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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

T E S I S

QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE:

SUBESPECIALISTA EN INFECTOLOGÍA PRESENTA:

DRA. LUCÍA MARTÍNEZ HERNÁNDEZ

FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN

INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA CURSO DE SUBESPECIALIDAD EN INFECTOLOGíA

NEUMONÍA NOSOCOMIAL EN PACIENTES CON NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS

DRA. PATRICIA AMALIA VOLKOW FERNÁNDEZ DIRECTOR DE TESIS

PROFESOR TITULAR DEL CURSO

MÉXICO, D.F. 2013

D. en C. JUAN MANUEL MEJÍA ARANGURÉ CO-TUTOR: M en C. MANUEL C. ORTEGA ALVAREZ

Dra. Patricia A. Volkow Fernández Asesora de Tesis

Profesor Titular del Curso de Especialización en Infectología

Instituto Nacional de Cancerología

Dra. Sylvia Verónica Villavicencio Valencia Subdirectora de Educación Médica Instituto Nacional de Cancerología

AGRADECIMIENTOS:

• En primer lugar y como ha sido hasta ahora, quiero agradecer a mi familia por todo su apoyo. En especial mi abuela, mi nana, mi ejemplo a seguir. Eres para mi la mujer más fuerte, te admiro y te amo, tú eres la responsable de esto que hoy termina.

• A mi tía Mónica y a mis hermanas Mónica, Claudia y Raquel, que a lo largo de estos 14 años han sido mi mayor apoyo, quienes me han alentado a seguir adelante sin darme nunca por vencida, quienes están orgullosas de mi. Las quiero profundamente, constituyen un pilar en mi vida.

• Evidentemente a Gabriel, eres mi motor, mi fuerza de vida, mi mejor amigo y el mejor compañero. Sin tu apoyo nunca lo hubiera logrado. Te admiro muchísimo y sobra decirte lo mucho que te amo. Ahora sí, de aquí para adelante.

• No tengo palabras para agradecer a la Dra. Volkow, ha sido usted el mejor ejemplo, la mejor profesora de vida y de medicina. Me ha enseñado a luchar por mis ideales, a ser honesta, trabajadora, a nunca decir que las cosas no se pueden hacer bien. Nunca podré pagarle el que haya creído en mi, luchado por mi. Es usted un gran ser humano y la persona más comprometida que he conocido en mi vida. Sin usted no hubiera logrado nada de esto. Gracias por su confianza y apoyo.

• A la Dra. Diana Vilar, no podría ni describir todo lo que me ha enseñado, es un privilegio que personas como usted se tomen el tiempo de enseñar. Le agradezco profundamente el que nunca hubiera un no como respuesta, el siempre estar ahí para ayudarme y enseñarme. La admiro, respeto y la quiero. Ha sido un honor poder trabajar con usted.

• A la Dra. Cornejo sin usted estoy segura de que esto no hubiera funcionado, muchísimas gracias por la paciencia, por la preocupación legitima y por todo lo que me enseñó.

• A mis demás maestros Dra. Carolina Pérez, Dra. Patricia Rodríguez, Dr. Rafael Valdez y obvio a Alice muchísimas gracias.

• Solo Dios sabe por que suceden las cosas, puso en mi camino a dos de las mejores personas que he conocido, a las Pamelas, sin duda esta experiencia ha sido increíble a su lado. Me han hecho reír, me han escuchado llorar y me han apoyado y enseñado lo que es trabajar en equipo. Esto apenas comienza.

• No hay forma de agradecer al Instituto Nacional de Cancerología, a mis compañeros residentes, a los profesores y a cada uno de sus pacientes, todos ustedes son ejemplos de lucha. Somos orgullosamente la primera generación de Infectología.

INDICE Marco teórico……………………………………………………………………. 1

Introducción………………………………………………………………. 1

Factores de riesgo para infecciones en pacientes con NH…………. 3

Pulmón como órgano blanco…………………………………………… 5

Mecanismos de defensa pulmonar…………………………………….

5

Neumonía bacteriana en pacientes con NH………………………….. 6

Neumonía fúngica en pacientes con NH……………………………… 9

Neumonía viral en pacientes con NH…………………………………. 11

Justificación ……………………………………………………………………... 13

Pregunta de investigación……………………………………………………… 14

Hipótesis…………………………………………………………………………. 14

Objetivos…………………………………………………………………………. 15

Materiales y métodos…………………………………………………………… 16

Diseño del estudio………………………………………………………. 16

Criterios de inclusión y exclusión 16

Definición de variables…………………………………………………. 18

Análisis estadístico……………………………………………………… 23

Cronograma de actividades……………………………………………. 23

Recursos para el estudio………………………………………………. 24

Humanos………………………………………………………….. 24

Materiales………………………………………………………… 24

Financieros………………………………………………………. 24

Consideraciones éticas………………………………………………….. 24

Resultados ……………………………………………………………………….

25

Discusión…………………………………………………………………………

33

Conclusiones

50

Referencias……………………………………………………………………..

52

Cuadros y figuras……………………………………………………………….. 57

Anexos……………………………………………………………………………

67

Hoja de Captura de datos…………………………………….. 67

Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas

1

MARCO TEÓRICO

En la última década han habido grandes avances en el tratamiento de los pacientes

con neoplasias hematológicas (NH), esto ha tenido como resultado un incremento

en la supervivencia global, pero también periodos de neutropenia más prolongados

debido al uso de tratamientos mielosupresores más agresivos. (1) Los pacientes

tratados con quimioterapia, radioterapia o trasplante de médula ósea se encuentran

en riesgo de desarrollar complicaciones infecciosas, lo que tiene como

consecuencia, incremento en la morbilidad, mortalidad, días de estancia

intrahospitalaria y finalmente en los costos de hospitalización. Estudios

retrospectivos realizados en varias instituciones de Europa han demostrado que el

costo por hospitalización, por episodio de fiebre y neutropenia es aproximadamente

entre de 7,100 a 9200 dólares. (2)

En pacientes con diagnóstico de leucemia aguda, aproximadamente el 90% de los

ciclos de quimioterapia estarán complicadas por fiebre y presencia de infección. (3)

Las infecciones pulmonares en pacientes con neoplasias hematológicas (NH)

sometidos a esquemas intensivos de quimioterapia, se consideran la segunda causa

de morbilidad y mortalidad, precedidas únicamente por la presencia de sepsis.

Los microorganismos encontrados en pacientes inmunocompetentes también se

encuentran presentes en los pacientes con leucemias y linfomas durante el

tratamiento de la enfermedad, sin embargo, existen diferentes tipos de

inmunodeficiencias que complican a los pacientes con alteraciones hematológicas,

las cuales los predisponen a infecciones por patógenos oportunistas. Este riesgo es

proporcional al grado y a la duración de la de neutropenia (CUADRO I). (4) En los

pacientes con Linfoma no Hodgkin (LNH), mieloma múltiple (MM) y en aquellos

sometidos a trasplante de médula ósea, la inmunidad humoral se encuentra


2

CUADRO I Espectro de inmunosupresión en pacientes con neoplasias

hematológicas MECANISMO DE INMUNOSUPRESIÓN

CAUSA DE INMUNOSUPRESIÓN

INFECCIÓN RESPIRATORIA

Neutropenia Leucemia Sx. Mielodisplásico Quimioterapia TCMH*

Bacilos Gram. negativos

Cocos Gram. positivos

Hongos (Candida, Aspergillus)

Disfunción neutrófilos

Linfoma Esteroides Sx. Mielodisplásico

Hongos (P.jiroveci; Aspegillus)

Defectos en LT Linfoma Leucemia linfoblástica Quimioterapia Anticuerpos monoclonales Esteroides TACH

Bacterias (Nocardia, micobacterias) Virus (CMV)

Hongos (Aspergillus, P. Jiroveci)

Defectos en LB Linfoma Leucemia Mieloma múltiple Esplenectomía Ac. monoclonales

Bacterias encapsuladas (S. pneumoniae, H.

influenzae)

Anatómicos Obstrucción tumoral Mucositis Catéteres centrales

Cocos Gram positivos Bacilos Gram negativos Anaerobios Candida

*TCMH: trasplante de células madre hematopoyéticas

disminuida, mientras que en los pacientes con Linfoma de Hodgkin (LH), Leucemia

Granulocítica Crónica (LGC) y en los pacientes sometidos a tratamientos

inmunosupresores, existen alteraciones en la inmunidad celular, la cual brinda

protección contra patógenos intracelulares. Así mismo, existen alteraciones en la

actividad fagocítica de los monocitos y macrófagos. (5)

La neutropenia es la inmunodeficiencia que se observa más frecuentemente en este


3

tipo de pacientes, es más frecuente en leucemias y en aquellos pacientes sometidos

a quimioterapia que cursan con mielosupresión. La quimioterapia, además de

disminuir la cuenta absoluta de neutrófilos ,interfiere con la capacidad fagocítica.

Los esteroides disminuyen la acumulación de neutrófilos en el sitio de inflamación y

alteran la capacidad de adherencia y quimiotaxis.

Los pacientes neutropénicos son susceptibles a infecciones por Enterobacterias,

Pseudomonas aeruginosa, cocos Gram positivos y hongos como Candida,

Asperigillus sp, zigomicetos, Fusarium spp y Blastomicetos.

Factores de riesgo para infecciones en pacientes con NH:

Ambientales:

Se ha reconocido que uno de los principales factores de riesgo en pacientes que se

encuentran hospitalizados son los factores ambientales. La presencia de

construcciones en el hospital o la ausencia de protección del tracto respiratorio con

aislamiento en flujos laminares puede resultar en la aerolización de patógenos.

Desde la década de los ochenta se ha reconocido que las deficiencias en los

sistemas de ventilación hospitalarios pueden ser causa de brotes, específicamente

de neumonía por Aspergillus sp. (6)

Factores propios del paciente

El riesgo de infección se incrementa cuando la cuenta absoluta de neutrófilos cae

por debajo de 500 células/mm3, y es mucho mayor cuando es menor a 100

células/mm3. La tasa de disminución y la duración de la neutropenia son

considerados también como factores de riesgo. A mayor duración de la neutropenia,

mayor probabilidad de infección. La mayoría de pacientes con cuentas de neutrófilos

por debajo de 100 células/mm3 por más de 3 semanas presentará fiebre. En un

estudio se documentó que el riesgo de infección por Aspergillus sp es del 1% por


4

día durante las primeras 3 semanas de neutropenia, incrementándose a 4% por día

después de este periodo (7).

Otros factores que incrementan el riesgo de infecciones en pacientes con NH son la

presencia de mucositis secundaria a quimioterapia (predispone a la aspiración o

translocación de microorganismos desde el tracto gastrointestinal), la inserción de

catéteres vasculares, nutrición parenteral y esplenectomía que compromete la

producción de anticuerpos.

