sylvia dematteis c átedra de inmunología dpto. de biociencias facultad de química
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Bases Inmunológicas, Bioquímicas y Moleculares del Parasitismo. Unidad de Biología Parasitaria 2013. Modulación de la respuesta de las células T-CD4 + en las infecciones por parásitos. Sylvia Dematteis C átedra de Inmunología Dpto. de Biociencias Facultad de Química. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Sylvia DematteisCaacutetedra de Inmunologiacutea
Dpto de BiocienciasFacultad de Quiacutemica
Modulacioacuten de la respuesta de las ceacutelulas T-CD4+
en las infecciones por paraacutesitos
Unidad de Biologiacutea Parasitaria2013
Bases Inmunoloacutegicas Bioquiacutemicas y Moleculares del Parasitismo
Funcioacuten del sistema inmune
PROTEGER AL INDIVIDUO DE LAS INFECCIONES
Sistema inmune reacciona frente a la infeccioacuten
Respuesta Respuesta Innata adaptativa
- actuacutean interreguladamente - defasaje cronoloacutegico
Las citoquinas son proteiacutenas secretadas por ceacutelulas que actuacutean
como un sistema integrado de sentildeales entre las ceacutelulas
permitiendo una respuesta inmune integrada
Regulacioacuten de la respuesta inmune por citoquinas
Regulan importantes
funciones bioloacutegicasbullproliferacioacuten bullactivacioacuten bullsobrevidabullmuerte bulldiferenciacioacuten celularCeacutelula blanco
CitoquinasReceptores para Citoquinas
Efectos AutocrinosParacrinos Locales
Sisteacutemicos
Efectos paraacutecrinossisteacutemicos
IL-6
Hepatocitos
Hiacutegado
SiacutentesisProteiacutenas
-Fase aguda-Sistema Complemento
T
IL-2
Efectos autocrinos
Efectos paracrinoslocales
bullNumerosas poblaciones celulares pueden secretarcitoquinas en respuesta a un estiacutemulo dado
bullLas ceacutelulas T-CD4+ (Th) frente a cualquier tipo de estiacutemulo secretan siempre el mismo tipo de citoquinas
IL- 4 IL-5 IL-10T-CD4+
viacutergenes
Th
IL-2 IFN-γ TNF-β Th1
Th2
Mosmann TR Cherwinski H Bond MW Giedlin MA Coffman RL ldquoTwo types of murine helper T cell clone I Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteinsrdquoJ Immunol 1986 Apr 1136(7)2348-57
Mosmann TR Coffman RL
T-CD4+
APC
AgMHC IITCR
Naive
Traductores de sentildeales y activadores de la
transcripcioacuten (STATs)
Factores de transcripcioacuten
especiacuteficos
T-bet
GATA-3
Th1
Th2
Subpoblaciones de ceacutelulas T-CD4+
STAT-4
STAT-6
Treg Fox-p3
Th17 RORγt
STAT-5
STAT-3
IFN-γ
IL-4IL-5IL-10IL-13
IL-17IL-22
IL-10TGF-β
bullReguladoras de la respuesta inmune
bullInflamacioacuten patoloacutegicabullInfecciones por bacterias y hongos
bullInflamacioacuten patoloacutegicabullProteccioacutensusceptibilidad a infecciones por paraacutesitos
bullControl inflamacioacuten (Th1 o Th17)bullProteccioacutensusceptibilidad a infecciones por paraacutesitos
T-CD4+
naive
Th1
Treg
Th17
Th2
Interaccioacuten TCR Pep-MHC II
La activacioacuten selectiva de los diferentes subset de ceacutelulas Th tiene un papel importante
bull la respuesta inmune contra patoacutegenos
Viacuteas y redes regulatorias que llevan al desarrollo de una determinado subset de ceacutelulas T-CD4+
La polarizacioacuten de los subsets de ceacutelulas T esta acompantildeada por cambios en reguladores transcripcionales claves (maestros)
De dos tipos
bullEl regulador transcripcional NFAT (nuclear factor of activated T cells) que es
activado por la sentildealizacioacuten viacutea TCR y que participa en la activacioacuten de varios
genes importantes para las funciones T
bullReguladores transcripcionales (Factores de Transcripcioacuten) que son linaje
especiacuteficos (diferencialmente expresados en los subsets de ceacutelulas T)
T-bet (T-box expressed in T cells) Th1
GATA-3 (GATA-binding protein 3) Th2
Se requieren cambios en la estructura de la cromatina para hacer que los genes especiacuteficos de las citoquinas sean accesibles a los factores transcripcionales
T-CD4+ viacutergenes niveles basales bajos
Diferenciacioacuten subpoblaciones de ceacutelulas T-CD4+ estaacute mediada por factores de transcripcioacuten claves
La diferenciacioacuten ocurre cuando un regulador transcripcional predomina sobre
el otro llevando a la expresioacuten de genes que promueven un subset y
reprimiendo
aquellos que promueven el otro subset
IL-12Rβ2
IL-12La diferenciacioacuten Th1 es mediada por la induccioacuten de T-bet
IL-12
IL-12
IFNγ
STAT1
T-bet
IL-12Rβ1
IL-12Rβ2
IL-12Rβ2
STAT4
IFNγ
IFNγ
IL-12Rβ1
Sentildeales que guiacutean la diferenciacioacuten Th1
Paraacutesitos
APC
Mecanismos efectores activados por ceacutelulas Th1
IFN
Ceacutelula B
Ag
IgG2a IgG3opsonizan fijan complemento
Opsonizacioacuten y fagocitosis
IFN
Activacioacuten de macroacutefagos
IL-2 IFN
T-CD8+virgen
Ag
T-CD8+citotoacutexica
Th1
T-CD4+viacutergen
Ag
PromotorGATA-3
IL-4
No se conocecompletamente
La diferenciacioacuten Th2 estaacute mediada por GATA-3
ICOS
ICOS receptor
Segundo factor de transcripcioacuten
ICOS coestimulador inducible
Sentildeales que guiacutean la diferenciacioacuten Th2
Paraacutesitos (helmintos)
APC
STAT-6 GATA-3 y otros
Diferenciacioacuten
GATA-3 (STAT-5) IL-4
Induccioacuten
Independientede IL-4
(14-24 hs)
Th2
IL-4IL-5
IL-13
Dependientede IL-4
(gt 24 hs)
AgMHC IITCR
T-CD4+
Naive
APC
Etapas de la diferenciacioacuten Th2 iniciada por sentildeales viacutea TCR
Mecanismos efectores activados por las ceacutelulas Th2
IL-4 IL-10Inhibicioacuten de respuestas inflamatorias
Th2
Ag
T-CD4+viacutergen
IL-5
Activacioacuten diferenciacioacutende eosinoacutefilos
Ceacutelula B
IL-4
IgEIgG1Ac neutralizantes
Desgranulacioacuten de mastocitos
Th1
Th2
IL- 4IL-10
IFN
Promueve la diferenciacioacuten Th1
+ + + +
Inhibe la proliferacioacuten Th2
_ _ _ _
Inhibe la activacioacutenTh1
_ _ _ _
Promueve la diferenciacioacuten Th2
+ + + +
Interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones Th1 y Th2
El desarrollo de Schistosomiasis murina severa se correlaciona con altosniveles de IL-17
Es la primera evidencia del rol patogeacutenico de Th17 en enfermedades parasitarias
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
3- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones T-CD4+
7- Fuerza de las sentildeales inducidas por la interaccioacuten TCR-MHCII-pep
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Susceptibles
Balbc
Th2
Resistentes
C57Bl6 C3H CBA
Th1
Expresioacuten del gen Slc11a1
mutadoproducto
NO funcionalSusceptibles
Crecimiento del paraacutesitodesenfrenado
Caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador Leishmania
-Leishmania es paraacutesitoprotozoario intracelular obligatorio
-Macroacutefagos tisulares
Resistentes
Expresioacuten del gen Slc11a1
producto funcional
Control del crecimiento temprano del paraacutesito
Resistencia o susceptibilidad factor geneacutetico (Stanley AC amp Engwerda CR 2007)
La Resistencia Natural Asociadaa la Proteiacutena 1es codificada porel gen Slc11a1 en macroacutefagos
Gusanosparaacutesitos
Nematodes
Plathelmintos
Trematodes
Cestodes
Ascaridas
Filarias
Paraacutesitos Helmintos
Entre todos hay diferencias
bullEstructuralesbullFormas de transmisioacuten bullLocalizacioacuten en el hospedador etc
Gusanos paraacutesitos -muy heterogeacuteneo de organismos-gran multiplicidad de mecanismos Estudiar habilidad de modular la respuesta inmune del hospedador
Parasitosis infecciones croacutenicas
refleja una inmunomodulacioacuten exitosa
Cronicidad - Mecanismo modulacioacuten compartido
Inmunobiologiacutea de estos paraacutesitos observaciones conservadas entre todas las especies
1- las infeccciones con estos paraacutesitos inducen una respuesta de citoquinas tipo Th2
2- asociadas con alta produccioacuten de anticuerpos de isotipo IgE e IgG4
3- secrecioacuten de citoquinas anti-inflamatorias (IL-10)
4-asociadas con inmunosupresioacuten (ej No respuestas de linfocitos a Ags o mitoacutegenos)
5- Evidencias infeccioacutenes estaacuten asociadas a la induccioacuten de ceacutelulas Treg o Th17
Hay evidencias utilizando modelos experimentales
1- los componentes de la respuesta tipo Th2 pueden
facilitar la expulsioacuten de nematodes gastrointestinales
2-previenen al hospedero de la patologiacutea mediada por
respuestas tipo Th1 (ej en la schistosomiasis murina la
deposicioacuten de huevos en el hiacutegado asociado a Th1)
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
3- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre citoquinas tipo Th1 tipo Th2
7- dosis de paraacutesitos a la que se expone el hospedador
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Nematodes
bull Ocupan diferentes nichos en su hospedero tracto gastrointestinal
Algunos de estos paraacutesitos en modelos experimentales
bullSon expulsadosbullOtros producen infecciones croacutenicas
Asociado con la cepa de ratoacuten(genotipo del hospedero)
Nematodes gastrointestinales que actuacutean en muy diferente forma
Heligmosomoides polygyrus
bullEstablece infecciones croacutenicas
bullInduce un distintivo fenotipo inmunosupresor
bullInhibe la expulsioacuten de otros paraacutesitos convirtiendo por
ej la infeccioacuten por N brasiliensis en infeccioacuten croacutenica
bullA nivel celular la infeccioacuten con Hpolygyrus estimula las ceacutelulas Treg
Heligmosomoidespolygirus
Balbc o C57Bl6 Infeccioacuten croacutenicaInduccioacuten de T-reg
Nipostrongylus brasiliensis
bullExpulsioacuten del parasito a dosis estandar alta
bullEstimula una fuerte respuesta Th2 protectora
bullSin embargo a dosis bajas induce una infeccioacuten croacutenica
Nipostrogylus brasiliensis Todas las cepas
Fuertes respuestas Th2(a dosis alta expulsioacutena dosis bajas cronicidad)
Trichuris muris
bullLa susceptibilidad y cronicidad estaacute asociada con una fuerte
respuesta Th1
Trichurismuris AKR
Induccioacuten de respuestasTh1 que favorecen la cronicidad de la infeccioacuten
Helmintos gran diversidad de moleacuteculas que estimulan respuestas tipo Th2
1- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de viacuteas que estimulan las respuestas Th2
2- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolucioacuten para conferir una ventaja bioloacutegica a cada especie de paraacutesito
Para las respuestas Th1
se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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Funcioacuten del sistema inmune
PROTEGER AL INDIVIDUO DE LAS INFECCIONES
Sistema inmune reacciona frente a la infeccioacuten
Respuesta Respuesta Innata adaptativa
- actuacutean interreguladamente - defasaje cronoloacutegico
Las citoquinas son proteiacutenas secretadas por ceacutelulas que actuacutean
como un sistema integrado de sentildeales entre las ceacutelulas
permitiendo una respuesta inmune integrada
Regulacioacuten de la respuesta inmune por citoquinas
Regulan importantes
funciones bioloacutegicasbullproliferacioacuten bullactivacioacuten bullsobrevidabullmuerte bulldiferenciacioacuten celularCeacutelula blanco
CitoquinasReceptores para Citoquinas
Efectos AutocrinosParacrinos Locales
Sisteacutemicos
Efectos paraacutecrinossisteacutemicos
IL-6
Hepatocitos
Hiacutegado
SiacutentesisProteiacutenas
-Fase aguda-Sistema Complemento
T
IL-2
Efectos autocrinos
Efectos paracrinoslocales
bullNumerosas poblaciones celulares pueden secretarcitoquinas en respuesta a un estiacutemulo dado
bullLas ceacutelulas T-CD4+ (Th) frente a cualquier tipo de estiacutemulo secretan siempre el mismo tipo de citoquinas
IL- 4 IL-5 IL-10T-CD4+
viacutergenes
Th
IL-2 IFN-γ TNF-β Th1
Th2
Mosmann TR Cherwinski H Bond MW Giedlin MA Coffman RL ldquoTwo types of murine helper T cell clone I Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteinsrdquoJ Immunol 1986 Apr 1136(7)2348-57
Mosmann TR Coffman RL
T-CD4+
APC
AgMHC IITCR
Naive
Traductores de sentildeales y activadores de la
transcripcioacuten (STATs)
Factores de transcripcioacuten
especiacuteficos
T-bet
GATA-3
Th1
Th2
Subpoblaciones de ceacutelulas T-CD4+
STAT-4
STAT-6
Treg Fox-p3
Th17 RORγt
STAT-5
STAT-3
IFN-γ
IL-4IL-5IL-10IL-13
IL-17IL-22
IL-10TGF-β
bullReguladoras de la respuesta inmune
bullInflamacioacuten patoloacutegicabullInfecciones por bacterias y hongos
bullInflamacioacuten patoloacutegicabullProteccioacutensusceptibilidad a infecciones por paraacutesitos
bullControl inflamacioacuten (Th1 o Th17)bullProteccioacutensusceptibilidad a infecciones por paraacutesitos
T-CD4+
naive
Th1
Treg
Th17
Th2
Interaccioacuten TCR Pep-MHC II
La activacioacuten selectiva de los diferentes subset de ceacutelulas Th tiene un papel importante
bull la respuesta inmune contra patoacutegenos
Viacuteas y redes regulatorias que llevan al desarrollo de una determinado subset de ceacutelulas T-CD4+
La polarizacioacuten de los subsets de ceacutelulas T esta acompantildeada por cambios en reguladores transcripcionales claves (maestros)
De dos tipos
bullEl regulador transcripcional NFAT (nuclear factor of activated T cells) que es
activado por la sentildealizacioacuten viacutea TCR y que participa en la activacioacuten de varios
genes importantes para las funciones T
bullReguladores transcripcionales (Factores de Transcripcioacuten) que son linaje
especiacuteficos (diferencialmente expresados en los subsets de ceacutelulas T)
T-bet (T-box expressed in T cells) Th1
GATA-3 (GATA-binding protein 3) Th2
Se requieren cambios en la estructura de la cromatina para hacer que los genes especiacuteficos de las citoquinas sean accesibles a los factores transcripcionales
T-CD4+ viacutergenes niveles basales bajos
Diferenciacioacuten subpoblaciones de ceacutelulas T-CD4+ estaacute mediada por factores de transcripcioacuten claves
La diferenciacioacuten ocurre cuando un regulador transcripcional predomina sobre
el otro llevando a la expresioacuten de genes que promueven un subset y
reprimiendo
aquellos que promueven el otro subset
IL-12Rβ2
IL-12La diferenciacioacuten Th1 es mediada por la induccioacuten de T-bet
IL-12
IL-12
IFNγ
STAT1
T-bet
IL-12Rβ1
IL-12Rβ2
IL-12Rβ2
STAT4
IFNγ
IFNγ
IL-12Rβ1
Sentildeales que guiacutean la diferenciacioacuten Th1
Paraacutesitos
APC
Mecanismos efectores activados por ceacutelulas Th1
IFN
Ceacutelula B
Ag
IgG2a IgG3opsonizan fijan complemento
Opsonizacioacuten y fagocitosis
IFN
Activacioacuten de macroacutefagos
IL-2 IFN
T-CD8+virgen
Ag
T-CD8+citotoacutexica
Th1
T-CD4+viacutergen
Ag
PromotorGATA-3
IL-4
No se conocecompletamente
La diferenciacioacuten Th2 estaacute mediada por GATA-3
ICOS
ICOS receptor
Segundo factor de transcripcioacuten
ICOS coestimulador inducible
Sentildeales que guiacutean la diferenciacioacuten Th2
Paraacutesitos (helmintos)
APC
STAT-6 GATA-3 y otros
Diferenciacioacuten
GATA-3 (STAT-5) IL-4
Induccioacuten
Independientede IL-4
(14-24 hs)
Th2
IL-4IL-5
IL-13
Dependientede IL-4
(gt 24 hs)
AgMHC IITCR
T-CD4+
Naive
APC
Etapas de la diferenciacioacuten Th2 iniciada por sentildeales viacutea TCR
Mecanismos efectores activados por las ceacutelulas Th2
IL-4 IL-10Inhibicioacuten de respuestas inflamatorias
Th2
Ag
T-CD4+viacutergen
IL-5
Activacioacuten diferenciacioacutende eosinoacutefilos
Ceacutelula B
IL-4
IgEIgG1Ac neutralizantes
Desgranulacioacuten de mastocitos
Th1
Th2
IL- 4IL-10
IFN
Promueve la diferenciacioacuten Th1
+ + + +
Inhibe la proliferacioacuten Th2
_ _ _ _
Inhibe la activacioacutenTh1
_ _ _ _
Promueve la diferenciacioacuten Th2
+ + + +
Interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones Th1 y Th2
El desarrollo de Schistosomiasis murina severa se correlaciona con altosniveles de IL-17
Es la primera evidencia del rol patogeacutenico de Th17 en enfermedades parasitarias
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
3- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones T-CD4+
7- Fuerza de las sentildeales inducidas por la interaccioacuten TCR-MHCII-pep
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Susceptibles
Balbc
Th2
Resistentes
C57Bl6 C3H CBA
Th1
Expresioacuten del gen Slc11a1
mutadoproducto
NO funcionalSusceptibles
Crecimiento del paraacutesitodesenfrenado
Caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador Leishmania
-Leishmania es paraacutesitoprotozoario intracelular obligatorio
-Macroacutefagos tisulares
Resistentes
Expresioacuten del gen Slc11a1
producto funcional
Control del crecimiento temprano del paraacutesito
Resistencia o susceptibilidad factor geneacutetico (Stanley AC amp Engwerda CR 2007)
La Resistencia Natural Asociadaa la Proteiacutena 1es codificada porel gen Slc11a1 en macroacutefagos
Gusanosparaacutesitos
Nematodes
Plathelmintos
Trematodes
Cestodes
Ascaridas
Filarias
Paraacutesitos Helmintos
Entre todos hay diferencias
bullEstructuralesbullFormas de transmisioacuten bullLocalizacioacuten en el hospedador etc
Gusanos paraacutesitos -muy heterogeacuteneo de organismos-gran multiplicidad de mecanismos Estudiar habilidad de modular la respuesta inmune del hospedador
Parasitosis infecciones croacutenicas
refleja una inmunomodulacioacuten exitosa
Cronicidad - Mecanismo modulacioacuten compartido
Inmunobiologiacutea de estos paraacutesitos observaciones conservadas entre todas las especies
1- las infeccciones con estos paraacutesitos inducen una respuesta de citoquinas tipo Th2
2- asociadas con alta produccioacuten de anticuerpos de isotipo IgE e IgG4
3- secrecioacuten de citoquinas anti-inflamatorias (IL-10)
4-asociadas con inmunosupresioacuten (ej No respuestas de linfocitos a Ags o mitoacutegenos)
5- Evidencias infeccioacutenes estaacuten asociadas a la induccioacuten de ceacutelulas Treg o Th17
Hay evidencias utilizando modelos experimentales
1- los componentes de la respuesta tipo Th2 pueden
facilitar la expulsioacuten de nematodes gastrointestinales
2-previenen al hospedero de la patologiacutea mediada por
respuestas tipo Th1 (ej en la schistosomiasis murina la
deposicioacuten de huevos en el hiacutegado asociado a Th1)
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
3- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre citoquinas tipo Th1 tipo Th2
7- dosis de paraacutesitos a la que se expone el hospedador
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Nematodes
bull Ocupan diferentes nichos en su hospedero tracto gastrointestinal
Algunos de estos paraacutesitos en modelos experimentales
bullSon expulsadosbullOtros producen infecciones croacutenicas
Asociado con la cepa de ratoacuten(genotipo del hospedero)
Nematodes gastrointestinales que actuacutean en muy diferente forma
Heligmosomoides polygyrus
bullEstablece infecciones croacutenicas
bullInduce un distintivo fenotipo inmunosupresor
bullInhibe la expulsioacuten de otros paraacutesitos convirtiendo por
ej la infeccioacuten por N brasiliensis en infeccioacuten croacutenica
bullA nivel celular la infeccioacuten con Hpolygyrus estimula las ceacutelulas Treg
Heligmosomoidespolygirus
Balbc o C57Bl6 Infeccioacuten croacutenicaInduccioacuten de T-reg
Nipostrongylus brasiliensis
bullExpulsioacuten del parasito a dosis estandar alta
bullEstimula una fuerte respuesta Th2 protectora
bullSin embargo a dosis bajas induce una infeccioacuten croacutenica
Nipostrogylus brasiliensis Todas las cepas
Fuertes respuestas Th2(a dosis alta expulsioacutena dosis bajas cronicidad)
Trichuris muris
bullLa susceptibilidad y cronicidad estaacute asociada con una fuerte
respuesta Th1
Trichurismuris AKR
Induccioacuten de respuestasTh1 que favorecen la cronicidad de la infeccioacuten
Helmintos gran diversidad de moleacuteculas que estimulan respuestas tipo Th2
1- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de viacuteas que estimulan las respuestas Th2
2- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolucioacuten para conferir una ventaja bioloacutegica a cada especie de paraacutesito
Para las respuestas Th1
se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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Las citoquinas son proteiacutenas secretadas por ceacutelulas que actuacutean
como un sistema integrado de sentildeales entre las ceacutelulas
permitiendo una respuesta inmune integrada
Regulacioacuten de la respuesta inmune por citoquinas
Regulan importantes
funciones bioloacutegicasbullproliferacioacuten bullactivacioacuten bullsobrevidabullmuerte bulldiferenciacioacuten celularCeacutelula blanco
CitoquinasReceptores para Citoquinas
Efectos AutocrinosParacrinos Locales
Sisteacutemicos
Efectos paraacutecrinossisteacutemicos
IL-6
Hepatocitos
Hiacutegado
SiacutentesisProteiacutenas
-Fase aguda-Sistema Complemento
T
IL-2
Efectos autocrinos
Efectos paracrinoslocales
bullNumerosas poblaciones celulares pueden secretarcitoquinas en respuesta a un estiacutemulo dado
bullLas ceacutelulas T-CD4+ (Th) frente a cualquier tipo de estiacutemulo secretan siempre el mismo tipo de citoquinas
IL- 4 IL-5 IL-10T-CD4+
viacutergenes
Th
IL-2 IFN-γ TNF-β Th1
Th2
Mosmann TR Cherwinski H Bond MW Giedlin MA Coffman RL ldquoTwo types of murine helper T cell clone I Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteinsrdquoJ Immunol 1986 Apr 1136(7)2348-57
Mosmann TR Coffman RL
T-CD4+
APC
AgMHC IITCR
Naive
Traductores de sentildeales y activadores de la
transcripcioacuten (STATs)
Factores de transcripcioacuten
especiacuteficos
T-bet
GATA-3
Th1
Th2
Subpoblaciones de ceacutelulas T-CD4+
STAT-4
STAT-6
Treg Fox-p3
Th17 RORγt
STAT-5
STAT-3
IFN-γ
IL-4IL-5IL-10IL-13
IL-17IL-22
IL-10TGF-β
bullReguladoras de la respuesta inmune
bullInflamacioacuten patoloacutegicabullInfecciones por bacterias y hongos
bullInflamacioacuten patoloacutegicabullProteccioacutensusceptibilidad a infecciones por paraacutesitos
bullControl inflamacioacuten (Th1 o Th17)bullProteccioacutensusceptibilidad a infecciones por paraacutesitos
T-CD4+
naive
Th1
Treg
Th17
Th2
Interaccioacuten TCR Pep-MHC II
