) (concentraciones plasmticas en funcin del tiempo) se encuentran dentro del intervalo de confianza del 90% (80%- 125%)

Equivalencia Teraputica:

Un asunto que ha sido soslayado en prcticamente toda la argumentacin sobre la que se sostiene la equivalencia de los genricos en relacin con los frmacos originales es hasta qu punto la similitud de las concentraciones plasmticas puede ser utilizada como parmetro para asegurar un comportamiento igual de ambos tipos de frmacos en lo que se refiere a su eficacia y seguridad.

Medicamentos Bioequivalentes:

Se considera que dos medicamentos son bioequivalentes si:

1. Son equivalentes farmacuticos: contienen la misma cantidad del mismo principio activo en la misma forma de dosificacin.

2. Poseen igual biodisponibilidad: no exhiben diferencias significativas en la cantidad y velocidad de absorcin de un mismo principio activo, cuando se administran en la misma dosis, bajo condiciones experimentales similares.

As, en trminos de eficacia y seguridad, los efectos sern esencialmente los mismos (equivalencia teraputica) y una de las especialidades farmacuticas puede sustituir a la otra en el tratamiento de una enfermedad o sntoma en un paciente concreto

Medicamento Innovador (ORIGINAL):

Producto o especialidad medicinal que contiene una nueva molcula, no comercializada hasta ese momento y que ha pasado por todas las fases del desarrollo de un nuevo producto y/o un nuevo principio activo (fases preclnicas y fases clnicas I, II y III).

El frmaco innovador, en ocasiones tambin denominado original, obtiene la patente de producto mediante un proceso de investigacin que incluye sntesis qumica, desarrollo preclnico, galnico y clnico. La patente de un frmaco se solicita tempranamente durante su desarrollo. sta facilita la exclusividad de fabricacin y comercializacin de la sustancia durante al menos 20 aos. Dentro de la etapa de desarrollo clnico, se procede al estudio de sus caractersticas farmacocinticas, su biodisponibilidad y la bioequivalencia entre distintas formulaciones, sus propiedades farmacodinmicas, su eficacia teraputica y su seguridad. Tras su comercializacin se sumarn nuevos datos sobre su efectividad y efectos indeseables.

DISEO DE DROGAS Y ESTEREOQUMICA

Es bien conocido que la forma de una molcula es uno de los factores ms importantes que afectan la actividad de una droga y debe tenerse muy en cuenta en el diseo de anlogos. Algunos rasgos estructurales imponen un grado considerable de rigidez en una estructura mientras otros la hacen ms flexible. Otras estructuras dan estereoismeros que pueden exhibir diferentes grados de potencia, tipos de actividades y efectos colaterales no deseados. Analizaremos en detalle las siguientes caractersticas de las molculas que queremos modificar: Grupos estructuralmente rgidos Cambios de tamao y forma Introduccin de nuevos sustituyentes Cambio de sustituyentes ya existentes en un compuesto lder

GRUPOS ESTRUCTURALMENTE RGIDOS

Los grupos que son estructuralmente rgidos son: los grupos insaturados de todo tipo y los anillos saturados. Los primeros incluyen: steres y amidas as como sistemas alifticos conjugados y sistemas aromticos y heteroaromticos cclicos. La unin de esas estructuras rgidas a los sitios blanco pueden dar mucha informacin sobre la forma de ese sitio as como de la naturaleza de la interaccin entre el sitio y el ligando. Los sistemas rgidos se pueden utilizar tambin para determinar la conformacin asumida por el ligando cuando se une a ese blanco y muchas veces para fijar la misma

CHH

HN

CH3

CCH

HH

SelegilineInhibidor de la MAO

C

O

CH3O

H

N

CH3CH3

CH3

H

COO

N(C2H5)

NH2

O

CH3O

H

N

H

CH3

CH3

CH3

ProcanaAnestsico Local

Acetilcolina

RELACIN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR)

Las diferencias de actividad relacionadas a la estructura se denominan RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR) Un estudio serio de las relaciones estructura-actividad de un compuesto lder y sus anlogos puede usarse para determinar las partes de la estructura del compuesto lder que son responsables de sus propiedades biolgicas llamadas: FARMACFORO y tambin de sus efectos adversos. Esta informacin es utilizada para desarrollar nuevas drogas que tengan Mejor actividad (optimizacin de su SAR) Diferente actividad de drogas existentes Menos efectos secundarios indeseados Mejores formas de administracin a los pacientes

Las SAR son usualmente determinadas efectuando pequeos cambios en la estructura de un compuesto LIDER, asegurndose de mantener su actividad. Se sintetizan un gran nmero de anlogos y se prueban sus actividades. Entre los cambios ms frecuentes tenemos: Cambio de forma y tamao Cambio de la naturaleza y grado de sustitucin del compuesto lder. Issteros.

Cambio de forma y tamao

El tamao y forma de las molculas puede modificarse de las siguientes maneras:

1. Cambiando el nmero de grupos metilenos de cadenas y anillos 2. Aumentando o disminuyendo el grado de insaturacin 3. Introduciendo o removiendo un anillo

1. Cambio del nmero de grupos metilenos de cadenas y anillos: Esta modificacin implica un aumento de la lipofilicidad del compuesto. Se cree que el aumento de la actividad por aumento del nmero de metilenos es atribuido al aumento de la solubilidad en lpidos del anlogo, lo que le da una mejor penetracin a travs de las membranas.

Por el contrario, una disminucin de la actividad con el aumento en el nmero de grupos metilenos es atribuida una disminucin de la solubilidad en agua de los anlogos. Esta reduccin de la solubilidad en agua puede resultar en una pobre distribucin de los mismos en medio acuosos as como la posibilidad de que queden atrapados en la porcin lipdica de las membranas. Tambin el aumentar el nmero de metilenos se observa la formacin de micelas. Las micelas forman grandes agregados que debido a su tamao no pueden unirse a sitios activos ni receptores. La introduccin de ramificaciones, de anillos de diferentes tamaos, la sustitucin de cadenas por anillos y viceversa, tambin tiene efectos en la potencia y actividad. Por ejemplo el reemplazo del tomo de azufre en el antipsictico CHLORPROMAZINE, por un puente CH2-CH2- produce el antidepresivo CLOMIPRAMINE

S

N

CH2CH2CH2N(CH 3)2

ClN

CH2CH2CH2N(CH 3)2CHLORPROMACINE CLOMIPRAMINE

2. Aumento o disminucin del grado de insaturacin La remocin de doble enlaces aumenta la flexibilidad de las molculas, lo que puede facilitar la capacidad de un anlogo de adaptarse a sitios activos y unirse a receptores.

La introduccin de dobles enlaces aumenta la rigidez de una molcula . Si adems se observa isomera geomtrica los ismeros E y Z pueden tener diferentes actividades como ya hemos visto en la tabla 2.

El reemplazo del tomo de S de las drogas antipsicticas del tipo PHENOTHIAZINE por un puente ------HC-------- CH---------- da el antidepresivo dibenzacepnico PROTRIPTYLINE.

