tema 16 alteraciones de la información genética

TEMA 16

ALTERACIONES DE LA INFORMACIÓN GENÉTICA

Cuando termines de estudiar este tema deberás saber:

• Los conceptos de mutación y de organismo mutante.• Distinguir entre mutaciones génicas o puntuales, cromosómicas y genómicas.• Qué es un mutágeno, los tipos que hay y citar ejemplos de ellos.• Cuál es el papel de las mutaciones en la evolución de los seres vivos.• Qué relación existe entre el cáncer y las mutaciones en los genes que controlan el ciclo celular.

I. MUTACIONES, MUTANTES Y MUTÁGENOS

A. Mutaciones y modificaciones

- El término mutación fue introducido en 1902 por el botánico holandés Hugo de Vries refiriéndose a loscambios hereditarios bruscos que aparecían en la hierba del asno (Oenothera). Posteriormente se supoque tan solo 2 de los alrededor de 2000 cambios observados por de Vries eran auténticas mutaciones.

En general se denomina mutación a cualquier cambio en la cantidad o estructura del material hereditariode un organismo, que tiene como resultado un cambio de las características hereditarias de dichoorganismo. Bajo este concepto de mutación se agrupan tanto los cambios hereditarios que afectan a unsolo gen, denominados mutaciones puntuales, como los que afectan al número o estructura de loscromosomas, llamados cambios cromosómicos. Un organismo que ha sufrido una mutación se denominanmutante.

No debe confundirse el concepto de mutación con el de modificación, que se refiere a los cambiosfenotípicos debidos al medio o al uso.

- Las mutaciones pueden clasificarse atendiendo a criterios muy diversos: por su origen pueden serespontáneas (si no interviene ningún factor físico o químico externo) o inducidas; por las células en que selocalizan pueden ser gaméticas (si se produce en las células de la línea germinal) o somáticas; por suexpresión pueden ser dominantes o recesivas; por su efecto pueden ser neutras, beneficiosas, patológicas(causan enfermedades), teratológicas (causan malformaciones) o letales; …

- Las mutaciones somáticas serán heredadas por todas las células que deriven de ella por divisionesmitóticas (herencia celular), pero no se transmitirán a la siguiente generación.

En cambio las que afectan a la línea germinal, es decir, a las células productoras de gametos,provocarán la aparición de gametos con mutaciones. Estas mutaciones se transmiten a la siguientegeneración y tienen un mayor importancia desde el punto de vista evolutivo.

- La clasificación que vamos a emplear aquí, se basa en la naturaleza de la alteración que provoca, según locual podemos distinguir mutaciones cromosómicas, numéricas o estructurales, y mutaciones génicas.

Mutaciones

Genómicas →Afectan a cromosomas completos (por exceso o por defecto) oa juegos cromosómicos completos

Cromosómicas → Afectan a un segmento cromosómico que incluye varios genes

Génicas → Afectan a un solo gen

B. Mutaciones espontáneas

- Las mutaciones que se producen de forma natural en un individuo se denominan mutaciones espontáneas.

- Las principales causas de las mutaciones que se producen de forma natural en las poblaciones son tres:errores durante la replicación, lesiones o daños fortuitos en el DNA y los elementos genéticos transponibles.

1. Errores durante la replicación

- Los errores más frecuentes durante la replicación del DNA:

• La tautomería: las bases nitorgenadas se encuentran habitualmente en su forma cetónica y conmenos frecuencia aparecen en su forma tautomérica enólica o imino. Las formas tautoméricasmuestran relaciones de apareamiento distintas: A*-C, T*-G, G*-T y C*-A. Los errores en el

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apareamiento incorrecto de las bases nitrogenadas pueden ser detectados por la función correctorade pruebas de la DNA pol III.

• Las mutaciones de cambio de fase o pauta de lectura: se trata de inserciones o deleciones de uno omuy pocos nucleótidos que se producen con frecuencia en regiones con secuencias repetidas. Enestas regiones se puede producir durante la replicación el deslizamiento de una de las dos hélicesdando lugar a lo que se llama el "apareamiento erróneo deslizado".