La activacioacuten selectiva de los diferentes subset de ceacutelulas Th tiene un papel importante
bull la respuesta inmune contra patoacutegenos
Viacuteas y redes regulatorias que llevan al desarrollo de una determinado subset de ceacutelulas T-CD4+
La polarizacioacuten de los subsets de ceacutelulas T esta acompantildeada por cambios en reguladores transcripcionales claves (maestros)
De dos tipos
bullEl regulador transcripcional NFAT (nuclear factor of activated T cells) que es
activado por la sentildealizacioacuten viacutea TCR y que participa en la activacioacuten de varios
genes importantes para las funciones T
bullReguladores transcripcionales (Factores de Transcripcioacuten) que son linaje
especiacuteficos (diferencialmente expresados en los subsets de ceacutelulas T)
T-bet (T-box expressed in T cells) Th1
GATA-3 (GATA-binding protein 3) Th2
Se requieren cambios en la estructura de la cromatina para hacer que los genes especiacuteficos de las citoquinas sean accesibles a los factores transcripcionales
T-CD4+ viacutergenes niveles basales bajos
Diferenciacioacuten subpoblaciones de ceacutelulas T-CD4+ estaacute mediada por factores de transcripcioacuten claves
La diferenciacioacuten ocurre cuando un regulador transcripcional predomina sobre
el otro llevando a la expresioacuten de genes que promueven un subset y
reprimiendo
aquellos que promueven el otro subset
IL-12Rβ2
IL-12La diferenciacioacuten Th1 es mediada por la induccioacuten de T-bet
IL-12
IL-12
IFNγ
STAT1
T-bet
IL-12Rβ1
IL-12Rβ2
IL-12Rβ2
STAT4
IFNγ
IFNγ
IL-12Rβ1
Sentildeales que guiacutean la diferenciacioacuten Th1
Paraacutesitos
APC
Mecanismos efectores activados por ceacutelulas Th1
IFN
Ceacutelula B
Ag
IgG2a IgG3opsonizan fijan complemento
Opsonizacioacuten y fagocitosis
IFN
Activacioacuten de macroacutefagos
IL-2 IFN
T-CD8+virgen
Ag
T-CD8+citotoacutexica
Th1
T-CD4+viacutergen
Ag
PromotorGATA-3
IL-4
No se conocecompletamente
La diferenciacioacuten Th2 estaacute mediada por GATA-3
ICOS
ICOS receptor
Segundo factor de transcripcioacuten
ICOS coestimulador inducible
Sentildeales que guiacutean la diferenciacioacuten Th2
Paraacutesitos (helmintos)
APC
STAT-6 GATA-3 y otros
Diferenciacioacuten
GATA-3 (STAT-5) IL-4
Induccioacuten
Independientede IL-4
(14-24 hs)
Th2
IL-4IL-5
IL-13
Dependientede IL-4
(gt 24 hs)
AgMHC IITCR
T-CD4+
Naive
APC
Etapas de la diferenciacioacuten Th2 iniciada por sentildeales viacutea TCR
Mecanismos efectores activados por las ceacutelulas Th2
IL-4 IL-10Inhibicioacuten de respuestas inflamatorias
Th2
Ag
T-CD4+viacutergen
IL-5
Activacioacuten diferenciacioacutende eosinoacutefilos
Ceacutelula B
IL-4
IgEIgG1Ac neutralizantes
Desgranulacioacuten de mastocitos
Th1
Th2
IL- 4IL-10
IFN
Promueve la diferenciacioacuten Th1
+ + + +
Inhibe la proliferacioacuten Th2
_ _ _ _
Inhibe la activacioacutenTh1
_ _ _ _
Promueve la diferenciacioacuten Th2
+ + + +
Interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones Th1 y Th2
El desarrollo de Schistosomiasis murina severa se correlaciona con altosniveles de IL-17
Es la primera evidencia del rol patogeacutenico de Th17 en enfermedades parasitarias
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
3- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones T-CD4+
7- Fuerza de las sentildeales inducidas por la interaccioacuten TCR-MHCII-pep
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Susceptibles
Balbc
Th2
Resistentes
C57Bl6 C3H CBA
Th1
Expresioacuten del gen Slc11a1
mutadoproducto
NO funcionalSusceptibles
Crecimiento del paraacutesitodesenfrenado
Caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador Leishmania
-Leishmania es paraacutesitoprotozoario intracelular obligatorio
-Macroacutefagos tisulares
Resistentes
Expresioacuten del gen Slc11a1
producto funcional
Control del crecimiento temprano del paraacutesito
Resistencia o susceptibilidad factor geneacutetico (Stanley AC amp Engwerda CR 2007)
La Resistencia Natural Asociadaa la Proteiacutena 1es codificada porel gen Slc11a1 en macroacutefagos
Gusanosparaacutesitos
Nematodes
Plathelmintos
Trematodes
Cestodes
Ascaridas
Filarias
Paraacutesitos Helmintos
Entre todos hay diferencias
bullEstructuralesbullFormas de transmisioacuten bullLocalizacioacuten en el hospedador etc
Gusanos paraacutesitos -muy heterogeacuteneo de organismos-gran multiplicidad de mecanismos Estudiar habilidad de modular la respuesta inmune del hospedador
Parasitosis infecciones croacutenicas
refleja una inmunomodulacioacuten exitosa
Cronicidad - Mecanismo modulacioacuten compartido
Inmunobiologiacutea de estos paraacutesitos observaciones conservadas entre todas las especies
1- las infeccciones con estos paraacutesitos inducen una respuesta de citoquinas tipo Th2
2- asociadas con alta produccioacuten de anticuerpos de isotipo IgE e IgG4
3- secrecioacuten de citoquinas anti-inflamatorias (IL-10)
4-asociadas con inmunosupresioacuten (ej No respuestas de linfocitos a Ags o mitoacutegenos)
5- Evidencias infeccioacutenes estaacuten asociadas a la induccioacuten de ceacutelulas Treg o Th17
Hay evidencias utilizando modelos experimentales
1- los componentes de la respuesta tipo Th2 pueden
facilitar la expulsioacuten de nematodes gastrointestinales
2-previenen al hospedero de la patologiacutea mediada por
respuestas tipo Th1 (ej en la schistosomiasis murina la
deposicioacuten de huevos en el hiacutegado asociado a Th1)
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
3- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre citoquinas tipo Th1 tipo Th2
7- dosis de paraacutesitos a la que se expone el hospedador
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Nematodes
bull Ocupan diferentes nichos en su hospedero tracto gastrointestinal
Algunos de estos paraacutesitos en modelos experimentales
bullSon expulsadosbullOtros producen infecciones croacutenicas
Asociado con la cepa de ratoacuten(genotipo del hospedero)
Nematodes gastrointestinales que actuacutean en muy diferente forma
Heligmosomoides polygyrus
bullEstablece infecciones croacutenicas
bullInduce un distintivo fenotipo inmunosupresor
bullInhibe la expulsioacuten de otros paraacutesitos convirtiendo por
ej la infeccioacuten por N brasiliensis en infeccioacuten croacutenica
bullA nivel celular la infeccioacuten con Hpolygyrus estimula las ceacutelulas Treg
Heligmosomoidespolygirus
Balbc o C57Bl6 Infeccioacuten croacutenicaInduccioacuten de T-reg
Nipostrongylus brasiliensis
bullExpulsioacuten del parasito a dosis estandar alta
bullEstimula una fuerte respuesta Th2 protectora
bullSin embargo a dosis bajas induce una infeccioacuten croacutenica
Nipostrogylus brasiliensis Todas las cepas
Fuertes respuestas Th2(a dosis alta expulsioacutena dosis bajas cronicidad)
Trichuris muris
bullLa susceptibilidad y cronicidad estaacute asociada con una fuerte
respuesta Th1
Trichurismuris AKR
Induccioacuten de respuestasTh1 que favorecen la cronicidad de la infeccioacuten
Helmintos gran diversidad de moleacuteculas que estimulan respuestas tipo Th2
1- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de viacuteas que estimulan las respuestas Th2
2- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolucioacuten para conferir una ventaja bioloacutegica a cada especie de paraacutesito
Para las respuestas Th1
se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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Efectos AutocrinosParacrinos Locales
Sisteacutemicos
Efectos paraacutecrinossisteacutemicos
IL-6
Hepatocitos
Hiacutegado
SiacutentesisProteiacutenas
-Fase aguda-Sistema Complemento
T
IL-2
Efectos autocrinos
Efectos paracrinoslocales
bullNumerosas poblaciones celulares pueden secretarcitoquinas en respuesta a un estiacutemulo dado
bullLas ceacutelulas T-CD4+ (Th) frente a cualquier tipo de estiacutemulo secretan siempre el mismo tipo de citoquinas
IL- 4 IL-5 IL-10T-CD4+
viacutergenes
Th
IL-2 IFN-γ TNF-β Th1
Th2
Mosmann TR Cherwinski H Bond MW Giedlin MA Coffman RL ldquoTwo types of murine helper T cell clone I Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteinsrdquoJ Immunol 1986 Apr 1136(7)2348-57
Mosmann TR Coffman RL
T-CD4+
APC
AgMHC IITCR
Naive
Traductores de sentildeales y activadores de la
transcripcioacuten (STATs)
Factores de transcripcioacuten
especiacuteficos
T-bet
GATA-3
Th1
Th2
Subpoblaciones de ceacutelulas T-CD4+
STAT-4
STAT-6
Treg Fox-p3
Th17 RORγt
STAT-5
STAT-3
IFN-γ
IL-4IL-5IL-10IL-13
IL-17IL-22
IL-10TGF-β
bullReguladoras de la respuesta inmune
bullInflamacioacuten patoloacutegicabullInfecciones por bacterias y hongos
bullInflamacioacuten patoloacutegicabullProteccioacutensusceptibilidad a infecciones por paraacutesitos
bullControl inflamacioacuten (Th1 o Th17)bullProteccioacutensusceptibilidad a infecciones por paraacutesitos
T-CD4+
naive
Th1
Treg
Th17
Th2
Interaccioacuten TCR Pep-MHC II
La activacioacuten selectiva de los diferentes subset de ceacutelulas Th tiene un papel importante
bull la respuesta inmune contra patoacutegenos
Viacuteas y redes regulatorias que llevan al desarrollo de una determinado subset de ceacutelulas T-CD4+
La polarizacioacuten de los subsets de ceacutelulas T esta acompantildeada por cambios en reguladores transcripcionales claves (maestros)
De dos tipos
bullEl regulador transcripcional NFAT (nuclear factor of activated T cells) que es
activado por la sentildealizacioacuten viacutea TCR y que participa en la activacioacuten de varios
genes importantes para las funciones T
bullReguladores transcripcionales (Factores de Transcripcioacuten) que son linaje
especiacuteficos (diferencialmente expresados en los subsets de ceacutelulas T)
T-bet (T-box expressed in T cells) Th1
GATA-3 (GATA-binding protein 3) Th2
Se requieren cambios en la estructura de la cromatina para hacer que los genes especiacuteficos de las citoquinas sean accesibles a los factores transcripcionales
T-CD4+ viacutergenes niveles basales bajos
Diferenciacioacuten subpoblaciones de ceacutelulas T-CD4+ estaacute mediada por factores de transcripcioacuten claves
La diferenciacioacuten ocurre cuando un regulador transcripcional predomina sobre
el otro llevando a la expresioacuten de genes que promueven un subset y
reprimiendo
aquellos que promueven el otro subset
IL-12Rβ2
IL-12La diferenciacioacuten Th1 es mediada por la induccioacuten de T-bet
IL-12
IL-12
IFNγ
STAT1
T-bet
IL-12Rβ1
IL-12Rβ2
IL-12Rβ2
STAT4
IFNγ
IFNγ
IL-12Rβ1
Sentildeales que guiacutean la diferenciacioacuten Th1
Paraacutesitos
APC
Mecanismos efectores activados por ceacutelulas Th1
IFN
Ceacutelula B
Ag
IgG2a IgG3opsonizan fijan complemento
Opsonizacioacuten y fagocitosis
IFN
Activacioacuten de macroacutefagos
IL-2 IFN
T-CD8+virgen
Ag
T-CD8+citotoacutexica
Th1
T-CD4+viacutergen
Ag
PromotorGATA-3
IL-4
No se conocecompletamente
La diferenciacioacuten Th2 estaacute mediada por GATA-3
ICOS
ICOS receptor
Segundo factor de transcripcioacuten
ICOS coestimulador inducible
Sentildeales que guiacutean la diferenciacioacuten Th2
Paraacutesitos (helmintos)
APC
STAT-6 GATA-3 y otros
Diferenciacioacuten
GATA-3 (STAT-5) IL-4
Induccioacuten
Independientede IL-4
(14-24 hs)
Th2
IL-4IL-5
IL-13
Dependientede IL-4
(gt 24 hs)
AgMHC IITCR
T-CD4+
Naive
APC
Etapas de la diferenciacioacuten Th2 iniciada por sentildeales viacutea TCR
Mecanismos efectores activados por las ceacutelulas Th2
IL-4 IL-10Inhibicioacuten de respuestas inflamatorias
Th2
Ag
T-CD4+viacutergen
IL-5
Activacioacuten diferenciacioacutende eosinoacutefilos
Ceacutelula B
IL-4
IgEIgG1Ac neutralizantes
Desgranulacioacuten de mastocitos
Th1
Th2
IL- 4IL-10
IFN
Promueve la diferenciacioacuten Th1
+ + + +
Inhibe la proliferacioacuten Th2
_ _ _ _
Inhibe la activacioacutenTh1
_ _ _ _
Promueve la diferenciacioacuten Th2
+ + + +
Interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones Th1 y Th2
El desarrollo de Schistosomiasis murina severa se correlaciona con altosniveles de IL-17
Es la primera evidencia del rol patogeacutenico de Th17 en enfermedades parasitarias
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
3- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones T-CD4+
7- Fuerza de las sentildeales inducidas por la interaccioacuten TCR-MHCII-pep
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Susceptibles
Balbc
Th2
Resistentes
C57Bl6 C3H CBA
Th1
Expresioacuten del gen Slc11a1
mutadoproducto
NO funcionalSusceptibles
Crecimiento del paraacutesitodesenfrenado
Caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador Leishmania
-Leishmania es paraacutesitoprotozoario intracelular obligatorio
-Macroacutefagos tisulares
Resistentes
Expresioacuten del gen Slc11a1
producto funcional
Control del crecimiento temprano del paraacutesito
Resistencia o susceptibilidad factor geneacutetico (Stanley AC amp Engwerda CR 2007)
La Resistencia Natural Asociadaa la Proteiacutena 1es codificada porel gen Slc11a1 en macroacutefagos
Gusanosparaacutesitos
Nematodes
Plathelmintos
Trematodes
Cestodes
Ascaridas
Filarias
Paraacutesitos Helmintos
Entre todos hay diferencias
bullEstructuralesbullFormas de transmisioacuten bullLocalizacioacuten en el hospedador etc
Gusanos paraacutesitos -muy heterogeacuteneo de organismos-gran multiplicidad de mecanismos Estudiar habilidad de modular la respuesta inmune del hospedador
Parasitosis infecciones croacutenicas
refleja una inmunomodulacioacuten exitosa
Cronicidad - Mecanismo modulacioacuten compartido
Inmunobiologiacutea de estos paraacutesitos observaciones conservadas entre todas las especies
1- las infeccciones con estos paraacutesitos inducen una respuesta de citoquinas tipo Th2
2- asociadas con alta produccioacuten de anticuerpos de isotipo IgE e IgG4
3- secrecioacuten de citoquinas anti-inflamatorias (IL-10)
4-asociadas con inmunosupresioacuten (ej No respuestas de linfocitos a Ags o mitoacutegenos)
5- Evidencias infeccioacutenes estaacuten asociadas a la induccioacuten de ceacutelulas Treg o Th17
Hay evidencias utilizando modelos experimentales
1- los componentes de la respuesta tipo Th2 pueden
facilitar la expulsioacuten de nematodes gastrointestinales
2-previenen al hospedero de la patologiacutea mediada por
respuestas tipo Th1 (ej en la schistosomiasis murina la
deposicioacuten de huevos en el hiacutegado asociado a Th1)
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
3- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre citoquinas tipo Th1 tipo Th2
7- dosis de paraacutesitos a la que se expone el hospedador
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Nematodes
bull Ocupan diferentes nichos en su hospedero tracto gastrointestinal
Algunos de estos paraacutesitos en modelos experimentales
bullSon expulsadosbullOtros producen infecciones croacutenicas
Asociado con la cepa de ratoacuten(genotipo del hospedero)
Nematodes gastrointestinales que actuacutean en muy diferente forma
Heligmosomoides polygyrus
bullEstablece infecciones croacutenicas
bullInduce un distintivo fenotipo inmunosupresor
bullInhibe la expulsioacuten de otros paraacutesitos convirtiendo por
ej la infeccioacuten por N brasiliensis en infeccioacuten croacutenica
bullA nivel celular la infeccioacuten con Hpolygyrus estimula las ceacutelulas Treg
Heligmosomoidespolygirus
Balbc o C57Bl6 Infeccioacuten croacutenicaInduccioacuten de T-reg
Nipostrongylus brasiliensis
bullExpulsioacuten del parasito a dosis estandar alta
bullEstimula una fuerte respuesta Th2 protectora
bullSin embargo a dosis bajas induce una infeccioacuten croacutenica
Nipostrogylus brasiliensis Todas las cepas
Fuertes respuestas Th2(a dosis alta expulsioacutena dosis bajas cronicidad)
Trichuris muris
bullLa susceptibilidad y cronicidad estaacute asociada con una fuerte
respuesta Th1
Trichurismuris AKR
Induccioacuten de respuestasTh1 que favorecen la cronicidad de la infeccioacuten
Helmintos gran diversidad de moleacuteculas que estimulan respuestas tipo Th2
1- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de viacuteas que estimulan las respuestas Th2
2- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolucioacuten para conferir una ventaja bioloacutegica a cada especie de paraacutesito
Para las respuestas Th1
se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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bullNumerosas poblaciones celulares pueden secretarcitoquinas en respuesta a un estiacutemulo dado
bullLas ceacutelulas T-CD4+ (Th) frente a cualquier tipo de estiacutemulo secretan siempre el mismo tipo de citoquinas
IL- 4 IL-5 IL-10T-CD4+
viacutergenes
Th
IL-2 IFN-γ TNF-β Th1
Th2
Mosmann TR Cherwinski H Bond MW Giedlin MA Coffman RL ldquoTwo types of murine helper T cell clone I Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteinsrdquoJ Immunol 1986 Apr 1136(7)2348-57
Mosmann TR Coffman RL
T-CD4+
APC
AgMHC IITCR
Naive
Traductores de sentildeales y activadores de la
transcripcioacuten (STATs)
Factores de transcripcioacuten
especiacuteficos
T-bet
GATA-3
Th1
Th2
Subpoblaciones de ceacutelulas T-CD4+
STAT-4
STAT-6
Treg Fox-p3
Th17 RORγt
STAT-5
STAT-3
IFN-γ
IL-4IL-5IL-10IL-13
IL-17IL-22
IL-10TGF-β
bullReguladoras de la respuesta inmune
bullInflamacioacuten patoloacutegicabullInfecciones por bacterias y hongos
bullInflamacioacuten patoloacutegicabullProteccioacutensusceptibilidad a infecciones por paraacutesitos
bullControl inflamacioacuten (Th1 o Th17)bullProteccioacutensusceptibilidad a infecciones por paraacutesitos
T-CD4+
naive
Th1
Treg
Th17
Th2
Interaccioacuten TCR Pep-MHC II
La activacioacuten selectiva de los diferentes subset de ceacutelulas Th tiene un papel importante
bull la respuesta inmune contra patoacutegenos
Viacuteas y redes regulatorias que llevan al desarrollo de una determinado subset de ceacutelulas T-CD4+
La polarizacioacuten de los subsets de ceacutelulas T esta acompantildeada por cambios en reguladores transcripcionales claves (maestros)
De dos tipos
bullEl regulador transcripcional NFAT (nuclear factor of activated T cells) que es
activado por la sentildealizacioacuten viacutea TCR y que participa en la activacioacuten de varios
genes importantes para las funciones T
bullReguladores transcripcionales (Factores de Transcripcioacuten) que son linaje
especiacuteficos (diferencialmente expresados en los subsets de ceacutelulas T)
T-bet (T-box expressed in T cells) Th1
GATA-3 (GATA-binding protein 3) Th2
Se requieren cambios en la estructura de la cromatina para hacer que los genes especiacuteficos de las citoquinas sean accesibles a los factores transcripcionales
T-CD4+ viacutergenes niveles basales bajos
Diferenciacioacuten subpoblaciones de ceacutelulas T-CD4+ estaacute mediada por factores de transcripcioacuten claves
La diferenciacioacuten ocurre cuando un regulador transcripcional predomina sobre
el otro llevando a la expresioacuten de genes que promueven un subset y
reprimiendo
aquellos que promueven el otro subset
IL-12Rβ2
IL-12La diferenciacioacuten Th1 es mediada por la induccioacuten de T-bet
IL-12
IL-12
IFNγ
STAT1
T-bet
IL-12Rβ1
IL-12Rβ2
IL-12Rβ2
STAT4
IFNγ
IFNγ
IL-12Rβ1
Sentildeales que guiacutean la diferenciacioacuten Th1
Paraacutesitos
APC
Mecanismos efectores activados por ceacutelulas Th1
IFN
Ceacutelula B
Ag
IgG2a IgG3opsonizan fijan complemento
Opsonizacioacuten y fagocitosis
IFN
Activacioacuten de macroacutefagos
IL-2 IFN
T-CD8+virgen
Ag
T-CD8+citotoacutexica
Th1
T-CD4+viacutergen
Ag
PromotorGATA-3
IL-4
No se conocecompletamente
La diferenciacioacuten Th2 estaacute mediada por GATA-3
ICOS
ICOS receptor
Segundo factor de transcripcioacuten
ICOS coestimulador inducible
Sentildeales que guiacutean la diferenciacioacuten Th2
Paraacutesitos (helmintos)
APC
STAT-6 GATA-3 y otros
Diferenciacioacuten
GATA-3 (STAT-5) IL-4
Induccioacuten
Independientede IL-4
(14-24 hs)
Th2
IL-4IL-5
IL-13
Dependientede IL-4
(gt 24 hs)
AgMHC IITCR
T-CD4+
Naive
APC
Etapas de la diferenciacioacuten Th2 iniciada por sentildeales viacutea TCR
Mecanismos efectores activados por las ceacutelulas Th2
IL-4 IL-10Inhibicioacuten de respuestas inflamatorias
Th2
Ag
T-CD4+viacutergen
IL-5
Activacioacuten diferenciacioacutende eosinoacutefilos
Ceacutelula B
IL-4
IgEIgG1Ac neutralizantes
Desgranulacioacuten de mastocitos
Th1
Th2
IL- 4IL-10
IFN
Promueve la diferenciacioacuten Th1
+ + + +
Inhibe la proliferacioacuten Th2
_ _ _ _
Inhibe la activacioacutenTh1
_ _ _ _
Promueve la diferenciacioacuten Th2
+ + + +
Interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones Th1 y Th2
El desarrollo de Schistosomiasis murina severa se correlaciona con altosniveles de IL-17
Es la primera evidencia del rol patogeacutenico de Th17 en enfermedades parasitarias
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
3- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones T-CD4+
7- Fuerza de las sentildeales inducidas por la interaccioacuten TCR-MHCII-pep
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Susceptibles
Balbc
Th2
Resistentes
C57Bl6 C3H CBA
Th1
Expresioacuten del gen Slc11a1
mutadoproducto
NO funcionalSusceptibles
Crecimiento del paraacutesitodesenfrenado
Caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador Leishmania
-Leishmania es paraacutesitoprotozoario intracelular obligatorio
-Macroacutefagos tisulares
Resistentes
Expresioacuten del gen Slc11a1
producto funcional
Control del crecimiento temprano del paraacutesito
Resistencia o susceptibilidad factor geneacutetico (Stanley AC amp Engwerda CR 2007)
La Resistencia Natural Asociadaa la Proteiacutena 1es codificada porel gen Slc11a1 en macroacutefagos
Gusanosparaacutesitos
Nematodes
Plathelmintos
Trematodes
Cestodes
Ascaridas
Filarias
Paraacutesitos Helmintos
Entre todos hay diferencias
bullEstructuralesbullFormas de transmisioacuten bullLocalizacioacuten en el hospedador etc