Específicamente para neumonías nosocomales, el riesgo está determinado por 2

factores, (1) Exposición epidemiológica del paciente y (2) Naturaleza y duración del

inmunocompromiso. Son determinantes la neoplasia hematológica de base, la fase

de la enfermedad, las condiciones concomitantes o enfermedades que pudieran

CUADRO II

Complicaciones pulmonares en pacientes con NH

Causas infecciosas No infecciosas

Bacterias

Micobacterias

Nocardia

Aspergillus sp

P.jiroveci

*CMV

Virus respiratorios

Edema pulmonar

Daño pulmonar por transfusiones

Daño alveolar difuso

Neumonitis por radiación

Proteinosis alveolar

Tromboembolia pulmonar

Bronquiolitis obliterante

Progresión de neoplasia de base

* Cuadro tomado de referencia (11), * CMV: citomegalovirus


5

incrementar el daño inmunológico. (8)

El pronóstico está directamente relacionado con la edad del paciente y con la

administración apropiada de antibióticos.

Pulmón como “ órgano blanco”

El pulmón se encuentra afectado en un 40 a 60% de pacientes que desarrollan

neutropenia y fiebre, y la neumonía representa la primera causa de muerte en este

grupo de pacientes. Las infecciones pulmonares se diagnostican hasta en el 90% de

los pacientes con NH que fallecen, y en casi el 50% de los casos el diagnóstico se

establece al momento de la autopsia. (9) El diagnóstico diferencial de neumonía

incluye causas infecciosas y no infecciosas, como malignidad, sobrecarga hídrica,

daño inducido por radiación, tromboembolia pulmonar, bronquiolitis obliterante,

hemorragia pulmonar y enfermedad de injerto contra huésped (EICH) entre otras

(CUADRO I). (10)

Mecanismos de defensa pulmonar

Debido a las propiedades anatómicas y funcionales del pulmón, éste se encuentra

en un riesgo incrementado de complicaciones infecciosas. En los últimos años ha

existido un progreso en determinar la patogénesis de la enfermedad pulmonar en

pacientes gravemente inmunosuprimidos, como son los pacientes con NH. (11)

Los mecanismos de defensa pulmonares, cuando funcionan de manera apropiada,

son altamente eficientes en mantener la esterilidad de las vías respiratorias bajas.

Estos incluyen tanto a la inmunidad innata como la adaptativa. Los mecanismos de

defensa del tracto respiratorio incluyen la secreción de IgA y el aclaramiento

mucociliar. Las inmunoglobulinas son capaces de remover la mayoría de las

partículas inhaladas (<5 micrones) y los bronquios de los individuos sanos son

estériles. El transporte mucociliar está ausente a nivel del espacio alveolar y por lo


6

tanto los PMN y los macrófagos constituyen la defensa primaria en el control de

infecciones bacterianas y fúngicas.

Los neutrófilos son cruciales en la respuesta inflamatoria pulmonar. Secretan

sustancias que incrementan la respuesta inmune, activan al complemento y la

cascada de coagulación, lo que se traduce en la eliminación de los microorganismos

(12). La inmunidad mediada por células es el mecanismo central de la inmunidad

adaptativa a nivel pulmonar, especialmente para microorganismos intracelulares

que pueden sobrevivir en los macrófago pulmonares (Micobacterium, Legionella).

Los linfocitos en el pulmón tienen 3 funciones, (1) Producción de anticuerpos, (2)

Actividad citotóxica, (3) Mediadores de la inflamación. El parénquima pulmonar

normal contiene pocas células linfoides, los linfocitos presentes son células de

memoria localizadas en la submucosa, se cree que se encuentran “pre activadas”

esperando estimulación por los antígenos inhalados en el alveolo. Los defectos

adquiridos en la inmunidad, como lo son la presencia de linfoma, leucemia

granulocítica crónica o mieloma múltiple, predisponen a la presencia de neumonía.

(13)

Neumonía bacteriana:

La bacterias constituyen la causa más frecuente de infección pulmonar en los

pacientes con NH, representan el 15% de las infecciones pulmonares y la

mortalidad atribuible a neumonía bacteriana en pacientes con NH es de 22%. (14)

La descripción principal, de acuerdo a la duración de la neutropenia sobre los

patógenos relacionados a alteraciones pulmonares en neutropenias prolongadas,

está hecha para pacientes sometidos a trasplante de células madre

hematopoyéticas (FIGURA 1). De acuerdo a la duración de la neutropenia los

pacientes se encuentran en riesgo de desarrollar ciertas infecciones oportunistas.


7

Ésto se ha extrapolado a pacientes con otras NH y neutropenias profundas.

Los bacilos Gram negativos de origen gastrointestinal o de la mucosa oral,

constituyen el grupo principal de microorganismos relacionados al desarrollo de

neumonía en pacientes con NH (Pseudomonas, Klebsiella y Enterobacterias,

principalmente). Recientemente se ha reportado un incremento en la presencia de

choque séptico y síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA) por bacterias

Gram positivas, como S. aureus, E. faecium y estreptococo alfa hemolítico. Los

anaerobios pueden causar neumonía posterior a broncoaspiración. (5)

De manera poco frecuente se ha reportado neumonía por Legionella . Un estudio de

49 pacientes encontró que la presencia de linfopenia, el uso de esteroides

sistémicos y la aplicación de quimioterapia, son los factores de riesgo más

relacionados. Se encontraron antígenos urinarios positivos en un 84% de los casos

y la mortalidad atribuible fue del 31%. (15)

La tuberculosis es una complicación poco común, se consideran en riesgo aquellos

FIGURA 1. Línea de tiempo de las complicaciones pulmonares después de TCMH. VHS: virus herpes simple, CVC: catéter venoso central, EICH: enfermedad injerto contra huésped, VSR: virus sincitial respiratorio.


8

pacientes que fueron sometidos a tratamientos con esteroides, otros tratamientos

inmunosupresores (TACH, irradiación corporal total, EICH crónico), y aquellos que

habitan en áreas endémicas. La incidencia de M. Tuberculosis varía dependiendo el

área geográfica. Existen reportes en donde la incidencia de es de 0.4 a 5.5%. (16).

En un centro para cáncer de Estados Unidos (EU), la tasa global de infección por M.

tuberculosis fue de 0.2 en 1,000 nuevos diagnósticos de cáncer. Cinco pacientes

cursaban con NH y 4 con neutropenia profunda. (17)

En un reporte de la India de 130 pacientes con leucemias agudas, 9 casos (6.9%)

tuvieron tuberculosis activa. (18) Las manifestaciones clínicas y radiológicas de

tuberculosis son similares a la población no inmunosuprimida, sin embargo, las

presentaciones atípicas, como lo es una enfermedad rápidamente progresiva,

ausencia de cavitaciones y manifestaciones extra pulmonares, han sido descritas.

(19)

El diagnóstico de tuberculosis se realiza por tinciones y mediante cultivo. El

tratamiento es similar a otras poblaciones, sin embargo, la rifampicina debe usarse

con precaución debido a las interacciones medicamentosas potenciales (fluconazol,

inhibidores de la calcineurina). Existen estudios que sugieren 1 año de tratamiento.

(20)

Nocardia asteroides, aunque es un patógeno raro, puede estar presente en los

pacientes con inmunosupresión, y la neumonía tiene una incidencia de 0.3 a 1.7%

en NH. La infección pulmonar puede estar presente como neumonía lobar, múltiples

nódulos o micro nódulos cavitados con empiema. El diagnóstico se hace mediante

lavado bronquialveolar (LBA) o biopsia. En un 36% de los casos existe coinfección

con otros microorganismos como Aspergillus o Citomegalovirus (CMV). (21)


9

Neumonía Fúngica:

Aspergillus:

La Aspergilosis Pulmonar Invasiva (API) es la infección fúngica más común en

pacientes hematológicos. La incidencia es de 2.3 a 15%. En pacientes sometidos a

trasplante se menciona una incidencia bimodal, con un pico en el primer mes post

trasplante asociado a la presencia de neutropenia, y el segundo pico con la

aparición de enfermedad de injerto contra huésped (EICH), con una mediana de 78

días. (22)

La mortalidad relacionada a API es de 85%. En un estudio retrospectivo de 385

casos de API en pacientes con NH en un periodo de 9 años, se encontró una

superveniencia global y libre de enfermedad de 52% y 60% respectivamente. Los

factores predisponentes para mortalidad fueron: neutropenia, progresión de la

enfermedad de base, uso de esteroides, insuficiencia renal, enfermedad pulmonar

previa, aspergilosis diseminada y presencia de derrame pleural. (23)

Aspergillus es un hongo filamentoso, se encuentra distribuido en el ambiente, las

esporas infecciosas son inhaladas de manera regular. En los pulmones cambian a

hifas, cortas y septadas en ángulo recto. Los macrófagos alveolares y los neutrófilos

de la sangre periférica constituyen la primera línea de defensa. Los linfocitos T

mediante la producción de citocinas (TNF-α, interferón γ, IL-12 e IL15) incrementan

la actividad de los macrófagos y neutrófilos. La presencia de neutropenia y los

defectos en linfocitos T en pacientes con NH los colocan en riesgo incrementado de

infecciones invasivas.

Aspergillus es introducido a las vías aéreas mediante inhalación de las esporas

infectantes, puede iniciar en localizaciones diferentes al pulmón como senos

paranasales, tracto gastrointestinal o la piel. Los pacientes tienes síntomas


10

inespecíficos, como fiebre que no responde a tratamiento antibiótico, tos, disnea,

dolor pleurítico y hemoptisis. La infección por Aspergillus puede diseminarse a otros

órganos por vía hematógena (cerebro, piel, riñones, pleura e hígado), aunque los

hemocultivos generalmente son negativos. (24)

La significancia del aislamiento de Aspergillus en cultivos de expectoración depende

del estado inmunológico del huésped. En pacientes con NH, el aislar Aspergillus en

expectoración predice una enfermedad invasiva con un valor predictivo positivo del

90%. (25)

El tratamiento debe considerarse tan pronto como se sospeche la infección, debido

a la alta mortalidad.

Otros hongos:

Otras infecciones fúngicas pueden invadir el pulmón en pacientes con NH. Estas,

aunque de manera primaria involucran el parénquima pulmonar, pueden

diseminarse a otros órganos. Se observan de manera principal en pacientes con

neutropenia. Las principales infecciones fúngicas que se han reportado incluyen a

los hifomicetos hialinos ( Fusarium y Scedosporium los más comunes), Zigomicetos

y hongos endémicos.

Los hongos hialinos son los principales hongos no Aspergillus reportados en

pacientes con NH, por histología asemejan a Aspergillus y el cultivo es la única

manera de realizar el diagnóstico preciso. El pulmón se encuentra afectado en el

84% de las infecciones, pero tienen tendencia a diseminarse. La mortalidad

reportada es del 65%. (26)

Las Zigomicetos como Rhyzopus y Mucor, involucran de manera principal a los

senos paranasales y pulmones, es rara la diseminación a otros órganos y se

caracterizan por la invasión vascular, lo que resulta en trombosis y necrosis del


11

tejido. La incidencia de cigomicosis en pacientes con NH es de 0.5 a 1.9%. (27).