• Deleciones y duplicaciones grandes: las deleciones y duplicaciones de regiones relativamentegrandes también se han detectado con bastante frecuencia en regiones con secuencias repetidas. Secree que estas mutaciones podrían producirse por un sistema semejante al "apareamiento erróneodeslizado") o bien por sobrecruzamiento desigual.

2. Lesiones o daños fortuitos

- Pueden darse tres tipos de daños fortuitos en el DNA:

• Despurinización: consiste en la rotura del enlace glucosídico entre la base nitrogenada y el azúcar alque está unida con pérdida de una adenina o de una guanina. Este tipo de lesión es la más recurrenteo frecuente.

• Desaminación: consiste en la pérdida de grupos amino. La Citosina por desaminación se convierte enuracilo que será retirado un enzima encargado de detectar la presencia de U en el DNA y retirarlo.

• Daños oxidativos en el DNA: el metabolismo aeróbico produce radicales superóxido O2, peróxido dehidrógeno H2O2 e hidroxilo. Estos radicales producen daños en el DNA.

3. Elementos genéticos transponibles

- Los transposones son segmentos móviles de DNA que pueden cambiar de posición, trasladándose aotro lugar distinto dentro del mismo cromosoma o incluso a otro cromosoma.

- Cuando cambian de posición y abandonan el lugar en el que estaban, en ese sitio, se produce undeleción o pérdida de bases. Si el elemento transponible estaba insertado en el interior de un gen, puedeque se recupere la función de dicho gen.

- De igual forma, si el elemento genético móvil al cambiar de posición se inserta dentro de un gen seproduce una adición de una gran cantidad de nucleótidos que tendrá como consecuencia la pérdida de lafunción de dicho gen.

C. Agentes mutagénicos

- Las mutaciones que se producen por la acción de un factor ambiental, físico o químico, se conocen comomutaciones inducidas. Los factores que provocan la aparición de mutaciones se denominan mutágenos.

1. Mutágenos físicos

- Entre los mutágenos físicos están las radiaciones, tanto ionizantes (rayos X o rayos gamma) como lasno ionizantes (ultravioletas). Las radiaciones ultravioleta tienen un efecto más suave que las ionizantes,por tener un menor poder de penetración.

- El efecto más característico de la radiación UV es la formación de dímeros de pirimidinas, especialmentede timina, que se originan por la formación de puentes de hidrógeno entre dos bases contiguas de lamisma cadena. La presencia de estos dímeros incrementa enormemente la probabilidad de que lapolimerasa inserte un nucleótido incorrecto en esa posición durante la replicación.

- Las radiaciones ionizantes provocan en general efectos más graves por su mayor energía y poder depenetración. Estas radiaciones provocan la aparición de radicales libres que reaccionan con lasmacromoléculas, como el DNA, provocando su alteración. Los efectos pueden ir desde la alteración degenes (mutaciones puntuales) hasta rotura de cromosomas, provocando deleciones o translocaciones(mutaciones cromosómicas.

- Otros factores físicos que pueden provocar mutaciones son las altas temperaturas o las vibraciones dealta frecuencia.


2. Mutágenos químicos

- Los mutágenos químicos son sustancias capaces de alterar la estructura del DNA. Son muy variadas ypueden provocar efectos diversos:

• Agentes que reaccionan con el DNA. Provocan modificaciones de las bases nitrogenadas. Porejemplo, el ácido nitroso provoca la eliminación del grupo amino de las bases y el gas mostaza añadegrupos metilo o etilo en las bases. Sustituciones de una base por otra análoga.

• Análogos de bases. Son sustancias que se parecen a las bases y provocan un emparejamientoerróneo durante la replicación al cambiar una base por otra. Por ejemplo el 5-bromouracilo puedeincorporarse en vez de timina y la 2-aminopurina puede sustituir a la adenina.

• Agentes intercalantes. Son moléculas que se intercalan en la cadena polinucleotídica del DNA yprovocan mutaciones por inserción o deleción. Por ejemplo las acridinas y la proflavina son doscolorantes que provocan mutaciones al intercalarse entre las dos cadenas del DNA.

- Los mutágenos químicos pueden ser sustancias sintéticas producidas por el hombre con fines muydiversos o subproductos de la actividad industrial o de la combustión que son emitidos al medio comocontaminantes. El humo del tabaco también contiene sustancias con actividad mutagénica.