Gusanos paraacutesitos -muy heterogeacuteneo de organismos-gran multiplicidad de mecanismos Estudiar habilidad de modular la respuesta inmune del hospedador
Parasitosis infecciones croacutenicas
refleja una inmunomodulacioacuten exitosa
Cronicidad - Mecanismo modulacioacuten compartido
Inmunobiologiacutea de estos paraacutesitos observaciones conservadas entre todas las especies
1- las infeccciones con estos paraacutesitos inducen una respuesta de citoquinas tipo Th2
2- asociadas con alta produccioacuten de anticuerpos de isotipo IgE e IgG4
3- secrecioacuten de citoquinas anti-inflamatorias (IL-10)
4-asociadas con inmunosupresioacuten (ej No respuestas de linfocitos a Ags o mitoacutegenos)
5- Evidencias infeccioacutenes estaacuten asociadas a la induccioacuten de ceacutelulas Treg o Th17
Hay evidencias utilizando modelos experimentales
1- los componentes de la respuesta tipo Th2 pueden
facilitar la expulsioacuten de nematodes gastrointestinales
2-previenen al hospedero de la patologiacutea mediada por
respuestas tipo Th1 (ej en la schistosomiasis murina la
deposicioacuten de huevos en el hiacutegado asociado a Th1)
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
3- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre citoquinas tipo Th1 tipo Th2
7- dosis de paraacutesitos a la que se expone el hospedador
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Nematodes
bull Ocupan diferentes nichos en su hospedero tracto gastrointestinal
Algunos de estos paraacutesitos en modelos experimentales
bullSon expulsadosbullOtros producen infecciones croacutenicas
Asociado con la cepa de ratoacuten(genotipo del hospedero)
Nematodes gastrointestinales que actuacutean en muy diferente forma
Heligmosomoides polygyrus
bullEstablece infecciones croacutenicas
bullInduce un distintivo fenotipo inmunosupresor
bullInhibe la expulsioacuten de otros paraacutesitos convirtiendo por
ej la infeccioacuten por N brasiliensis en infeccioacuten croacutenica
bullA nivel celular la infeccioacuten con Hpolygyrus estimula las ceacutelulas Treg
Heligmosomoidespolygirus
Balbc o C57Bl6 Infeccioacuten croacutenicaInduccioacuten de T-reg
Nipostrongylus brasiliensis
bullExpulsioacuten del parasito a dosis estandar alta
bullEstimula una fuerte respuesta Th2 protectora
bullSin embargo a dosis bajas induce una infeccioacuten croacutenica
Nipostrogylus brasiliensis Todas las cepas
Fuertes respuestas Th2(a dosis alta expulsioacutena dosis bajas cronicidad)
Trichuris muris
bullLa susceptibilidad y cronicidad estaacute asociada con una fuerte
respuesta Th1
Trichurismuris AKR
Induccioacuten de respuestasTh1 que favorecen la cronicidad de la infeccioacuten
Helmintos gran diversidad de moleacuteculas que estimulan respuestas tipo Th2
1- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de viacuteas que estimulan las respuestas Th2
2- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolucioacuten para conferir una ventaja bioloacutegica a cada especie de paraacutesito
Para las respuestas Th1
se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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IL- 4 IL-5 IL-10T-CD4+
viacutergenes
Th
IL-2 IFN-γ TNF-β Th1
Th2
Mosmann TR Cherwinski H Bond MW Giedlin MA Coffman RL ldquoTwo types of murine helper T cell clone I Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteinsrdquoJ Immunol 1986 Apr 1136(7)2348-57
Mosmann TR Coffman RL
T-CD4+
APC
AgMHC IITCR
Naive
Traductores de sentildeales y activadores de la
transcripcioacuten (STATs)
Factores de transcripcioacuten
especiacuteficos
T-bet
GATA-3
Th1
Th2
Subpoblaciones de ceacutelulas T-CD4+
STAT-4
STAT-6
Treg Fox-p3
Th17 RORγt
STAT-5
STAT-3
IFN-γ
IL-4IL-5IL-10IL-13
IL-17IL-22
IL-10TGF-β
bullReguladoras de la respuesta inmune
bullInflamacioacuten patoloacutegicabullInfecciones por bacterias y hongos
bullInflamacioacuten patoloacutegicabullProteccioacutensusceptibilidad a infecciones por paraacutesitos
bullControl inflamacioacuten (Th1 o Th17)bullProteccioacutensusceptibilidad a infecciones por paraacutesitos
T-CD4+
naive
Th1
Treg
Th17
Th2
Interaccioacuten TCR Pep-MHC II
La activacioacuten selectiva de los diferentes subset de ceacutelulas Th tiene un papel importante
bull la respuesta inmune contra patoacutegenos
Viacuteas y redes regulatorias que llevan al desarrollo de una determinado subset de ceacutelulas T-CD4+
La polarizacioacuten de los subsets de ceacutelulas T esta acompantildeada por cambios en reguladores transcripcionales claves (maestros)
De dos tipos
bullEl regulador transcripcional NFAT (nuclear factor of activated T cells) que es
activado por la sentildealizacioacuten viacutea TCR y que participa en la activacioacuten de varios
genes importantes para las funciones T
bullReguladores transcripcionales (Factores de Transcripcioacuten) que son linaje
especiacuteficos (diferencialmente expresados en los subsets de ceacutelulas T)
T-bet (T-box expressed in T cells) Th1
GATA-3 (GATA-binding protein 3) Th2
Se requieren cambios en la estructura de la cromatina para hacer que los genes especiacuteficos de las citoquinas sean accesibles a los factores transcripcionales
T-CD4+ viacutergenes niveles basales bajos
Diferenciacioacuten subpoblaciones de ceacutelulas T-CD4+ estaacute mediada por factores de transcripcioacuten claves
La diferenciacioacuten ocurre cuando un regulador transcripcional predomina sobre
el otro llevando a la expresioacuten de genes que promueven un subset y
reprimiendo
aquellos que promueven el otro subset
IL-12Rβ2
IL-12La diferenciacioacuten Th1 es mediada por la induccioacuten de T-bet
IL-12
IL-12
IFNγ
STAT1
T-bet
IL-12Rβ1
IL-12Rβ2
IL-12Rβ2
STAT4
IFNγ
IFNγ
IL-12Rβ1
Sentildeales que guiacutean la diferenciacioacuten Th1
Paraacutesitos
APC
Mecanismos efectores activados por ceacutelulas Th1
IFN
Ceacutelula B
Ag
IgG2a IgG3opsonizan fijan complemento
Opsonizacioacuten y fagocitosis
IFN
Activacioacuten de macroacutefagos
IL-2 IFN
T-CD8+virgen
Ag
T-CD8+citotoacutexica
Th1
T-CD4+viacutergen
Ag
PromotorGATA-3
IL-4
No se conocecompletamente
La diferenciacioacuten Th2 estaacute mediada por GATA-3
ICOS
ICOS receptor
Segundo factor de transcripcioacuten
ICOS coestimulador inducible
Sentildeales que guiacutean la diferenciacioacuten Th2
Paraacutesitos (helmintos)
APC
STAT-6 GATA-3 y otros
Diferenciacioacuten
GATA-3 (STAT-5) IL-4
Induccioacuten
Independientede IL-4
(14-24 hs)
Th2
IL-4IL-5
IL-13
Dependientede IL-4
(gt 24 hs)
AgMHC IITCR
T-CD4+
Naive
APC
Etapas de la diferenciacioacuten Th2 iniciada por sentildeales viacutea TCR
Mecanismos efectores activados por las ceacutelulas Th2
IL-4 IL-10Inhibicioacuten de respuestas inflamatorias
Th2
Ag
T-CD4+viacutergen
IL-5
Activacioacuten diferenciacioacutende eosinoacutefilos
Ceacutelula B
IL-4
IgEIgG1Ac neutralizantes
Desgranulacioacuten de mastocitos
Th1
Th2
IL- 4IL-10
IFN
Promueve la diferenciacioacuten Th1
+ + + +
Inhibe la proliferacioacuten Th2
_ _ _ _
Inhibe la activacioacutenTh1
_ _ _ _
Promueve la diferenciacioacuten Th2
+ + + +
Interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones Th1 y Th2
El desarrollo de Schistosomiasis murina severa se correlaciona con altosniveles de IL-17
Es la primera evidencia del rol patogeacutenico de Th17 en enfermedades parasitarias
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
3- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones T-CD4+
7- Fuerza de las sentildeales inducidas por la interaccioacuten TCR-MHCII-pep
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Susceptibles
Balbc
Th2
Resistentes
C57Bl6 C3H CBA
Th1
Expresioacuten del gen Slc11a1
mutadoproducto
NO funcionalSusceptibles
Crecimiento del paraacutesitodesenfrenado
Caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador Leishmania
-Leishmania es paraacutesitoprotozoario intracelular obligatorio
-Macroacutefagos tisulares
Resistentes
Expresioacuten del gen Slc11a1
producto funcional
Control del crecimiento temprano del paraacutesito
Resistencia o susceptibilidad factor geneacutetico (Stanley AC amp Engwerda CR 2007)
La Resistencia Natural Asociadaa la Proteiacutena 1es codificada porel gen Slc11a1 en macroacutefagos
Gusanosparaacutesitos
Nematodes
Plathelmintos
Trematodes
Cestodes
Ascaridas
Filarias
Paraacutesitos Helmintos
Entre todos hay diferencias
bullEstructuralesbullFormas de transmisioacuten bullLocalizacioacuten en el hospedador etc
Gusanos paraacutesitos -muy heterogeacuteneo de organismos-gran multiplicidad de mecanismos Estudiar habilidad de modular la respuesta inmune del hospedador
Parasitosis infecciones croacutenicas
refleja una inmunomodulacioacuten exitosa
Cronicidad - Mecanismo modulacioacuten compartido
Inmunobiologiacutea de estos paraacutesitos observaciones conservadas entre todas las especies
1- las infeccciones con estos paraacutesitos inducen una respuesta de citoquinas tipo Th2
2- asociadas con alta produccioacuten de anticuerpos de isotipo IgE e IgG4
3- secrecioacuten de citoquinas anti-inflamatorias (IL-10)
4-asociadas con inmunosupresioacuten (ej No respuestas de linfocitos a Ags o mitoacutegenos)
5- Evidencias infeccioacutenes estaacuten asociadas a la induccioacuten de ceacutelulas Treg o Th17
Hay evidencias utilizando modelos experimentales
1- los componentes de la respuesta tipo Th2 pueden
facilitar la expulsioacuten de nematodes gastrointestinales
2-previenen al hospedero de la patologiacutea mediada por
respuestas tipo Th1 (ej en la schistosomiasis murina la
deposicioacuten de huevos en el hiacutegado asociado a Th1)
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
3- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre citoquinas tipo Th1 tipo Th2
7- dosis de paraacutesitos a la que se expone el hospedador
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Nematodes
bull Ocupan diferentes nichos en su hospedero tracto gastrointestinal
Algunos de estos paraacutesitos en modelos experimentales
bullSon expulsadosbullOtros producen infecciones croacutenicas
Asociado con la cepa de ratoacuten(genotipo del hospedero)
Nematodes gastrointestinales que actuacutean en muy diferente forma
Heligmosomoides polygyrus
bullEstablece infecciones croacutenicas
bullInduce un distintivo fenotipo inmunosupresor
bullInhibe la expulsioacuten de otros paraacutesitos convirtiendo por
ej la infeccioacuten por N brasiliensis en infeccioacuten croacutenica
bullA nivel celular la infeccioacuten con Hpolygyrus estimula las ceacutelulas Treg
Heligmosomoidespolygirus
Balbc o C57Bl6 Infeccioacuten croacutenicaInduccioacuten de T-reg
Nipostrongylus brasiliensis
bullExpulsioacuten del parasito a dosis estandar alta
bullEstimula una fuerte respuesta Th2 protectora
bullSin embargo a dosis bajas induce una infeccioacuten croacutenica
Nipostrogylus brasiliensis Todas las cepas
Fuertes respuestas Th2(a dosis alta expulsioacutena dosis bajas cronicidad)
Trichuris muris
bullLa susceptibilidad y cronicidad estaacute asociada con una fuerte
respuesta Th1
Trichurismuris AKR
Induccioacuten de respuestasTh1 que favorecen la cronicidad de la infeccioacuten
Helmintos gran diversidad de moleacuteculas que estimulan respuestas tipo Th2
1- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de viacuteas que estimulan las respuestas Th2
2- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolucioacuten para conferir una ventaja bioloacutegica a cada especie de paraacutesito
Para las respuestas Th1
se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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T-CD4+
APC
AgMHC IITCR
Naive
Traductores de sentildeales y activadores de la
transcripcioacuten (STATs)
Factores de transcripcioacuten
especiacuteficos
T-bet
GATA-3
Th1
Th2
Subpoblaciones de ceacutelulas T-CD4+
STAT-4
STAT-6
Treg Fox-p3
Th17 RORγt
STAT-5
STAT-3
IFN-γ
IL-4IL-5IL-10IL-13
IL-17IL-22
IL-10TGF-β
bullReguladoras de la respuesta inmune
bullInflamacioacuten patoloacutegicabullInfecciones por bacterias y hongos
bullInflamacioacuten patoloacutegicabullProteccioacutensusceptibilidad a infecciones por paraacutesitos
bullControl inflamacioacuten (Th1 o Th17)bullProteccioacutensusceptibilidad a infecciones por paraacutesitos
T-CD4+
naive
Th1
Treg
Th17
Th2
Interaccioacuten TCR Pep-MHC II
La activacioacuten selectiva de los diferentes subset de ceacutelulas Th tiene un papel importante
bull la respuesta inmune contra patoacutegenos
Viacuteas y redes regulatorias que llevan al desarrollo de una determinado subset de ceacutelulas T-CD4+
La polarizacioacuten de los subsets de ceacutelulas T esta acompantildeada por cambios en reguladores transcripcionales claves (maestros)
De dos tipos
bullEl regulador transcripcional NFAT (nuclear factor of activated T cells) que es
activado por la sentildealizacioacuten viacutea TCR y que participa en la activacioacuten de varios
genes importantes para las funciones T
bullReguladores transcripcionales (Factores de Transcripcioacuten) que son linaje
especiacuteficos (diferencialmente expresados en los subsets de ceacutelulas T)
T-bet (T-box expressed in T cells) Th1
GATA-3 (GATA-binding protein 3) Th2
Se requieren cambios en la estructura de la cromatina para hacer que los genes especiacuteficos de las citoquinas sean accesibles a los factores transcripcionales
T-CD4+ viacutergenes niveles basales bajos
Diferenciacioacuten subpoblaciones de ceacutelulas T-CD4+ estaacute mediada por factores de transcripcioacuten claves
La diferenciacioacuten ocurre cuando un regulador transcripcional predomina sobre
el otro llevando a la expresioacuten de genes que promueven un subset y
reprimiendo
aquellos que promueven el otro subset
IL-12Rβ2
IL-12La diferenciacioacuten Th1 es mediada por la induccioacuten de T-bet
IL-12
IL-12
IFNγ
STAT1
T-bet
IL-12Rβ1
IL-12Rβ2
IL-12Rβ2
STAT4
IFNγ
IFNγ
IL-12Rβ1
Sentildeales que guiacutean la diferenciacioacuten Th1
Paraacutesitos
APC
Mecanismos efectores activados por ceacutelulas Th1
IFN
Ceacutelula B
Ag
IgG2a IgG3opsonizan fijan complemento
Opsonizacioacuten y fagocitosis
IFN
Activacioacuten de macroacutefagos
IL-2 IFN
T-CD8+virgen
Ag
T-CD8+citotoacutexica
Th1
T-CD4+viacutergen
Ag
PromotorGATA-3
IL-4
No se conocecompletamente
La diferenciacioacuten Th2 estaacute mediada por GATA-3
ICOS
ICOS receptor
Segundo factor de transcripcioacuten
ICOS coestimulador inducible
Sentildeales que guiacutean la diferenciacioacuten Th2
Paraacutesitos (helmintos)
APC
STAT-6 GATA-3 y otros
Diferenciacioacuten
GATA-3 (STAT-5) IL-4
Induccioacuten
Independientede IL-4
(14-24 hs)
Th2
IL-4IL-5
IL-13
Dependientede IL-4
(gt 24 hs)
AgMHC IITCR
T-CD4+
Naive
APC
Etapas de la diferenciacioacuten Th2 iniciada por sentildeales viacutea TCR
Mecanismos efectores activados por las ceacutelulas Th2
IL-4 IL-10Inhibicioacuten de respuestas inflamatorias
Th2
Ag
T-CD4+viacutergen
IL-5
Activacioacuten diferenciacioacutende eosinoacutefilos
Ceacutelula B
IL-4
IgEIgG1Ac neutralizantes
Desgranulacioacuten de mastocitos
Th1
Th2
IL- 4IL-10
IFN
Promueve la diferenciacioacuten Th1
+ + + +
Inhibe la proliferacioacuten Th2
_ _ _ _
Inhibe la activacioacutenTh1
_ _ _ _
Promueve la diferenciacioacuten Th2
+ + + +
Interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones Th1 y Th2
El desarrollo de Schistosomiasis murina severa se correlaciona con altosniveles de IL-17
Es la primera evidencia del rol patogeacutenico de Th17 en enfermedades parasitarias
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
3- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones T-CD4+
7- Fuerza de las sentildeales inducidas por la interaccioacuten TCR-MHCII-pep
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Susceptibles
Balbc
Th2
Resistentes
C57Bl6 C3H CBA
Th1
Expresioacuten del gen Slc11a1
mutadoproducto
NO funcionalSusceptibles
Crecimiento del paraacutesitodesenfrenado
Caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador Leishmania
-Leishmania es paraacutesitoprotozoario intracelular obligatorio
-Macroacutefagos tisulares
Resistentes
Expresioacuten del gen Slc11a1
producto funcional
Control del crecimiento temprano del paraacutesito
Resistencia o susceptibilidad factor geneacutetico (Stanley AC amp Engwerda CR 2007)
La Resistencia Natural Asociadaa la Proteiacutena 1es codificada porel gen Slc11a1 en macroacutefagos
Gusanosparaacutesitos
Nematodes
Plathelmintos
Trematodes
Cestodes
Ascaridas
Filarias
Paraacutesitos Helmintos
Entre todos hay diferencias
bullEstructuralesbullFormas de transmisioacuten bullLocalizacioacuten en el hospedador etc
Gusanos paraacutesitos -muy heterogeacuteneo de organismos-gran multiplicidad de mecanismos Estudiar habilidad de modular la respuesta inmune del hospedador
Parasitosis infecciones croacutenicas
refleja una inmunomodulacioacuten exitosa
Cronicidad - Mecanismo modulacioacuten compartido
Inmunobiologiacutea de estos paraacutesitos observaciones conservadas entre todas las especies
1- las infeccciones con estos paraacutesitos inducen una respuesta de citoquinas tipo Th2
2- asociadas con alta produccioacuten de anticuerpos de isotipo IgE e IgG4
3- secrecioacuten de citoquinas anti-inflamatorias (IL-10)
4-asociadas con inmunosupresioacuten (ej No respuestas de linfocitos a Ags o mitoacutegenos)
5- Evidencias infeccioacutenes estaacuten asociadas a la induccioacuten de ceacutelulas Treg o Th17
Hay evidencias utilizando modelos experimentales
1- los componentes de la respuesta tipo Th2 pueden
facilitar la expulsioacuten de nematodes gastrointestinales
2-previenen al hospedero de la patologiacutea mediada por
respuestas tipo Th1 (ej en la schistosomiasis murina la
deposicioacuten de huevos en el hiacutegado asociado a Th1)
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
3- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre citoquinas tipo Th1 tipo Th2
7- dosis de paraacutesitos a la que se expone el hospedador
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Nematodes
bull Ocupan diferentes nichos en su hospedero tracto gastrointestinal
Algunos de estos paraacutesitos en modelos experimentales
bullSon expulsadosbullOtros producen infecciones croacutenicas
Asociado con la cepa de ratoacuten(genotipo del hospedero)
Nematodes gastrointestinales que actuacutean en muy diferente forma
Heligmosomoides polygyrus
bullEstablece infecciones croacutenicas
bullInduce un distintivo fenotipo inmunosupresor
bullInhibe la expulsioacuten de otros paraacutesitos convirtiendo por
ej la infeccioacuten por N brasiliensis en infeccioacuten croacutenica
bullA nivel celular la infeccioacuten con Hpolygyrus estimula las ceacutelulas Treg
Heligmosomoidespolygirus
Balbc o C57Bl6 Infeccioacuten croacutenicaInduccioacuten de T-reg
Nipostrongylus brasiliensis
bullExpulsioacuten del parasito a dosis estandar alta
bullEstimula una fuerte respuesta Th2 protectora
bullSin embargo a dosis bajas induce una infeccioacuten croacutenica
Nipostrogylus brasiliensis Todas las cepas
Fuertes respuestas Th2(a dosis alta expulsioacutena dosis bajas cronicidad)
Trichuris muris
bullLa susceptibilidad y cronicidad estaacute asociada con una fuerte
respuesta Th1
Trichurismuris AKR
Induccioacuten de respuestasTh1 que favorecen la cronicidad de la infeccioacuten
Helmintos gran diversidad de moleacuteculas que estimulan respuestas tipo Th2
1- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de viacuteas que estimulan las respuestas Th2
2- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolucioacuten para conferir una ventaja bioloacutegica a cada especie de paraacutesito
Para las respuestas Th1
se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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IFN-γ
IL-4IL-5IL-10IL-13
IL-17IL-22
IL-10TGF-β
bullReguladoras de la respuesta inmune
bullInflamacioacuten patoloacutegicabullInfecciones por bacterias y hongos
bullInflamacioacuten patoloacutegicabullProteccioacutensusceptibilidad a infecciones por paraacutesitos
bullControl inflamacioacuten (Th1 o Th17)bullProteccioacutensusceptibilidad a infecciones por paraacutesitos
T-CD4+
naive
Th1
Treg
Th17
Th2
Interaccioacuten TCR Pep-MHC II
La activacioacuten selectiva de los diferentes subset de ceacutelulas Th tiene un papel importante
bull la respuesta inmune contra patoacutegenos
Viacuteas y redes regulatorias que llevan al desarrollo de una determinado subset de ceacutelulas T-CD4+
La polarizacioacuten de los subsets de ceacutelulas T esta acompantildeada por cambios en reguladores transcripcionales claves (maestros)
De dos tipos
bullEl regulador transcripcional NFAT (nuclear factor of activated T cells) que es
activado por la sentildealizacioacuten viacutea TCR y que participa en la activacioacuten de varios
genes importantes para las funciones T
bullReguladores transcripcionales (Factores de Transcripcioacuten) que son linaje
especiacuteficos (diferencialmente expresados en los subsets de ceacutelulas T)
T-bet (T-box expressed in T cells) Th1
GATA-3 (GATA-binding protein 3) Th2
Se requieren cambios en la estructura de la cromatina para hacer que los genes especiacuteficos de las citoquinas sean accesibles a los factores transcripcionales
T-CD4+ viacutergenes niveles basales bajos
Diferenciacioacuten subpoblaciones de ceacutelulas T-CD4+ estaacute mediada por factores de transcripcioacuten claves
La diferenciacioacuten ocurre cuando un regulador transcripcional predomina sobre
el otro llevando a la expresioacuten de genes que promueven un subset y
reprimiendo
aquellos que promueven el otro subset
IL-12Rβ2
IL-12La diferenciacioacuten Th1 es mediada por la induccioacuten de T-bet
IL-12
IL-12
IFNγ
STAT1
T-bet
IL-12Rβ1
IL-12Rβ2
IL-12Rβ2
STAT4
IFNγ
IFNγ
IL-12Rβ1