Estos organismo son resistentes a voriconazol y la mortalidad reportada es hasta

del 80%.

Las infecciones por Candida sp se desarrollan en el 11 a 16% de pacientes con NH.

La afección pulmonar generalmente es secundaria a diseminación hematógena.

Estudios de autopsia han demostrado que hasta un 50% de pacientes con

candidemia tienen afección pulmonar. La neumonía primaria por Candida es

extremadamente rara. (28)

La incidencia de neumonía por P. Jiroveci en pacientes con NH es de un 20%, los

pacientes con enfermedades linfoproliferativas son los que se encuentran en mayor

riesgo. La administración prolongada de esteroides y los análogos de purinas, como

la fludarabina, se relacionan con el desarrollo de esta infección. (29)

Neumonía viral:

Antes de 1990 existía poca información que documentara la ocurrencia de

infecciones de etiología viral. Con los nuevos métodos diagnósticos, los virus

adquiridos en la comunidad como Influenza, parainfluenza, virus sincitial respiratorio

y picornavirus, han sido reconocidos como causas de infecciones graves en

pacientes con NH, con tasas de mortalidad reportadas del 50 al 70%. (30)

La mayoría de los virus respiratorios se transmiten por contacto directo o por

aerosoles, y los periodos de incubación varían entre 1 y 10 días.

La incidencia de infecciones virales en pacientes con NH varía de un 11 a un 65%,

de manera frecuente la enfermedad se autolimita, la progresión a neumonía se ha

documentado en un 35% de los pacientes, con tasas de mortalidad entre el 50 y

70%. (31) Los pacientes en mayor riesgo son: receptores de trasplante de células

madre hematopoyéticas (TCMH), pacientes con leucemia, mayores a 65 años,


12

neutropenia y linfopenia grave. La mortalidad reportada es del 15%, y el mayor

predictor de mortalidad es la linfopenia. (32) El diagnóstico debe sospecharse en

pacientes con síntomas respiratorios superiores.

Los virus respiratorios de manera frecuente son copatógenos con otros

microorganismos, incluyendo bacterias y hongos.

La prevención de la infección, mediante medidas de control y la inmunización para

patógenos para los cuales existen vacunas, es de vital importancia.


13

JUSTIFICACIÓN :

Existen pocos estudios que reporten la incidencia de infecciones nosocomiales en

pacientes con NH, la mayoría de los reportes son de pacientes que han sido

sometidos a trasplante de células madres hematopoyéticas y en población

pediátrica.

El desarrollo de NN en pacientes con NH ha sido poco investigada. En nuestro país

no existen reportes acerca de la epidemiología, microbiología y curso clínico de

estas infecciones. Se desconoce el impacto del desarrollo de NN en nuestra

población.

A partir de numerosos reportes en la literatura, se sabe que el desarrollo de NN en

pacientes con NH condiciona un alto riesgo de mortalidad (entre 40 y 60%). Los

pacientes con NH e infiltrados pulmonares requieren un tratamiento agresivo, y la

etiología debe ser identificada lo más temprano posible. Se ha demostrado que un

diagnóstico temprano, tanto en infecciones virales como fúngicas, disminuye la

mortalidad de manera significativa. (33)

En el último lustro se ha observado un incremento de 5 veces en la razón de

incidencia de NN en el área de hospitalización de los pacientes con NH del INCan.

Dicha área no cuenta con sistema de aire filtrado, aunque el monitoreo y filtración

aérea se recomienda por la CDC. En otros hospitales no parece tener un impacto en

disminuir la NN en este grupo de pacientes.

Es indispensable identificar los factores de riesgo asociados a la aparición de NN en

nuestra población, lo que permitirá establecer políticas preventivas y de diagnóstico

temprano para disminuir la mortalidad.


14

PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN

¿Cuáles son los factores de riesgo relacionados a muerte en pacientes con NN y

cuál es la mortalidad atribuible en pacientes con neoplasias hematológicas ?

HIPÓTESIS

Hipótesis verdadera:

La NN en pacientes con NH tiene una alta mortalidad. Se presenta en pacientes con

factores de riesgo, como hospitalizaciones previas y uso previo de antibióticos,

aunque la presencia de neutropenia, la profundidad y duración de la misma, es el

principal factor de riesgo.

La mortalidad es mayor en pacientes con neumonía por Aspergillus, en pacientes en

recaída, en los que requieren ingreso a UCI, y en aquellos que desarrollan más de

un evento de infección nosocomial

Hipótesis nula

La NN no es un factor de riesgo para mortalidad en pacientes con diagnóstico de

NH.


15

OBJETIVOS: Objetivo general:

• Describir la epidemiología de la NN en una cohorte de pacientes

hemato oncológicos del INCan del año 2010 al 2012.

Objetivos específicos: • Identificar los factores riesgo asociados a la NN en el INCan

• Régimen de quimioterapia, profundidad y duración de

neutropenia.

• Describir la microbiología de la NN en los pacientes hematológicos

• Describir la evolución y los descenlaces de pacientes con neoplasias

hematológicas y NN.

• Cuantificar la mortalidad atribuible a la NN.


16

MATERIAL Y METODOS:

El Instituto Nacional de Cancerología es un hospital de referencia para adultos con

cáncer, el cual tiene 170 mil visitas anuales.

Cuenta con 135 camas censables, 34 camas en el servicio de hematología, 48

camas en el cirugía y 43 camas en el servicio de oncología médica.

DISEÑO DEL ESTUDIO

• Unicéntrico, descriptivo

• Observacional

• Ambidirecional

• Transversal

SELECCIÓN DE MUESTRA

Criterios de inclusión

• Pacientes con diagnóstico de neumonía nosocomial de acuerdo a los criterios

establecidos por la CDC y a lo referido en la NOM-045 para infecciones

nosocomiales.

• Diagnóstico hematológico de:

o Leucemias agudas y crónicas (mieloides y linfoides)

o Linfomas

o Mieloma múltiple

o Síndrome mielodisplásico

• Hospitalizados por más de 24 horas en el área de hematooncología del

INCan entre enero del 2011 y diciembre del 2012.


17

Criterios de Exclusión

• Pacientes hospitalizados en el periodo de estudio en el área de

hematooncología sin diagnóstico de neoplasia hematológica.

Criterios de Eliminación

• Todos aquellos pacientes que no cumplieran con la definición operacional de

NN.


18

DEFINICIÓN DE VARIABLES

Variable dependiente principal:

• Defunción atribuible a NN (cualitativa ordinal): de acuerdo a lo asentado en

certificado de defunción como causa directa de la muerte.

Variables independientes:

Sociodemográficas:

• Edad (cuantitativa continua) cumplida en años, de acuerdo a lo asentado en

el expediente clínico.

• Sexo (cualitativa nominal): Masculino o femenino, como aparece en el

expediente clínico.

• Clasificación socio económica (cualitativa ordinal): Categoría otorgada por

trabajo social, de acuerdo con el estudio socio económico del paciente

• Afiliación a seguro popular (cualitativa nominal).

• Diabetes Mellitus (cualitativa continua dicotómica): hiperglucemia en ayuno

≥126 mg/dL en más de una ocasión.

Antecedentes clínico demográficos:

• Hospitalizaciones previas (cualitativa nominal dicotómica): Se registraron las

hospitalizaciones 30 días previos al ingreso actual.

• Uso previo de antibióticos de amplio espectro (cualitativa nominal

dicotómica): De acuerdo a lo asentado en el expediente clínico.

• Profilaxis antimicrobiana (cualitativa nominal dicotómica): Administración de

agentes antimicrobianos con la finalidad de prevenir la aparición de fiebre,

neutropenia y complicaciones infecciosas en pacientes con riesgo alto.


19

Variables relacionadas con la neoplasia hematológica:

• Diagnóstico hematológico (cualitativa nominal): Diagnóstico hematológico por

el cual fue ingresado al INCan, confirmado por histología, morfología celular o

inmunohistoquímica, y para el cual se encuentra recibiendo tratamiento. De

acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

• Estado de la enfermedad (cualitativa nominal): Al momento del diagnóstico de

NN. De acuerdo a lo expresado en el expediente clínico.

• Esquema de quimioterapia (cualitativa nominal): Régimen de medicamentos

antineoplásicos administrados, de acuerdo al diagnóstico oncológico.

• Pacientes con riesgo bajo de complicaciones infecciosas (cualitativa

nominal): Cuenta absoluta de neutrófilos (CAN) < 500 células/mm3 por ≤ de 7

días, sin comorbilidades ni evidencia de disfunción renal o hepática.

• Pacientes con riesgo alto de complicaciones infecciosas (cualitativa nominal):

Aquellos pacientes en los que se espera una CAN < 500 células/microL por >

de 7 días. Pacientes con comorbilidades importantes (disfunción renal o

hepática).

• Índice de MASCC (cuantitativa ordinal): Sistema de puntuación para riesgo

de complicaciones en pacientes neutropénicos febriles, basado en el modelo

predictivo Multinational Association for Supportive Care in Cancer. El máximo

valor es 26, y un score de >21 predice un riesgo <5% para complicaciones

graves y una muy baja mortalidad (<1%) en pacientes neutropénicos febriles.

Registrado al momento del ingreso hospitalario. (34)

Variables relacionadas con NN:

• Infección nosocomial (cualitativa nominal): multiplicación de un patógeno en

el paciente que puede o no dar sintomatología y que fue adquirido dentro del


20

hospital o unidad médica. (NORMA Oficial Mexicana NOM-045-SSA2-2005)

• Neumonía Nosocomial (NN cualitativa nominal): De acuerdo a la NOM-045-

SSA2-2005 para la prevención y control de las infecciones nosocomiales.

Para el diagnóstico de NN se requiere 4 de los siguientes criterios:

§ Fiebre, hipotermia o distermia

§ Tos

§ Esputo purulento o drenaje purulento a través de cánula

endotraqueal, que al examen microscópico en seco débil

muestra <10 células epiteliales y > 20 leucocitos por campo.

§ Signos clínicos de infección de vías aéreas inferiores

§ Radiografía de tórax compatible con neumonía.

§ Siendo los dos últimos suficientes para hacer el diagnóstico

• Fiebre (cuantitativa dicotómica): Una sola temperatura oral > 38.3 o una

temperatura de 38 grados de manera sostenida por mas de una hora.

• Neutropenia (cualitativa nominal): Cuenta absoluta de neutrófilos <1500

células/microL.

• Neutropenia grave (cuantitativa discreta): Cuenta absoluta de neutrófilos <

500 células/microL.

• Neutropenia profunda (cuantitativa discreta): Cuenta absoluta de neutrófilos <

100 células micro/L

• Bacteriemias por NOM-045-SSA2-2005 (cualitativa nominal): paciente con

fiebre, hipotermia o distermia con hemocultivo positivo.