3. Mutágenos biológicos

- Por último, entre los mutágenos biológicos podemos mencionar a ciertos virus, que pueden producircambios en la expresión de algunos genes (como los retrovirus, los adenovirus o el virus de la hepatitis Bhumana, entre otros).

II. CAMBIOS CROMOSÓMICOS NUMÉRICOS: MUTACIONES GENÓMICAS

- Cada especie biológica se caracteriza por su cariotipo, en el que el número y la morfología de los cromosomases constante. En la mayoría de los organismos superiores, las células somáticas son diploides y los gametos(formados por meiosis) son haploides. La mitosis y la meiosis (con la consiguiente fecundación) son losmecanismos biológicos que aseguran la constancia en el número de cromosomas de las células, sin embargo,si se producen anomalías en cualquiera de estos dos procesos se pueden formar células que presentan unnúmero anormal de cromosomas.

- La euploidía es una alteración del número de cromosomas que afecta a juegos completos. Los organismosque presentan más de dos juegos completos de cromosomas se denominan poliploides. La poliploidía puededeberse a la unión de genomas de una misma especie, en cuyo caso se conoce como autopoliploidía, o a launión de genomas de especies diferentes, conocido como alopoliploidía.

- Existen varios mecanismos de formación de autopoliploides pero los más frecuentes son la fecundación de unóvulo por más de un espermatozoide y la formación de gametos diploides por un error durante la meiosis. Enlos animales la autopoliploidía es rara, y suele conllevar la muerte del individuo. En los vegetales sin embargoes relativamente frecuente y los individuos poliploides son de mayor tamaño y más vigorosos que losnormales diploides.

- La aneuploidía es una anomalía numérica que afecta a uno o varios cromosomas, pero no a todo el genoma.La aneuploidía se origina por la no disyunción de una o varias parejas de cromosomas homólogos durante lameiosis. Algunos de los gametos resultantes tendrán cromosomas de más y otros, en cambio, los tendrán demenos. Al ser fecundados estos gametos por otros normales originarán cigotos con cromosomas de más o


bien con cromosomas de menos. Los organismos aneuploides presentan, generalmente, anomalíasfenotípicas características y son poco viables. Los casos más frecuentes de aneuploidia son aquellos en losque aparece un cromosoma sin homólogo (monosomía) y los que presentan un cromosoma extra en unapareja cromosómica (trisomía) También se conocen casos de individuos tetrasómicos, doble trisómicos ynulisómicos. Algunos ejemplos de aneuploidías en el hombre:

ANEUPLOIDÍAS HUMANAS MÁS FRECUENTES

Alteración Síndrome Frecuencia Cuadro clínico

Au

tos

om

op

atí

as Trisomía 21 Down1,5 / 1000

nacidos

Retraso mental. Braquicefalia.

Rasgos faciales mongoloides.

Alteraciones diversas (oculares, cardíacas, etc,).

Trisomía 18 Edwards 1 / 6.766 Deficiencia mental profunda.

Malformaciones renales y cardíacas.

Trisomía 13 Patau 1 / 4.600 Deficiencia mental profunda.

Malformaciones cardíacas, genitales, cerebrales y dactilares.

Go

no

so

mo

pa

tías

XXX (mujeres) Triple X 1 / 1.000 Retraso mental moderado.

Alteraciones neuropsíquicas.

X0 (mujeres) Turner 0,3 / 1.000 Genitales infantiles.

Esterilidad. Estatura baja.

XXY (varones) Klinefelter 1,4 / 1.000 Genitales pequeños. Falta de espermatogénesis.

Retraso mental moderado.

XYY (varones) Duplo Y 1 / 2.000 Trastornos de conducta (agresividad).

Estatura elevada.

III. CAMBIOS CROMOSÓMICOS ESTRUCTURALES: MUTACIONES CROMOSÓMICAS

- Estas alteraciones se deben a la pérdida, ganancia o reordenación de determinadas regiones de uncromosoma. El origen de estos cambios está en errores que pueden producirse durante la mitosis o la meiosisque consisten en la ruptura de una cromátida que puede ir seguida de la pérdida del fragmento roto o bien dela fusión equivocada de este fragmento.