S

N

RN

H3CHN(H 2C)3Phenothiazine Drugs

PROTRYPTYLINE

El anlogo de CORTISOL, la PREDNISONA es 30 veces ms activo

OHOH2C

OHHO

O

OHOH2C

HO

O

OH

Cortisol Prednisona

3. Introduccin o remocin de anillos: La introduccin de un sistema cclico cambia la forma e incrementa el tamao total del anlogo con efectos impredecibles: El aumento de tamao puede ser til para reforzar la unin de la droga a su blanco de accin.

EJEMPLOS: Introduccin de anillos grandes El ciclopentil anlogo de 3-(3,4-dimethyloxyphenyl)-butyrolactam ROLIPRAM hacia la cAMP fosfodiesterasa tiene una actividad inhibitoria aumentada debido a que el grupo ciclopentilo rellena un bolsillo hidrofbico en el sitio activo de esta enzima

NH

O

H3OC

H3OC

3-(-3,4-dimethoxyphenyl)-butyrolactamAntidepresivo

NH

O

H3OC

O

ROLIPRAM, Antidepresivo 10 veces ms potente

Incorporacin de un sistema alicclico pequeo para reemplazar a un doble enlace carbono-carbono

NH2NH2

TRANYLCYPROMINE Antidepresivo ms estable

1-amino-2-phenyletheno

Incorporacin de heterociclos

S

N

CH2CH2CH2N(CH 3)2

Cl

S

N

H2CH2CH2C

Cl

N N CH2CHLORPROMACINEAntipsictico PROCHLORPERACINE

Actividad antiemtica, con reducida actividas neurolptica

Incorporacin de anillos aromticos de 6 miembros

N

S

CH3

CH3NHCO

OOH

O

CH2

H

N

S

CH3

CH3NHCO

OOH

O

CH2H

N

S

CH3

CH3OCHN

OOH

O

BenzylpenicilinaNo resistente a la b-Lactamasa 2-phenylbencylpenicilina

No resistente a la b-Lactamasa

Diphenyl penicilinaResistente a la b-Lactamasa

CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE SUSTITUCIN

a) Grupos metilo b) Halgenos c) Hidroxilos

d) Grupos bsicos e) Acidos carboxlicos y Sulfonas f) Tioles, Sulfuros y otros grupos con Azufre

GRUPOS METILO

La introduccin de grupos metilo generalmente aumenta la lipofilicidad y reduce su solubilidad en agua. Puede mejorar la facilidad de absorcin de un anlogo a una membrana biolgica, pero har ms difcil que su paso desde sta al medio acuoso intracelular.

Cambio del coeficiente de particin (P) de algunos compuestos cuando se agrega un grupo metilo a su estructura. A mayor P mayor lipofilicidad.

Benceno y Tolueno se midieron en octanol/agua, los dos restantes en aceite de oliva/agua.

COMPUESTO ESTRUCTURA P COMPUESTO ESTRUCTURA P

Benceno

Acetamida

Urea

Tolueno

Propionamida

N-metilurea

CH3

CH3CONH 2

NH2CONH 2

CH3CH2CONH2

CH3NHCONH 2

135

83

15

490

360

44

La incorporacin de un grupo metilo puede tener tres efectos generales: 1. Aumentar la tasa de metabolizacin debido a la oxidacin del grupo metilo (se elimina ms

rpido y esto favorece el proceso de detoxificacin)

C4H9NHCONHSO 2 CH3 C4H9NHCONHSO2 COOHOxidacin

TolbutamidaAntidiabtico

Metablito menos txico

2. Producir demetilaciones cuando los grupos metilos estn unidos a tomos de nitrgeno y azufre cargados positivamente, aunque los grupos metilo unidos a otros heterotomos pueden tambn demetilarse. Estas transferencias de metilos estn asociadas a efectos txicos, sobre todo carcinognicos

3. Los grupos metilos pueden reducir la tasa de metabolizacin de un compuesto enmascarando

un grupo metablicamente activo, dando as una tasa de metabolizacin ms baja del compuesto deseado en los casos en que sea necesario.

Ejemplo:

HS NHNH SH

O

O NN

CS

CS

HS N N SHCH3

O

CH3S

NABAN (Agroqumico) Metabolito activo de NabanDerivado N-metabolito inactivo

Tambin puede reducir los efectos colaterales indeseables.

Ejemplo:

HO NHCOCH 3 HO

CH3

CH3

NHCOCH 3

PARACETAMOLAnalgsico, hepatotxico

o-o-dimetil-anlogoHepatotxicidad reducida

HALOGENOS

La incorporacin de Halgenos en el lder resulta en anlogos ms lipoflico y menos solubles en agua. Se usan para aumentar la permeabilidad de las membranas. Sin embargo tienen una indeseable tendencia a acumularse en los tejidos adiposos. Halgenos aromticos son menos reactivos que los alifticos. El enlace C-F aliftico es el ms fuerte y el menos reactivo, los otros halgenos se unen con menos fuerza pero su reactividad aumenta al bajar en la tabla peridica

Los cambios en la potencia causados por la introduccin de halgenos o grupos que contienen halgenos dependen de la posicin de la sustitucin. Por ejemplo, el antihipertensivo CLONIDINE que es o,o-diclorosustitudo es ms potente que el p,m-dicloroanlogo. Se cree que el Cloro demasiado voluminoso, impone en la posicin orto, restricciones estructurales que lo hacen ms activo

GRUPOS HIDROXILO

La introduccin de grupos hidroxilo produce anlogos con aumentada solubilidad en agua y baja lipofilicidad. Tambin provee de un nuevo centro capaz de formar enlaces puente hidrgeno que pueden ser muy importantes en la unin a sitios activos Por ejemplo, el derivado o-hidroxilado de MINAPRINE se une ms efectivamente al receptor muscarnico que muchos de sus anlogos no hidroxilados

La introduccin de grupos hidroxilo tambin provee de un centro que en el caso de los fenoles puede actuar como bactericida mientras que los alcoholes tienen propiedades narcticas Sin embargo la presencia de grupos hidroxilo abre nuevas vas metablicas que pueden colaborar en la detoxificacin de las drogas administradas.

ACIDOS CARBOXILICOS Y SULFONICOS

Con Anlogos con solubilidad en agua aumentada y baja lipofilicidad, la introduccin de cidos carboxlicos a pequeas molculas activas puede cambiarles mucho la actividad

Los cidos sulfnicos no tienen en general efecto en la actividad biolgica pero aumentan la velocidad de excrecin de las drogas

TIOLES, SULFUROS Y OTROS DERIVADOS DEL AZUFRE

En general los tioles y sulfuros no se utilizan en los estudios de SAR de lderes, porque son rpidamente metabolizados por oxidacin.

Sin embargo los tioles se introducen cuando se necesitan agentes quelantes.

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUA FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS

CARRERA DE FARMACIA DEPARTAMENTO DE FARMACIA INDUSTRIAL

UNIDAD II: FARMACOS QUE ACTUAN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

AUTOR: MSc. GLORIA MARIA HERRERA

Len, Marzo 2015.