• Datos tomográficos sugestivos de infección fúngica (cualitativa nominal

dicotómica): Cualquiera de los siguientes nuevos infiltrados: signo del halo,


21

presencia de signo de cuarto creciente, datos de cavitaciones en presencia

de consolidación y presencia de nódulos pulmonares. (35)

• Enfermedad fúngica invasiva definitiva: espécimen de patología o

citopatología que demuestre la presencia de hifas asociado a daño tisular

(por biopsia o imagen), o cultivo positivo obtenido mediante un procedimiento

estéril de un sitio generalmente estéril, junto con evidencia clínica o

radiológica consistente de infección. Excluyendo mucosas y orina. (35)

• Enfermedad fúngica probable: Se requieren de criterios de huésped

(neutropenia> 7 días, fiebre persistente > 96 horas a pesar del uso de

antibióticos de amplio espectro, agentes inmunosupresores utilizados en los

últimos 30 días), criterios microbiológicos ( cultivo positivo de un sitio estéril,

galactomanano en LBA en > 2 ocasiones) y clínicos (signos y síntomas de

infección de vías aéreas inferiores como tos, disnea, dolor pleurítico, así

como nuevos infiltrados por tomografía). (35)

• Enfermedad fúngica posible: Paciente con factores de riesgo, sin evidencia

microbiológica de infección invasiva. (35)

• Aislamiento microbiológico (cualitativa nominal): Hemocultivos, cultivos de

expectoración, lavado bronquioalveolar o biopsia pulmonar con desarrollo de

microorganismos asociados a la presencia de datos clínicos y radiológicos de

NN.

Variables relacionadas al tratamiento:

• Esquema antimicrobiano utilizado (cualitativa nominal): antibiótico(s)

utilizados durante el episodio de NN.

• Esquema antimicrobiano adecuado (cualitativa ordinal): Antibióticos utilizados

de acuerdo al asilamiento microbiológico.


22

• Tratamiento empírico (cualitativa nominal): Régimen antibiótico que se

administra durante el periodo antes de la recepción de los resultados del

hemocultivo y antibiograma.

Desenlaces:

• Días de estancia en la UCI (cuantitativa continúa)

• Uso de ventilación mecánica asistida (cualitativa nominal dicotómica)

• Uso de aminas vasoactivas (cualitativa nominal dicotómica)

• Egreso hospitalario (cualitativa nominal): de acuerdo a lo asentado en el

expediente clínico, por mejoría, por defunción atribuible a la enfermedad o

egreso por máximo beneficio.

• Días de estancia hospitalaria (cuantitativa discreta).


23

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Las variables cualitativas se describieron como número y porcentaje, las variables

continuas como media, mediana y desviación estándar (SD).

La incidencia de NN fue el número de NN por 1.000 días paciente de hospitalización

en riesgo.

Se realizó un análisis univariado de acuerdo con la distribución de las variables (t de

Student, Wilcoxon).

Se cuantificó la asociacion de variables de riesgo conocidas y muerte. En el análisis

univariado se determinaron diferencias estadísticas entre los grupos mediante una

prueba de chi cuadrada o la prueba exacta de Fisher para las variables categóricas.

Las variables con P≤ 0.15 se introdujeron a un modelo de regresión logística

condicional. El nivel de significación fue de ≤P 0.05. El análisis estadístico se realizó

con Stata 12.0

CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES:

• En enero del 2011 se identificó por parte del sistema de vigilancia

epidemiológica (CODESIN) un incremento en la incidencia y mortalidad de

NN en pacientes hematológicos.

o Búsqueda de la literatura de incidencia, importancia y los factores de

riesgo para desarrollo de NN en pacientes con NH.

o Realización de hoja de captura con las variables a identificar en la

población.

• Marzo 2011 a enero 2013

o Se identificaron y registraron los casos de NN en el área de

hospitalización de hematología.


24

o Se realizó una revisión del expediente clínico electrónico y físico con

llenado de hoja de captura.

• Enero 2013 a abril 213

o Ser realizó la base de datos electrónica con los resultados obtenidos.

• Abril 2013 a mayo 2013

o Análisis estadístico e interpretación de los datos.

RECURSOS PARA EL ESTUDIO Humanos

• La sustentante de la tesis, el asesor y el revisor como responsables directos

de la realización del estudio y revisión del contenido con sustento científico.

• Personal del archivo clínico general

Materiales

• Expedientes clínicos de la base de registros clínicos del archivo general del

INCan.

• Hoja de registro para cada paciente (Anexo 1).

• Computadora personal.

• STATA 12 .

Financieros

• El financiamiento del proyecto fue a través de los recursos propios del

investigador principal. Los investigadores no recibieron ningún pago por la

participación en este proyecto. En ninguno de los casos existió conflicto de

intereses.

CONSIDERACIONES ÉTICAS

• Este estudio se llevó a cabo bajo el principio de las “Buenas prácticas

clínicas” y de acuerdo con la declaración del Helsinki y con la ley General de

Salud vigente en nuestro país.


25

RESULTADOS

En 2011 ingresaron 1312 pacientes en el área de hospitalización de

hematooncología y 1204 pacientes en 2012. En el año 2012 se registraron 670

nuevos casos de NH.

A través del sistema prospectivo de vigilancia epidemiológica se identificaron 105

NN en el periodo de estudio, con una razón de incidencia de 4.34 egresos para el

2011 y 4.5 en el 2012, y una incidencia de NN de 5.2 x 1000 días paciente en 2011

y de 4.5. x 1000 días paciente en 2012. No se documentó incidencia estacional

(FIGURA 2).

Variables sociodemográficas:

En el CUADRO VII se muestran las características basales de la población.

Cincuenta y cinco pacientes fueron hombres (52.4%) y 50 mujeres (47.6%). El

promedio de edad fue de 40 años (rango15-77).

El cuarto de hospitalización más frecuente fue el 122, el 48% de los pacientes

tenían clasificación socioeconómica 1, y el 27% tenían cobertura por el seguro

popular.

El 60% no cursó con ninguna comorbilidad. La más frecuente fue la presencia de

Diabetes Mellitus (DM) en un 11.5%, seguida por hipertensión arterial sistémica

(HAS) en un 6%. 4% tenía historia de cáncer previo. El 3% de la población fue VIH

positiva y 2% tenían síndrome de Down.

Variables relacionadas con la neoplasia:

El diagnóstico de ingreso más frecuente fueron las leucemias agudas en 46%

(CUADRO VII), leucemia linfocítica aguda (LAL) en 25% y mieloide en 21%, seguido

por el Linfoma no Hodgkin en un 37%, mieloma múltiple en 9%, Linfoma Hodgkin

4%, síndrome mielodisplásico en 3% y una Leucemia Granulocítica Crónica (LGC)


26

en fase blástica en 1%. En cuanto al estado de la enfermedad de base, 53 pacientes

(50%) tenían un diagnóstico reciente, siendo vírgenes a tratamiento mielosupresor,

24 pacientes (22.9%) estaban en recaída de la enfermedad, 22 (21%) pacientes sin

respuesta al tratamiento y 6 pacientes en recuperación completa o remisión (5.8%).

De acuerdo al diagnóstico hematológico, 55 pacientes (52%) se encontraban en una

primera línea de tratamiento o en inducción a la remisión, 25 (24%) en una segunda

línea o más de tratamiento, 9 (8.6%) en tratamiento de mantenimiento y dos

pacientes con mieloma múltiple (1.9%) estaban recibiendo únicamente tratamiento

con radioterapia paliativa.

EL motivo de ingreso en 38 (37.2%) fue la aplicación de quimioterapia, seguida por

la presencia de fiebre y neutropenia en 15 (14%). El promedio de índice de MASCC

en estos pacientes fue de 7 puntos.

Los esquemas de quimioterapia utilizados fueron: Hyper-CVAD en 19%, IDAFLAG

en 18.1%,” 7+3” en 10.5% y CHOP-R en 8.6%, Talidomida y dexametasona en 5

(4.8%), CHOP 4 (3.8%) y otros 14 (13.3%). Tres pacientes recibieron únicamente

tratamiento con radioterapia (2.9%). La mediana de días al desarrollo de neumonía

después de aplicación de quimioterapia fue de 12 días (rango 1-92).

Antecedentes clínico epidemiológicos:

En el CUADRO VIII se muestran las hospitalizaciones y el uso de antibióticos en los

30 días previos a la hospitalización. El 54% de la población de estudio había estado

hospitalizada en el último mes, y de éstos, 46 (85%) recibieron antibióticos

terapéuticos durante la hospitalización previa. La mayoría de los pacientes

recibieron múltiples antibióticos en el internamiento 17 (37%), ceftriaxona 7 (15%),

meropenem 7 (15%), ceftazidima 6 (3%), ciprofloxacino 4 (9%) y amoxicilina con

clavulanato en 2 (4%) pacientes.


27

El CUADRO IX muestra la utilización de profilaxis en los pacientes con NN y NH en

el internamiento actual. Recibieron profilaxis antimicrobiana 12 (11.4%), 6 pacientes

con amoxicilina con clavulanato y 6 con ciprofloxacino. La profilaxis antiviral se dio

en 17 (16.2%) pacientes, todos con Aciclovir. La profilaxis antimicótica en 29

(27.6%) pacientes, todos con fluconazol.

Variables clínicas al momento de la NN:

Al momento del diagnóstico de NN, el 60% de la población de estudio cursaba con

neutropenia febril, con una mediana de 6 (1-45) días de neutropenia previa al

desarrollo de NN.

En la FIGURA 5. se muestran los signos y síntomas al momento del diagnóstico de

NN. El síntoma más común fue la fiebre en 73 pacientes (70%), tanto en pacientes

neutropénicos (53%) como sin neutropenia (47%) (P=0.15). Seguido por la

presencia de tos en 61 (58%) pacientes, siendo más frecuente en pacientes con

neutropenia (65%) que sin neutropenia (35%) (P=0.98).

En el CUADRO X. se muestran los laboratorios relevantes al momento del

diagnóstico de NN. La mediana de hemoglobina fue de 7.8 (min 3- max 17.9) g/dL,

plaquetas 52 mil (13- 624) /mm³, leucocitos 2.0 (0.1 –78.5) mil/mm3, linfocitos

absolutos 0.3 (0-45.5) mil/mm3. . La mediana de creatinina sérica fue de 0.6 (0.2 a 8)

mg/dL, glucosa de 107 (67-314) mg/dL, Deshidrogenasa láctica (DHL) de 205 (91-

1291) UI y albúmina sérica de 2.2 ( 0.9- 4.5) mg/ dL.

La mediana de días de neutropenia posterior al diagnóstico de NN fue de 9.5 (1-56)

días.

El estatus de VIH en 27 (25.7%) se consideró desconocido, 75 (71.4%) pacientes

fueron negativos y 3 ( 2.9%) positivos.