- Existen cuatro tipos de cambios estructurales:

• Las deficiencias o deleciones son pérdidas defragmentos de cromosomas.

• Las duplicaciones consisten en la repetición de unfragmento en un cromosoma.

• Las Inversiones son cambios del orden lineal de losgenes en un cromosoma.

• Las translocaciones son intercambios otransferencias de fragmentos cromosómicos entrecromosomas no homólogos.

- Si bien la mayoría de estas alteraciones suelen provocardefectos que disminuyen la viabilidad de los individuosque las portan se admite que algunas duplicacionespueden ser útiles en la evolución, ya que algunos genesrepetidos pueden mutar hacia formas nuevas sin queello suponga una pérdida de adaptabilidad.

IV. MUTACIONES GÉNICAS O PUNTUALES

- Las mutaciones génicas son las que afectan a un solo gen. Son las mutaciones en sentido estricto y lasresponsables de la aparición de nuevos alelos de un gen. Estas alteraciones son debidas generalmente aerrores no corregidos en el proceso de autoduplicación del DNA o a la acción de determinados agentes físicoso químicos que alteran el DNA. La unidad mínima de mutación, denominada mutón, corresponde a un par denucleótidos de la cadena de DNA.

- Se ha comprobado en repetidas ocasiones que estos errores en la duplicación del DNA se producen de unamanera espontánea con cierta frecuencia. Aunque la célula tenga mecanismos de reparación de los erroresque se produzcan en la autoduplicación, siempre puede quedar un error que se pase por alto.Experimentalmente se ha podido determinar que uno de cada cien mil a un millón de gametos presenta unamutación en un gen determinado (mutación espontánea).


A. Tipos de mutaciones génicas

1. Mutaciones por sustitución de una base por otra distinta

- Se dividen en dos tipos: las denominadas transiciones,cuando una base púrica es reemplazada por otra base púricao una base pirimidínica es sustituida por otra base pirimidínica,y las transversiones, si se produce el cambio de una basepúrica por una base pirimidínica, o viceversa. Estassustituciones son posibles porque algunos de los átomos dehidrógeno de cada una de las cuatro bases pueden cambiarsus posiciones, para originar formas tautoméricas (isómerosque se originan por la emigración intramolecular de un átomopequeño) distintas a las usuales, en una proporción muy baja(10-4). Estos tautómeros permiten apareamientos atípicos debases en la doble hélice y provocan, en la replicación, laformación de secuencias nucleotídicas erróneas.

- Los cambios de bases nitrogenadas pueden ser producidos, así mismo, por agentes mutagénicos queoriginan su desaminación, la rotura del enlace entre una base púrica con la desoxirribosa (despurización)o la formación de dímeros de timina.

2. Mutaciones por pérdida e inserción de bases

- Estas mutaciones son más graves que las anteriores, ya que, a partir del punto de deleción o de adición,todos los tripletes de bases estarán cambiados y, por tanto, el mensaje codificado será totalmente distinto.

- Se producen por un emparejamiento anómalo durante la replicación entre la hebra molde y la que seestá sintetizando, o cuando ciertos compuestos, como los colorantes de acridina, se intercalan en lascadenas polinucleotídicas.

3. Mutaciones por cambios de lugar de algunos segmentos del DNA (transposiciones)

- El desplazamiento de secuencias de la cadena nucleotídica provoca la aparición de nuevos tripletes, loque modificará el mensaje genético.

B. Efectos de las mutaciones génicas

- La alteración de la secuencia del DNA no tiene ningún efecto directo en la célula. En cambio, cuando seexpresa la información contenida en él, se pueden producir proteínas con su secuencia alterada, lo que puedeafectar a su funcionalidad.

1. Mutaciones por sustitución de nucleótidos

- Mutación silenciosa: cuando el codón alterado continua codificando para el mismo aminoácido y por lotanto se sintetiza la misma proteína.

- Mutación sinónima: cuando se forma un codón que codifica un aminoácido diferente, perofuncionalmente equivalente.

- Mutación de sentido erróneo: cuando el codón alterado codifica para un aminoácido diferente que puedealterar las propiedades de la proteína, o incluso convertirla en no funcional.