FARMACOS QUE AFECTAN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

El sistema nervioso es una red compleja de estructuras especializadas (encfalo, mdula espinal y nervios) que tienen como misin controlar y regular el funcionamiento de los diversos rganos y sistemas, coordinando su interrelacin y la relacin del organismo con el medio externo. El sistema

nervioso est organizado para detectar cambios en el medio interno y externo, evaluar esta informacin y responder a travs de ocasionar cambios en msculos o glndulas. El SNC (encfalo y mdula espinal) recibe, integra y correlaciona distintos tipos de informacin sensorial. Adems el SNC es tambin la fuente de nuestros pensamientos, emociones y recuerdos. Tras integrar la informacin, a travs de funciones motoras que viajan por nervios del SNP ejecuta una respuesta adecuada. Organizacin del sistema nervioso: Sistema nervioso central: encfalo (cerebro, cerebelo y bulbo raqudeo) y mdula espinal

Sistema nervioso perifrico: nervios craneales, nervios raqudeos, ganglios, receptores sensoriales.

El sistema nervioso perifrico se subdivide en:

Sistema nervioso somtico: neuronas sensoriales de los sentidos especiales y somticos y neuronas motoras que conducen impulsos a los msculos esquelticos (voluntarios).

Sistema nervioso autnomo: neuronas sensoriales autnomas (vsceras) y neuronas motoras que conducen impulsos a msculo liso, miocardio, glndulas y tejido adiposo (involuntarios). Dos partes: simptica y parasimptico.

Sistema nervioso entrico: controla el tubo digestivo, involuntario.

Algunas estructuras del Sistema Nervioso Central:

Mdula espinal: a lo largo de la columna vertebral, recibe informacin sensorial y contiene neuronas motoras. De ella parten 31 pares de nervios espinales.

Bulbo raqudeo: regula funciones autnomas (latidos corazn, respiracin, digestin, circulacin...)

Cerebelo: coordina los movimientos, postura y equilibrio. Tlamo: procesa y distribuye la informacin sensorial y motora Hipotlamo: regula el sistema nervioso autnomo y la secrecin hormonal (glndula

pituitaria), hbitos, ritmos circadianos, temperatura Hipocampo: memoria a largo plazo Crtex o corteza cerebral: la capa externa de unos 2mm de profundidad (ocupa un rea de

unos 1.5 m2): procesa las percepciones, emociones y memoria. Incluye reas sensoriales, motoras y de asociacin. Entre las reas motoras est el crtex visual, el auditivo y el somatosensorial.

Los frmacos que afectan el Sistema Nervioso Central pueden deprimir o estimular sus funciones. Tales frmacos se dividen usualmente en tres grandes clases:

1. Depresores no selectivos del SNC: anestsicos generales, hipnticos y sedantes, narcticos analgsicos, analgsicos antipirticos y antirreumticos.

2. Modificantes selectivos del SNC: anticonvulsivos, antitusivos, agentes psicoterpicos, bloqueantes intraneurales centrales.

3. Estimulantes del SNC.

En esta Unidad vamos a estudiar a los depresores no selectivos del Sistema Nervioso Central, especialmente al grupo de los Hipnticos y Sedantes.

Los Hipnticos y Sedantes son depresores no selectivos o generales del SNC; se emplean para reducir la inquietud y la tensin emocional y para provocar el sueo o el reposo.

Los hipnticos y sedantes se consumen amplia y progresivamente en todo el mundo. Los sedantes por ejemplo, resultan apropiados en una o ms de las situaciones siguientes: tensin emocional, tensin crnica, hipertensin, potenciacin de los analgsicos, control de las convulsiones, auxiliares de la anestesia, narcoanlisis. Por otra parte, los hipnticos se prescriben para superar el insomnio de varios tipos; en muchos casos el insomnio procede de problemas no resueltos.

La diferencia entre las acciones hipntica y sedante depende de la dosis: las dosis altas producen efecto hipntico, mientras que una dosis pequea slo produce efectos sedantes. A dosis elevadas algunos de estos frmacos se emplean para producir anestesia quirrgica como anestsicos basales.

Las reacciones adversas ms comunes son la somnolencia, el letargo y el ahogo. La sobredosis da lugar a coma e incluso a la muerte producida por depresin de los centros vitales medulares del cerebro. El uso prolongado, incluso a dosis teraputicas, puede producir dependencia psquica y fsica. La interrupcin repentina de la medicacin provoca a veces un sndrome de abstinencia caracterizado por convulsiones y delirio; puede producir coma y la muerte. DROGAS DEPRESIVAS: HIPNOTICOS y SEDANTES La sedacin es un estado de decremento en la actividad espontnea psicofsica del sujeto; los frmacos que la producen se designan como sedantes. Hipnticos son los frmacos que producen sueo bastante parecido al fisiolgico. Los hipnticos y sedantes son las dosis a las que se administran: se definen como depresores generales del SNC no selectivos; en efecto, luego de pasar por la sedacin e hipnosis las dosis ms altas producen anestesia general y las dosis txicas llevan a coma y muerte por Insuficiencia cardioventilatoria. Las dos aplicaciones clnicas que tienen este grupo de frmacos ms las condiciones sociales del hombre actual, Inmerso en una atmsfera de inseguridad, angustia y necesidad, han hecho de los hipnticos y sedantes las sustancias de mayor uso en todo el mundo. El hecho de tener accin sedante hace que en ms de una oportunidad se confunda un hipntico con un tranquilizante, desde luego que tienen acciones comunes pero hay otras que justamente establecen la diferencia entre estos dos grupos frmaco-dinmicos. Los tranquilizantes cuando inducen sueo producen un despertar fcil que contrasta con el despertar dificultoso, de embriaguez,

que producen los hipnticos, los primeros producen efectos neurovegetativos de los que carecen los segundos, los tranquilizantes sedantes no producen anestesia general y se usan en los trastornos psicticos.

A los depresores no selectivos, los podemos clasificar de la siguiente manera:

ANALGSICOS: Son usados para aliviar el dolor mas menos intenso y pueden ser:

Narcticos: se administran para el dolor profundo. Tambin accin sedante, relajante y tranquilizante (derivados del opio)

No Narcticos: Su accin es analgsica, antiinflamatoria y antipirtica (cido acetilsaliclico) NESTSICOS Producen una relajacin muscular suave, induciendo al sueo. Su accin puede ser general o local. HIPNTICOS Inducen al sueo lo mas empleados son los barbitricos (sedantes del SNC) Su uso abusivo puede conducir a un cuadro de farmacodependencia. SEDANTES Tranquilizan y relajan al paciente sin producir sueo, aliviando el estado de ansiedad y tensin ANTIEPILPTICOS O ANTICONVULSIVOS Atenan o anulan las convulsiones sin producir depresin general del SNC CLASIFICACION DE LOS FARMACOS HIPNTICOS Y SEDANTES. Arbitrariamente los sedantes e hipnticos pueden ser clasificados de la siguiente manera: 1. Barbitricos 2. Benzodiacepinas 3. Compuestos Halogenados 4. Compuestos heterocclicos 5. Antihistamnicos 6. Otros compuestos sedativos e hipnticos. HISTORIA DE LOS BARBITURICOS: El origen de los barbitricos se remonta el ao 1864, cuando el joven investigador Adolfo Von Baeyer (29 aos), sintetiz el cido barbitrico por condensacin del cido malnico con urea, desde luego su nuevo compuesto no tenia nombre, mas como el da que lo descubri fue el de Santa Brbara uni ste con urea y result "barbitrico".