28

Pruebas de abordaje diagnóstico para NN:

-Abordaje radiológico (CUADRO VII):

Se le realizó radiografía de tórax a todos los pacientes, el hallazgo más frecuente

fue la presencia de consolidación lobar en 48 (46%) pacientes, seguido de

neumonía intersticial en 28 (26%), neumonía de focos múltiples en 21 (19%) y

derrame pleural en 10 (9%).

Se realizó tomografía en 99 de la población (93.3%). Los hallazgos por tomografía

fueron consolidación lobar en 39 (37.1%), nódulos pulmonares en 21 (20%),

infiltrado intersticial 16 (15.2%), derrame en 11 (10.5%), otras 8 (7%) (FIGURA 6A).

De acuerdo a la interpretación por radiología, 45 pacientes (43%) tuvieron hallazgos

sugestivos de infección fúngica por imagen. Los hallazgos sugestivos de micosis

fueron nódulos bilaterales 26 (58%), nódulos unilaterales 12 (26%), micronódulos 5

(11%) y signo del halo en 2 (5%). (FIGURA 6B).

- Abordaje microbiológico (FIGURA 7):

Se realizaron estudios microbiológicos en 66% de los pacientes al momento de la

sospecha de neumonía.

Se tomaron 45 hemocultivos, de los cuales 30 (67%) tuvieron desarrollo de

microorganismos. De éstos, el 56% fueron CGP (S.aureus 7%, MRSA 7%,

Enterococcus faecium sensible 17%, Enterococcus faecium resistente a

vancomicina en 7% y otros 6%). El 44% fueron BGN (E. coli BLEE 30%, E. coli

sensible 9%, Pseudomonas sp multidrogo resistente (MDR) 3%, Klebsiella spp

BLEE 2% y Klebsiella spp sensible 1%) (FIGURA 8A).

Se realizaron 51 cultivos de expectoración, de los cuales 37 (71%) tuvieron

desarrollo de microorganismos. De éstos, el 76% fueron BGN (Acinetobacter

baumanii MDR en 17%, Pseudomonas aeuruginosa MDR 11%, E. coli sensible


29

11%, en 10 (19.6%) Aspergillus sp, 11.7% corresponde a Acinetobacter baumanii

MDR, Pseudomonas MDR en un 9.8%, Klebsiella pneumoniae en 3.9%, S. aureus

en 3.9% y Stenotrophomona spp en 3.9%. (FIGURA 8B)

Fueron 9 lavados bronquioalveolares realizados, de los cuales 5(55.5%) no tuvieron

desarrollo, S. aureus en 2(22,2%), Pseudomomnas aeuruginosa sensible en 1(11%)

y Enterococcus fecalis sensible a ampicilina en 1(11%).

Se realizaron 5 biopsias pulmonares en el periodo de estudio, de las cuales 3 no

presentaron desarrollo de microorganismos (60%), en una se identifico S. aureus

meticilino resistente(20%), y una con S. epidermidis (20%).

De los 15 estudios de galactomanano sérico realizados, 9 (60%) resultaron

positivos, todos se solicitaron en pacientes con sospecha de infección fúngica

invasiva.

Tratamiento:

El esquema antibiótico utilizado se consideró adecuado en 58.7% de los pacientes,

ya que fue administrado en base al germen aislado en cultivos, en 37 (36%)

pacientes el tratamiento se consideró empírico, ya que no hubo ningún aislamiento

microbiológico.

Al momento de la sospecha de NN, 97 (92.3%) se encontraban recibiendo

antibiótico, con una mediana de 6 días (rango1-26). Se utilizó previo al diagnóstico

de NN: Ceftazidima y amikacina en 61 pacientes (63.9%), vancomicina en 32 (31%)

meropenem en 25 (25%), la combinación de ceftriaxona y claritromicina en 11

(10%) y ciprofloxacino en 1 (1%) paciente.

Posterior al diagnóstico de NN se realizó el cambio del esquema antimicrobiano, y la

combinación más utilizada fue meropenem y amikacina en 68 (67%), colistina y

rifampicina en 14 (13%), dicloxacilina 8 (7%), otros 14 (13%).


30

Se utilizó vancomicina en 58 (52.2%), anfotericina B 55 (52.4%), voriconazol 24

(22.9%), y oseltamivir en 4 (3.8%) pacientes.

-Pacientes con micosis invasiva posible:

Fueron 55 pacientes con sospecha de infección fúngica invasiva, los cuales

recibieron tratamiento antifúngico con Anfotericina B deoxicolato. De éstos, 45

(81%) tenían alteraciones tomográficas sugerentes de infección fúngica. Se

solicitaron 15 pruebas de galactomanano sérico (73% en pacientes con alteraciones

tomográficas), de los cuales 9 fueron positivos (60%), y de éstos 7 (77%) fueron en

sujetos con sospecha de neumonía fúngica por tomografía.

El 60% de pacientes con aislamiento de Aspergullus spp en expectoración tuvo

alteraciones tomográficas sugestivas de micosis. Se solicitó galactomanano en el

60% de los sujetos, siendo positivo en todos los casos. El 80% tuvieron otro

asilamiento microbiológico, todos BGN.

Falleció el 58% de pacientes con sospecha de infección fúngica y el 80% de los

pacientes con aislamiento de Aspergillus sp en expectoración.

De acuerdo a los criterios establecidos por la EORTC (Organización Europea Para

el Estudio del Cáncer), no se encontraron micosis invasiva comprobadas, fueron 41

micosis invasivas posibles y 9 micosis invasivas probables.

Al 100% de los pacientes con sospecha de infección fúngica por imagen (N=45) se

le realizaron hemocultivos y cultivos de expectoración. Se aisló Aspergillus sp en 6

pacientes. Los 45 recibieron tratamiento con Anfotericina B deoxicolato y 39 (55.5%)

con voriconazol.

Desenlaces y complicaciones:

El promedio de días de estancia hospitalaria posterior a la NN fue de 20 días (1-88),

con un total de 35 (3-122) días.


31

Se requirió ventilación mecánica en 42 (40%) casos, aminas vasoactivas en 44

(42%), 31 pacientes (28.6%) fueron trasladados a la UCI (con una mediana de 4

días de estancia), fallecieron el 67% de los pacientes trasladados a UCI (P=0.01) , el

73% de los pacientes sometidos a VM (P=0.001) y el 80% de pacientes con

aislamiento de Aspergillus en expectoración (P=0.05).

En total hubo 53 defunciones, (50%) como consecuencia directa la infección.

La supervivencia a 1 mes de la NN en pacientes con NH hospitalizados en el INCan

durante el periodo 2011-2012, fue del 63% (IC 95%; 0.5- 0.7); a 2 meses del 56%

(IC 95%; 0.46-0.45); a 6 meses del 48% (IC 95% 0.37-0.58) y a un año del 40% (IC

95% 0.2-0.5) (FIGURA 9).

Factores de riesgo relacionados a muerte:

De las variables independientes por análisis univariado se encontraron 7 factores de

riesgo relacionados a muerte (CUADRO XII):

1. El traslado a la UCI con RR de 2.6 (IC 95% 1.1-6.31; P=0.05)

2. Utilización de ventilación mecánica con RR de 5.2 (IC 95% 2.2-12; P=0.001)

3. Utilización de aminas vasoactivas con RR 4.1 (IC 1.8-9.4; P=0.01)

4. presencia de Aspergillus sp en expectoración con RR 6.5 (IC 95% 1.3-31.2; P

0.04)

5. Estar recibiendo segunda línea o más de quimioterapia con RR 1.8 (IC 95% 0.8-

3.9, P= 0.13)

6. Tener 7 días o más de neutropenia previo al diagnóstico de NN con RR de 1.6

(0.8-3.9, P=0.12).

El haber recibido tratamiento de acuerdo a aislamiento microbiológico en cultivos se

encontró protector por análisis univariado, con una disminución del riesgo de muerte


32

del 42% y un RR 0.58 (IC 95% 0.3-0.8; P=0.01), con una disminución del riesgo de

muerte.

Por análisis multivariado, las variables asociadas a muerte fueron:

1. La utilización de VM con RR de 4.6 (IC 95% 1.2-16; P= 0.01)

2. DHL al ingreso mayor a 250 UI con RR de 3.3 (1.2-9.4; P=.01)

3. Estar en una segunda línea o más de quimioterapia con RR de 2.7 (1.0-

7.2;P=0.05).


33

DISCUSIÓN

En las últimas décadas ha habido grandes avances en la medicina, prolongando la

supervivencia de los pacientes con cáncer. Numerosos estudios han reportado un

incremento en las complicaciones infecciones en esta población reportando alta

morbilidad y mortalidad. (39)

La presencia de neumonía se ha reconocido como una de las principales

complicaciones, el pulmón es altamente vulnerable al daño por la quimioterapia y a

las infecciones. Existen pocos reportes acerca de la incidencia, factores de riesgo y

desenlaces de pacientes con NN y NH.

En este estudio los objetivos fueron: Describir la epidemiología de la NN y la

mortalidad asociada en pacientes con NH del INCan, en el periodo comprendido

entre enero del 2011 y diciembre del 2012, en un intento de aumentar la conciencia

de especialistas sobre el tratamiento y al abordaje diagnóstico de estos pacientes.

CUADRO III Comparación de incidencia de NN en NH

Dettenkofer et al 2003

Engelhart et al 2002

Huio et al 2013

INCan 2012

Pacientes 351 110 3,355 105 Periodo de estudio (meses)

54 8 84 48

Tasa de incidencia de NN *

5.4 9.7 3.3 4.8

* Referencia (36) *Referencia (37) *Referencia(38)

CUADRO III. Comparación de incidencia de NN en pacientes con NH en diferentes series.*Incidencia por 1000 días paciente


34

Engerlhart reportó una incidencia de NN de 9.7 por 1000 días paciente en cuartos

que no contaban con equipo de presión positiva y filtración de aire similares a los

nuestro. En este estudio, la incidencia fue de 5.2 y 4.5 por 1000 días paciente en

2011 y 2012 respectivamente. Otras series, que sí cuentan con cuartos de presión

positiva y filtración del aire, han reportado incidencias similares a las nuestras. (37)

Factores de riesgo:

La incidencia de infecciones fúngicas invasivas se ha incrementado

sustancialmente en los últimos 30 años. La presencia de neutropenia prolongada es

el mayor factor de riesgo asociado. Otros factores relacionados con el huésped

incluyen el uso de antibióticos de amplio espectro, corticosteroides, presencia de

catéteres venosos centrales de larga estancia, mucositis y exposición del medio

ambiente. (40)

Varios de estos factores de riesgo podrían haber desempeñado un papel en la

aparición de infecciones fúngicas invasivas en la población estudiada. El 60% se

encontraba en neutropenia grave, con una mediana de 6 días al momento del

diagnóstico, y el 58% había recibido antibióticos de amplio espectro en el último

mes.

FIGURA 3A: Toma de cultivo en el cuarto 122 mediante el sistema

volumétrico Andersen de 2 etapas. FIGURA 3B Cultivo del aire en agar soya (E1: partículas >5 µ y E2: partículas < a 5µ.