Sentildeales que guiacutean la diferenciacioacuten Th1
Paraacutesitos
APC
Mecanismos efectores activados por ceacutelulas Th1
IFN
Ceacutelula B
Ag
IgG2a IgG3opsonizan fijan complemento
Opsonizacioacuten y fagocitosis
IFN
Activacioacuten de macroacutefagos
IL-2 IFN
T-CD8+virgen
Ag
T-CD8+citotoacutexica
Th1
T-CD4+viacutergen
Ag
PromotorGATA-3
IL-4
No se conocecompletamente
La diferenciacioacuten Th2 estaacute mediada por GATA-3
ICOS
ICOS receptor
Segundo factor de transcripcioacuten
ICOS coestimulador inducible
Sentildeales que guiacutean la diferenciacioacuten Th2
Paraacutesitos (helmintos)
APC
STAT-6 GATA-3 y otros
Diferenciacioacuten
GATA-3 (STAT-5) IL-4
Induccioacuten
Independientede IL-4
(14-24 hs)
Th2
IL-4IL-5
IL-13
Dependientede IL-4
(gt 24 hs)
AgMHC IITCR
T-CD4+
Naive
APC
Etapas de la diferenciacioacuten Th2 iniciada por sentildeales viacutea TCR
Mecanismos efectores activados por las ceacutelulas Th2
IL-4 IL-10Inhibicioacuten de respuestas inflamatorias
Th2
Ag
T-CD4+viacutergen
IL-5
Activacioacuten diferenciacioacutende eosinoacutefilos
Ceacutelula B
IL-4
IgEIgG1Ac neutralizantes
Desgranulacioacuten de mastocitos
Th1
Th2
IL- 4IL-10
IFN
Promueve la diferenciacioacuten Th1
+ + + +
Inhibe la proliferacioacuten Th2
_ _ _ _
Inhibe la activacioacutenTh1
_ _ _ _
Promueve la diferenciacioacuten Th2
+ + + +
Interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones Th1 y Th2
El desarrollo de Schistosomiasis murina severa se correlaciona con altosniveles de IL-17
Es la primera evidencia del rol patogeacutenico de Th17 en enfermedades parasitarias
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
3- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones T-CD4+
7- Fuerza de las sentildeales inducidas por la interaccioacuten TCR-MHCII-pep
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Susceptibles
Balbc
Th2
Resistentes
C57Bl6 C3H CBA
Th1
Expresioacuten del gen Slc11a1
mutadoproducto
NO funcionalSusceptibles
Crecimiento del paraacutesitodesenfrenado
Caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador Leishmania
-Leishmania es paraacutesitoprotozoario intracelular obligatorio
-Macroacutefagos tisulares
Resistentes
Expresioacuten del gen Slc11a1
producto funcional
Control del crecimiento temprano del paraacutesito
Resistencia o susceptibilidad factor geneacutetico (Stanley AC amp Engwerda CR 2007)
La Resistencia Natural Asociadaa la Proteiacutena 1es codificada porel gen Slc11a1 en macroacutefagos
Gusanosparaacutesitos
Nematodes
Plathelmintos
Trematodes
Cestodes
Ascaridas
Filarias
Paraacutesitos Helmintos
Entre todos hay diferencias
bullEstructuralesbullFormas de transmisioacuten bullLocalizacioacuten en el hospedador etc
Gusanos paraacutesitos -muy heterogeacuteneo de organismos-gran multiplicidad de mecanismos Estudiar habilidad de modular la respuesta inmune del hospedador
Parasitosis infecciones croacutenicas
refleja una inmunomodulacioacuten exitosa
Cronicidad - Mecanismo modulacioacuten compartido
Inmunobiologiacutea de estos paraacutesitos observaciones conservadas entre todas las especies
1- las infeccciones con estos paraacutesitos inducen una respuesta de citoquinas tipo Th2
2- asociadas con alta produccioacuten de anticuerpos de isotipo IgE e IgG4
3- secrecioacuten de citoquinas anti-inflamatorias (IL-10)
4-asociadas con inmunosupresioacuten (ej No respuestas de linfocitos a Ags o mitoacutegenos)
5- Evidencias infeccioacutenes estaacuten asociadas a la induccioacuten de ceacutelulas Treg o Th17
Hay evidencias utilizando modelos experimentales
1- los componentes de la respuesta tipo Th2 pueden
facilitar la expulsioacuten de nematodes gastrointestinales
2-previenen al hospedero de la patologiacutea mediada por
respuestas tipo Th1 (ej en la schistosomiasis murina la
deposicioacuten de huevos en el hiacutegado asociado a Th1)
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
3- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre citoquinas tipo Th1 tipo Th2
7- dosis de paraacutesitos a la que se expone el hospedador
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Nematodes
bull Ocupan diferentes nichos en su hospedero tracto gastrointestinal
Algunos de estos paraacutesitos en modelos experimentales
bullSon expulsadosbullOtros producen infecciones croacutenicas
Asociado con la cepa de ratoacuten(genotipo del hospedero)
Nematodes gastrointestinales que actuacutean en muy diferente forma
Heligmosomoides polygyrus
bullEstablece infecciones croacutenicas
bullInduce un distintivo fenotipo inmunosupresor
bullInhibe la expulsioacuten de otros paraacutesitos convirtiendo por
ej la infeccioacuten por N brasiliensis en infeccioacuten croacutenica
bullA nivel celular la infeccioacuten con Hpolygyrus estimula las ceacutelulas Treg
Heligmosomoidespolygirus
Balbc o C57Bl6 Infeccioacuten croacutenicaInduccioacuten de T-reg
Nipostrongylus brasiliensis
bullExpulsioacuten del parasito a dosis estandar alta
bullEstimula una fuerte respuesta Th2 protectora
bullSin embargo a dosis bajas induce una infeccioacuten croacutenica
Nipostrogylus brasiliensis Todas las cepas
Fuertes respuestas Th2(a dosis alta expulsioacutena dosis bajas cronicidad)
Trichuris muris
bullLa susceptibilidad y cronicidad estaacute asociada con una fuerte
respuesta Th1
Trichurismuris AKR
Induccioacuten de respuestasTh1 que favorecen la cronicidad de la infeccioacuten
Helmintos gran diversidad de moleacuteculas que estimulan respuestas tipo Th2
1- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de viacuteas que estimulan las respuestas Th2
2- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolucioacuten para conferir una ventaja bioloacutegica a cada especie de paraacutesito
Para las respuestas Th1
se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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La activacioacuten selectiva de los diferentes subset de ceacutelulas Th tiene un papel importante
bull la respuesta inmune contra patoacutegenos
Viacuteas y redes regulatorias que llevan al desarrollo de una determinado subset de ceacutelulas T-CD4+
La polarizacioacuten de los subsets de ceacutelulas T esta acompantildeada por cambios en reguladores transcripcionales claves (maestros)
De dos tipos
bullEl regulador transcripcional NFAT (nuclear factor of activated T cells) que es
activado por la sentildealizacioacuten viacutea TCR y que participa en la activacioacuten de varios
genes importantes para las funciones T
bullReguladores transcripcionales (Factores de Transcripcioacuten) que son linaje
especiacuteficos (diferencialmente expresados en los subsets de ceacutelulas T)
T-bet (T-box expressed in T cells) Th1
GATA-3 (GATA-binding protein 3) Th2
Se requieren cambios en la estructura de la cromatina para hacer que los genes especiacuteficos de las citoquinas sean accesibles a los factores transcripcionales
T-CD4+ viacutergenes niveles basales bajos
Diferenciacioacuten subpoblaciones de ceacutelulas T-CD4+ estaacute mediada por factores de transcripcioacuten claves
La diferenciacioacuten ocurre cuando un regulador transcripcional predomina sobre
el otro llevando a la expresioacuten de genes que promueven un subset y
reprimiendo
aquellos que promueven el otro subset
IL-12Rβ2
IL-12La diferenciacioacuten Th1 es mediada por la induccioacuten de T-bet
IL-12
IL-12
IFNγ
STAT1
T-bet
IL-12Rβ1
IL-12Rβ2
IL-12Rβ2
STAT4
IFNγ
IFNγ
IL-12Rβ1
Sentildeales que guiacutean la diferenciacioacuten Th1
Paraacutesitos
APC
Mecanismos efectores activados por ceacutelulas Th1
IFN
Ceacutelula B
Ag
IgG2a IgG3opsonizan fijan complemento
Opsonizacioacuten y fagocitosis
IFN
Activacioacuten de macroacutefagos
IL-2 IFN
T-CD8+virgen
Ag
T-CD8+citotoacutexica
Th1
T-CD4+viacutergen
Ag
PromotorGATA-3
IL-4
No se conocecompletamente
La diferenciacioacuten Th2 estaacute mediada por GATA-3
ICOS
ICOS receptor
Segundo factor de transcripcioacuten
ICOS coestimulador inducible
Sentildeales que guiacutean la diferenciacioacuten Th2
Paraacutesitos (helmintos)
APC
STAT-6 GATA-3 y otros
Diferenciacioacuten
GATA-3 (STAT-5) IL-4
Induccioacuten
Independientede IL-4
(14-24 hs)
Th2
IL-4IL-5
IL-13
Dependientede IL-4
(gt 24 hs)
AgMHC IITCR
T-CD4+
Naive
APC
Etapas de la diferenciacioacuten Th2 iniciada por sentildeales viacutea TCR
Mecanismos efectores activados por las ceacutelulas Th2
IL-4 IL-10Inhibicioacuten de respuestas inflamatorias
Th2
Ag
T-CD4+viacutergen
IL-5
Activacioacuten diferenciacioacutende eosinoacutefilos
Ceacutelula B
IL-4
IgEIgG1Ac neutralizantes
Desgranulacioacuten de mastocitos
Th1
Th2
IL- 4IL-10
IFN
Promueve la diferenciacioacuten Th1
+ + + +
Inhibe la proliferacioacuten Th2
_ _ _ _
Inhibe la activacioacutenTh1
_ _ _ _
Promueve la diferenciacioacuten Th2
+ + + +
Interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones Th1 y Th2
El desarrollo de Schistosomiasis murina severa se correlaciona con altosniveles de IL-17
Es la primera evidencia del rol patogeacutenico de Th17 en enfermedades parasitarias
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
3- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones T-CD4+
7- Fuerza de las sentildeales inducidas por la interaccioacuten TCR-MHCII-pep
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Susceptibles
Balbc
Th2
Resistentes
C57Bl6 C3H CBA
Th1
Expresioacuten del gen Slc11a1
mutadoproducto
NO funcionalSusceptibles
Crecimiento del paraacutesitodesenfrenado
Caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador Leishmania
-Leishmania es paraacutesitoprotozoario intracelular obligatorio
-Macroacutefagos tisulares
Resistentes
Expresioacuten del gen Slc11a1
producto funcional
Control del crecimiento temprano del paraacutesito
Resistencia o susceptibilidad factor geneacutetico (Stanley AC amp Engwerda CR 2007)
La Resistencia Natural Asociadaa la Proteiacutena 1es codificada porel gen Slc11a1 en macroacutefagos
Gusanosparaacutesitos
Nematodes
Plathelmintos
Trematodes
Cestodes
Ascaridas
Filarias
Paraacutesitos Helmintos
Entre todos hay diferencias
bullEstructuralesbullFormas de transmisioacuten bullLocalizacioacuten en el hospedador etc
Gusanos paraacutesitos -muy heterogeacuteneo de organismos-gran multiplicidad de mecanismos Estudiar habilidad de modular la respuesta inmune del hospedador
Parasitosis infecciones croacutenicas
refleja una inmunomodulacioacuten exitosa
Cronicidad - Mecanismo modulacioacuten compartido
Inmunobiologiacutea de estos paraacutesitos observaciones conservadas entre todas las especies
1- las infeccciones con estos paraacutesitos inducen una respuesta de citoquinas tipo Th2
2- asociadas con alta produccioacuten de anticuerpos de isotipo IgE e IgG4
3- secrecioacuten de citoquinas anti-inflamatorias (IL-10)
4-asociadas con inmunosupresioacuten (ej No respuestas de linfocitos a Ags o mitoacutegenos)
5- Evidencias infeccioacutenes estaacuten asociadas a la induccioacuten de ceacutelulas Treg o Th17
Hay evidencias utilizando modelos experimentales
1- los componentes de la respuesta tipo Th2 pueden
facilitar la expulsioacuten de nematodes gastrointestinales
2-previenen al hospedero de la patologiacutea mediada por
respuestas tipo Th1 (ej en la schistosomiasis murina la
deposicioacuten de huevos en el hiacutegado asociado a Th1)
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
3- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre citoquinas tipo Th1 tipo Th2
7- dosis de paraacutesitos a la que se expone el hospedador
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Nematodes
bull Ocupan diferentes nichos en su hospedero tracto gastrointestinal
Algunos de estos paraacutesitos en modelos experimentales
bullSon expulsadosbullOtros producen infecciones croacutenicas
Asociado con la cepa de ratoacuten(genotipo del hospedero)
Nematodes gastrointestinales que actuacutean en muy diferente forma
Heligmosomoides polygyrus
bullEstablece infecciones croacutenicas
bullInduce un distintivo fenotipo inmunosupresor
bullInhibe la expulsioacuten de otros paraacutesitos convirtiendo por
ej la infeccioacuten por N brasiliensis en infeccioacuten croacutenica
bullA nivel celular la infeccioacuten con Hpolygyrus estimula las ceacutelulas Treg
Heligmosomoidespolygirus
Balbc o C57Bl6 Infeccioacuten croacutenicaInduccioacuten de T-reg
Nipostrongylus brasiliensis
bullExpulsioacuten del parasito a dosis estandar alta
bullEstimula una fuerte respuesta Th2 protectora
bullSin embargo a dosis bajas induce una infeccioacuten croacutenica
Nipostrogylus brasiliensis Todas las cepas
Fuertes respuestas Th2(a dosis alta expulsioacutena dosis bajas cronicidad)
Trichuris muris
bullLa susceptibilidad y cronicidad estaacute asociada con una fuerte
respuesta Th1
Trichurismuris AKR
Induccioacuten de respuestasTh1 que favorecen la cronicidad de la infeccioacuten
Helmintos gran diversidad de moleacuteculas que estimulan respuestas tipo Th2
1- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de viacuteas que estimulan las respuestas Th2
2- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolucioacuten para conferir una ventaja bioloacutegica a cada especie de paraacutesito
Para las respuestas Th1
se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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-
La polarizacioacuten de los subsets de ceacutelulas T esta acompantildeada por cambios en reguladores transcripcionales claves (maestros)
De dos tipos
bullEl regulador transcripcional NFAT (nuclear factor of activated T cells) que es
activado por la sentildealizacioacuten viacutea TCR y que participa en la activacioacuten de varios
genes importantes para las funciones T
bullReguladores transcripcionales (Factores de Transcripcioacuten) que son linaje
especiacuteficos (diferencialmente expresados en los subsets de ceacutelulas T)
T-bet (T-box expressed in T cells) Th1
GATA-3 (GATA-binding protein 3) Th2
Se requieren cambios en la estructura de la cromatina para hacer que los genes especiacuteficos de las citoquinas sean accesibles a los factores transcripcionales
T-CD4+ viacutergenes niveles basales bajos
Diferenciacioacuten subpoblaciones de ceacutelulas T-CD4+ estaacute mediada por factores de transcripcioacuten claves
La diferenciacioacuten ocurre cuando un regulador transcripcional predomina sobre
el otro llevando a la expresioacuten de genes que promueven un subset y
reprimiendo
aquellos que promueven el otro subset
IL-12Rβ2
IL-12La diferenciacioacuten Th1 es mediada por la induccioacuten de T-bet
IL-12
IL-12
IFNγ
STAT1
T-bet
IL-12Rβ1
IL-12Rβ2
IL-12Rβ2
STAT4
IFNγ
IFNγ
IL-12Rβ1
Sentildeales que guiacutean la diferenciacioacuten Th1
Paraacutesitos
APC
Mecanismos efectores activados por ceacutelulas Th1
IFN
Ceacutelula B
Ag
IgG2a IgG3opsonizan fijan complemento
Opsonizacioacuten y fagocitosis
IFN
Activacioacuten de macroacutefagos
IL-2 IFN
T-CD8+virgen
Ag
T-CD8+citotoacutexica
Th1
T-CD4+viacutergen
Ag
PromotorGATA-3
IL-4
No se conocecompletamente
La diferenciacioacuten Th2 estaacute mediada por GATA-3
ICOS
ICOS receptor
Segundo factor de transcripcioacuten
ICOS coestimulador inducible
Sentildeales que guiacutean la diferenciacioacuten Th2
Paraacutesitos (helmintos)
APC
STAT-6 GATA-3 y otros
Diferenciacioacuten
GATA-3 (STAT-5) IL-4
Induccioacuten
Independientede IL-4
(14-24 hs)
Th2
IL-4IL-5
IL-13
Dependientede IL-4
(gt 24 hs)
AgMHC IITCR
T-CD4+
Naive
APC
Etapas de la diferenciacioacuten Th2 iniciada por sentildeales viacutea TCR
Mecanismos efectores activados por las ceacutelulas Th2
IL-4 IL-10Inhibicioacuten de respuestas inflamatorias
Th2
Ag
T-CD4+viacutergen
IL-5
Activacioacuten diferenciacioacutende eosinoacutefilos
Ceacutelula B
IL-4
IgEIgG1Ac neutralizantes
Desgranulacioacuten de mastocitos
Th1
Th2
IL- 4IL-10
IFN
Promueve la diferenciacioacuten Th1
+ + + +
Inhibe la proliferacioacuten Th2
_ _ _ _
Inhibe la activacioacutenTh1
_ _ _ _
Promueve la diferenciacioacuten Th2
+ + + +
Interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones Th1 y Th2
El desarrollo de Schistosomiasis murina severa se correlaciona con altosniveles de IL-17
Es la primera evidencia del rol patogeacutenico de Th17 en enfermedades parasitarias
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
3- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones T-CD4+
7- Fuerza de las sentildeales inducidas por la interaccioacuten TCR-MHCII-pep
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Susceptibles
Balbc
Th2
Resistentes
C57Bl6 C3H CBA
Th1
Expresioacuten del gen Slc11a1
mutadoproducto
NO funcionalSusceptibles
Crecimiento del paraacutesitodesenfrenado
Caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador Leishmania
-Leishmania es paraacutesitoprotozoario intracelular obligatorio
-Macroacutefagos tisulares
Resistentes
Expresioacuten del gen Slc11a1
producto funcional
Control del crecimiento temprano del paraacutesito
Resistencia o susceptibilidad factor geneacutetico (Stanley AC amp Engwerda CR 2007)
La Resistencia Natural Asociadaa la Proteiacutena 1es codificada porel gen Slc11a1 en macroacutefagos
Gusanosparaacutesitos
Nematodes
Plathelmintos
Trematodes
Cestodes
Ascaridas
Filarias
Paraacutesitos Helmintos
Entre todos hay diferencias
bullEstructuralesbullFormas de transmisioacuten bullLocalizacioacuten en el hospedador etc
Gusanos paraacutesitos -muy heterogeacuteneo de organismos-gran multiplicidad de mecanismos Estudiar habilidad de modular la respuesta inmune del hospedador
Parasitosis infecciones croacutenicas
refleja una inmunomodulacioacuten exitosa
Cronicidad - Mecanismo modulacioacuten compartido
Inmunobiologiacutea de estos paraacutesitos observaciones conservadas entre todas las especies
1- las infeccciones con estos paraacutesitos inducen una respuesta de citoquinas tipo Th2
2- asociadas con alta produccioacuten de anticuerpos de isotipo IgE e IgG4
3- secrecioacuten de citoquinas anti-inflamatorias (IL-10)
4-asociadas con inmunosupresioacuten (ej No respuestas de linfocitos a Ags o mitoacutegenos)
5- Evidencias infeccioacutenes estaacuten asociadas a la induccioacuten de ceacutelulas Treg o Th17
Hay evidencias utilizando modelos experimentales
1- los componentes de la respuesta tipo Th2 pueden
facilitar la expulsioacuten de nematodes gastrointestinales
2-previenen al hospedero de la patologiacutea mediada por
respuestas tipo Th1 (ej en la schistosomiasis murina la
deposicioacuten de huevos en el hiacutegado asociado a Th1)
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
3- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre citoquinas tipo Th1 tipo Th2
7- dosis de paraacutesitos a la que se expone el hospedador
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Nematodes
bull Ocupan diferentes nichos en su hospedero tracto gastrointestinal
Algunos de estos paraacutesitos en modelos experimentales
bullSon expulsadosbullOtros producen infecciones croacutenicas
Asociado con la cepa de ratoacuten(genotipo del hospedero)
Nematodes gastrointestinales que actuacutean en muy diferente forma
Heligmosomoides polygyrus
bullEstablece infecciones croacutenicas
bullInduce un distintivo fenotipo inmunosupresor
bullInhibe la expulsioacuten de otros paraacutesitos convirtiendo por
ej la infeccioacuten por N brasiliensis en infeccioacuten croacutenica
bullA nivel celular la infeccioacuten con Hpolygyrus estimula las ceacutelulas Treg
Heligmosomoidespolygirus
Balbc o C57Bl6 Infeccioacuten croacutenicaInduccioacuten de T-reg
Nipostrongylus brasiliensis
bullExpulsioacuten del parasito a dosis estandar alta
bullEstimula una fuerte respuesta Th2 protectora
bullSin embargo a dosis bajas induce una infeccioacuten croacutenica
Nipostrogylus brasiliensis Todas las cepas
Fuertes respuestas Th2(a dosis alta expulsioacutena dosis bajas cronicidad)
Trichuris muris
bullLa susceptibilidad y cronicidad estaacute asociada con una fuerte
respuesta Th1
Trichurismuris AKR
Induccioacuten de respuestasTh1 que favorecen la cronicidad de la infeccioacuten
Helmintos gran diversidad de moleacuteculas que estimulan respuestas tipo Th2
1- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de viacuteas que estimulan las respuestas Th2
2- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolucioacuten para conferir una ventaja bioloacutegica a cada especie de paraacutesito
Para las respuestas Th1
se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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T-CD4+ viacutergenes niveles basales bajos
Diferenciacioacuten subpoblaciones de ceacutelulas T-CD4+ estaacute mediada por factores de transcripcioacuten claves
La diferenciacioacuten ocurre cuando un regulador transcripcional predomina sobre
el otro llevando a la expresioacuten de genes que promueven un subset y
reprimiendo
aquellos que promueven el otro subset
IL-12Rβ2
IL-12La diferenciacioacuten Th1 es mediada por la induccioacuten de T-bet
IL-12
IL-12
IFNγ
STAT1
T-bet
IL-12Rβ1
IL-12Rβ2
IL-12Rβ2
STAT4
IFNγ
IFNγ
IL-12Rβ1
Sentildeales que guiacutean la diferenciacioacuten Th1
Paraacutesitos
APC
Mecanismos efectores activados por ceacutelulas Th1
IFN
Ceacutelula B
Ag
IgG2a IgG3opsonizan fijan complemento
Opsonizacioacuten y fagocitosis
IFN
Activacioacuten de macroacutefagos
IL-2 IFN
T-CD8+virgen
Ag
T-CD8+citotoacutexica
Th1
T-CD4+viacutergen
Ag
PromotorGATA-3
IL-4
No se conocecompletamente
La diferenciacioacuten Th2 estaacute mediada por GATA-3
ICOS
ICOS receptor
Segundo factor de transcripcioacuten
ICOS coestimulador inducible
Sentildeales que guiacutean la diferenciacioacuten Th2
Paraacutesitos (helmintos)
APC
STAT-6 GATA-3 y otros
Diferenciacioacuten
GATA-3 (STAT-5) IL-4
Induccioacuten
Independientede IL-4
(14-24 hs)
Th2
IL-4IL-5
IL-13
Dependientede IL-4
(gt 24 hs)
