sulfonilureas
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SULFONILUREAS
LÓPEZ IGLESIAS LUIS ADRIÁN
En 1942, Janbon y sus colegas, de la Clínica de Enfermedades Infecciosas de la Facultad de Medicina de Montpellier, cuando estudiaban una sulfamida para el tratamiento de la fiebre tifoidea, se observaron crisis convulsivas en algunos pacientes, en particular en aquellos que se encontraban más desnutridos.
Estas convulsiones fueron consideradas similares a las que el obtenía al inducir severas hipoglucemias con altas concentraciones de insulina.
Los primeras pruebas en humanos mostraron que reducía los niveles de glucosa en diabéticos de la tercera edad, mientras que era inefectiva en diabéticos más jóvenes.
HISTORIA
Desde estas primeras observaciones un buen número de sulfonilureas de primera y segunda generación han sido sintetizadas y se utilizan utilización en el tratamiento de la diabetes de tipo 2.
Se descubrió además que la acción de las SU es por la unión a un receptor de
la membrana de la célula β pancreática, el SUR1.
La tolbutamida, perteneciente a la primera generación de las SU muestra una baja afinidad hacia este receptor, mientras que la glibenclamida, glipizida y otras SU de la segunda generación tienen una elevada afinidad.
HISTORIA
Las sulfonilureas se absorben en el tracto gastrointestinal, en el plasma 90 a 99% de ellas se encuentran unidas a proteínas, especialmente albúmina.
Los volúmenes de distribución de la mayoría de las sulfonilureas son de alrededor de 0,2 L/Kg. Son metabolizados en el hígado y eliminadas en la orina.
FARMACOCINÉTICA
En vista del tiempo necesario para alcanzar una concentración óptima en el plasma, la mayoría de las sulfonilureas son más efectivas cuando se administran media hora antes de la comida.
Todas las sulfonilureas se absorben muy bien por vía oral. Se fijan fuertemente a proteínas. La eliminación renal es muy variada, pero en general la insuficiencia renal prolonga e incrementa la acción hipoglucemiante de manera notable.
Las sulfonilureas deben darse con cautela en los pacientes con insuficiencia renal o hepática. Atraviesan la barrera placentaria y pasan a la leche materna.
FARMACOCINÉTICA
MECANISMO DE ACCIÓN
Las sulfonilureas son fármacos antidiabéticos que actúan liberando insulina endógena al unirse con el receptor específico de la sulfonilurea en la célula beta.
Aumentan el número de receptores de insulina en los tejidos blanco, y mejoran la utilización de la glucosa mediada por la insulina de manera independiente.
Las sulfonilureas estimulan la liberación de insulina por las células beta del páncreas y el aumento de la sensibilidad de los tejidos periféricos a esta hormona, siendo útiles en el tratamiento de diabéticos tipo 2.
MECANISMO DE ACCIÓN
Su principal blanco es el receptor de sulfonilureas, específicamente un componente del canal de potasio ATP-sensible.
Las sulfonilureas actúan inhibiendo la salida de potasio de la célula beta pancreática lo que conduce a la despolarización de la membrana
Entrada de calcio extracelular
El cual favorece la exocitosis de los gránulos de insulina.
EFECTO HIPOGLUCEMIANTE AGUDO
ACTÚA SOBRE LA CÉLULA BETA DEL PÁNCREAS
EN UN ESTIMULO DE LA SECRECIÓN DE INSULINA
EFECTO HIPOGLUCEMIANTE CRÓNICO
QUE SE DEBE A LA POTENCIACIÓN DE LA
ACCIÓN DE LA INSULINA
A TRAVÉS DE UN AUMENTO DEL NUMERO
DE RECEPTORES PARA LA INSULINA
MECANISMO DE ACCIÓN
Disminución de las concentraciones séricas de glucagon:
La administración a largo plazo de SU a pacientes con DM2, disminuye las concentraciones séricas de glucagón.
Lo cual puede contribuir al efecto hipoglucemiante de los fármacos.
No se ha comprobado el mecanismo del efecto supresor de las SU en las concentraciones de glucagón.
Pero al parece comprende la inhibición indirecta por mayor liberación de insulina y somatostatina, que inhiben la secreción de las células alfa.