!

3A 3B


35

Debido al incremento de las NN y a las constantes restauraciones en el INCan, en

abril del 2011 se realizó un muestreo de aeropartículas viables en las habitaciones

122 y 130 del área de hematología, que no cuentan con sistema de ventilación. El

muestreo se realizó en 2 etapas, dependiendo el tamaño de las partículas (>5µ o

<5µ respectivamente). Se encontró la presencia de Aspergillus spp en más del 40%

en la segunda etapa, que representan partículas que por su tamaño son capaces de

llegar y alojarse en los alveolos, causando infecciones nosocomiales (CUADRO IV).

CUADRO IV Cultivos ambientales

Etapas (UFC/m3)

Habitación 122

1 Cladosporium 40% Micelio esporulado NI 40% Micelio no esporulado 20%

2 Cladosporium 57% Aspergillus niger 14% Micelio no esporulado 29%

Habitación 130

1 Cladosporium 40% Aspergillus niger 20% Levaduras 40%

2 Aspergillus 42% Penicillium 46% Micelio no esporulado 12%

El muestreo y cultivo del aire provee información importante acerca del

funcionamiento de los sistemas de ventilación, lo que permite asegurar que los

cuartos se encuentren limpios y presurizados de manera adecuada.

En los cuartos de pacientes inmunocomprometidos, el muestreo del aire debe

mostrar la menor cantidad de partículas no viables y hongos. Los recambios de aire

por hora deben ser mayores a 12, y la presión del cuarto mayor a 0.01 pulgadas

columna de agua. La Comisión Conjunta Internacional (Joint Comission

International), ha establecido criterios para identificar, evaluar y prevenir las

infecciones transmitidas por el aire. De acuerdo a lo establecido, se debe monitorear


36

la calidad del aire antes de realizar cualquier construcción o remodelación

hospitalaria, para prevenir la aparición de infecciones nosocomiales por Aspergillus

sp.

Estudios publicados han hecho énfasis en la importancia del muestreo del aire para

mantener un ambiente hospitalario seguro. Cualquier falla en el tratamiento del aire

puede resultar en exposición del paciente a esporas o patógenos ambientales. (41)

Creemos que las actividades de renovación en nuestro hospital podrían ser un

factor importante para las infecciones fúngicas invasivas en nuestros pacientes, a

pesar del hecho de que nosotros no usamos la profilaxis antimicótica de rutina.

Características generales:

No hubo diferencia estadística en la incidencia de NN entre hombres y mujeres

(P=0.8).

La cama de hospitalización que se asoció a mayor incidencia de NN fue la 122,

siendo el cuarto que no cuenta con sistema de ventilación, sin embargo, no se

documentó ninguna neumonía fúngica en esta habitación.

Sólo el 28% de la población tenía seguro popular. Éste se introdujo en el INCan en

2011 para los pacientes con linfomas, lo que explicaría que no toda la población

contara con el mismo apoyo.

La mayoría de los pacientes tenían diagnósticos de leucemias agudas de reciente

diagnostico, que ingresaron a hospitalización para aplicación de quimioterapia, la

mayoría con esquemas de quimioterapia con Hiper-CVAD o IDAFLAG. Ambos

esquemas asociados a neutropenias profundas y prolongadas (mayor a 10 días). De

acuerdo a las guías publicadas por NCCN (National Comprehensive Cancer

Network) y la IDSA (Infectious Diseases Society of America), los pacientes con

leucemia aguda, en tratamiento con quimioterapia de inducción o consolidación


37

tienen un alto riesgo de complicaciones infecciosas.

Está bien descrito que los pacientes con leucemias tienen un espectro amplio de

complicaciones pulmonares infecciosas por patógenos oportunistas (Candida sp,

Aspergillus, Nocardia), debido al desequilibrio que existe entre los neumocitos tipo 2

y los macrófagos alveolares. Los macrófagos alveolares cursan con disminución en

la fagocitosis secundaria a alteraciones en la inmunidad celular, la cual se exacerba

con la quimioterapia. (13)

La evaluación del riesgo de complicaciones infecciosas se debe realizar como parte

de la evaluación inicial en todo paciente con neutropenia y fiebre. Un índice

predictor reciente y ampliamente validado fue desarrollado por la Asociación

Multinacional para Tratamiento de Soporte en Cáncer (MASCC por sus siglas en

ingles). El índice de MASCC se deriva de un modelo que incluye diversos puntajes

basados en la extensión de la enfermedad, evidencia de inestabilidad clínica o

comorbilidades (hipotensión, EPOC, deshidratación), historia de infecciones

fúngicas, sitio de atención primaria (hospitalaria versus comunidad) y la edad (valor

de corte de 60 años). Los pacientes con un índice < 21 se consideran de alto riesgo.

La duración anticipada de la neutropenia puede considerarse como factor de riesgo.

Un paciente con neutropenia profunda (≤100 células/mm3) que se anticipa una

duración mayor a 7 días se considera también de alto riesgo, independientemente

del índice de MASCC. El índice promedio en los pacientes con fiebre y neutropenia

al ingreso fue de 7 puntos.

Pruebas de abordaje diagnostico:

Uno de los principales problemas en pacientes con NH es la incapacidad para

identificar los microorganismos causales, lo cual puede infraestimar la incidencia de

estas infecciones. (42) Así mismo, la presentación de la neumonía bacteriana en


38

pacientes con NH puede ser sutil, y muchas veces los pacientes se presentan con

fiebre y neutropenia sin signos o síntomas de respuesta inflamatoria sistémica. Los

signos radiológicos pueden estar modificados. La radiografía de tórax muestra datos

de consolidación focal, sin embargo, ésta puede ser normal. Los infiltrados

progresan de manera rápida a cambios difusos o multifocales compatibles con

síndrome de distrés respiratorio. (43)

En los pacientes con neumonía es esencial realizar un diagnóstico con precisión y

comenzar los antibióticos adecuados en el momento oportuno para un resultado

favorable. En los pacientes con NH se requiere un alto índice de sospecha. (44)

Las técnicas de imagen deben seleccionarse con la finalidad de lograr una alta

sensibilidad y un valor predictivo negativo apropiado.

Pruebas no invasivas

-Radiológicas:

La radiografía es utilizada ampliamente cuando se sospecha de neumonía o desea

excluirse. Es poco específica.

Los hallazgos comunes son densidades redondas, cavitaciones, infiltrados

sugestivos de infartos pulmonares. Todos los pacientes tuvieron alteraciones

radiográficas nuevas, que orientaron al diagnóstico de NN.

El 99% tenían alteraciones tomográficas, y en un 43% se encontraron hallazgos

sugerentes de infección fúngica con presencia de nódulos bilaterales como hallazgo

más común. Solamente 2% tuvieron signo del halo creciente.

La tomografía de tórax de alta resolución, en los estadios tempranos de la

enfermedad, puede demostrar infiltrados pulmonares hasta en 50% de pacientes

con radiografía de tórax negativa, mejora el pronóstico en pacientes con NH, ya que

ayuda a determinar si existe la necesidad de realizar estudios posteriores como


39

broncoscopía o biopsia pulmonar. (45)

Los hallazgos más característicos son la presencia de múltiples nódulos y el “ Signo

del halo” el cual es más frecuente en pacientes neutropénicos y en estadios

tempranos de la enfermedad (primera semana). Otro signo más tardío es el “Signo

de aire creciente”, ninguno de los dos se considera patognomónico de API. Se han

detectado hasta en un 61% de los pacientes y se correlaciona con una mejor

respuesta al tratamiento antifúngico. (46)

En un estudio de 235 pacientes con aspergilosis pulmonar se encontró que el 94%

de los casos confirmados de API tuvieron por lo menos un nódulo pulmonar por

tomografía. (47)

La tomografía computada fue la herramienta más utilizada para establecer el

diagnóstico probable de API. La guías de la NCCN recomiendan la realización de

tomografía computada en pacientes con >10 días de neutropenia y fiebre

persistente de origen desconocido, que no ha tenido respuesta al tratamiento

antimicrobiano.

-Microbiológicas:

Se recomienda realizar hemocultivos y cultivos de expectoración en todo paciente

con sospecha de NN, de ser posible deben realizarse antes del inicio de antibióticos.

Al momento del diagnóstico de NN únicamente el 66% de los pacientes tenia algún

estudio de abordaje microbiológico. Los gérmenes encontrados con mayor

frecuencia por hemocultivo fueron los CGP y en expectoración los BGN (FIGURA

7).

Un estudio reciente de la Universidad de Texas que incluyó 3451 pacientes

demostró que la etiología infecciosa se documenta únicamente en 27% de los

episodios, mientras que en el 47% la etiología permanece inconclusa. (48)


40

En nuestra serie de pacientes el redimiendo diagnóstico de los hemocultivos y

cultivos de expectoración es mucho mayor a lo reportado en la literatura, siendo

mayor al 60%, lo que demuestra que son una herramienta diagnóstica indispensable

en nuestra población.

El 60% de las bacterias BGN fueron resistentes y el 50% de los S. aureus fueron

MRSA (FIGURA 7).

El uso de antibióticos de amplio espectro asociados al “tratamiento empírico” en los

pacientes con NH que cursan con fiebre y neutropenia ha llevado a la selección de

patógenos resistentes, actualmente es considerado un problema de salud pública.

Las guías para NN de la Sociedad Americana de Tórax (ATS) hacen énfasis en que

el tiempo para el desarrollo de NN es un factor de riesgo para infección por

microorganismos resistentes. La NN tardía (después de 5 días de hospitalización)

es factible que sea causada por bacterias MDR y conllevan un peor pronóstico. Los

pacientes con NH tienen riesgo de infección por gérmenes MDR

independientemente del tiempo de inicio de la NN.

De acuerdo con las guías de la ATS, son factores de riesgo para infección por

microorganismos resistentes el uso de antibióticos en los últimos 90 días,

hospitalización por más de 48 horas en los 90 días previos, miembro de la familia

con un germen MDR. Otros factores de riesgo reportados en la literatura son las

hospitalizaciones prolongadas y/o repetidas, la admisión a la UCI, la presencia de

sondas urinarias y la edad avanzada. Todas estas condiciones se encuentran

presentes en nuestra población. (49)

La incidencia de infecciones por BGN era alta en la década de los setenta. El

incremento en el uso de catéteres de largan estancia y la utilización de antibióticos

de amplio espectro contra BGN han llevado al incremento en las infecciones por


41

patógenos Gram positivos a partir de la década de los noventas. (50) Se ha

reportado un incremento significativo en la incidencia de CGP como S. aureus

MRSA y Enterococo resistente a vancomicina en varios centros.