AgMHC IITCR
T-CD4+
Naive
APC
Etapas de la diferenciacioacuten Th2 iniciada por sentildeales viacutea TCR
Mecanismos efectores activados por las ceacutelulas Th2
IL-4 IL-10Inhibicioacuten de respuestas inflamatorias
Th2
Ag
T-CD4+viacutergen
IL-5
Activacioacuten diferenciacioacutende eosinoacutefilos
Ceacutelula B
IL-4
IgEIgG1Ac neutralizantes
Desgranulacioacuten de mastocitos
Th1
Th2
IL- 4IL-10
IFN
Promueve la diferenciacioacuten Th1
+ + + +
Inhibe la proliferacioacuten Th2
_ _ _ _
Inhibe la activacioacutenTh1
_ _ _ _
Promueve la diferenciacioacuten Th2
+ + + +
Interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones Th1 y Th2
El desarrollo de Schistosomiasis murina severa se correlaciona con altosniveles de IL-17
Es la primera evidencia del rol patogeacutenico de Th17 en enfermedades parasitarias
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
3- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones T-CD4+
7- Fuerza de las sentildeales inducidas por la interaccioacuten TCR-MHCII-pep
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Susceptibles
Balbc
Th2
Resistentes
C57Bl6 C3H CBA
Th1
Expresioacuten del gen Slc11a1
mutadoproducto
NO funcionalSusceptibles
Crecimiento del paraacutesitodesenfrenado
Caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador Leishmania
-Leishmania es paraacutesitoprotozoario intracelular obligatorio
-Macroacutefagos tisulares
Resistentes
Expresioacuten del gen Slc11a1
producto funcional
Control del crecimiento temprano del paraacutesito
Resistencia o susceptibilidad factor geneacutetico (Stanley AC amp Engwerda CR 2007)
La Resistencia Natural Asociadaa la Proteiacutena 1es codificada porel gen Slc11a1 en macroacutefagos
Gusanosparaacutesitos
Nematodes
Plathelmintos
Trematodes
Cestodes
Ascaridas
Filarias
Paraacutesitos Helmintos
Entre todos hay diferencias
bullEstructuralesbullFormas de transmisioacuten bullLocalizacioacuten en el hospedador etc
Gusanos paraacutesitos -muy heterogeacuteneo de organismos-gran multiplicidad de mecanismos Estudiar habilidad de modular la respuesta inmune del hospedador
Parasitosis infecciones croacutenicas
refleja una inmunomodulacioacuten exitosa
Cronicidad - Mecanismo modulacioacuten compartido
Inmunobiologiacutea de estos paraacutesitos observaciones conservadas entre todas las especies
1- las infeccciones con estos paraacutesitos inducen una respuesta de citoquinas tipo Th2
2- asociadas con alta produccioacuten de anticuerpos de isotipo IgE e IgG4
3- secrecioacuten de citoquinas anti-inflamatorias (IL-10)
4-asociadas con inmunosupresioacuten (ej No respuestas de linfocitos a Ags o mitoacutegenos)
5- Evidencias infeccioacutenes estaacuten asociadas a la induccioacuten de ceacutelulas Treg o Th17
Hay evidencias utilizando modelos experimentales
1- los componentes de la respuesta tipo Th2 pueden
facilitar la expulsioacuten de nematodes gastrointestinales
2-previenen al hospedero de la patologiacutea mediada por
respuestas tipo Th1 (ej en la schistosomiasis murina la
deposicioacuten de huevos en el hiacutegado asociado a Th1)
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
3- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre citoquinas tipo Th1 tipo Th2
7- dosis de paraacutesitos a la que se expone el hospedador
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Nematodes
bull Ocupan diferentes nichos en su hospedero tracto gastrointestinal
Algunos de estos paraacutesitos en modelos experimentales
bullSon expulsadosbullOtros producen infecciones croacutenicas
Asociado con la cepa de ratoacuten(genotipo del hospedero)
Nematodes gastrointestinales que actuacutean en muy diferente forma
Heligmosomoides polygyrus
bullEstablece infecciones croacutenicas
bullInduce un distintivo fenotipo inmunosupresor
bullInhibe la expulsioacuten de otros paraacutesitos convirtiendo por
ej la infeccioacuten por N brasiliensis en infeccioacuten croacutenica
bullA nivel celular la infeccioacuten con Hpolygyrus estimula las ceacutelulas Treg
Heligmosomoidespolygirus
Balbc o C57Bl6 Infeccioacuten croacutenicaInduccioacuten de T-reg
Nipostrongylus brasiliensis
bullExpulsioacuten del parasito a dosis estandar alta
bullEstimula una fuerte respuesta Th2 protectora
bullSin embargo a dosis bajas induce una infeccioacuten croacutenica
Nipostrogylus brasiliensis Todas las cepas
Fuertes respuestas Th2(a dosis alta expulsioacutena dosis bajas cronicidad)
Trichuris muris
bullLa susceptibilidad y cronicidad estaacute asociada con una fuerte
respuesta Th1
Trichurismuris AKR
Induccioacuten de respuestasTh1 que favorecen la cronicidad de la infeccioacuten
Helmintos gran diversidad de moleacuteculas que estimulan respuestas tipo Th2
1- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de viacuteas que estimulan las respuestas Th2
2- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolucioacuten para conferir una ventaja bioloacutegica a cada especie de paraacutesito
Para las respuestas Th1
se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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IL-12Rβ2
IL-12La diferenciacioacuten Th1 es mediada por la induccioacuten de T-bet
IL-12
IL-12
IFNγ
STAT1
T-bet
IL-12Rβ1
IL-12Rβ2
IL-12Rβ2
STAT4
IFNγ
IFNγ
IL-12Rβ1
Sentildeales que guiacutean la diferenciacioacuten Th1
Paraacutesitos
APC
Mecanismos efectores activados por ceacutelulas Th1
IFN
Ceacutelula B
Ag
IgG2a IgG3opsonizan fijan complemento
Opsonizacioacuten y fagocitosis
IFN
Activacioacuten de macroacutefagos
IL-2 IFN
T-CD8+virgen
Ag
T-CD8+citotoacutexica
Th1
T-CD4+viacutergen
Ag
PromotorGATA-3
IL-4
No se conocecompletamente
La diferenciacioacuten Th2 estaacute mediada por GATA-3
ICOS
ICOS receptor
Segundo factor de transcripcioacuten
ICOS coestimulador inducible
Sentildeales que guiacutean la diferenciacioacuten Th2
Paraacutesitos (helmintos)
APC
STAT-6 GATA-3 y otros
Diferenciacioacuten
GATA-3 (STAT-5) IL-4
Induccioacuten
Independientede IL-4
(14-24 hs)
Th2
IL-4IL-5
IL-13
Dependientede IL-4
(gt 24 hs)
AgMHC IITCR
T-CD4+
Naive
APC
Etapas de la diferenciacioacuten Th2 iniciada por sentildeales viacutea TCR
Mecanismos efectores activados por las ceacutelulas Th2
IL-4 IL-10Inhibicioacuten de respuestas inflamatorias
Th2
Ag
T-CD4+viacutergen
IL-5
Activacioacuten diferenciacioacutende eosinoacutefilos
Ceacutelula B
IL-4
IgEIgG1Ac neutralizantes
Desgranulacioacuten de mastocitos
Th1
Th2
IL- 4IL-10
IFN
Promueve la diferenciacioacuten Th1
+ + + +
Inhibe la proliferacioacuten Th2
_ _ _ _
Inhibe la activacioacutenTh1
_ _ _ _
Promueve la diferenciacioacuten Th2
+ + + +
Interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones Th1 y Th2
El desarrollo de Schistosomiasis murina severa se correlaciona con altosniveles de IL-17
Es la primera evidencia del rol patogeacutenico de Th17 en enfermedades parasitarias
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
3- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones T-CD4+
7- Fuerza de las sentildeales inducidas por la interaccioacuten TCR-MHCII-pep
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Susceptibles
Balbc
Th2
Resistentes
C57Bl6 C3H CBA
Th1
Expresioacuten del gen Slc11a1
mutadoproducto
NO funcionalSusceptibles
Crecimiento del paraacutesitodesenfrenado
Caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador Leishmania
-Leishmania es paraacutesitoprotozoario intracelular obligatorio
-Macroacutefagos tisulares
Resistentes
Expresioacuten del gen Slc11a1
producto funcional
Control del crecimiento temprano del paraacutesito
Resistencia o susceptibilidad factor geneacutetico (Stanley AC amp Engwerda CR 2007)
La Resistencia Natural Asociadaa la Proteiacutena 1es codificada porel gen Slc11a1 en macroacutefagos
Gusanosparaacutesitos
Nematodes
Plathelmintos
Trematodes
Cestodes
Ascaridas
Filarias
Paraacutesitos Helmintos
Entre todos hay diferencias
bullEstructuralesbullFormas de transmisioacuten bullLocalizacioacuten en el hospedador etc
Gusanos paraacutesitos -muy heterogeacuteneo de organismos-gran multiplicidad de mecanismos Estudiar habilidad de modular la respuesta inmune del hospedador
Parasitosis infecciones croacutenicas
refleja una inmunomodulacioacuten exitosa
Cronicidad - Mecanismo modulacioacuten compartido
Inmunobiologiacutea de estos paraacutesitos observaciones conservadas entre todas las especies
1- las infeccciones con estos paraacutesitos inducen una respuesta de citoquinas tipo Th2
2- asociadas con alta produccioacuten de anticuerpos de isotipo IgE e IgG4
3- secrecioacuten de citoquinas anti-inflamatorias (IL-10)
4-asociadas con inmunosupresioacuten (ej No respuestas de linfocitos a Ags o mitoacutegenos)
5- Evidencias infeccioacutenes estaacuten asociadas a la induccioacuten de ceacutelulas Treg o Th17
Hay evidencias utilizando modelos experimentales
1- los componentes de la respuesta tipo Th2 pueden
facilitar la expulsioacuten de nematodes gastrointestinales
2-previenen al hospedero de la patologiacutea mediada por
respuestas tipo Th1 (ej en la schistosomiasis murina la
deposicioacuten de huevos en el hiacutegado asociado a Th1)
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
3- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre citoquinas tipo Th1 tipo Th2
7- dosis de paraacutesitos a la que se expone el hospedador
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Nematodes
bull Ocupan diferentes nichos en su hospedero tracto gastrointestinal
Algunos de estos paraacutesitos en modelos experimentales
bullSon expulsadosbullOtros producen infecciones croacutenicas
Asociado con la cepa de ratoacuten(genotipo del hospedero)
Nematodes gastrointestinales que actuacutean en muy diferente forma
Heligmosomoides polygyrus
bullEstablece infecciones croacutenicas
bullInduce un distintivo fenotipo inmunosupresor
bullInhibe la expulsioacuten de otros paraacutesitos convirtiendo por
ej la infeccioacuten por N brasiliensis en infeccioacuten croacutenica
bullA nivel celular la infeccioacuten con Hpolygyrus estimula las ceacutelulas Treg
Heligmosomoidespolygirus
Balbc o C57Bl6 Infeccioacuten croacutenicaInduccioacuten de T-reg
Nipostrongylus brasiliensis
bullExpulsioacuten del parasito a dosis estandar alta
bullEstimula una fuerte respuesta Th2 protectora
bullSin embargo a dosis bajas induce una infeccioacuten croacutenica
Nipostrogylus brasiliensis Todas las cepas
Fuertes respuestas Th2(a dosis alta expulsioacutena dosis bajas cronicidad)
Trichuris muris
bullLa susceptibilidad y cronicidad estaacute asociada con una fuerte
respuesta Th1
Trichurismuris AKR
Induccioacuten de respuestasTh1 que favorecen la cronicidad de la infeccioacuten
Helmintos gran diversidad de moleacuteculas que estimulan respuestas tipo Th2
1- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de viacuteas que estimulan las respuestas Th2
2- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolucioacuten para conferir una ventaja bioloacutegica a cada especie de paraacutesito
Para las respuestas Th1
se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
- Slide 1
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- Slide 4
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IL-12
IL-12
IFNγ
STAT1
T-bet
IL-12Rβ1
IL-12Rβ2
IL-12Rβ2
STAT4
IFNγ
IFNγ
IL-12Rβ1
Sentildeales que guiacutean la diferenciacioacuten Th1
Paraacutesitos
APC
Mecanismos efectores activados por ceacutelulas Th1
IFN
Ceacutelula B
Ag
IgG2a IgG3opsonizan fijan complemento
Opsonizacioacuten y fagocitosis
IFN
Activacioacuten de macroacutefagos
IL-2 IFN
T-CD8+virgen
Ag
T-CD8+citotoacutexica
Th1
T-CD4+viacutergen
Ag
PromotorGATA-3
IL-4
No se conocecompletamente
La diferenciacioacuten Th2 estaacute mediada por GATA-3
ICOS
ICOS receptor
Segundo factor de transcripcioacuten
ICOS coestimulador inducible
Sentildeales que guiacutean la diferenciacioacuten Th2
Paraacutesitos (helmintos)
APC
STAT-6 GATA-3 y otros
Diferenciacioacuten
GATA-3 (STAT-5) IL-4
Induccioacuten
Independientede IL-4
(14-24 hs)
Th2
IL-4IL-5
IL-13
Dependientede IL-4
(gt 24 hs)
AgMHC IITCR
T-CD4+
Naive
APC
Etapas de la diferenciacioacuten Th2 iniciada por sentildeales viacutea TCR
Mecanismos efectores activados por las ceacutelulas Th2
IL-4 IL-10Inhibicioacuten de respuestas inflamatorias
Th2
Ag
T-CD4+viacutergen
IL-5
Activacioacuten diferenciacioacutende eosinoacutefilos
Ceacutelula B
IL-4
IgEIgG1Ac neutralizantes
Desgranulacioacuten de mastocitos
Th1
Th2
IL- 4IL-10
IFN
Promueve la diferenciacioacuten Th1
+ + + +
Inhibe la proliferacioacuten Th2
_ _ _ _
Inhibe la activacioacutenTh1
_ _ _ _
Promueve la diferenciacioacuten Th2
+ + + +
Interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones Th1 y Th2
El desarrollo de Schistosomiasis murina severa se correlaciona con altosniveles de IL-17
Es la primera evidencia del rol patogeacutenico de Th17 en enfermedades parasitarias
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
3- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones T-CD4+
7- Fuerza de las sentildeales inducidas por la interaccioacuten TCR-MHCII-pep
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Susceptibles
Balbc
Th2
Resistentes
C57Bl6 C3H CBA
Th1
Expresioacuten del gen Slc11a1
mutadoproducto
NO funcionalSusceptibles
Crecimiento del paraacutesitodesenfrenado
Caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador Leishmania
-Leishmania es paraacutesitoprotozoario intracelular obligatorio
-Macroacutefagos tisulares
Resistentes
Expresioacuten del gen Slc11a1
producto funcional
Control del crecimiento temprano del paraacutesito
Resistencia o susceptibilidad factor geneacutetico (Stanley AC amp Engwerda CR 2007)
La Resistencia Natural Asociadaa la Proteiacutena 1es codificada porel gen Slc11a1 en macroacutefagos
Gusanosparaacutesitos
Nematodes
Plathelmintos
Trematodes
Cestodes
Ascaridas
Filarias
Paraacutesitos Helmintos
Entre todos hay diferencias
bullEstructuralesbullFormas de transmisioacuten bullLocalizacioacuten en el hospedador etc
Gusanos paraacutesitos -muy heterogeacuteneo de organismos-gran multiplicidad de mecanismos Estudiar habilidad de modular la respuesta inmune del hospedador
Parasitosis infecciones croacutenicas
refleja una inmunomodulacioacuten exitosa
Cronicidad - Mecanismo modulacioacuten compartido
Inmunobiologiacutea de estos paraacutesitos observaciones conservadas entre todas las especies
1- las infeccciones con estos paraacutesitos inducen una respuesta de citoquinas tipo Th2
2- asociadas con alta produccioacuten de anticuerpos de isotipo IgE e IgG4
3- secrecioacuten de citoquinas anti-inflamatorias (IL-10)
4-asociadas con inmunosupresioacuten (ej No respuestas de linfocitos a Ags o mitoacutegenos)
5- Evidencias infeccioacutenes estaacuten asociadas a la induccioacuten de ceacutelulas Treg o Th17
Hay evidencias utilizando modelos experimentales
1- los componentes de la respuesta tipo Th2 pueden
facilitar la expulsioacuten de nematodes gastrointestinales
2-previenen al hospedero de la patologiacutea mediada por
respuestas tipo Th1 (ej en la schistosomiasis murina la
deposicioacuten de huevos en el hiacutegado asociado a Th1)
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
3- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre citoquinas tipo Th1 tipo Th2
7- dosis de paraacutesitos a la que se expone el hospedador
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Nematodes
bull Ocupan diferentes nichos en su hospedero tracto gastrointestinal
Algunos de estos paraacutesitos en modelos experimentales
bullSon expulsadosbullOtros producen infecciones croacutenicas
Asociado con la cepa de ratoacuten(genotipo del hospedero)
Nematodes gastrointestinales que actuacutean en muy diferente forma
Heligmosomoides polygyrus
bullEstablece infecciones croacutenicas
bullInduce un distintivo fenotipo inmunosupresor
bullInhibe la expulsioacuten de otros paraacutesitos convirtiendo por
ej la infeccioacuten por N brasiliensis en infeccioacuten croacutenica
bullA nivel celular la infeccioacuten con Hpolygyrus estimula las ceacutelulas Treg
Heligmosomoidespolygirus
Balbc o C57Bl6 Infeccioacuten croacutenicaInduccioacuten de T-reg
Nipostrongylus brasiliensis
bullExpulsioacuten del parasito a dosis estandar alta
bullEstimula una fuerte respuesta Th2 protectora
bullSin embargo a dosis bajas induce una infeccioacuten croacutenica
Nipostrogylus brasiliensis Todas las cepas
Fuertes respuestas Th2(a dosis alta expulsioacutena dosis bajas cronicidad)
Trichuris muris
bullLa susceptibilidad y cronicidad estaacute asociada con una fuerte
respuesta Th1
Trichurismuris AKR
Induccioacuten de respuestasTh1 que favorecen la cronicidad de la infeccioacuten
Helmintos gran diversidad de moleacuteculas que estimulan respuestas tipo Th2
1- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de viacuteas que estimulan las respuestas Th2
2- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolucioacuten para conferir una ventaja bioloacutegica a cada especie de paraacutesito
Para las respuestas Th1
se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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Mecanismos efectores activados por ceacutelulas Th1
IFN
Ceacutelula B
Ag
IgG2a IgG3opsonizan fijan complemento
Opsonizacioacuten y fagocitosis
IFN
Activacioacuten de macroacutefagos
IL-2 IFN
T-CD8+virgen
Ag
T-CD8+citotoacutexica
Th1
T-CD4+viacutergen
Ag
PromotorGATA-3
IL-4
No se conocecompletamente
La diferenciacioacuten Th2 estaacute mediada por GATA-3
ICOS
ICOS receptor
Segundo factor de transcripcioacuten
ICOS coestimulador inducible
Sentildeales que guiacutean la diferenciacioacuten Th2
Paraacutesitos (helmintos)
APC
STAT-6 GATA-3 y otros
Diferenciacioacuten
GATA-3 (STAT-5) IL-4
Induccioacuten
Independientede IL-4
(14-24 hs)
Th2
IL-4IL-5
IL-13
Dependientede IL-4
(gt 24 hs)
AgMHC IITCR
T-CD4+
Naive
APC
Etapas de la diferenciacioacuten Th2 iniciada por sentildeales viacutea TCR
Mecanismos efectores activados por las ceacutelulas Th2
IL-4 IL-10Inhibicioacuten de respuestas inflamatorias
Th2
Ag
T-CD4+viacutergen
IL-5
Activacioacuten diferenciacioacutende eosinoacutefilos
Ceacutelula B
IL-4
IgEIgG1Ac neutralizantes
Desgranulacioacuten de mastocitos
Th1
Th2
IL- 4IL-10
IFN
Promueve la diferenciacioacuten Th1
+ + + +
Inhibe la proliferacioacuten Th2
_ _ _ _
Inhibe la activacioacutenTh1
_ _ _ _
Promueve la diferenciacioacuten Th2
+ + + +
Interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones Th1 y Th2
El desarrollo de Schistosomiasis murina severa se correlaciona con altosniveles de IL-17
Es la primera evidencia del rol patogeacutenico de Th17 en enfermedades parasitarias
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
3- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones T-CD4+
7- Fuerza de las sentildeales inducidas por la interaccioacuten TCR-MHCII-pep
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Susceptibles
Balbc
Th2
Resistentes
C57Bl6 C3H CBA
Th1
Expresioacuten del gen Slc11a1
mutadoproducto
NO funcionalSusceptibles
Crecimiento del paraacutesitodesenfrenado
Caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador Leishmania
-Leishmania es paraacutesitoprotozoario intracelular obligatorio
-Macroacutefagos tisulares
Resistentes
Expresioacuten del gen Slc11a1
producto funcional
Control del crecimiento temprano del paraacutesito
Resistencia o susceptibilidad factor geneacutetico (Stanley AC amp Engwerda CR 2007)
La Resistencia Natural Asociadaa la Proteiacutena 1es codificada porel gen Slc11a1 en macroacutefagos
Gusanosparaacutesitos
Nematodes
Plathelmintos
Trematodes
Cestodes
Ascaridas
Filarias
Paraacutesitos Helmintos
Entre todos hay diferencias
bullEstructuralesbullFormas de transmisioacuten bullLocalizacioacuten en el hospedador etc
Gusanos paraacutesitos -muy heterogeacuteneo de organismos-gran multiplicidad de mecanismos Estudiar habilidad de modular la respuesta inmune del hospedador
Parasitosis infecciones croacutenicas
refleja una inmunomodulacioacuten exitosa
Cronicidad - Mecanismo modulacioacuten compartido
Inmunobiologiacutea de estos paraacutesitos observaciones conservadas entre todas las especies
1- las infeccciones con estos paraacutesitos inducen una respuesta de citoquinas tipo Th2
2- asociadas con alta produccioacuten de anticuerpos de isotipo IgE e IgG4
3- secrecioacuten de citoquinas anti-inflamatorias (IL-10)
4-asociadas con inmunosupresioacuten (ej No respuestas de linfocitos a Ags o mitoacutegenos)
5- Evidencias infeccioacutenes estaacuten asociadas a la induccioacuten de ceacutelulas Treg o Th17
Hay evidencias utilizando modelos experimentales
1- los componentes de la respuesta tipo Th2 pueden
facilitar la expulsioacuten de nematodes gastrointestinales
2-previenen al hospedero de la patologiacutea mediada por
respuestas tipo Th1 (ej en la schistosomiasis murina la
deposicioacuten de huevos en el hiacutegado asociado a Th1)
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
3- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre citoquinas tipo Th1 tipo Th2
7- dosis de paraacutesitos a la que se expone el hospedador
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Nematodes
bull Ocupan diferentes nichos en su hospedero tracto gastrointestinal
Algunos de estos paraacutesitos en modelos experimentales
bullSon expulsadosbullOtros producen infecciones croacutenicas
Asociado con la cepa de ratoacuten(genotipo del hospedero)
Nematodes gastrointestinales que actuacutean en muy diferente forma
Heligmosomoides polygyrus
bullEstablece infecciones croacutenicas
bullInduce un distintivo fenotipo inmunosupresor
bullInhibe la expulsioacuten de otros paraacutesitos convirtiendo por
ej la infeccioacuten por N brasiliensis en infeccioacuten croacutenica