El cido barbitrico por s mismo no es farmacolgicamente activo, pero los qumicos inmediatamente comenzaron a construir una gran variedad de derivados para usos potenciales como droga. No se le encontr ninguna sustancia de valor mdico, sin embargo, en 1903, dos qumicos alemanes que trabajaban en Bayer, Emil Fischer y Joseph von Mering, descubrieron que el barbital era muy efectivo para hacer que los perros se durmiesen. En ese momento se comercializ el barbital por Bayer bajo el nombre comercial Veronal. Se dice que Von Mering propuso este nombre porque el sitio ms pacifico que conoca era la ciudad italiana de Verona. Tanto Fischer como Mering, murieron siendo adictos a su creacin, y se cree que por sobredosis de los mismos, ya que a diferencia de otras drogas, el uso continuado de estas no aumenta la cantidad que tolera el cuerpo y resulta letal. Los barbitricos se disuelven con facilidad en la grasa del organismo. Entonces estn preparados para traspasar la barrera hematoenceflica y alcanzar el cerebro. Una vez en el cerebro, los barbitricos actan impidiendo el flujo de iones de sodio entre las neuronas, a la vez que favorecen el flujo de iones de cloruro. Ambas acciones concluyen en un obstculo definitivo para los potenciales de accin. Los barbitricos son frmacos que se prescriben para tratar el insomnio nervioso severo, algunas formas de epilepsia, ciertos cuadros convulsivos y determinados desrdenes psicolgicos, sin embargo, se requiere receta mdica para su venta. Son drogas legales, de prescripcin controlada con accin medicamentosa y con efectos adictivos a largo plazo (un ao). Su consumo produce tolerancia y al dejar el consumo se presenta Sndrome de Supresin abstinencia. RELACION ESTRUCTURA - ACTIVIDAD Todos los barbitricos son derivados del acido barbitrico El cido barbitrico es un compuesto orgnico basado en la estructura de la pirimidina. Fue descubierto por el qumico alemn Adolf von Baeyer en 1864 por combinacin de la urea y el cido malnico en una reaccin de condensacin.

1.

2.

no de C - lipofilicidad

Ramificacin, insaturacin, substituitucin de anillos aromticos ciclicos por alifticos aumenta la atividad y reduce su accin

Halogenos en R1 e R2 = con grupos alquilos aumenta la potencia

Grupos alquilos en reduce su accin

Grupos alquilinactiva la molcula (cido)

S reduce su accin

Accin larga grupos fenil/saturados

Accin corta cadena larga en posicin

Accin intermedia cadenas menores ramificadas en posicin 5

Accin ultra-corta S en posicin 2 ylarga en posicin 5

1

N 1

2 3 N

O

O

X

R3

R1 R2

R 4

4

6

5 X

NH3

4

2

5

NH1

6

O

OOR

2R

1

CH3

CH3S

Derivados del cido Barbitrico. 2,4,6-trioxihexahidropiridina. (sin actividad depresora del SNC)

Baja lipofilia que no favorece su paso por la BHE y asu relativa y elevada acidez (pKa 4.1)

El grupo carbonilo en el C2 toma carcter cido a raz de la tautomerizacin del lactamo (ceto) -lactimo (enol), favorecida por su localizacin entre los 2 tomos de N2 amino electronegativo.

La forma lactimo se ve favorecida en solucin alcalina y de ellas resultan sales

TIOBARBITURICOS, ms liposolubles que los Oxibarbitricos

Accin rpida y breve, tiles como anestsicos por va IV

En derivados 5,5-disustituidos no es posible la tautomerizacin con estructura de trilactima, acidez menor (pKa: 7.8)

La presencia de grupos alquilos o arilos en C5 le confiere actividades sedantes-Hipnticos y en ocaciones otras actividades

3.

NH3

4

2

5

NH1

6

O

OOR2R1

CH3

CH3S

Al menos un tomo de N2 sin sustituir

En C5 los radicales no deben de ser inferiores a 4 y no ms de 10 para resultados terapeticos ptimos

ptimo 8 Carbonos

Cadenas alqulicas ramificadas (con o sin insaturaciones), efecto corto o ultracorto

Cadenas lineales o cicloalquilicas con ramificacin escasa o nula efecto intermedio

R1 R2 fenilo: efecto prolongado (anticonvulsivos)

Los sustituyentes producen compuestos ms vulnerables a la oxidacin del tejido, por lo que son de accin corta

Slo uno de los sustituyentes en C5 puede ser una cadena cerrada

Necesario para su actividad

TIOBARBITURICOS, ms liposolubles que los Oxibarbitricos

Accin rpida y breve, tiles como anestsicos por va IV.

4.

NH3

4

2

5

NH1

6

O

OOR

2R

1

En general cambios estructurales que aumentan la liposolubilidad: disminuye la duracin de la accin, la latencia, aceleran la degradacin metablica, aumenta la unin a la albumina y frecuentemente aumenta la potencia hipntica.

Un halogeno en la fraccin 5-alquilo, aumenta la actividad

La inclusin de grupos polares (OH, CO, COOH, NH2, RNH y SO3H) en la fraccin 5-alquil reduce considerablemente la potencia

Los isomeros de cadena ramificada exhiben mayor actividad y menor duracin

Los estereoismeros tienen ms o menos la misma potencia

Cadenas cortas en C5 se oponen a la oxidacin y por lo tanto son de accin prolongada. Largas cadenas se oxidan facilmente y por lo tanto son de accin corta.

5.

NH3

4

2

5

NH1

6

O

OOR

2R

1

La metilacin de uno de los Hidrognos imidas mejora el inicio y reduce la duracin de su accin. Ejm. la transicin 5,5-disustituidos a 1,5,5-trisustituidos en el cido Barbitrico

La inclusin de ms tomos de azufre (ejm. 2,4-ditio; 2,4,6-tritio) disminuye la actividad

La sustitucin del tomo de Hidrgeno en los tomos de N1 y N3 con un grupo alquilo aumenta la vulnerabilidad a la oxidacin de los tejidos

La inclusin del grupo Inimo (s) en los cidos Barbitricos, suprime la actividad. Ejm. 2-imino, 2,4-diimino y 2,4,6-triimino

Por su naturaleza cida, los derivados del cido Barbitrico pueden formar sales. Generalmente se emplean las sales sdicas, solubles en agua, lo que permite la administracin de inyectables

Los Barbitricos los podemos clasificar segn la duracin del efecto:

a. Barbitricos de accin prolongada b. Barbitricos de accin intermedia c. Barbitricos de accin corta d. Barbitricos de accin ultracorta