- Mutación sin sentido: cuando la sustitución del nucleótido produce un codón de terminación de la cadenaresultando en una parada de la síntesis de la proteína en la traducción. El producto es una proteínaincompleta que probablemente no es funcional.

2. Mutaciones por corrimiento de lectura

- Mutaciones de inserción: cuando se añaden uno o más nucleótidos en un gen.

- Mutaciones de deleción: cuando se eliminan uno o más nucleótidos en un gen.

- Estos dos tipos de mutación provocan la alteración de toda la secuencia a partir del punto de inserción odeleción y conllevan a la formación de proteínas no funcionales.

C. Reparación del DNA

- Las células cuentan con diversos mecanismos para evitar las alteraciones de su DNA o para repararlas encaso de que se produzcan.

- Hay enzimas, como la catalasa o la superóxido dismutasa que transforman respectivamente el peróxido dehidrógeno o los radicales superóxido, para evitar que dañen las macromoléculas.

- Los enzimas fotorreactivos rompen los enlaces creados entre dos timinas consecutivas (dímeros de timina)originados por la luz ultravioleta.


- La tasa de error durante la replicación del DNA es, en promedio, inferior a un error por cada mil millones dedesoxirribonucleótidos colocados. Esta tasa tan baja se debe a la existencia de mecanismos que son capacesde corregir sobre la marcha los errores que se producen durante el proceso.

La propia DNA-pol III posee la subunidad ε que tiene una función correctora de pruebas que permite detectarcuando la DNA polimerasa ha introducido un nucleótido que no es el correcto y retirarlo.

- Existen además sistemas de reparación de errores que actúan después de la replicación, como la reparaciónpor escisión de nucleótidos. El proceso de reparación es el siguiente:

• Detección del error: los enzimas detectan una irregularidad en la estructura del DNA y cortan la cadenadañada.

• Escisión de nucleótidos: un enzima elimina un segmento de nucleótidos que incluye al dañado.

• Sustitución de nucleótidos: la DNA-pol rellena el hueco en la dirección 5' → 3'.

• Unión de nucleótidos: la DNA ligasa une los nucleótidos antiguos con los nuevos para formar una cadenacontinua.

V. IMPORTANCIA BIOLÓGICA DE LAS MUTACIONES

A. Mutaciones y evolución

- La mutación es la fuente primaria de variabilidad genética en las poblaciones, mientras que larecombinación al crear nuevas combinaciones a partir de las generadas por la mutación, es la fuentesecundaria de variabilidad genética.

- Los cambios producidos en el material genético constituyen el motor de la evolución de las especies. Laactuación de los mecanismos evolutivos de selección natural requiere la existencia previa de variabilidadentre los individuos que integran una población, considerada actualmente la unidad evolutiva por excelenciaen lugar del individuo aislado, ya que son las proporciones en que se encuentran los diversos individuos deuna población las que cambian a lo largo del tiempo. Los principales agentes de la variabilidad de laspoblaciones son la recombinación genética y las mutaciones.

- La recombinación genética consiste en una reordenación de los genes ya existentes en la población, quepuede traducirse en la aparición de nuevos genotipos pero no de nuevo material hereditario. Lasmutaciones, por el contrario, permiten la aparición de genes que antes no existían, por lo cual lasposibilidades biológicas se amplían enormemente. No hay que olvidar, sin embargo, que la mayoría de lasmutaciones son negativas.

- Las mutaciones beneficiosas suelen pasar inadvertidas en un primer momento, por lo que las ventajasevolutivas se manifiestan lentamente. No obstante, si el gen mutado proporciona algún beneficio a losindividuos que lo llevan, irá sustituyendo paulatinamente al gen original en la población, ya que la proporciónde los individuos portadores irá aumentando. Se produce así una evolución molecular que se reflejará en lascaracterísticas biológicas de los individuos.

- Evolutivamente, las mutaciones más importantes son las que actúan de forma repetida sobre undeterminado gen (mutaciones génicas recurrentes) y favorecen cambios rápidos (a escala evolutiva).