bullA nivel celular la infeccioacuten con Hpolygyrus estimula las ceacutelulas Treg
Heligmosomoidespolygirus
Balbc o C57Bl6 Infeccioacuten croacutenicaInduccioacuten de T-reg
Nipostrongylus brasiliensis
bullExpulsioacuten del parasito a dosis estandar alta
bullEstimula una fuerte respuesta Th2 protectora
bullSin embargo a dosis bajas induce una infeccioacuten croacutenica
Nipostrogylus brasiliensis Todas las cepas
Fuertes respuestas Th2(a dosis alta expulsioacutena dosis bajas cronicidad)
Trichuris muris
bullLa susceptibilidad y cronicidad estaacute asociada con una fuerte
respuesta Th1
Trichurismuris AKR
Induccioacuten de respuestasTh1 que favorecen la cronicidad de la infeccioacuten
Helmintos gran diversidad de moleacuteculas que estimulan respuestas tipo Th2
1- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de viacuteas que estimulan las respuestas Th2
2- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolucioacuten para conferir una ventaja bioloacutegica a cada especie de paraacutesito
Para las respuestas Th1
se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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PromotorGATA-3
IL-4
No se conocecompletamente
La diferenciacioacuten Th2 estaacute mediada por GATA-3
ICOS
ICOS receptor
Segundo factor de transcripcioacuten
ICOS coestimulador inducible
Sentildeales que guiacutean la diferenciacioacuten Th2
Paraacutesitos (helmintos)
APC
STAT-6 GATA-3 y otros
Diferenciacioacuten
GATA-3 (STAT-5) IL-4
Induccioacuten
Independientede IL-4
(14-24 hs)
Th2
IL-4IL-5
IL-13
Dependientede IL-4
(gt 24 hs)
AgMHC IITCR
T-CD4+
Naive
APC
Etapas de la diferenciacioacuten Th2 iniciada por sentildeales viacutea TCR
Mecanismos efectores activados por las ceacutelulas Th2
IL-4 IL-10Inhibicioacuten de respuestas inflamatorias
Th2
Ag
T-CD4+viacutergen
IL-5
Activacioacuten diferenciacioacutende eosinoacutefilos
Ceacutelula B
IL-4
IgEIgG1Ac neutralizantes
Desgranulacioacuten de mastocitos
Th1
Th2
IL- 4IL-10
IFN
Promueve la diferenciacioacuten Th1
+ + + +
Inhibe la proliferacioacuten Th2
_ _ _ _
Inhibe la activacioacutenTh1
_ _ _ _
Promueve la diferenciacioacuten Th2
+ + + +
Interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones Th1 y Th2
El desarrollo de Schistosomiasis murina severa se correlaciona con altosniveles de IL-17
Es la primera evidencia del rol patogeacutenico de Th17 en enfermedades parasitarias
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
3- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones T-CD4+
7- Fuerza de las sentildeales inducidas por la interaccioacuten TCR-MHCII-pep
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Susceptibles
Balbc
Th2
Resistentes
C57Bl6 C3H CBA
Th1
Expresioacuten del gen Slc11a1
mutadoproducto
NO funcionalSusceptibles
Crecimiento del paraacutesitodesenfrenado
Caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador Leishmania
-Leishmania es paraacutesitoprotozoario intracelular obligatorio
-Macroacutefagos tisulares
Resistentes
Expresioacuten del gen Slc11a1
producto funcional
Control del crecimiento temprano del paraacutesito
Resistencia o susceptibilidad factor geneacutetico (Stanley AC amp Engwerda CR 2007)
La Resistencia Natural Asociadaa la Proteiacutena 1es codificada porel gen Slc11a1 en macroacutefagos
Gusanosparaacutesitos
Nematodes
Plathelmintos
Trematodes
Cestodes
Ascaridas
Filarias
Paraacutesitos Helmintos
Entre todos hay diferencias
bullEstructuralesbullFormas de transmisioacuten bullLocalizacioacuten en el hospedador etc
Gusanos paraacutesitos -muy heterogeacuteneo de organismos-gran multiplicidad de mecanismos Estudiar habilidad de modular la respuesta inmune del hospedador
Parasitosis infecciones croacutenicas
refleja una inmunomodulacioacuten exitosa
Cronicidad - Mecanismo modulacioacuten compartido
Inmunobiologiacutea de estos paraacutesitos observaciones conservadas entre todas las especies
1- las infeccciones con estos paraacutesitos inducen una respuesta de citoquinas tipo Th2
2- asociadas con alta produccioacuten de anticuerpos de isotipo IgE e IgG4
3- secrecioacuten de citoquinas anti-inflamatorias (IL-10)
4-asociadas con inmunosupresioacuten (ej No respuestas de linfocitos a Ags o mitoacutegenos)
5- Evidencias infeccioacutenes estaacuten asociadas a la induccioacuten de ceacutelulas Treg o Th17
Hay evidencias utilizando modelos experimentales
1- los componentes de la respuesta tipo Th2 pueden
facilitar la expulsioacuten de nematodes gastrointestinales
2-previenen al hospedero de la patologiacutea mediada por
respuestas tipo Th1 (ej en la schistosomiasis murina la
deposicioacuten de huevos en el hiacutegado asociado a Th1)
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
3- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre citoquinas tipo Th1 tipo Th2
7- dosis de paraacutesitos a la que se expone el hospedador
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Nematodes
bull Ocupan diferentes nichos en su hospedero tracto gastrointestinal
Algunos de estos paraacutesitos en modelos experimentales
bullSon expulsadosbullOtros producen infecciones croacutenicas
Asociado con la cepa de ratoacuten(genotipo del hospedero)
Nematodes gastrointestinales que actuacutean en muy diferente forma
Heligmosomoides polygyrus
bullEstablece infecciones croacutenicas
bullInduce un distintivo fenotipo inmunosupresor
bullInhibe la expulsioacuten de otros paraacutesitos convirtiendo por
ej la infeccioacuten por N brasiliensis en infeccioacuten croacutenica
bullA nivel celular la infeccioacuten con Hpolygyrus estimula las ceacutelulas Treg
Heligmosomoidespolygirus
Balbc o C57Bl6 Infeccioacuten croacutenicaInduccioacuten de T-reg
Nipostrongylus brasiliensis
bullExpulsioacuten del parasito a dosis estandar alta
bullEstimula una fuerte respuesta Th2 protectora
bullSin embargo a dosis bajas induce una infeccioacuten croacutenica
Nipostrogylus brasiliensis Todas las cepas
Fuertes respuestas Th2(a dosis alta expulsioacutena dosis bajas cronicidad)
Trichuris muris
bullLa susceptibilidad y cronicidad estaacute asociada con una fuerte
respuesta Th1
Trichurismuris AKR
Induccioacuten de respuestasTh1 que favorecen la cronicidad de la infeccioacuten
Helmintos gran diversidad de moleacuteculas que estimulan respuestas tipo Th2
1- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de viacuteas que estimulan las respuestas Th2
2- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolucioacuten para conferir una ventaja bioloacutegica a cada especie de paraacutesito
Para las respuestas Th1
se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
- Slide 1
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-
Sentildeales que guiacutean la diferenciacioacuten Th2
Paraacutesitos (helmintos)
APC
STAT-6 GATA-3 y otros
Diferenciacioacuten
GATA-3 (STAT-5) IL-4
Induccioacuten
Independientede IL-4
(14-24 hs)
Th2
IL-4IL-5
IL-13
Dependientede IL-4
(gt 24 hs)
AgMHC IITCR
T-CD4+
Naive
APC
Etapas de la diferenciacioacuten Th2 iniciada por sentildeales viacutea TCR
Mecanismos efectores activados por las ceacutelulas Th2
IL-4 IL-10Inhibicioacuten de respuestas inflamatorias
Th2
Ag
T-CD4+viacutergen
IL-5
Activacioacuten diferenciacioacutende eosinoacutefilos
Ceacutelula B
IL-4
IgEIgG1Ac neutralizantes
Desgranulacioacuten de mastocitos
Th1
Th2
IL- 4IL-10
IFN
Promueve la diferenciacioacuten Th1
+ + + +
Inhibe la proliferacioacuten Th2
_ _ _ _
Inhibe la activacioacutenTh1
_ _ _ _
Promueve la diferenciacioacuten Th2
+ + + +
Interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones Th1 y Th2
El desarrollo de Schistosomiasis murina severa se correlaciona con altosniveles de IL-17
Es la primera evidencia del rol patogeacutenico de Th17 en enfermedades parasitarias
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
3- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones T-CD4+
7- Fuerza de las sentildeales inducidas por la interaccioacuten TCR-MHCII-pep
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Susceptibles
Balbc
Th2
Resistentes
C57Bl6 C3H CBA
Th1
Expresioacuten del gen Slc11a1
mutadoproducto
NO funcionalSusceptibles
Crecimiento del paraacutesitodesenfrenado
Caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador Leishmania
-Leishmania es paraacutesitoprotozoario intracelular obligatorio
-Macroacutefagos tisulares
Resistentes
Expresioacuten del gen Slc11a1
producto funcional
Control del crecimiento temprano del paraacutesito
Resistencia o susceptibilidad factor geneacutetico (Stanley AC amp Engwerda CR 2007)
La Resistencia Natural Asociadaa la Proteiacutena 1es codificada porel gen Slc11a1 en macroacutefagos
Gusanosparaacutesitos
Nematodes
Plathelmintos
Trematodes
Cestodes
Ascaridas
Filarias
Paraacutesitos Helmintos
Entre todos hay diferencias
bullEstructuralesbullFormas de transmisioacuten bullLocalizacioacuten en el hospedador etc
Gusanos paraacutesitos -muy heterogeacuteneo de organismos-gran multiplicidad de mecanismos Estudiar habilidad de modular la respuesta inmune del hospedador
Parasitosis infecciones croacutenicas
refleja una inmunomodulacioacuten exitosa
Cronicidad - Mecanismo modulacioacuten compartido
Inmunobiologiacutea de estos paraacutesitos observaciones conservadas entre todas las especies
1- las infeccciones con estos paraacutesitos inducen una respuesta de citoquinas tipo Th2
2- asociadas con alta produccioacuten de anticuerpos de isotipo IgE e IgG4
3- secrecioacuten de citoquinas anti-inflamatorias (IL-10)
4-asociadas con inmunosupresioacuten (ej No respuestas de linfocitos a Ags o mitoacutegenos)
5- Evidencias infeccioacutenes estaacuten asociadas a la induccioacuten de ceacutelulas Treg o Th17
Hay evidencias utilizando modelos experimentales
1- los componentes de la respuesta tipo Th2 pueden
facilitar la expulsioacuten de nematodes gastrointestinales
2-previenen al hospedero de la patologiacutea mediada por
respuestas tipo Th1 (ej en la schistosomiasis murina la
deposicioacuten de huevos en el hiacutegado asociado a Th1)
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
3- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre citoquinas tipo Th1 tipo Th2
7- dosis de paraacutesitos a la que se expone el hospedador
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Nematodes
bull Ocupan diferentes nichos en su hospedero tracto gastrointestinal
Algunos de estos paraacutesitos en modelos experimentales
bullSon expulsadosbullOtros producen infecciones croacutenicas
Asociado con la cepa de ratoacuten(genotipo del hospedero)
Nematodes gastrointestinales que actuacutean en muy diferente forma
Heligmosomoides polygyrus
bullEstablece infecciones croacutenicas
bullInduce un distintivo fenotipo inmunosupresor
bullInhibe la expulsioacuten de otros paraacutesitos convirtiendo por
ej la infeccioacuten por N brasiliensis en infeccioacuten croacutenica
bullA nivel celular la infeccioacuten con Hpolygyrus estimula las ceacutelulas Treg
Heligmosomoidespolygirus
Balbc o C57Bl6 Infeccioacuten croacutenicaInduccioacuten de T-reg
Nipostrongylus brasiliensis
bullExpulsioacuten del parasito a dosis estandar alta
bullEstimula una fuerte respuesta Th2 protectora
bullSin embargo a dosis bajas induce una infeccioacuten croacutenica
Nipostrogylus brasiliensis Todas las cepas
Fuertes respuestas Th2(a dosis alta expulsioacutena dosis bajas cronicidad)
Trichuris muris
bullLa susceptibilidad y cronicidad estaacute asociada con una fuerte
respuesta Th1
Trichurismuris AKR
Induccioacuten de respuestasTh1 que favorecen la cronicidad de la infeccioacuten
Helmintos gran diversidad de moleacuteculas que estimulan respuestas tipo Th2
1- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de viacuteas que estimulan las respuestas Th2
2- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolucioacuten para conferir una ventaja bioloacutegica a cada especie de paraacutesito
Para las respuestas Th1
se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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STAT-6 GATA-3 y otros
Diferenciacioacuten
GATA-3 (STAT-5) IL-4
Induccioacuten
Independientede IL-4
(14-24 hs)
Th2
IL-4IL-5
IL-13
Dependientede IL-4
(gt 24 hs)
AgMHC IITCR
T-CD4+
Naive
APC
Etapas de la diferenciacioacuten Th2 iniciada por sentildeales viacutea TCR
Mecanismos efectores activados por las ceacutelulas Th2
IL-4 IL-10Inhibicioacuten de respuestas inflamatorias
Th2
Ag
T-CD4+viacutergen
IL-5
Activacioacuten diferenciacioacutende eosinoacutefilos
Ceacutelula B
IL-4
IgEIgG1Ac neutralizantes
Desgranulacioacuten de mastocitos
Th1
Th2
IL- 4IL-10
IFN
Promueve la diferenciacioacuten Th1
+ + + +
Inhibe la proliferacioacuten Th2
_ _ _ _
Inhibe la activacioacutenTh1
_ _ _ _
Promueve la diferenciacioacuten Th2
+ + + +
Interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones Th1 y Th2
El desarrollo de Schistosomiasis murina severa se correlaciona con altosniveles de IL-17
Es la primera evidencia del rol patogeacutenico de Th17 en enfermedades parasitarias
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
3- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones T-CD4+
7- Fuerza de las sentildeales inducidas por la interaccioacuten TCR-MHCII-pep
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Susceptibles
Balbc
Th2
Resistentes
C57Bl6 C3H CBA
Th1
Expresioacuten del gen Slc11a1
mutadoproducto
NO funcionalSusceptibles
Crecimiento del paraacutesitodesenfrenado
Caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador Leishmania
-Leishmania es paraacutesitoprotozoario intracelular obligatorio
-Macroacutefagos tisulares
Resistentes
Expresioacuten del gen Slc11a1
producto funcional
Control del crecimiento temprano del paraacutesito
Resistencia o susceptibilidad factor geneacutetico (Stanley AC amp Engwerda CR 2007)
La Resistencia Natural Asociadaa la Proteiacutena 1es codificada porel gen Slc11a1 en macroacutefagos
Gusanosparaacutesitos
Nematodes
Plathelmintos
Trematodes
Cestodes
Ascaridas
Filarias
Paraacutesitos Helmintos
Entre todos hay diferencias
bullEstructuralesbullFormas de transmisioacuten bullLocalizacioacuten en el hospedador etc
Gusanos paraacutesitos -muy heterogeacuteneo de organismos-gran multiplicidad de mecanismos Estudiar habilidad de modular la respuesta inmune del hospedador
Parasitosis infecciones croacutenicas
refleja una inmunomodulacioacuten exitosa
Cronicidad - Mecanismo modulacioacuten compartido
Inmunobiologiacutea de estos paraacutesitos observaciones conservadas entre todas las especies
1- las infeccciones con estos paraacutesitos inducen una respuesta de citoquinas tipo Th2
2- asociadas con alta produccioacuten de anticuerpos de isotipo IgE e IgG4
3- secrecioacuten de citoquinas anti-inflamatorias (IL-10)
4-asociadas con inmunosupresioacuten (ej No respuestas de linfocitos a Ags o mitoacutegenos)
5- Evidencias infeccioacutenes estaacuten asociadas a la induccioacuten de ceacutelulas Treg o Th17
Hay evidencias utilizando modelos experimentales
1- los componentes de la respuesta tipo Th2 pueden
facilitar la expulsioacuten de nematodes gastrointestinales
2-previenen al hospedero de la patologiacutea mediada por
respuestas tipo Th1 (ej en la schistosomiasis murina la
deposicioacuten de huevos en el hiacutegado asociado a Th1)
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
3- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre citoquinas tipo Th1 tipo Th2
7- dosis de paraacutesitos a la que se expone el hospedador
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Nematodes
bull Ocupan diferentes nichos en su hospedero tracto gastrointestinal
Algunos de estos paraacutesitos en modelos experimentales
bullSon expulsadosbullOtros producen infecciones croacutenicas
Asociado con la cepa de ratoacuten(genotipo del hospedero)
Nematodes gastrointestinales que actuacutean en muy diferente forma
Heligmosomoides polygyrus
bullEstablece infecciones croacutenicas
bullInduce un distintivo fenotipo inmunosupresor
bullInhibe la expulsioacuten de otros paraacutesitos convirtiendo por
ej la infeccioacuten por N brasiliensis en infeccioacuten croacutenica
bullA nivel celular la infeccioacuten con Hpolygyrus estimula las ceacutelulas Treg
Heligmosomoidespolygirus
Balbc o C57Bl6 Infeccioacuten croacutenicaInduccioacuten de T-reg
Nipostrongylus brasiliensis
bullExpulsioacuten del parasito a dosis estandar alta
bullEstimula una fuerte respuesta Th2 protectora
bullSin embargo a dosis bajas induce una infeccioacuten croacutenica
Nipostrogylus brasiliensis Todas las cepas
Fuertes respuestas Th2(a dosis alta expulsioacutena dosis bajas cronicidad)
Trichuris muris
bullLa susceptibilidad y cronicidad estaacute asociada con una fuerte
respuesta Th1
Trichurismuris AKR
Induccioacuten de respuestasTh1 que favorecen la cronicidad de la infeccioacuten
Helmintos gran diversidad de moleacuteculas que estimulan respuestas tipo Th2
1- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de viacuteas que estimulan las respuestas Th2
2- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolucioacuten para conferir una ventaja bioloacutegica a cada especie de paraacutesito
Para las respuestas Th1
se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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Mecanismos efectores activados por las ceacutelulas Th2
IL-4 IL-10Inhibicioacuten de respuestas inflamatorias
Th2
Ag
T-CD4+viacutergen
IL-5
Activacioacuten diferenciacioacutende eosinoacutefilos
Ceacutelula B
IL-4
IgEIgG1Ac neutralizantes
Desgranulacioacuten de mastocitos
Th1
Th2
IL- 4IL-10
IFN
Promueve la diferenciacioacuten Th1
+ + + +
Inhibe la proliferacioacuten Th2
_ _ _ _
Inhibe la activacioacutenTh1
_ _ _ _
Promueve la diferenciacioacuten Th2
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Interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones Th1 y Th2
El desarrollo de Schistosomiasis murina severa se correlaciona con altosniveles de IL-17
Es la primera evidencia del rol patogeacutenico de Th17 en enfermedades parasitarias
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
3- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones T-CD4+
7- Fuerza de las sentildeales inducidas por la interaccioacuten TCR-MHCII-pep
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Susceptibles
Balbc
Th2
Resistentes
C57Bl6 C3H CBA
Th1
Expresioacuten del gen Slc11a1
mutadoproducto
NO funcionalSusceptibles
Crecimiento del paraacutesitodesenfrenado
Caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador Leishmania
-Leishmania es paraacutesitoprotozoario intracelular obligatorio
-Macroacutefagos tisulares
Resistentes
Expresioacuten del gen Slc11a1
producto funcional
Control del crecimiento temprano del paraacutesito
Resistencia o susceptibilidad factor geneacutetico (Stanley AC amp Engwerda CR 2007)
La Resistencia Natural Asociadaa la Proteiacutena 1es codificada porel gen Slc11a1 en macroacutefagos
Gusanosparaacutesitos
Nematodes
Plathelmintos
Trematodes
Cestodes
Ascaridas
Filarias
Paraacutesitos Helmintos
Entre todos hay diferencias
bullEstructuralesbullFormas de transmisioacuten bullLocalizacioacuten en el hospedador etc
Gusanos paraacutesitos -muy heterogeacuteneo de organismos-gran multiplicidad de mecanismos Estudiar habilidad de modular la respuesta inmune del hospedador
Parasitosis infecciones croacutenicas
refleja una inmunomodulacioacuten exitosa
Cronicidad - Mecanismo modulacioacuten compartido
Inmunobiologiacutea de estos paraacutesitos observaciones conservadas entre todas las especies
1- las infeccciones con estos paraacutesitos inducen una respuesta de citoquinas tipo Th2
2- asociadas con alta produccioacuten de anticuerpos de isotipo IgE e IgG4
3- secrecioacuten de citoquinas anti-inflamatorias (IL-10)
4-asociadas con inmunosupresioacuten (ej No respuestas de linfocitos a Ags o mitoacutegenos)
5- Evidencias infeccioacutenes estaacuten asociadas a la induccioacuten de ceacutelulas Treg o Th17
Hay evidencias utilizando modelos experimentales
1- los componentes de la respuesta tipo Th2 pueden
facilitar la expulsioacuten de nematodes gastrointestinales
2-previenen al hospedero de la patologiacutea mediada por
respuestas tipo Th1 (ej en la schistosomiasis murina la
deposicioacuten de huevos en el hiacutegado asociado a Th1)
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
3- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre citoquinas tipo Th1 tipo Th2
7- dosis de paraacutesitos a la que se expone el hospedador
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Nematodes
bull Ocupan diferentes nichos en su hospedero tracto gastrointestinal
Algunos de estos paraacutesitos en modelos experimentales
bullSon expulsadosbullOtros producen infecciones croacutenicas
Asociado con la cepa de ratoacuten(genotipo del hospedero)
Nematodes gastrointestinales que actuacutean en muy diferente forma
Heligmosomoides polygyrus
bullEstablece infecciones croacutenicas
bullInduce un distintivo fenotipo inmunosupresor
bullInhibe la expulsioacuten de otros paraacutesitos convirtiendo por
ej la infeccioacuten por N brasiliensis en infeccioacuten croacutenica
bullA nivel celular la infeccioacuten con Hpolygyrus estimula las ceacutelulas Treg
Heligmosomoidespolygirus
Balbc o C57Bl6 Infeccioacuten croacutenicaInduccioacuten de T-reg
Nipostrongylus brasiliensis
bullExpulsioacuten del parasito a dosis estandar alta
bullEstimula una fuerte respuesta Th2 protectora
bullSin embargo a dosis bajas induce una infeccioacuten croacutenica
Nipostrogylus brasiliensis Todas las cepas
Fuertes respuestas Th2(a dosis alta expulsioacutena dosis bajas cronicidad)
Trichuris muris
bullLa susceptibilidad y cronicidad estaacute asociada con una fuerte