Barbitricos de accin prolongada:

Se inicia entre los 30 y 60 minutos, Dura de 4 a 12 Hrs. Tiene una t1/2 bastante larga. Su uso principal entre los de accin prolongada como antiepilpticos y anticonvulsivantes. Ejemplo de ellos es el Veronal, observemos la siguiente estructura: si reemplazamos con grupos metilos el C5 se vuelve inactivo; si alargamos a 5,5-dietil tenemos al Veronal. pKa: 0.8

NH3

4

2

5

NH1

6

O

OOR

R

VERONAL

FENOBARBITAL

pKa= 7.4

Coeficiente de particin: 1

NH

N1

CH3

OO

CH3

O

NH

NH

CH3CH3

CH3

CH3

Propiedad anticonvulsivante

MEFOBARBITAL

Grupo -CH3 en N1 le da liposolubilidad y poder de penetracin en el SNC, le confiere efecto rpido y hace un metabolismo lento. pKa = 7,7

Barbitricos de accin intermedia: Su efecto inicia de los 15 a 30 minutos despus de su ingesta. Tiene una duracin de 2 a 8 horas. Estos tipos de frmacos son importantes porque se usan en el insomnio de despertar precoz.

NH3

4

2

5

NH1

6

O

OOR

CH3

CH3

Hidrgeno protegido por 2 -CH3 (impedimento estrico)

AMOBARBITALpKa = 8

Barbitricos de accin corta: Dentro de este grupo encontramos:

Pentobarbital: Su efecto inicia entre los 15 a 30 minutos despus de haber sido ingerido, este efecto dura aproximadamente entre 2 a 4 horas. Se utiliza para conciliar el sueo, el grupo metilo del Pentobarbital favorece a su rpido metabolismo. La reaccin de hidroxilacin que se produce en el metabolismo del Pentobarbital es ms rpida.

Secobarbital: En estos frmacos los centros ms reactivos son los Omegas 1 (1)

Barbitricos de accin corta: Dentro de este grupo de frmacos encontramos al Tiopental y al Tiamilal.

El Tiopental es un frmaco hidrosoluble. Su accin inicia en minutos y dura aproximadamente 1 hora. Tiene un potente efecto hipntico. Provocando un nivel profundo de alteracin de la conciencia, pero con escaso o nulo efecto analgsico. Estos tipos de frmacos se utilizan como preanestsicos.

NH3

4

2

5

NH1

6

S

OOCH3CH3

CH3Dentro del organismo origina al PENTOBARBITAL

TIOPENTAL

NH3

4

2

5

NH1

6

S

OOCH3 CH2

CH3

Potencia ms o menos semejante al TIOPENTAL

TIAMILAL

Otro frmaco de Barbitrico ultracorta tenemos al Metohexital, este frmaco es tres veces ms potente, pero con efecto similar que al Tiopental, en relacin al comienzo y duracin de su accin. Genera leve dolor en la zona de inyeccin.

NH3

4

2

5

NH1

6

O

OOR

CH3

CH3

Hidrgeno menos impedido

NH3

4

2

5

NH1

6

O

OOR

v1CH3

SECOBARBITAL

NNH

O

O O

CH3

CH2CH3

CH3

METOHEXITAL

Metabolismo de los Barbitricos: Los procesos metablicos tienen lugar mayoritariamente en el hgado y dan lugar, por lo general, a metabolitos activos e inactivos. Observemos la siguiente estructura:

N

NH

S O

OCH3

CH3

Oxidacin v1

Oxidacin v

CH3

OH

COOHN-desalquilacin

Disulfuracin

HidroxilacinAromrica

BENZODIACEPINAS: Las benzodiacepinas son sustancias que se utilizan para el tratamiento de los trastornos de la ansiedad. Las Benzodiacepinas en dosis bajas tienen un efecto sedante, pero en dosis ms altas, inducen el sueo e incluso puede llevar al coma. El efecto sedante de las Benzodiacepinas perjudica las habilidades motoras, atencin, memoria, juicio, y si es grave, puede llevar a confusin y falta de coordinacin. El riesgo de accidentes aumenta, incluido un aumento de los accidentes de trfico. El consumo de alcohol potencia los efectos de las Benzodiacepinas. Las Benzodiacepinas tambin son utilizadas contra la ansiedad, relajantes musculares, y los efectos anticonvulsivantes, la amnesia, la depresin y la depresin respiratoria. La tolerancia a las Benzodiacepinas a menudo se desarrolla, pero se da con menos frecuencia que con los barbitricos. La retirada de las Benzodiacepinas puede causar rebote de los sntomas originales. Un empeoramiento transitorio de estos sntomas pueden producirse especialmente si las Benzodiacepinas se utilizan en dosis altas y por un largo tiempo. En 2001, el Flunitrazepam se ha sometido a las mismas restricciones que la prescripcin como estupefacientes en varios pases debido a su constante abuso por los drogadictos. Los efectos

adversos de las benzodiacepinas incluyen mareos, vrtigo, dolor de cabeza, cambios en la libido, ataxia, temblor y retencin urinaria o incontinencia. Los efectos sedativos e hipnticos de las Benzodiacepinas son acentuadas por otras drogas que acta sobre los receptores del cido gamma-aminobutrico (GABA), especialmente los Barbitricos y el alcohol. Sin embargo, hay menos interacciones con otros medicamentos debido a que las Benzodiacepinas no inducen a la produccin de enzimas microsomales hepticas. Las ventajas de las benzodiacepinas sobre los antiguos frmacos hipnticos y especialmente sobre los Barbitricos son los siguientes: mayor seguridad en caso de sobredosis, menos tendencia a la tolerancia y la dependencia, el potencial de menos reacciones adversas, una mayor relacin entre la sedacin a ansiolisis, y menos interacciones medicamentosas. Son medicamentos psicotrpicos que actan sobre el Sistema Nervioso Central. Aunque estas sustancias en clnica ejercen efectos cualitativamente semejantes, las diferencias cuantitativas importantes en sus espectros farmacodinmicos y sus propiedades farmacocinticas han dado por resultado diversos patrones de aplicacin teraputica, como efectos sedantes e hipnticos, ansiolticos, anticonvulsivos, amnsicos y miorrelajantes (relajantes musculares). Son usados en medicina para la terapia de la ansiedad, insomnio y otros estados afectivos, as como las epilepsias, abstinencia alcohlica y espasmos musculares. Son tambin usados en ciertos procedimientos invasivos como la endoscopa o dental es cuando el paciente presenta ansiedad, o para inducir sedacin y anestesia. Se usan benzodiacepinas para tratar los estados de pnico causados en las intoxicaciones por alucingenos. Datos recientes proporcionan pruebas de que las subunidades especficas del receptor GABAA son la causa de propiedades farmacolgicas especficas de las benzodiacepinas. Estructura qumica de las Benzodiacepinas En el sentido ms riguroso, el trmino BZD se refiere a la estructura molecular compuesta de un anillo de benceno (A) acoplado a un anillo de diacepina (B). Puesto que todas la BZD importantes contienen tambin un anillo sustituyente 5-arilo (C), el trmino benzodiacepina se utiliza en general para referirse al ncleo completo de tres anillos.