MECANISMO DE ACCIÓN
LAS SU ESTIMULAN LA SECRECIÓN DE INSULINA EN AYUNAS Y POST
PRANDIAL
EL AUMENTO DE LA SECRECIÓN DE INSULINA RESULTA EN
HIPERINSULINEMIA EN LA CIRCULACIÓN PORTAL SUPRIMIENDO
LA PRODUCCIÓN HEPÁTICA DE GLUCOSA Y DISMINUYE LA
GLUCEMIA DE AYUNO
EFECTOS EXTRAPANCREÁTICOS DE LAS SU Mejora el estado
hiperglucémico
Disminuye la glucotoxicidad y mejora
la sensibilidad insulínica en músculo esquelético y el tejido
adiposo
Reducción en la glicemia basal de
50-60 mg/dl
Factores pueden predecir la
respuesta a las SU
Los pacientes que probablemente van a responder mejor
son:
EFICACIA• Edad• Peso • Duración de la
diabetes• Tratamiento previo
con insulina• Glicemia basal
• Diagnóstico reciente < 5 años • Edad > 40 años• Peso 110-160 % del peso ideal• Glicemia basal < 200 mg/dl • Nunca han requerido insulina
Diabetes mellitus tipo 2 con normopeso que no se controla sólo con dieta y ejercicio
Diabetes mellitus 2 con obesidad que no se controlan con dieta y metformina o presentan contraindicaciones para el uso de metformina.
INDICACIONES
Hipoglucemia
Alteraciones hematológicas: aplasia medular, agranulocitosis, anemia hemolítica y trombocitopenia
Alteraciones cutáneas: rash, purpura, prurito
Alteraciones gastrointestinales: nauseas, vómitos, colestasis
Alteraciones tiroideas
Hiponatremia (clorpropamida)
Reacciones pulmonares difusas
EFECTOS SECUNDARIOS
El principal efecto secundario es la
hipoglucemia, SU de vida media larga,
como la clorpropamida y glibenclamida
Diabetes tipo 1
Embarazo y lactancia
Insuficiencia renal *
Alergia a las sulfonilureas
CONTRAINDICACIONES
* En insuficiencia renal leve se puede utlizar la gliquidona, y glimepirida cuyo mecanismo de eliminación es en el 95% por heces.
Aumentan el riesgo de hipoglucemia :
◦ Sustancias que desplazan SU de los sitios de unión a la albúmina: aspirina, fibratos y trimetoprim.
◦ Inhiben competitivamente el metabolismo SU: alcohol, y anticoagulantes.
◦ Inhiben la eliminación urinarias de SU: probenecid y alopurinol.
◦ Potencian las propiedades de los hipoglucemiantes orales: alcohol y aspirina.
◦ Efecto antagonista sobre las hormonas de contrarregulación: bloqueadores beta y simpaticolíticos.
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LAS SULFONILUREAS
Disminuyen el control glucémico
◦ Sustancias que aumentan el metabolismo de las SU: barbitúricos y rifampicina.
◦ Sustancias que tienen efecto antagónico sobre las SU: bloqueadores beta.
◦ Inhiben la secreción o la acción de la insulina: tiazidas y diuréticos de asa, corticoides, estrógenos, fenitoína y bloqueadores beta.
1° GENERACIÓN
TOLBUTAMIDACLORPROPAMIDA
TOLAZAMIDAACETOHEXAMIDA
2° GENERACIÓN
- GLIBENCLAMIDA- GLIMEPIRIDA
- GLIPIZIDA
- GLICILACIDA- GLIQUIDONA- GLISENTIDA
PRIMERA GENERACIÓN
Se absorbe y metaboliza con rapidez en el hígado.
Su efecto es relativamente breve con una VM de eliminación de 4 a 5hrs y se administra mejor en fracciones.
Dosis diaria 0.5 – 2g en fracciones
Es la mas segura en diabéticos de edad avanzada.
TOLBUTAMIDA
Tiene una VM de 32 horas y es metabolizada lentamente en el hígado hasta la formación de productos que conservan moderada actividad biológica,
Se sabe que 20 a 30% del fármaco se excreta sin cambios por la orina
Contraindicada en sujetos con insuficiencia hepática o renal
Dosis de 0.1 – 0.5g en una sola dosis
la dosis promedio de mantenimiento es de 250mg al día ingeridos una sola vez por la mañana
Efectos adversos comprenden hiperemia en diversas zonas después de ingestión de bebidas alcohólicas en individuo con predisposición genética a tal signo e hiponatremia por dilución.