respuesta Th1
Trichurismuris AKR
Induccioacuten de respuestasTh1 que favorecen la cronicidad de la infeccioacuten
Helmintos gran diversidad de moleacuteculas que estimulan respuestas tipo Th2
1- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de viacuteas que estimulan las respuestas Th2
2- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolucioacuten para conferir una ventaja bioloacutegica a cada especie de paraacutesito
Para las respuestas Th1
se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
- Slide 1
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-
Th1
Th2
IL- 4IL-10
IFN
Promueve la diferenciacioacuten Th1
+ + + +
Inhibe la proliferacioacuten Th2
_ _ _ _
Inhibe la activacioacutenTh1
_ _ _ _
Promueve la diferenciacioacuten Th2
+ + + +
Interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones Th1 y Th2
El desarrollo de Schistosomiasis murina severa se correlaciona con altosniveles de IL-17
Es la primera evidencia del rol patogeacutenico de Th17 en enfermedades parasitarias
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
3- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones T-CD4+
7- Fuerza de las sentildeales inducidas por la interaccioacuten TCR-MHCII-pep
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Susceptibles
Balbc
Th2
Resistentes
C57Bl6 C3H CBA
Th1
Expresioacuten del gen Slc11a1
mutadoproducto
NO funcionalSusceptibles
Crecimiento del paraacutesitodesenfrenado
Caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador Leishmania
-Leishmania es paraacutesitoprotozoario intracelular obligatorio
-Macroacutefagos tisulares
Resistentes
Expresioacuten del gen Slc11a1
producto funcional
Control del crecimiento temprano del paraacutesito
Resistencia o susceptibilidad factor geneacutetico (Stanley AC amp Engwerda CR 2007)
La Resistencia Natural Asociadaa la Proteiacutena 1es codificada porel gen Slc11a1 en macroacutefagos
Gusanosparaacutesitos
Nematodes
Plathelmintos
Trematodes
Cestodes
Ascaridas
Filarias
Paraacutesitos Helmintos
Entre todos hay diferencias
bullEstructuralesbullFormas de transmisioacuten bullLocalizacioacuten en el hospedador etc
Gusanos paraacutesitos -muy heterogeacuteneo de organismos-gran multiplicidad de mecanismos Estudiar habilidad de modular la respuesta inmune del hospedador
Parasitosis infecciones croacutenicas
refleja una inmunomodulacioacuten exitosa
Cronicidad - Mecanismo modulacioacuten compartido
Inmunobiologiacutea de estos paraacutesitos observaciones conservadas entre todas las especies
1- las infeccciones con estos paraacutesitos inducen una respuesta de citoquinas tipo Th2
2- asociadas con alta produccioacuten de anticuerpos de isotipo IgE e IgG4
3- secrecioacuten de citoquinas anti-inflamatorias (IL-10)
4-asociadas con inmunosupresioacuten (ej No respuestas de linfocitos a Ags o mitoacutegenos)
5- Evidencias infeccioacutenes estaacuten asociadas a la induccioacuten de ceacutelulas Treg o Th17
Hay evidencias utilizando modelos experimentales
1- los componentes de la respuesta tipo Th2 pueden
facilitar la expulsioacuten de nematodes gastrointestinales
2-previenen al hospedero de la patologiacutea mediada por
respuestas tipo Th1 (ej en la schistosomiasis murina la
deposicioacuten de huevos en el hiacutegado asociado a Th1)
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
3- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre citoquinas tipo Th1 tipo Th2
7- dosis de paraacutesitos a la que se expone el hospedador
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Nematodes
bull Ocupan diferentes nichos en su hospedero tracto gastrointestinal
Algunos de estos paraacutesitos en modelos experimentales
bullSon expulsadosbullOtros producen infecciones croacutenicas
Asociado con la cepa de ratoacuten(genotipo del hospedero)
Nematodes gastrointestinales que actuacutean en muy diferente forma
Heligmosomoides polygyrus
bullEstablece infecciones croacutenicas
bullInduce un distintivo fenotipo inmunosupresor
bullInhibe la expulsioacuten de otros paraacutesitos convirtiendo por
ej la infeccioacuten por N brasiliensis en infeccioacuten croacutenica
bullA nivel celular la infeccioacuten con Hpolygyrus estimula las ceacutelulas Treg
Heligmosomoidespolygirus
Balbc o C57Bl6 Infeccioacuten croacutenicaInduccioacuten de T-reg
Nipostrongylus brasiliensis
bullExpulsioacuten del parasito a dosis estandar alta
bullEstimula una fuerte respuesta Th2 protectora
bullSin embargo a dosis bajas induce una infeccioacuten croacutenica
Nipostrogylus brasiliensis Todas las cepas
Fuertes respuestas Th2(a dosis alta expulsioacutena dosis bajas cronicidad)
Trichuris muris
bullLa susceptibilidad y cronicidad estaacute asociada con una fuerte
respuesta Th1
Trichurismuris AKR
Induccioacuten de respuestasTh1 que favorecen la cronicidad de la infeccioacuten
Helmintos gran diversidad de moleacuteculas que estimulan respuestas tipo Th2
1- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de viacuteas que estimulan las respuestas Th2
2- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolucioacuten para conferir una ventaja bioloacutegica a cada especie de paraacutesito
Para las respuestas Th1
se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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El desarrollo de Schistosomiasis murina severa se correlaciona con altosniveles de IL-17
Es la primera evidencia del rol patogeacutenico de Th17 en enfermedades parasitarias
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
3- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones T-CD4+
7- Fuerza de las sentildeales inducidas por la interaccioacuten TCR-MHCII-pep
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Susceptibles
Balbc
Th2
Resistentes
C57Bl6 C3H CBA
Th1
Expresioacuten del gen Slc11a1
mutadoproducto
NO funcionalSusceptibles
Crecimiento del paraacutesitodesenfrenado
Caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador Leishmania
-Leishmania es paraacutesitoprotozoario intracelular obligatorio
-Macroacutefagos tisulares
Resistentes
Expresioacuten del gen Slc11a1
producto funcional
Control del crecimiento temprano del paraacutesito
Resistencia o susceptibilidad factor geneacutetico (Stanley AC amp Engwerda CR 2007)
La Resistencia Natural Asociadaa la Proteiacutena 1es codificada porel gen Slc11a1 en macroacutefagos
Gusanosparaacutesitos
Nematodes
Plathelmintos
Trematodes
Cestodes
Ascaridas
Filarias
Paraacutesitos Helmintos
Entre todos hay diferencias
bullEstructuralesbullFormas de transmisioacuten bullLocalizacioacuten en el hospedador etc
Gusanos paraacutesitos -muy heterogeacuteneo de organismos-gran multiplicidad de mecanismos Estudiar habilidad de modular la respuesta inmune del hospedador
Parasitosis infecciones croacutenicas
refleja una inmunomodulacioacuten exitosa
Cronicidad - Mecanismo modulacioacuten compartido
Inmunobiologiacutea de estos paraacutesitos observaciones conservadas entre todas las especies
1- las infeccciones con estos paraacutesitos inducen una respuesta de citoquinas tipo Th2
2- asociadas con alta produccioacuten de anticuerpos de isotipo IgE e IgG4
3- secrecioacuten de citoquinas anti-inflamatorias (IL-10)
4-asociadas con inmunosupresioacuten (ej No respuestas de linfocitos a Ags o mitoacutegenos)
5- Evidencias infeccioacutenes estaacuten asociadas a la induccioacuten de ceacutelulas Treg o Th17
Hay evidencias utilizando modelos experimentales
1- los componentes de la respuesta tipo Th2 pueden
facilitar la expulsioacuten de nematodes gastrointestinales
2-previenen al hospedero de la patologiacutea mediada por
respuestas tipo Th1 (ej en la schistosomiasis murina la
deposicioacuten de huevos en el hiacutegado asociado a Th1)
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
3- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre citoquinas tipo Th1 tipo Th2
7- dosis de paraacutesitos a la que se expone el hospedador
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Nematodes
bull Ocupan diferentes nichos en su hospedero tracto gastrointestinal
Algunos de estos paraacutesitos en modelos experimentales
bullSon expulsadosbullOtros producen infecciones croacutenicas
Asociado con la cepa de ratoacuten(genotipo del hospedero)
Nematodes gastrointestinales que actuacutean en muy diferente forma
Heligmosomoides polygyrus
bullEstablece infecciones croacutenicas
bullInduce un distintivo fenotipo inmunosupresor
bullInhibe la expulsioacuten de otros paraacutesitos convirtiendo por
ej la infeccioacuten por N brasiliensis en infeccioacuten croacutenica
bullA nivel celular la infeccioacuten con Hpolygyrus estimula las ceacutelulas Treg
Heligmosomoidespolygirus
Balbc o C57Bl6 Infeccioacuten croacutenicaInduccioacuten de T-reg
Nipostrongylus brasiliensis
bullExpulsioacuten del parasito a dosis estandar alta
bullEstimula una fuerte respuesta Th2 protectora
bullSin embargo a dosis bajas induce una infeccioacuten croacutenica
Nipostrogylus brasiliensis Todas las cepas
Fuertes respuestas Th2(a dosis alta expulsioacutena dosis bajas cronicidad)
Trichuris muris
bullLa susceptibilidad y cronicidad estaacute asociada con una fuerte
respuesta Th1
Trichurismuris AKR
Induccioacuten de respuestasTh1 que favorecen la cronicidad de la infeccioacuten
Helmintos gran diversidad de moleacuteculas que estimulan respuestas tipo Th2
1- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de viacuteas que estimulan las respuestas Th2
2- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolucioacuten para conferir una ventaja bioloacutegica a cada especie de paraacutesito
Para las respuestas Th1
se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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1- citoquinas secretadas tempranamente
2- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
3- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre subpoblaciones T-CD4+
7- Fuerza de las sentildeales inducidas por la interaccioacuten TCR-MHCII-pep
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Susceptibles
Balbc
Th2
Resistentes
C57Bl6 C3H CBA
Th1
Expresioacuten del gen Slc11a1
mutadoproducto
NO funcionalSusceptibles
Crecimiento del paraacutesitodesenfrenado
Caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador Leishmania
-Leishmania es paraacutesitoprotozoario intracelular obligatorio
-Macroacutefagos tisulares
Resistentes
Expresioacuten del gen Slc11a1
producto funcional
Control del crecimiento temprano del paraacutesito
Resistencia o susceptibilidad factor geneacutetico (Stanley AC amp Engwerda CR 2007)
La Resistencia Natural Asociadaa la Proteiacutena 1es codificada porel gen Slc11a1 en macroacutefagos
Gusanosparaacutesitos
Nematodes
Plathelmintos
Trematodes
Cestodes
Ascaridas
Filarias
Paraacutesitos Helmintos
Entre todos hay diferencias
bullEstructuralesbullFormas de transmisioacuten bullLocalizacioacuten en el hospedador etc
Gusanos paraacutesitos -muy heterogeacuteneo de organismos-gran multiplicidad de mecanismos Estudiar habilidad de modular la respuesta inmune del hospedador
Parasitosis infecciones croacutenicas
refleja una inmunomodulacioacuten exitosa
Cronicidad - Mecanismo modulacioacuten compartido
Inmunobiologiacutea de estos paraacutesitos observaciones conservadas entre todas las especies
1- las infeccciones con estos paraacutesitos inducen una respuesta de citoquinas tipo Th2
2- asociadas con alta produccioacuten de anticuerpos de isotipo IgE e IgG4
3- secrecioacuten de citoquinas anti-inflamatorias (IL-10)
4-asociadas con inmunosupresioacuten (ej No respuestas de linfocitos a Ags o mitoacutegenos)
5- Evidencias infeccioacutenes estaacuten asociadas a la induccioacuten de ceacutelulas Treg o Th17
Hay evidencias utilizando modelos experimentales
1- los componentes de la respuesta tipo Th2 pueden
facilitar la expulsioacuten de nematodes gastrointestinales
2-previenen al hospedero de la patologiacutea mediada por
respuestas tipo Th1 (ej en la schistosomiasis murina la
deposicioacuten de huevos en el hiacutegado asociado a Th1)
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
3- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre citoquinas tipo Th1 tipo Th2
7- dosis de paraacutesitos a la que se expone el hospedador
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Nematodes
bull Ocupan diferentes nichos en su hospedero tracto gastrointestinal
Algunos de estos paraacutesitos en modelos experimentales
bullSon expulsadosbullOtros producen infecciones croacutenicas
Asociado con la cepa de ratoacuten(genotipo del hospedero)
Nematodes gastrointestinales que actuacutean en muy diferente forma
Heligmosomoides polygyrus
bullEstablece infecciones croacutenicas
bullInduce un distintivo fenotipo inmunosupresor
bullInhibe la expulsioacuten de otros paraacutesitos convirtiendo por
ej la infeccioacuten por N brasiliensis en infeccioacuten croacutenica
bullA nivel celular la infeccioacuten con Hpolygyrus estimula las ceacutelulas Treg
Heligmosomoidespolygirus
Balbc o C57Bl6 Infeccioacuten croacutenicaInduccioacuten de T-reg
Nipostrongylus brasiliensis
bullExpulsioacuten del parasito a dosis estandar alta
bullEstimula una fuerte respuesta Th2 protectora
bullSin embargo a dosis bajas induce una infeccioacuten croacutenica
Nipostrogylus brasiliensis Todas las cepas
Fuertes respuestas Th2(a dosis alta expulsioacutena dosis bajas cronicidad)
Trichuris muris
bullLa susceptibilidad y cronicidad estaacute asociada con una fuerte
respuesta Th1
Trichurismuris AKR
Induccioacuten de respuestasTh1 que favorecen la cronicidad de la infeccioacuten
Helmintos gran diversidad de moleacuteculas que estimulan respuestas tipo Th2
1- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de viacuteas que estimulan las respuestas Th2
2- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolucioacuten para conferir una ventaja bioloacutegica a cada especie de paraacutesito
Para las respuestas Th1
se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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Susceptibles
Balbc
Th2
Resistentes
C57Bl6 C3H CBA
Th1
Expresioacuten del gen Slc11a1
mutadoproducto
NO funcionalSusceptibles
Crecimiento del paraacutesitodesenfrenado
Caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador Leishmania
-Leishmania es paraacutesitoprotozoario intracelular obligatorio
-Macroacutefagos tisulares
Resistentes
Expresioacuten del gen Slc11a1
producto funcional
Control del crecimiento temprano del paraacutesito
Resistencia o susceptibilidad factor geneacutetico (Stanley AC amp Engwerda CR 2007)
La Resistencia Natural Asociadaa la Proteiacutena 1es codificada porel gen Slc11a1 en macroacutefagos
Gusanosparaacutesitos
Nematodes
Plathelmintos
Trematodes
Cestodes
Ascaridas
Filarias
Paraacutesitos Helmintos
Entre todos hay diferencias
bullEstructuralesbullFormas de transmisioacuten bullLocalizacioacuten en el hospedador etc
Gusanos paraacutesitos -muy heterogeacuteneo de organismos-gran multiplicidad de mecanismos Estudiar habilidad de modular la respuesta inmune del hospedador
Parasitosis infecciones croacutenicas
refleja una inmunomodulacioacuten exitosa
Cronicidad - Mecanismo modulacioacuten compartido
Inmunobiologiacutea de estos paraacutesitos observaciones conservadas entre todas las especies
1- las infeccciones con estos paraacutesitos inducen una respuesta de citoquinas tipo Th2
2- asociadas con alta produccioacuten de anticuerpos de isotipo IgE e IgG4
3- secrecioacuten de citoquinas anti-inflamatorias (IL-10)
4-asociadas con inmunosupresioacuten (ej No respuestas de linfocitos a Ags o mitoacutegenos)
5- Evidencias infeccioacutenes estaacuten asociadas a la induccioacuten de ceacutelulas Treg o Th17
Hay evidencias utilizando modelos experimentales
1- los componentes de la respuesta tipo Th2 pueden
facilitar la expulsioacuten de nematodes gastrointestinales
2-previenen al hospedero de la patologiacutea mediada por
respuestas tipo Th1 (ej en la schistosomiasis murina la
deposicioacuten de huevos en el hiacutegado asociado a Th1)
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
3- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre citoquinas tipo Th1 tipo Th2
7- dosis de paraacutesitos a la que se expone el hospedador
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Nematodes
bull Ocupan diferentes nichos en su hospedero tracto gastrointestinal
Algunos de estos paraacutesitos en modelos experimentales
bullSon expulsadosbullOtros producen infecciones croacutenicas
Asociado con la cepa de ratoacuten(genotipo del hospedero)
Nematodes gastrointestinales que actuacutean en muy diferente forma
Heligmosomoides polygyrus
bullEstablece infecciones croacutenicas
bullInduce un distintivo fenotipo inmunosupresor
bullInhibe la expulsioacuten de otros paraacutesitos convirtiendo por
ej la infeccioacuten por N brasiliensis en infeccioacuten croacutenica
bullA nivel celular la infeccioacuten con Hpolygyrus estimula las ceacutelulas Treg
Heligmosomoidespolygirus
Balbc o C57Bl6 Infeccioacuten croacutenicaInduccioacuten de T-reg
Nipostrongylus brasiliensis
bullExpulsioacuten del parasito a dosis estandar alta
bullEstimula una fuerte respuesta Th2 protectora
bullSin embargo a dosis bajas induce una infeccioacuten croacutenica
Nipostrogylus brasiliensis Todas las cepas
Fuertes respuestas Th2(a dosis alta expulsioacutena dosis bajas cronicidad)
Trichuris muris
bullLa susceptibilidad y cronicidad estaacute asociada con una fuerte
respuesta Th1
Trichurismuris AKR
Induccioacuten de respuestasTh1 que favorecen la cronicidad de la infeccioacuten
Helmintos gran diversidad de moleacuteculas que estimulan respuestas tipo Th2
1- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de viacuteas que estimulan las respuestas Th2
2- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolucioacuten para conferir una ventaja bioloacutegica a cada especie de paraacutesito
Para las respuestas Th1
se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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Gusanosparaacutesitos
Nematodes
Plathelmintos
Trematodes
Cestodes
Ascaridas
Filarias
Paraacutesitos Helmintos
Entre todos hay diferencias
bullEstructuralesbullFormas de transmisioacuten bullLocalizacioacuten en el hospedador etc
Gusanos paraacutesitos -muy heterogeacuteneo de organismos-gran multiplicidad de mecanismos Estudiar habilidad de modular la respuesta inmune del hospedador
Parasitosis infecciones croacutenicas
refleja una inmunomodulacioacuten exitosa
Cronicidad - Mecanismo modulacioacuten compartido
Inmunobiologiacutea de estos paraacutesitos observaciones conservadas entre todas las especies
1- las infeccciones con estos paraacutesitos inducen una respuesta de citoquinas tipo Th2
2- asociadas con alta produccioacuten de anticuerpos de isotipo IgE e IgG4
3- secrecioacuten de citoquinas anti-inflamatorias (IL-10)
4-asociadas con inmunosupresioacuten (ej No respuestas de linfocitos a Ags o mitoacutegenos)
5- Evidencias infeccioacutenes estaacuten asociadas a la induccioacuten de ceacutelulas Treg o Th17
Hay evidencias utilizando modelos experimentales
1- los componentes de la respuesta tipo Th2 pueden
facilitar la expulsioacuten de nematodes gastrointestinales
2-previenen al hospedero de la patologiacutea mediada por
respuestas tipo Th1 (ej en la schistosomiasis murina la
deposicioacuten de huevos en el hiacutegado asociado a Th1)
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
3- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre citoquinas tipo Th1 tipo Th2
7- dosis de paraacutesitos a la que se expone el hospedador
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Nematodes
bull Ocupan diferentes nichos en su hospedero tracto gastrointestinal
Algunos de estos paraacutesitos en modelos experimentales
bullSon expulsadosbullOtros producen infecciones croacutenicas
Asociado con la cepa de ratoacuten(genotipo del hospedero)
Nematodes gastrointestinales que actuacutean en muy diferente forma
Heligmosomoides polygyrus
bullEstablece infecciones croacutenicas
bullInduce un distintivo fenotipo inmunosupresor
bullInhibe la expulsioacuten de otros paraacutesitos convirtiendo por
ej la infeccioacuten por N brasiliensis en infeccioacuten croacutenica
bullA nivel celular la infeccioacuten con Hpolygyrus estimula las ceacutelulas Treg
Heligmosomoidespolygirus
Balbc o C57Bl6 Infeccioacuten croacutenicaInduccioacuten de T-reg
Nipostrongylus brasiliensis
bullExpulsioacuten del parasito a dosis estandar alta
bullEstimula una fuerte respuesta Th2 protectora
bullSin embargo a dosis bajas induce una infeccioacuten croacutenica
Nipostrogylus brasiliensis Todas las cepas
Fuertes respuestas Th2(a dosis alta expulsioacutena dosis bajas cronicidad)
Trichuris muris
bullLa susceptibilidad y cronicidad estaacute asociada con una fuerte
respuesta Th1
Trichurismuris AKR
Induccioacuten de respuestasTh1 que favorecen la cronicidad de la infeccioacuten
Helmintos gran diversidad de moleacuteculas que estimulan respuestas tipo Th2
1- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de viacuteas que estimulan las respuestas Th2
2- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolucioacuten para conferir una ventaja bioloacutegica a cada especie de paraacutesito
Para las respuestas Th1
se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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Entre todos hay diferencias
bullEstructuralesbullFormas de transmisioacuten bullLocalizacioacuten en el hospedador etc
Gusanos paraacutesitos -muy heterogeacuteneo de organismos-gran multiplicidad de mecanismos Estudiar habilidad de modular la respuesta inmune del hospedador