N

N

R1

R4

R3

R2

HR5

Las Benzodiacepinas ms utilizadas se pueden dividir en tres subgrupos: 1. 1,4-Benzodiacepinas: Contienen tomos de nitrgeno en las posiciones 1 y 4 del anillo

diazepnico. A este grupo pertenecen las Benzodiacepinas ms importantes desde el punto de vista teraputico, e incluyen a diazepam, clordiazepxido y lorazepam.

2. 1,5-Benzodiacepinas: Contienen tomos de nitrgeno en las posiciones 1 y 5 de anillo diazepnico. Ej. Clobazam

3. Benzodiacepinas tricclicas: Se componen a menudo del ncleo 1,4 benzodiacepina con un anillo adicional acoplado en las posiciones 1 y 2. Algunos de este grupo son el Alprazolam, Triazolam y Midazolam. Se han realizado numerosos intentos para correlacionar con exactitud la actividad farmacolgica con la estructura qumica de las Benzodiacepinas, obtenindose un xito limitado. El estudio de las relaciones estructura-actividad de las Benzodiacepinas sigue siendo objetivo de investigacin. Sin embargo la Ciclopirrolona, Zopiclona, no relacionada qumicamente, ha mostrado ser til como sedativo-hipntico con un perfil tipo benzodiacepnico. Del mismo modo, las Triazolopiridazinas han mostrado su utilidad como ansiolticos en el hombre. Estos frmacos "no Benzodiacepinas" actan tambin a travs del receptor benzodiacepnico.

N

N

N

N

N

N

1,4-Benzodiacepinas

1,5-Benzodiacepinas

1 2

3

456

7

89

Si las Benzodiacepinas ejercen su accin mediante la interaccin con receptores en el SNC, el determinante principal de la ocupacin de esos receptores es la concentracin absoluta del frmaco en el plasma sistmico. La tasa de absorcin es sumamente importante tras la administracin oral de las Benzodiacepinas para determinar el inicio de los efectos farmacolgicos. Los cambios cronolgicos de la ocupacin de los receptores, dependern de las variaciones en las concentraciones cerebrales totales, las cuales dependen del patrn farmacocintico de distribucin, eliminacin y aclaramiento sistmicos. Las Benzodiacepinas pueden dividirse en tres grupos en base a su perfil metablico.

1. Grupo I: Aquellas que son biotransformadas en el hgado por reacciones oxidativas (Ndesmetilacin, hidroxilacin), generando frecuentemente metabolitos activos que antes de su excrecin tambin sern metabolizados. Un ejemplo es el clordiazepxido, que origina varios metabolitos activos importantes desde el punto de vista clnico.

2. Grupo II: Benzodiacepinas conjugadas, no tienen metabolitos activos por lo que la actividad reside en el compuesto original. Algunos de ellos son Lorazepam, Oxazepam.

3. Grupo III: Aquellas que experimentan un fuerte efecto de primer paso antes de acceder a la circulacin sistmica y su velocidad metablica est muy unida al flujo sanguneo heptico. Pueden tener metabolitos de vida media corta pero activos. Ejemplos son Triazolam, Midazolam.

RELACION ESTRUCTURA - ACTIVIDAD DE LAS BENZODIACEPINAS La mayora de las BZD derivan de un mismo ncleo, la 1-4 benzodiacepina; a partir de la cual y mediante sustituciones se han sintetizado los distintos derivados que existen en la actualidad. Desde el punto de vista fsico-qumico, son sustancias liposolubles que cristalizan con facilidad, tienen carcter bsico y se alteran con la luz.

1.

2.

N

N

OR

X

Lipofilia (Actividad)

Imprescindible para la actividad

OH: Metabolito activo: Formacin de Profrmacos

COOH: Formacin de sales

Sustituibles por otros cilos (clicloalquilos, piridina, etc.) Halogenacin en 2 2/6 aumenta la actividad

Atrayentes de electrnes

3.

NN+

NH CH3

ClO

-ClordizepoxidoCabeza de Serie

9

6

8

7

N1 2

5 N4

3

R7

R1

R2

R2'

A B

C

1,4-BenzodiacepinaCon tomos de Nitrgeno en posiciones 1 y 4 del anillo diacepnico = Diacepam, Clordiacepoxido y Lorazepam

Benzodiacepinas TrciclicasSe componen a menudo del ncleo 1,4-Benzodiacepina, con un anillo adicional acoplado a las posiciones 1 y 2 = Alprazolam, Triazolam y Midazolam1,5-BenzodiacepinaCon tomos de Nitrgeno en las posiciones

1 y 5 del anillo dizepnico

4.

9

6

8

7

N1 2

5 N4

3

R7

R1

R2

R2'

A B

C

Mayor actividad con CH3 en posicin 1, disminuye con sustituyentes mayores; con t-butilo es inactivo

Imprescindible para la acividad (-C=O)

OH: Metabolito activo, formacin de profrmacos

COOH: Formacin de sales

Sustituible por otros ciclos (cicloalcanos, piridina, etc)Halogenacin 2' 2'/6' aumenta la actividad

Disminuye con electrodonadores (-CH3, OCH3

Aumenta con atryentes de electrones: -Cl, -NO2, -CF3

Disminuye con sustituyentes en C4

5.

N

NCl

CH3 ON

NO2N

HO

Cl

Grupo electronegativo en posicin 7, esencial para la actividad tpica: NO2 , Cl, etc

Actividad biolgica con halgenos (F, Cl) en posicin 2', pero considerablemente si estos grupos se introducen en posicin 4'.

6. Grupos hidroxilos en posicin 3 favorecen metabolizacin: oxazepam, lorazepam. Sustituyentes de > tamao que OH o CH3 en posicin 3 prdida de la actividad.

7. Los sustituyentes en la posicin 1 pueden ser de varios tipos: metilo aumenta escasamente la

actividad biolgica, grupos de mayor tamao tienden a disminuirla.

Grupo metil-amino y N-xido no son necesarios para la actividad ptima: diazepam, clorodiazepoxido

8. CAMBIOS ISOSTERICOS Anillo benzodiazepnico puede sufrir modificaciones isostricas sin perder la actividad. Anillo A puede ser sustituido por un tiofeno, pirazol, piridina o tienilo (BROTIZOLAM).