Además, de manera reciente ha habido un incremento en el número de infecciones

por gérmenes mutlidrogo resistentes (MDR) como Pseudomonas aeruginosa,

Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia, y BGN con beta

lactamasas de expectoro extendido (BLEE). (51)

En el INCan hay series publicadas donde se documentó que E. Coli BLEE

representa el 64% de los asilamientos en hemocultivos realizados, siendo el

principal factor de riesgo la exposición previa a cefalosporinas. (52)

En este estudio Aspergillus sp fue el tercer microorganismo aislado con mayor

frecuencia (10%), mucho menor que lo reportado en otras series, donde la

frecuencia de Aspergilosis pulmonar se reporta hasta en 57% en pacientes con LAM

o LAL. (38) Esto puede deberse a la baja tasa de estudios de abordaje diagnósticos

realizados. Se menciona que hasta el 70% de los cultivos de expectoración

realizados en pacientes con API comprobada los cultivos de expectoración pueden

ser negativos. (53)

Procedimientos de diagnósticos invasivos:

Se realizaron en total 9 lavados bronquio alveolares (LBA) y 5 biopsias pulmonares.

Los procedimientos de diagnóstico invasivos están indicados en las siguientes

situaciones: el curso clínico no sugiere infección bacteriana; 2) El paciente no ha

respondido al tratamiento antibiótico inicial; 3) los procedimientos no invasivos

arrojan resultados negativos.

El LBA tiene una rendimiento diagnóstico alto para infecciones causadas por P.

jirovecii, M. tuberculosis y virus respiratorios. La sensibilidad del LBA para lesiones


42

focales (como nódulos) es variable. En lesiones mayores a 2 cm la sensibilidad va

de 50 a 80%. (54) Los cultivos cuantitativos o por cepillado incrementan la

especificidad en neumonía bacteriana, y distingue de colonización bacteriana. En

los pacientes altamente inmunosuprimidos se deben considerar los siguientes

estudios en LBA: Tinciones y cultivos para bacterias, hongos Legionella,

micobacterias, Nocardia, VHS, CMV y virus respiratorios comunes (Antígeno rápido

y cultivo), así como inmunofluorescencia para P. jirovecci. (55)

Cuando el LBA o la biopsia percutánea no son diagnósticas, se debe considerar

realizar biopsia de la lesión por toracoscopía, siempre y cuando el conteo de

plaquetas sea adecuado. En nuestra población la mayoría de los pacientes se

encuentran con alteraciones hematológicas graves como pancitopenia, que dificulta

la realización de procedimientos invasivos.

Sin embargo, por estas mismas razones no se identificaron otros hongos

filamentosos como Zigomicetos (Rhyzopus) o Fusarium, los cuales están reportados

en la literatura como causantes de infecciones pulmonares en NH. La histología y el

cultivo de tejido son claves en el diagnostico, sin éstos es probable que dichas

infecciones se confundan con API.

-Galactomanano sérico:

En el INCan tenemos acceso a la prueba de galactomanano sérico en pacientes con

sospecha de API desde 2012. Este fue positivo en el 60% de los casos. Todos los

pacientes con aislamiento de Aspergillus sp en expectoración tuvieron una

determinación de galactomanano positiva.

Un metaanálisis demostró que la sensibilidad del galactomanano sérico es del 70%

y la especificidad del 89% para API. (56) Existen diferentes variables que afectan el

rendimiento del galactomanano. La sensibilidad se disminuye con la utilización de


43

agentes antifúngicos concomitantes, y falsos positivos con la administración de

piperacilina tazobactam y amoxicilina clavulanato IV. A pesar de estas limitaciones,

en un paciente con alto riesgo de aspergilosis invasiva con hallazgos clínicos y

radiológicos (nódulos >1 cm) debe solicitarse, y de ser positivo iniciarse tratamiento

con voriconazol.

En un estudio prospectivo reciente que involucró 200 pacientes con NH y

neutropenia profunda, se encontró que la sensibilidad del galactomanano en LBA es

del 100%. (57) Otro estudio realizado por Musher et al demostró que al añadir PCR

cuantitativo y galactomanano al LBA incrementa la identificación diagnóstica de las

especies de Aspergillus que causan enfermedad pulmonar en pacientes con NH.

(58)

La EORTC/MSG ha revisado sus criterios para el diagnóstico de infecciones

fúngicas invasivas. (35) Estos criterios consisten en factores del huésped, y

microbiológicos menores y mayores. De acuerdo a estos criterios no tuvimos

ninguna infección fúngica comprobada, fueron 9 infecciones fúngicas probables y 46

posibles, ya que no se tuvo aislamiento microbiológico. Podemos concluir que el

abordaje diagnóstico con nuevas técnicas moleculares como PCR, galactomanano

sérico o en LBA han sido subóptimos, lo que podría explicar que no se tuvieran

ninguna API definitiva.

Es importante mencionar que los criterios de la EORTC/MSG no son basados en

evidencias y no se han validado de manera prospectiva. Por lo contrario, su objetivo

es servir como una guía para investigación clínica y microbiológica y no necesitan

estar presentes en cada paciente tratado para API.

Tratamiento:

Se sabe que los pacientes con signos tempranos de infección en los cuales se inicia


44

un tratamiento antimicrobiano inadecuado en las primeras 48 horas tienen mayores

tasas de mortalidad, a pesar de que posteriormente se realice el cambio por un

antibiótico adecuado basado en los datos microbiológicos.

A pesar de que la etología infecciosa se documenta únicamente en el 20-30% de

los casos, el tratamiento empírico en pacientes con antibióticos de amplio espectro

logra disminuir los episodios de fiebre en el 60% de los pacientes y la mortalidad en

un 50%.

En el momento de sospecha de NN, el 53% de la población recibió un tratamiento

de acuerdo a la microbiología y el 33% fue empírico, ya que no se identificaron

agentes causales.

El esquema más utilizado, en 60%, fueron los carbapenémicos con actividad anti

Pseudomonas sp (meropenem) en combinación con aminoglucósido.

Las guías recomiendan para NN tardía la utilización de un betalactámico anti

Pseudomonas (ceftazidima, cefepime, meropenem, imipenem) más un

aminoglucosido. Se debe agregar vancomicina para cobertura de MRSA si es que

existen factores de riesgo. El esquema inicial debe ajustarse de acuerdo a los

cultivos. En pacientes con NH y neutropenia los expertos recomiendan continuar el

tratamiento antimicrobiano hasta que la cuenta absoluta de neutrófilos se encuentre

por arriba de 500 células/mm3. (59)

Las infecciones fúngicas invasivas (de manera particular aspergilosis) tienen una

tasa de mortalidad que excede el 50%. Actualmente voriconazol ha demostrado

mejor actividad que anfotericina B. (60)

Todos los pacientes con sospecha de infección fúngica invasiva ya sea por imagen

(45 pacientes) o por persistencia de fiebre (10 pacientes) recibieron tratamiento con

Anfotericina B deoxicolato y solo el 30% con voriconazol, esto puede explicarse por


45

los altos costos que representa para el paciente la adquisición de voriconazol.

Los pacientes que recibieron el tratamiento adecuado tuvieron el 40% menos de

mortalidad (P=0.01) (CUADRO).

Ingreso a la UCI:

De un total de 105 NN, se requirió traslado a la UCI por complicaciones infecciosas

en el 29% de la población.

En los últimos años se han hecho importantes avances en el tratamiento de

pacientes con NH que requieren ingreso a la UCI, como resultado, la supervivencia

se ha incrementado en la última década. Actualmente se estima que

aproximadamente un 15% de los pacientes con NH requerirán admisión a la UCI

para el tratamiento de diversas complicaciones médicas y hasta 20% requerirán

apoyo con ventilación mecánica.

En un estudio de 89 pacientes con NH que requirieron ingreso a UCI en un periodo

de 10 años, 61 ingresos fueron por insuficiencia respiratoria aguda (IRA), y de estos

CUADRO V Causas de ingreso a UCI

Respiratorias 48% Bacterianas 23% Fúngicas 19 Polimicrobiana 4% Edema agudo 4% Otras no infecciosas 6% Sepsis 23% Cardiacas 19% Neurológicas 6% Sangrado 2% Otras 2%

* Cuadro tomado de referencia (61)


46

el 60% fue por neumonía. (10) Otros estudios también han encontrado que las

causas infecciosas son en 80% la causa de ingreso a UCI en NH, particularmente

en aquellos pacientes que cursan con neutropenia prolongada.

La mortalidad de pacientes con NH que requieren ingreso a UCI es hasta del 50%,

esto correlaciona con nuestros hallazgos, aunque los pacientes que requirieron ser

trasladados a UCI fue mayor a lo reportado en otras series.

Shuster et al demostró una mortalidad de 80% en pacientes con NN y NH que

requirieron ser trasladados a la UCI. (62)

Es de resaltar que muchas veces los pacientes críticamente enfermos reciben

tratamiento en piso de hospitalización, el 36% de los pacientes que requirieron VM

y el 30% de pacientes con vasopresores no fueron trasladados a la UCI, siendo

mayor la mortalidad en este grupo de pacientes (63 vs 70%).

Desenlaces:

Debido a la naturaleza de la enfermedad de base, en este estudio no puede

asumirse causalidad del episodio de NN para mortalidad a largo plazo.

En un estudio de 65 pacientes, se identificó, por análisis multivariado, que los

factores de riesgo independientes para mortalidad por NN son: neoplasia de base,

aspergilosis invasiva comprobada, la necesidad de utilización de aminas

vasoactivas y ventilación mecánica. Otros análisis han demostrado que la presencia

de 3 factores son predictores de un desenlace fatal. (63)

Este reporte correlaciona con nuestros hallazgos, el riesgo de muerte de un

paciente con NH y NN hospitalizado en el INCan sometido a VM es de 4.6 (IC 95%),

aquel con DHL elevada de 3.3 veces (IC 95%) y aquel en segunda línea de

tratamiento un riesgo de 2.7 veces (IC 95%). Todas estas variables han sido

descritas previamente por otros autores, sin embargo, en población mexicana no se


47

contaba con información. Estos factores de riesgo asociados a muerte deben

conocerse y considerarse para mejorar la calidad de la atención hospitalaria en el

área de hematooncología del INCan.

Prevención de NN:

Múltiples estudios han intentado determinar las mejores estrategias para la

prevención de neumonías bacterianas, fúngicas y virales en pacientes

hematológicos. Sin embargo no existe hasta el momento una estrategia que por si

sola se considere eficaz. La progresión de la infección en pacientes neutropénicos

puede ser rápida, y los antibióticos profilácticos deben ser administrados de manera

temprana al inicio de fiebre. La selección del tratamiento adecuado debe tomar en

cuenta la presentación clínica, los factores de riesgo inmunológicos, historia previa

de infección, uso reciente de antibióticos y los patrones locales de susceptibilidad.

Algoritmo diagnóstico para NN:

Se demostró que en nuestra población los pacientes que tienen tratamiento

antimicrobiano de acuerdo a la microbiología, tienen una reducción del riesgo de

mortalidad de 40% (P=0.01). Es imperativo tener diagnóstico microbiológico para

disminuir la mortalidad.