Parasitosis infecciones croacutenicas
refleja una inmunomodulacioacuten exitosa
Cronicidad - Mecanismo modulacioacuten compartido
Inmunobiologiacutea de estos paraacutesitos observaciones conservadas entre todas las especies
1- las infeccciones con estos paraacutesitos inducen una respuesta de citoquinas tipo Th2
2- asociadas con alta produccioacuten de anticuerpos de isotipo IgE e IgG4
3- secrecioacuten de citoquinas anti-inflamatorias (IL-10)
4-asociadas con inmunosupresioacuten (ej No respuestas de linfocitos a Ags o mitoacutegenos)
5- Evidencias infeccioacutenes estaacuten asociadas a la induccioacuten de ceacutelulas Treg o Th17
Hay evidencias utilizando modelos experimentales
1- los componentes de la respuesta tipo Th2 pueden
facilitar la expulsioacuten de nematodes gastrointestinales
2-previenen al hospedero de la patologiacutea mediada por
respuestas tipo Th1 (ej en la schistosomiasis murina la
deposicioacuten de huevos en el hiacutegado asociado a Th1)
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
3- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre citoquinas tipo Th1 tipo Th2
7- dosis de paraacutesitos a la que se expone el hospedador
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Nematodes
bull Ocupan diferentes nichos en su hospedero tracto gastrointestinal
Algunos de estos paraacutesitos en modelos experimentales
bullSon expulsadosbullOtros producen infecciones croacutenicas
Asociado con la cepa de ratoacuten(genotipo del hospedero)
Nematodes gastrointestinales que actuacutean en muy diferente forma
Heligmosomoides polygyrus
bullEstablece infecciones croacutenicas
bullInduce un distintivo fenotipo inmunosupresor
bullInhibe la expulsioacuten de otros paraacutesitos convirtiendo por
ej la infeccioacuten por N brasiliensis en infeccioacuten croacutenica
bullA nivel celular la infeccioacuten con Hpolygyrus estimula las ceacutelulas Treg
Heligmosomoidespolygirus
Balbc o C57Bl6 Infeccioacuten croacutenicaInduccioacuten de T-reg
Nipostrongylus brasiliensis
bullExpulsioacuten del parasito a dosis estandar alta
bullEstimula una fuerte respuesta Th2 protectora
bullSin embargo a dosis bajas induce una infeccioacuten croacutenica
Nipostrogylus brasiliensis Todas las cepas
Fuertes respuestas Th2(a dosis alta expulsioacutena dosis bajas cronicidad)
Trichuris muris
bullLa susceptibilidad y cronicidad estaacute asociada con una fuerte
respuesta Th1
Trichurismuris AKR
Induccioacuten de respuestasTh1 que favorecen la cronicidad de la infeccioacuten
Helmintos gran diversidad de moleacuteculas que estimulan respuestas tipo Th2
1- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de viacuteas que estimulan las respuestas Th2
2- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolucioacuten para conferir una ventaja bioloacutegica a cada especie de paraacutesito
Para las respuestas Th1
se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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refleja una inmunomodulacioacuten exitosa
Cronicidad - Mecanismo modulacioacuten compartido
Inmunobiologiacutea de estos paraacutesitos observaciones conservadas entre todas las especies
1- las infeccciones con estos paraacutesitos inducen una respuesta de citoquinas tipo Th2
2- asociadas con alta produccioacuten de anticuerpos de isotipo IgE e IgG4
3- secrecioacuten de citoquinas anti-inflamatorias (IL-10)
4-asociadas con inmunosupresioacuten (ej No respuestas de linfocitos a Ags o mitoacutegenos)
5- Evidencias infeccioacutenes estaacuten asociadas a la induccioacuten de ceacutelulas Treg o Th17
Hay evidencias utilizando modelos experimentales
1- los componentes de la respuesta tipo Th2 pueden
facilitar la expulsioacuten de nematodes gastrointestinales
2-previenen al hospedero de la patologiacutea mediada por
respuestas tipo Th1 (ej en la schistosomiasis murina la
deposicioacuten de huevos en el hiacutegado asociado a Th1)
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
3- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre citoquinas tipo Th1 tipo Th2
7- dosis de paraacutesitos a la que se expone el hospedador
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Nematodes
bull Ocupan diferentes nichos en su hospedero tracto gastrointestinal
Algunos de estos paraacutesitos en modelos experimentales
bullSon expulsadosbullOtros producen infecciones croacutenicas
Asociado con la cepa de ratoacuten(genotipo del hospedero)
Nematodes gastrointestinales que actuacutean en muy diferente forma
Heligmosomoides polygyrus
bullEstablece infecciones croacutenicas
bullInduce un distintivo fenotipo inmunosupresor
bullInhibe la expulsioacuten de otros paraacutesitos convirtiendo por
ej la infeccioacuten por N brasiliensis en infeccioacuten croacutenica
bullA nivel celular la infeccioacuten con Hpolygyrus estimula las ceacutelulas Treg
Heligmosomoidespolygirus
Balbc o C57Bl6 Infeccioacuten croacutenicaInduccioacuten de T-reg
Nipostrongylus brasiliensis
bullExpulsioacuten del parasito a dosis estandar alta
bullEstimula una fuerte respuesta Th2 protectora
bullSin embargo a dosis bajas induce una infeccioacuten croacutenica
Nipostrogylus brasiliensis Todas las cepas
Fuertes respuestas Th2(a dosis alta expulsioacutena dosis bajas cronicidad)
Trichuris muris
bullLa susceptibilidad y cronicidad estaacute asociada con una fuerte
respuesta Th1
Trichurismuris AKR
Induccioacuten de respuestasTh1 que favorecen la cronicidad de la infeccioacuten
Helmintos gran diversidad de moleacuteculas que estimulan respuestas tipo Th2
1- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de viacuteas que estimulan las respuestas Th2
2- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolucioacuten para conferir una ventaja bioloacutegica a cada especie de paraacutesito
Para las respuestas Th1
se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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1- las infeccciones con estos paraacutesitos inducen una respuesta de citoquinas tipo Th2
2- asociadas con alta produccioacuten de anticuerpos de isotipo IgE e IgG4
3- secrecioacuten de citoquinas anti-inflamatorias (IL-10)
4-asociadas con inmunosupresioacuten (ej No respuestas de linfocitos a Ags o mitoacutegenos)
5- Evidencias infeccioacutenes estaacuten asociadas a la induccioacuten de ceacutelulas Treg o Th17
Hay evidencias utilizando modelos experimentales
1- los componentes de la respuesta tipo Th2 pueden
facilitar la expulsioacuten de nematodes gastrointestinales
2-previenen al hospedero de la patologiacutea mediada por
respuestas tipo Th1 (ej en la schistosomiasis murina la
deposicioacuten de huevos en el hiacutegado asociado a Th1)
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
3- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre citoquinas tipo Th1 tipo Th2
7- dosis de paraacutesitos a la que se expone el hospedador
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Nematodes
bull Ocupan diferentes nichos en su hospedero tracto gastrointestinal
Algunos de estos paraacutesitos en modelos experimentales
bullSon expulsadosbullOtros producen infecciones croacutenicas
Asociado con la cepa de ratoacuten(genotipo del hospedero)
Nematodes gastrointestinales que actuacutean en muy diferente forma
Heligmosomoides polygyrus
bullEstablece infecciones croacutenicas
bullInduce un distintivo fenotipo inmunosupresor
bullInhibe la expulsioacuten de otros paraacutesitos convirtiendo por
ej la infeccioacuten por N brasiliensis en infeccioacuten croacutenica
bullA nivel celular la infeccioacuten con Hpolygyrus estimula las ceacutelulas Treg
Heligmosomoidespolygirus
Balbc o C57Bl6 Infeccioacuten croacutenicaInduccioacuten de T-reg
Nipostrongylus brasiliensis
bullExpulsioacuten del parasito a dosis estandar alta
bullEstimula una fuerte respuesta Th2 protectora
bullSin embargo a dosis bajas induce una infeccioacuten croacutenica
Nipostrogylus brasiliensis Todas las cepas
Fuertes respuestas Th2(a dosis alta expulsioacutena dosis bajas cronicidad)
Trichuris muris
bullLa susceptibilidad y cronicidad estaacute asociada con una fuerte
respuesta Th1
Trichurismuris AKR
Induccioacuten de respuestasTh1 que favorecen la cronicidad de la infeccioacuten
Helmintos gran diversidad de moleacuteculas que estimulan respuestas tipo Th2
1- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de viacuteas que estimulan las respuestas Th2
2- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolucioacuten para conferir una ventaja bioloacutegica a cada especie de paraacutesito
Para las respuestas Th1
se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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Hay evidencias utilizando modelos experimentales
1- los componentes de la respuesta tipo Th2 pueden
facilitar la expulsioacuten de nematodes gastrointestinales
2-previenen al hospedero de la patologiacutea mediada por
respuestas tipo Th1 (ej en la schistosomiasis murina la
deposicioacuten de huevos en el hiacutegado asociado a Th1)
1- citoquinas secretadas tempranamente
2- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
3- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre citoquinas tipo Th1 tipo Th2
7- dosis de paraacutesitos a la que se expone el hospedador
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Nematodes
bull Ocupan diferentes nichos en su hospedero tracto gastrointestinal
Algunos de estos paraacutesitos en modelos experimentales
bullSon expulsadosbullOtros producen infecciones croacutenicas
Asociado con la cepa de ratoacuten(genotipo del hospedero)
Nematodes gastrointestinales que actuacutean en muy diferente forma
Heligmosomoides polygyrus
bullEstablece infecciones croacutenicas
bullInduce un distintivo fenotipo inmunosupresor
bullInhibe la expulsioacuten de otros paraacutesitos convirtiendo por
ej la infeccioacuten por N brasiliensis en infeccioacuten croacutenica
bullA nivel celular la infeccioacuten con Hpolygyrus estimula las ceacutelulas Treg
Heligmosomoidespolygirus
Balbc o C57Bl6 Infeccioacuten croacutenicaInduccioacuten de T-reg
Nipostrongylus brasiliensis
bullExpulsioacuten del parasito a dosis estandar alta
bullEstimula una fuerte respuesta Th2 protectora
bullSin embargo a dosis bajas induce una infeccioacuten croacutenica
Nipostrogylus brasiliensis Todas las cepas
Fuertes respuestas Th2(a dosis alta expulsioacutena dosis bajas cronicidad)
Trichuris muris
bullLa susceptibilidad y cronicidad estaacute asociada con una fuerte
respuesta Th1
Trichurismuris AKR
Induccioacuten de respuestasTh1 que favorecen la cronicidad de la infeccioacuten
Helmintos gran diversidad de moleacuteculas que estimulan respuestas tipo Th2
1- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de viacuteas que estimulan las respuestas Th2
2- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolucioacuten para conferir una ventaja bioloacutegica a cada especie de paraacutesito
Para las respuestas Th1
se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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1- citoquinas secretadas tempranamente
2- tipo de paraacutesito y estadiacuteo
3- caracteriacutesticas geneacuteticas del hospedador
4- viacuteas de entrada del paraacutesito
5- participacioacuten de ceacutelulas no-T en la respuesta al paraacutesito
6- interregulacioacuten negativa entre citoquinas tipo Th1 tipo Th2
7- dosis de paraacutesitos a la que se expone el hospedador
Caracteriacutesticas del sistema hospedador-paraacutesito condicionan la induccioacuten y el establecimiento de
respuestas polarizadas Th1 o Th2
Nematodes
bull Ocupan diferentes nichos en su hospedero tracto gastrointestinal
Algunos de estos paraacutesitos en modelos experimentales
bullSon expulsadosbullOtros producen infecciones croacutenicas
Asociado con la cepa de ratoacuten(genotipo del hospedero)
Nematodes gastrointestinales que actuacutean en muy diferente forma
Heligmosomoides polygyrus
bullEstablece infecciones croacutenicas
bullInduce un distintivo fenotipo inmunosupresor
bullInhibe la expulsioacuten de otros paraacutesitos convirtiendo por
ej la infeccioacuten por N brasiliensis en infeccioacuten croacutenica
bullA nivel celular la infeccioacuten con Hpolygyrus estimula las ceacutelulas Treg
Heligmosomoidespolygirus
Balbc o C57Bl6 Infeccioacuten croacutenicaInduccioacuten de T-reg
Nipostrongylus brasiliensis
bullExpulsioacuten del parasito a dosis estandar alta
bullEstimula una fuerte respuesta Th2 protectora
bullSin embargo a dosis bajas induce una infeccioacuten croacutenica
Nipostrogylus brasiliensis Todas las cepas
Fuertes respuestas Th2(a dosis alta expulsioacutena dosis bajas cronicidad)
Trichuris muris
bullLa susceptibilidad y cronicidad estaacute asociada con una fuerte
respuesta Th1
Trichurismuris AKR
Induccioacuten de respuestasTh1 que favorecen la cronicidad de la infeccioacuten
Helmintos gran diversidad de moleacuteculas que estimulan respuestas tipo Th2
1- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de viacuteas que estimulan las respuestas Th2
2- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolucioacuten para conferir una ventaja bioloacutegica a cada especie de paraacutesito
Para las respuestas Th1
se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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bull Ocupan diferentes nichos en su hospedero tracto gastrointestinal
Algunos de estos paraacutesitos en modelos experimentales
bullSon expulsadosbullOtros producen infecciones croacutenicas
Asociado con la cepa de ratoacuten(genotipo del hospedero)
Nematodes gastrointestinales que actuacutean en muy diferente forma
Heligmosomoides polygyrus
bullEstablece infecciones croacutenicas
bullInduce un distintivo fenotipo inmunosupresor
bullInhibe la expulsioacuten de otros paraacutesitos convirtiendo por
ej la infeccioacuten por N brasiliensis en infeccioacuten croacutenica
bullA nivel celular la infeccioacuten con Hpolygyrus estimula las ceacutelulas Treg
Heligmosomoidespolygirus
Balbc o C57Bl6 Infeccioacuten croacutenicaInduccioacuten de T-reg
Nipostrongylus brasiliensis
bullExpulsioacuten del parasito a dosis estandar alta
bullEstimula una fuerte respuesta Th2 protectora
bullSin embargo a dosis bajas induce una infeccioacuten croacutenica
Nipostrogylus brasiliensis Todas las cepas
Fuertes respuestas Th2(a dosis alta expulsioacutena dosis bajas cronicidad)
Trichuris muris
bullLa susceptibilidad y cronicidad estaacute asociada con una fuerte
respuesta Th1
Trichurismuris AKR
Induccioacuten de respuestasTh1 que favorecen la cronicidad de la infeccioacuten
Helmintos gran diversidad de moleacuteculas que estimulan respuestas tipo Th2
1- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de viacuteas que estimulan las respuestas Th2
2- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolucioacuten para conferir una ventaja bioloacutegica a cada especie de paraacutesito
Para las respuestas Th1
se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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Nematodes gastrointestinales que actuacutean en muy diferente forma
Heligmosomoides polygyrus
bullEstablece infecciones croacutenicas
bullInduce un distintivo fenotipo inmunosupresor
bullInhibe la expulsioacuten de otros paraacutesitos convirtiendo por
ej la infeccioacuten por N brasiliensis en infeccioacuten croacutenica
bullA nivel celular la infeccioacuten con Hpolygyrus estimula las ceacutelulas Treg
Heligmosomoidespolygirus
Balbc o C57Bl6 Infeccioacuten croacutenicaInduccioacuten de T-reg
Nipostrongylus brasiliensis
bullExpulsioacuten del parasito a dosis estandar alta
bullEstimula una fuerte respuesta Th2 protectora
bullSin embargo a dosis bajas induce una infeccioacuten croacutenica
Nipostrogylus brasiliensis Todas las cepas
Fuertes respuestas Th2(a dosis alta expulsioacutena dosis bajas cronicidad)
Trichuris muris
bullLa susceptibilidad y cronicidad estaacute asociada con una fuerte
respuesta Th1
Trichurismuris AKR
Induccioacuten de respuestasTh1 que favorecen la cronicidad de la infeccioacuten
Helmintos gran diversidad de moleacuteculas que estimulan respuestas tipo Th2
1- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de viacuteas que estimulan las respuestas Th2
2- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolucioacuten para conferir una ventaja bioloacutegica a cada especie de paraacutesito
Para las respuestas Th1
se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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bullExpulsioacuten del parasito a dosis estandar alta
bullEstimula una fuerte respuesta Th2 protectora
bullSin embargo a dosis bajas induce una infeccioacuten croacutenica
Nipostrogylus brasiliensis Todas las cepas
Fuertes respuestas Th2(a dosis alta expulsioacutena dosis bajas cronicidad)
Trichuris muris
bullLa susceptibilidad y cronicidad estaacute asociada con una fuerte
respuesta Th1
Trichurismuris AKR
Induccioacuten de respuestasTh1 que favorecen la cronicidad de la infeccioacuten
Helmintos gran diversidad de moleacuteculas que estimulan respuestas tipo Th2
1- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de viacuteas que estimulan las respuestas Th2
2- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolucioacuten para conferir una ventaja bioloacutegica a cada especie de paraacutesito
Para las respuestas Th1
se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
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Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
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bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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bullLa susceptibilidad y cronicidad estaacute asociada con una fuerte
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Trichurismuris AKR
Induccioacuten de respuestasTh1 que favorecen la cronicidad de la infeccioacuten
Helmintos gran diversidad de moleacuteculas que estimulan respuestas tipo Th2
1- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de viacuteas que estimulan las respuestas Th2
2- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolucioacuten para conferir una ventaja bioloacutegica a cada especie de paraacutesito
Para las respuestas Th1
se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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Helmintos gran diversidad de moleacuteculas que estimulan respuestas tipo Th2
1- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de viacuteas que estimulan las respuestas Th2
2- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolucioacuten para conferir una ventaja bioloacutegica a cada especie de paraacutesito
Para las respuestas Th1
se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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se ha establecido claramente que las ceacutelulas dendriacuteticas
bullpresentan antiacutegenos de bacterias o protozoarios
bullsecretar IL-12
bullaumentar la expresioacuten de B7 (coestimuladores)
Coacutemo las DCs inducen respuestas Th2 es maacutes controversial
bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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bull Hay una particular secrecioacuten de citoquinas junto con
ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una
respuesta Th2
bull Es la falta de suficientes moleacuteculas que guiacuteen la diferenciacioacuten
Th1 y por defecto se induce una respuesta Th2
bullDepende de la fuerza de las sentildeales viacutea interaccioacuten
TCR-MHC II-peacuteptido
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la induccioacuten Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposicioacuten de las DCs a antiacutegenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos
Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
NES
NES
Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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Entre esos antiacutegenos tenemos
bullES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese
bullSEA el antiacutegeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni
bullEl glicano lacto N-fucopentosa III de S mansoni
bullNES de N brasiliensis
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Nbrasiliensis es la infeccioacuten en ratoacuten que induceuna claacutesica respuesta tipo Th2
Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
RESUMEN
bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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Funciones de las ceacutelulas Th2 en la infeccioacuten por paraacutesitos intestinales
Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
intestinales
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bull Los paraacutesitos generan infecciones croacutenicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+
bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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Respuesta protectivaTh2 frente a la infeccioacuten por nematodes
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bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
bull Los paraacutesitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podriacutean asociarse con proteccioacuten con la patologiacutea o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antiacutegenos parasitarios
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bull Varios factores del hospedador paraacutesito y condiciones de la infeccioacuten condicionan el tipo de respuesta inducida
bull En general los paraacutesitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con proteccioacuten
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