9. Anillo C puede ser reemplazado por un anillo 2-piridilo (BROMAZEPAM) o un ciclohexenil. (TETRAZEPAM)

10. Los nitrgenos del anillo B pueden ir en posicin 1,4; 1,5 o 2,6, sin cambiar la actividad del compuesto. Ej: Clobazam y Diazepam

11. FUSIN CON OTROS ANILLOS:

No conduce a cambios en la actividad biolgica pero s en algunos casos en la potencia del compuesto:

Fusin 1,2 Nitrgeno-Carbono: IMIDAZO-BZD: MIDAZOLAM, LOPRAZOLAM ANILLO IMIDAZLICO Basicidad permite la preparacin de sales con HCl, solubles en agua Ej clorhidratos. Confiere estabilidad a la molcula frente a hidrlisis: protege funcin lactmica de posicin 1-2

MIDAZOLAM LABIL AL METABOLISMO POR 1CH3

2. Fusin 1,2 Nitrgeno-Carbono: s-triazolo-BZD: Estazolam, Alprazolam, Triasolam. AUMENTA POTENCIA Anillos fusionados en la posicin 1,2 de anillo diazepnico actan unindose al receptor benzodiazepnico

3. Fusin 4,5 Carbono-nitrgeno: PRODROGAS t de latencia F Oxacino derivados: Ketazolam) F Oxazolo derivados : Oxazolam, Cloxazolam)

CLASIFICACION DE LAS BENZODIACEPINAS POR SU DURACION Duracin de la accin Tipo de Benzodiacepina Corta Bentazepan, brotizolam, midazolam, triazolam Intermedia Alprazolam, bromazepam, flunitrazepam, ketazolam, loprazepam,

lorazepam, lormetazepam, oxazepam, temazepam Larga Clobazam, clorazepato, clordiazepxido, diazepam, flurazepam,

halazepam, nitrazepam, prazepam, quazepam ESTIMULANTES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Estas sustancias, tambin llamadas psicoestimulantes, psicotnicos, psicoanalepticos o energizantes psquicos, son drogas que tienen varios efectos benficos, pero muestran un gran potencial de abuso. Se ha clasificado a los estimulantes del SNC en menores y mayores. Los estimulantes menores son la teobromina, la teofilina y la cafena, todas se agrupan, por su estructura qumica, como metilxantinas. Como estimulantes mayores se consideran la estricnina, las anfetaminas y derivados (metilfenidato,remolina), y la cocana. METILXANTINAS: Los efectos estimulantes de las metilxantinas provienen de su interaccin con receptores de la adenosina, molcula activa de la membrana celular y componente esencial del combustible principal de la clula: el adenosin trifosfato (ATP). Cuando la clula requiere efectuar algn trabajo, se activa una enzima que convierte el ATP en ADP (adenosin difosfato). La liberacin del fosforo del ATP, produce gran cantidad de energa. Esta reaccin ocurre intracelularmente donde

tambin actan las metilxantinas. Estas sustancias inhiben la destruccin del AMPc (adenosin monofosfato ciclico), por bloqueo de la fosfodiesterasa, prolongando la accin de este AMPc u no de los principales segundos mensajeros de todas las clulas del cuerpo. ANFETAMINAS: Existen tres tipos de anfetaminas de uso clnico: la dextroanfetamina, el sulfato de anfetamina y la metanfetamina. Las anfetaminas son potentes agonistas catecolaminergicos: actan directamente en los receptores membranales de la adrenalina, noradrenalina y serotonina, e inhiben su recaptura por las terminales nerviosas, lo que produce un efecto prolongado a nivel de los receptores. Estos efectos ocurren tanto en el SNC como en la periferia. Los efectos centrales de las anfetaminas se observan en la corteza cerebral, el tallo cerebral y la formacin reticular. Al actuar en estas estructuras hay una activacin de los mecanismos del despertar, aumento de la concentracin mental, mayor actividad motora, disminucin de la sensacin de fatiga, elevacin del estado de nimo, inhibicin del sueo y del hambre. COCAINA: La cocana ha sido utilizada como estimulante desde hace cientos de aos (500 d.C. en Per). El mecanismo de accin de la cocana implica tambin a las catecolaminas, en particular a la dopamina. Esta droga aumenta la eficacia sinptica de la dopamina inhibiendo su recaptura por sistemas transportadores dependientes del calcio. Los sujetos que se autoadministran cocana reportan euforia, aumento de la energa mental y fsica, desaparicin de la fatiga, mayor alertamiento, anorexia, y elevacin del estado de nimo. Estos efectos se sustituyen despus por sus inversos.

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUA FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS

CARRERA DE FARMACIA DEPARTAMENTO DE FARMACIA INDUSTRIAL

ANALGSICOS, ANTIINFLAMATORIOS Y ANTIPIRETICOS

MSc. Gloria Mara Herrera

Marzo 2015

INTRODUCCION Los analgsicos son depresores selectivos del sistema Nervioso Central que se utilizan para suprimir el dolor sin alterar la conciencia. Actan elevando el umbral del dolor. El termino analgesia viene de la palabra griega que significa sin dolor. En base a su potencia analgsica y a sus diferencias en la produccin de dependencia y tolerancia, los Analgsicos se han clasificado hasta hace poco en narcticos (o fuertes) y no narcticos (o dbiles). En la actualidad esta clasificacin es anticuada. Los agentes antipirticos y antirreumticos son frmacos que se utilizan para el tratamiento de enfermedades del tejido conectivo, tales como la artritis reumatoide, la fiebre reumtica, la osteoartritis, la artritis psoritica, el reumatismo palindrmico, el sndrome de Reiter, el lupus eritematoso y la espondilitis anquilosante. Los factores etiolgicos en la mayora de estas enfermedades crnicas inflamatorias todava se desconocen. Sin embargo se sabe de algunos intermediarios de la inflamacin, tales como la histamina, la serotonina, las cininas, los despolimerizadores de cido hialurnico, la acetilcolina, la epinefrina, las prostaglandinas, los complejos antgeno anticuerpo y las enzimas lisosomticos. A pesar de esto los factores que causan esta condicin permanecen an sin conocerse. Algunos agentes antipirticos y antirreumticos se utilizan tambin contra la gota, enfermedad causada por el exceso de cido rico que aparece en el cuerpo en forma de agujas irritantes puntiagudas y que se manifiesta tambin por ataques de artritis gotosa aguda, consistentes en una dolorosa inflamacin de las articulaciones. Patofisiologa de la Inflamacin, la fiebre y el dolor: Inflamacin: Los eventos nocivos como los estmulos qumicos o fsicos o infecciosos como microorganismos o parsitos resultan en la inflamacin del tejido conectivo de los vasos sanguneos en el sitio del evento. Los sntomas que se observan en la inflamacin son: eritemas, edemas, incremento de la temperatura, deterioro de las funciones y dolor. Estos sntomas son el resultado del dao tisular y dao en la perfusin de los capilares terminales que ocasiona escape de plasma a los espacios extracelulares por el incremento de la permeabilidad capilar ms la estimulacin de los receptores del dolor. Estas reacciones dependen de la liberacin de mediadores como histamina, serotonina, prostaglandinas y quininas. Despus de la reaccin inicial, la inflamacin se reduce a medida que los compuestos txicos son transportados por la sangre o cuando termina el evento nocivo.