CLOROPROPAMIDA
Es similar en potencia a la cloropropamida pero su acción dura menos, se absorbe con mayor lentitud que las otras SU y su efecto en la glucosa sanguínea se manifiesta después de varias horas.
Su VM es de mas de 7hrs
Dosis 0.1 – 1g en una sola dosis o fracciones
El fármaco es metabolizado hasta que se forman algunos compuestos que aun poseen acciones hipoglucemiantes si se necesitan mas de 500mg/día habrá que fraccionarla dosis administrarla 2 veces diarias.
TOLAZAMIDA
SEGUNDA GENERACIÓN
Es metabolizada en el hígado hasta que se forman productos con pequeñísima actividad hipoglucemiante.
La dosis inicial usual es de 2.5mg/día o menos.
Y la dosis de mantenimiento es de 5 a 10mg/día en una sola toma por la mañana, no se recomiendan dosis mayores de 20mg/día.
Salvo la posibilidad de originar hipoglucemia, la glibenclamida genera pocos efectos adversos
Se han señalado casos ocasionales de hiperemia cutánea con al ingestión de etanol y el fármaco incrementa levemente la eliminación de agua libre
La glibenclamida esta contraindicada en caso de disfunción hepática y en personas con insuficiencia renal
GLIBENCLAMIDA
Niveles pico aproximadamente a las 4 horas (2-3 horas para
glibenclamida micronizada),
Niveles bajos pero detectables a las 24
horas.
El grado y duración de la reducción de la
glicemia es proporcional a la dosis
administrada
El efecto de disminución de la glicemia persiste durante 24 horas
Después de una dosis única en la mañana, en pacientes en ayunas.
GLIBENCLAMIDA
Tiene una VM mas breve 2 a 4hrs entre los otros agentes.
El fármaco para lograr el efecto debe ingerirse 30 min antes del desayuno porque si se le infiere con los alimentos se retrasa su absorción.
La dosis inicial recomendada es de 5mg/día, incluso hasta 15mg/día en una sola toma.
Contraindicada en individuos con insuficiencia hepática o renal.
GLIPIZIDA
Se ha aprobado el uso de esta una sola vez al día como fármaco único o en combinación con insulina.
Con ella hay un efecto hipoglucemiante con la dosis mas pequeña, entre todas las sulfonilureas.
Se sabe que una sola dosis diaria de 1mg es eficaz y la dosis máxima diaria recomendada es de 8mg.
El fármaco tiene un efecto que dura largo tiempo y su vida media es de 5h y permite administrarlo una vez al día.
Situación que mejora la colaboración del enfermo
El hígado la metaboliza totalmente hasta la forma de productos inactivos
GLIMEPIRIDA
Compuesto Nombre comercial Presentación mg/comp (envase)
Dosis inicial (mg/día)
Máximo (mg/día) Vida Media (horas)
Clorpropamida Diabinese 250 mg (30 comp) 125 500 24-42
Tolbutamida Rastinon 500 mg (20 Tab) 500 mg (40 Tab) 1000 3000 4 - 8
GlibenclamidaDaonil
Euglucon 5 5 mg (30 y 100 comp) 5 mg (30 y 100 comp)
2.5 - 5 2.5 - 5
15 15
10 - 16 10 -16
Gliclacida
Diamicron
Gliclazida Teva
30 mg (60 y 100 comp)
30 mg (60 comp))
80
320
12
Glipizida Minodiab Glibenese
5 mg (30 y 100 comp) 5 mg (30 y 100 comp)
2.5 - 5 2.5 - 5
30 30
3 - 6 3 - 6
Gliquidona Glurenor 30 mg (60 comp) 15 - 30 120 4
Glisentida o glipentida Staticum 5 mg (30 y 100 comp) 2.5 - 5 20 4
Glimepirida
Amaryl
Roname
Genéricos
2 mg (30 y 120 comp) 4 mg (30 y 120 comp)
1 mg (30 y 120 comp) 2 mg (30 y 120 comp)
4 mg (30 y 120 comp)
6 mg (30 y 120 comp)
1 a 6 mg (30 y 120 comp)
1
8
24