CUADRO VI Factores de riesgo independientes de mortalidad en pacientes con

cáncer

Causa se IRA OR IC 95% P ICC 0.16 0.03-0.72 0.01 Aspergilosis invasiva

3.78 1.05-14.24 0.049

Vasopresores 3.19 1.28-7.95 0.01 Ventilación mecánica

8.75 2.35-32.54 0.001

*Cuadro tomado de referencia (64)


48

En base a esto, proponemos un algoritmo diagnóstico para los pacientes con NH y

sospecha de NN que se encuentren hospitalizados en el INCan (FIGURA 10).

Ante la presencia de los factores de riesgo se debe sospechar NN en cualquier

paciente con NH y síntomas respiratorios inespecíficos como tos, fiebre o

desaturación. Se requiere realizar hemocultivos y cultivos de expectoración, ya que

el rendimiento diagnóstico en nuestra institución es mayor al 60%, así como

radiografía de tórax en busca de nuevos infiltrados.

En pacientes que ingresan con neutropenia febril debe calcularse el índice de

MASCC para predecir el riesgo de complicaciones infecciosas, y en pacientes con

más de 7 días de neutropenia y persistencia de fiebre debe considerarse API, e

iniciarse de manera temprana el tratamiento antifúngico con Anfotericina B.

Debido al alto valor diagnóstico de la tomografía en API, se prefiere como método

de abordaje diagnóstico. Se recomienda la realización de antígeno sérico de

galactomanano una vez por semana y la realización de biopsia de cualquier lesión

pulmonar nodular.

Pacientes con nuevos infiltrados por imagen deben ser llevados a broncoscopía con

LBA para descartar causas infecciosas, con toma de cultivos para piógenos y

hongos.

Vacunación:

Existe una pobre respuesta a vacunas en pacientes recibiendo quimioterapia. A

pesar de esto, se debe vacunar a los pacientes con los esquemas específicos para

la edad. Las vacunas no deben administrarse de manera concomitante a la

quimioterapia. Los pacientes que tengan esquemas de vacunación incompletos,

deben recibir la vacuna a la mitad del ciclo de quimioterapia. Las vacunas con virus

inactivados y purificadas nunca estarán contraindicadas y todos los pacientes deben


49

recibir la vacuna estacional para influenza. Los pacientes esplenectomizados están

en riesgo de infecciones por microorganismos encapsulados. (65)


50

CONCLUSIONES

• Estudio unicéntrico que permitió comparar las tendencias reportadas en la

literatura con las propias para darles validez interna y externa.

• La incidencia de NN es menor a la reportada a la literatura.

• La población más afectada son pacientes con leucemias agudas (mieloide o

linfoide) que reciben una segunda línea de quimioterapia.

• En pacientes con neutropenias mayores a 10 días y estancias hospitalarias

mayores a una semana que persisten con fiebre a pesar de tratamiento

antimicrobiano, se está obligado a descartar NN.

• El abordaje diagnóstico fue subóptimo, ya que sólo el 66% tenian algún

cultivo al momento de sospecha de NN. No se pudo comprobar ninguna

neumona fúngica por biopsia.

• La tasa de recuperación microbiológica para NN en los hemocultivos y

cultivos de expectoración en el INCan es alta.

• A pesar de que en el Instituto no se utiliza de manera rutinaria la profilaxis

antimicrobiana, la incidencia de gérmenes MDR es mayor al 60% para BGN y

del 50% en CGP.

• Se demostró el valor de la tomografía como herramienta diagnóstica en

pacientes con sospecha de infección fúngica invasiva, permitiendo un

tratamiento empírico temprano.

• El germen asociado a mayor mortalidad fue Aspergillus spp.

• Recibir tratamiento de acuerdo al aislamiento microbiológico en pacientes con

NH y NN disminuye la mortalidad en un 40%. Se requiere incrementar la tasa

de procedimientos diagnósticos para ofrecer un tratamiento dirigido.


51

• La mortalidad atribuible a la infección fue del 52%. Los factores de riesgo

asociados a muerte fueron: necesidad de VM, DHL elevada al ingreso y el

estar recibiendo una segunda línea de quimioterapia. Es indispensable

conocer los factores de riesgo en nuestra población para tomar medidas

preventivas que contribuyan a incrementar la calidad de la atención.

• Debemos introducir nuevas técnicas diagnosticas como galactomanano

sérico, galactomanano en LBA, PCR para Aspergillus, y PCR para virus

respiratorios, así como hacer énfasis en la realización de cultivos, como

hemocultivos y cultivos de expectoración, los cuales demostraron un alto

rendimiento diagnóstico.

• El mayor determinante para la supervivencia de los pacientes con NH y NN

es la sospecha diagnóstica. Se debe de hacer un rápido abordaje diagnostico

que incluya criterios clínicos, microbiológicos y radiológicos, de manera

secuencial y estandarizada con la finalidad de disminuir la mortalidad.


52

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57

CUADROS Y FIGURAS

VARIABLES SOCIODEMOGRÁFICAS Y RELACIONADAS CON LA NEOPLASIA

05

10ca

sos

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24mes del año

FIGURA 4. Distribución de la NN por 48 meses del periodo de estudio

2011 -2012


58

CUADRO VII Características generales de la población N =105 (%)

Edad (años min-max) 40 (15-77)

Sexo

Hombres 55( 52.4) Mujeres 50 (47.6)

Cama hospitalización Mediana Moda

122 122

Clasificación de trabajo social 1 51(48.6)

2 21(22.9) 3 27(25.7) 4 2(1.9) 6 1( 1)

Seguro popular No 77(73.3) Si 28 (26.7)

Diagnóstico hematológico LNH 39(37.1) LLA 26(24.8) LAM 22(21) MM 9(8.6) LH 4(3.8) Sxe. mielodisplásico 3(2.9) LLC 1(1)

Estado de la enfermedad Reciente diagnóstico 53(50.5) Recurrencia de enfermedad 33(30.9) Sin respuesta al tratamiento 13(12.4) Progresión de la enfermedad 9(8.6) Recuperación 3( 2.9) Remisión completa 2(1.9) No valorable 1(1)

Periodo de quimioterapia Inducción a la remisión 55(52.4) Segunda línea 20(19) Sin quimioterapia 12(11.4) Mantenimiento 9(8.6) Tercera línea o más 5(4.8) Otras 4(3.9)

Motivo de ingreso Aplicación de QT 38 (37.2) Fiebre y neutropenia 15(14.3) Score de MASCC promedio 7 puntos Otras 14(13.3) Insuficiencia respiratoria 11 (12.4) Hemorragia 8(7.6) DHE 6 (5.7)

Comorbilidades Ninguna 66(62.9) DM2 11(11.5) HAS 6 (5.7) VIH 3 (2.9) Cáncer previo 4 (3.8) Sx. Down 2(1.9)


59

Uso de profilaxis antimicrobiana en el internamiento actual N=105 (%)

Antimicrobiana No 93(88.6) N(%) Si 12(11.4) Cual Amoxicilina/clavulanato 6(50)

Quinolonas 6(50) Antiviral No 88(83.8)

Si 17(16.2) Cual Aciclovir 17(100) Antimicótica No 76(72.4)

Si 29 (27.6) Cual Fluconazol 28 (27)


ANTECEDENTES CLÍNICO EPIDEMIOLÓGICOS

Uso de antibióticos 30 días previos a hospitalización actual N=105 (%)

Hospitalizaciones último mes

No 51(49) Si 54(51)

Antibióticos previos último mes

46 (85) Cual

Múltiples 17(37) Ceftriaxona 7 (15)

Meropenem 7(15) Ceftazidima 6(13) Ciprofloxacino 4(9) Amoxi/clav 2(4) Otros 3(7)

CUADRO VIII. Antecedente de utilización de antibióticos previo a la hospitalización

CUADRO IX. Porcentaje de utilización de profilaxis antimicrobiana en el internamiento actual


60

VARIABLES CLÍNICAS

Laboratorios al momento del diagnóstico N=105 Mediana (Mínimos-Máximos)

Hemoglobina 7.8 (3-17.9) gr/dL Plaquetas 52 (13-624) mil/mm³ Leucocitos 2.0 (0.1-78.5) mil/mm³ Linfocitos Absolutos 0.3 (0-45.5) mil/mm³ Creatinina 0.6 (0.2-8) mg/dL Glucosa 107 (67-314) mg/dL DHL 205(31-1291) UI Albúmina 2.2 (0.9-4.5) gr/dL N(%) Pacientes con neutropenia al momento de neumonía

No 45 (42.9) Si 60 (57.1)

Media de días de neutropenia previos a la neumonía (min-max)

6.2(1-45)

Días totales de neutropenia Neutropenia moderada 1 (1-15) Neutropenia grave 1 (1-30) Neutropenia profunda 7 (1-80)

VIH Desconocido 27 (25.7) Negativo 75 (71.4)

FIGURA 5. Signos y síntomas en 105 pacientes con NH y NN

CUADRO X. Laboratorios al momento del diagnóstico de NN


61

VARIABLES RADIOLÓGICAS

Radiografía 100%

Tomografía 99%

Datos de micosis por TC

Si

43%

CUADRO 11. Diagnostico de NN por imagen

CUADRO 11 y FIGURA 6 . Alteraciones radiológicas y tomográficas en 105 pacientes con NH y NN


62

VARIABLES MICROBIOLÓGICAS

Pru

ebas

de

diag

nóst

ico

mic

robi

ológ

ico

Hemocultivos N=45

Positivos N=30 (67%)

Gram negativos 44%

Gram positivos 56%

Cultivos de expectoración N=51

Positivos N=37 (71%)

Gram negativos 76%

Gram positivos 6%

Hongos 20%

Galactomanano N=15

Positivos N=8 (53.3%)

PCR influenza N=4

Positivos N=1 (25%)

H1N1 100%

FIGURA 7. Pruebas de abordaje microbiológico


63

VARIABLES MICROBIOLÓGICAS

FIGURA 8A. Aislamiento microbiológico en 30 hemocultivos

FIGURA 8B. Aislamiento microbiológico en 37 cultivos de expectoración


64

DESENLACES

1

115 21

2 10 81 2 3 3 3

12

2 1

105

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0 3 6 9 12 15 18Meses de seguimiento

Curva de supervivencia de 105 pacientes con NN y NH

FIGURA 9. Curva de supervivencia en meses en 105 pacientes con NN y NH.

FIGURA


65

FACTORES DE RIESGO RELACIONADOS A MUERTE

CUADRO XII. Modelo de regresión logística condicional


66

PROPUESTA DE ALGORÍTMO DIAGNÓSTICO EN PACIENTES CON NN

FIGURA 10. Propuesta de algoritmo diagnóstico para NN en pacientes con NH


67

APENDICE 1. Hoja de Captura de Datos


68


69


70

t e s i sincan-mexico.org/incan/docs/tesis/2014/subespecialidad/tesis inf... · asperigillus sp,...

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