Debido al escape de plasma, a menudo es acompaado por emigracin de clulas sanguneas, como granulocitos y monicitos, hacia el espacio extracelular, tambin ocurre una proliferacin de macrfagos y fibroblastos. Estos eventos usualmente sirven para combatir la agresin y para mantener la homeostasis, pero algunas veces, la inflamacin causa enfermedad como en el caso de la artritis reumatoide. Patofisiologa del Dolor: El dolor es percibido en toda la piel de las mucosas, tejidos y rganos, sin embargo el cerebro y otros rganos no tienen receptores del dolor. El dolor se presenta cuando un estmulo ya sea fsico, trmico, qumico o elctrico, excede un cierto umbral del dolor que resulta en la liberacin de mediadores del dolor del tejido afectado. El dolor puede ser somtico o visceral depende de donde ocurra. El somtico se genera en piel, msculos, articulaciones, huesos o tejido conectivo. El dolor visceral ocurre en el abdomen por ejemplo cuando se presentan clicos biliares, lceras, apendicitis. El tejido liberado o cualquier irritacin provocan la liberacin de compuestos endgenos o factores de dolor que estimulan receptores. Algunos son de baja potencia como los ines hidrgenos. El dolor usualmente se acompaa de un pH por debajo de 6 y el dolor se intensifica cuando se incrementa la concentracin de ines. Un efecto similar ocurre con los ines de potasio que escapan del espacio intracelular despus del dao y causan dolor cuando alcanza una concentracin de 20 mmol/L en el espacio intersticial.

Patogenesisysntomasdelainflamacion Agresin Tisular

Dao Tisular

Liberacin de Mediadores

Exudacin Estimulo receptores - Dolor Disfuncin Vascular local

Enrojecimiento

Hipotermia

Sudoracin Disfuncin Dolor

Emigracin Linfocitaria

Proliferacin Celular

Tambin actan como neurotransmisores, tal es el caso de la histamina en concentraciones relativamente altas (arriba de 10-8g/L) es una fuerte sustancia inductora del dolor. La acetilcolina en concentraciones altas, es en s misma un factor inductor del dolor. La serotonina es la sustancia del dolor ms efectiva de los neurotransmisores. Un grupo de mediadores importantes son las quininas, particularmente las bradiquininas que son de las ms fuertes. Las prostaglandinas sensibilizan los receptores y estas estn involucradas en el dolor crnico.

Termoregulacin y Fiebre: El objetivo de la temoregulacin es mantener la temperatura corporal constante alrededor de los 37C sin importar la temperatura del ambiente. El control comienza en el hipotlamo anterior que acta como centro regulatorio; los impulsos que se reciben de los termoreceptores de la piel se traducen en seales regulatorias cuando se requiere un ajuste. Cuando hay mucho calor por un esfuerzo fsico, la sangre circula hacia la piel y la transpiracin se incrementa. Y en el caso de existir mucho frio, la vasoconstriccin perifrica disminuye la disipacin del calor y la produccin de calor se incrementa. La fiebre acompaa a casi todas las infecciones debido a los componentes de los microorganismos patgenos, como las bacterias gram positivas, las gram negativas y los virus. Las sustancias involucradas son los pirgenos exgenos que estimulan a los fagocitos para que produzcan pirgenos endgenos como la Interleucina 1 (IL-1). Esta interleucina causa la produccin de prostaglandinas que alteran el metabolismo de las clulas regulatorias por la va del mecanismo del mensajero secundario AMP cclico (cAMP). El resultado es que se incrementa el punto de temoregulacin a una temperatura ms alta.

Mediadores que pueden causar dolor despus del dao tisular

Evento Nocivo

Dao en tejido

Liberacin de:

H+ (pH < 6)

K+ (< 20 mmol/L)

Acetilcolina Serotonina Histamina

Formacin de Quininas (Bradiquininas)

Prostaglandinas

Estmulo receptor

Dolor Crnico Dolor Inicial

Inmediatamente despus de reajustar el nuevo punto, los 37 C de temperatura corporal resulta ser fro, y la respuesta es la vasoconstriccin cutnea, se presentan escalofros y una sensacin subjetiva de fro. La fiebre disminuye con el reajuste al punto normal en el centro regulatorio.

Analgsicos Opioides: Los analgsicos opioides constituyen un grupo de frmacos que se caracterizan por poseer afinidad selectiva por los receptores opioides. Como consecuencia de la activacin de estos receptores causan analgesia de elevada intensidad, producida principalmente sobre el SNC, as como otros efectos subjetivos que tienden a favorecer la instauracin de una conducta de autoadministracin denominada farmacodependencia. Su representante principal es la morfina, alcaloide pentaciclco existente en el opio, jugo extrado de la adormidera Papaver somniferum. La estructura de la morfina es rgida, en forma de T; puede ser considerada un derivado del fenantreno o un derivado de la 4-fenilpiperidina. En el propio opio coexisten: a) otros derivados fenantrnicos: la codena (metilmorfina), de menor actividad analgesica, y la tebana (dimetilmorfina), que carece de propiedades analgsicas y b) derivados bencilisoquinolnicos, entre los que destacan la papaverina y la noscapina. En un intento de reducir sus propiedades ms perniciosas, se han realizado modificaciones de la estructura morfnica que han originado numerosas familias de opioides. La clasificacin basada en la estructura fundamental del esqueleto cclico es til para caracterizar qumicamente el compuesto, pero carece de relevancia clnica ya que, dentro de una misma familia,

Reaccin en cadena de la termorregulacin

Pirgeno Exgeno

Fagocitos

Interleucina - 1

Centro Regulatorio Prostaglandina

AMPc

Fiebre

Produccin de Calor Liberacin de Calor

aparecen compuestos que cubren todo el espectro de acciones opioides: agonistas puros, agonistas /antagonistas mixtos, agonistas parciales y antagonistas puros. Se suele utilizar de forma indistinta los trminos opiceo y opioide. Sin embargo, en sentido estricto opiceo se refiere especficamente a los productos obtenidos del jugo de la adormidera del opio y, por extensin, a los productos qumicamente derivados de la morfina, mientras que opioide abarca al conjunto de cualquier sustancia endgena o exgena que, por tener afinidad hacia el receptor especfico, interacta con el de manera estreo especfica y desplazable por el frmaco antagonista naloxona. CLASIFICACIN: I. Derivados Fenantrnicos (grupo de la morfina)

Morfina, Codena, Tebana, Herona, Diacetilmorfina (derivado sinttico de la morfina

II. Derivados Bencilisoquinolnicos Papaverina, Noscapina III. Grupo de la Mepiridina Meperidina, (Demerol), Fentanilo, Difenoxilato,

Loperamida IV. Grupo de la Metadona Metadona, Dextropropoxifeno, Dextrometorfano V. Grupo de los Agonistas Antagonistas Pentazocina, Nalbufina, Butorfanol, Buprenorfina,

Tramadol, Levalorfan VI. Antagonistas de los opioides Nalorfina, Naloxona, Naltrexona VII. Agonistas Morfina, codena, metadona, oxicodona, Meperidina,

Fentanil, sufentanil, alfentanil Mecanismo de accin de los opioides Los opioides se unen tanto a receptores del SNC como a otros tejidos. Solo la forma levorotatoria posee actividad. La presencia de la forma ionizada es necesaria para la interaccin entre el