- La importancia de las mutaciones se pone de manifiesto en particular durante la adaptación de unapoblación a un entorno nuevo, ya sea como consecuencia de importantes cambios medioambientales en ellugar donde vive o porque se coloniza una nueva área geográfica. En estos casos, la presión selectivaaumenta extraordinariamente y favorece la supervivencia de aquellos individuos que portan las mutacionesadaptativas más favorables.

- Las mutaciones cromosómicas poseen también un gran interés en los procesos evolutivos. Por ejemplo,parece demostrado que la duplicación y posterior mutación de fragmentos cromosómicos han hecho posiblela aparición de las diversas cadenas de hemoglobinas (, , , y ), y de la mioglobina humana y de losprimates, a partir de una única globina ancestral.

- Las mutaciones genómicas contribuyen, así mismo, a la evolución, fundamentalmente de las especiesvegetales, que las toleran mejor que los animales. Con frecuencia los vegetales poliploides tienen órganosmás desarrollados que los diploides, razón por la que muchas de las especies utilizadas por el ser humanoson de ese tipo.

- Como un proceso intermedio entre las mutaciones cromosómicas y las genómicas se puede incluir la uniónde cromosomas, que también posee una enorme importancia evolutiva. Así, el cromosoma 2 del ser humanoparece que procede de la fusión de dos cromosomas telocéntricos (que aún se encuentran en los primatessuperiores actuales) de una especie ancestral.

- Las mutaciones también han desempeñado un importante papel en el desarrollo de la genética, ya que lasmutaciones inducidas en algunos organismos (como en Drosophila) han sido un inmejorable material detrabajo para muchos genetistas durante este siglo.

B. Mutaciones y cáncer

- El cáncer es causado por mi proceso de división celular sin control que provoca una multiplicación rápiday desorganizada de las células que conduce a la destrucción del tejido afectado e, incluso, a la invasión deotros órganos (metástasis).


- Aunque en el desencadenamiento de un proceso cancerígeno intervienen diversos factores, hoy día quedafuera de toda duda la relación que existe entre determinados cambios en el material genético y la apariciónde células cancerosas, ya que con frecuencia se observa en ellas la presencia de alteracionescromosómicas, como deleciones, translocaciones y roturas o uniones cromosómicas. Por otra parte, ciertosagentes mutagénicos también son cancerígenos, como, por ejemplo, las radiaciones ionizantes y noionizantes, ciertos virus y determinados productos químicos (como las anilinas que aparecen en colorantescomerciales, las nitrosaminas que se encuentran en el humo del tabaco, los benzopirenos que tambiénaparecen en el humo del tabaco o en los alimentos quemados, el asbesto de ciertos materialesaislantes, ...).

- No se conoce totalmente el proceso por el que una célula normal se transforma en cancerosa, pero se hanlogrado progresos importantes en su investigación. Básicamente se producen defectos en determinadosgenes que participan en la regulación de la división celular, por lo que ésta se descontrola y se vuelvecaótica. En este proceso intervienen dos tipos de genes:

• Genes supresores de tumores. Son genes que codifican proteínas que detienen o ralentizan el ciclocelular cuando las condiciones son desfavorables para la división celular.

Si la función de un gen supresor de tumores se pierde debido a una mutación, entonces se elimina unode los frenos fundamentales existentes en el ciclo celular.

• Protooncogenes. Son los genes que estimulan la división celular. En condiciones normales, lasproteínas producidas por estos genes solo están activas cuando las condiciones son adecuadas para elcrecimiento. En las células cancerosas, una mutación ha convertido el protooncogen en un oncogen quepromueve el crecimiento celular continuado.

- Así, los agentes mutagénicos podrían actuar en ambos sentidos y es probable que para que se desarrolle untumor sean necesarias varias mutaciones en diversos genes.

- Existen indicios, así mismo, de que en el proceso de transformación cancerosa de una célula intervienenotros agentes que la potenciarían favoreciendo la expresión de los oncogenes.

- Por otra parte, la mutación de los genes implicados en la corrección de errores del DNA evitaría lareparación de éstos tras la acción del agente mutagénico, en las primeras fases del proceso, y contribuiríanotablemente al desarrollo definitivo del tumor.

Cuestiones de selectividadhttp://pdf.manuelgvs.com/bio/selectividad-biologia-16.pdf


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