Suanne M. González QuintanaJoan Van Ark Chaparro González

Mikal Woods Gabriel Borges Vélez

Bernardo Martínez ParedesMaribiliz Irizarry Torres

BIOL 4355 L01 Dr. José A. Cardé Serrano

Mutación Genética

Objetivos

◦Definir y comparar distintos tipos de mutaciones en una

misma enfermedad.

◦Explicar las mutaciones presentes en la enfermedad de

Beta Globina y el desorden en el colágeno ordenado.

◦Mencionar y explicar ejemplos de enfermedades genéticas

que pueden causar un desorden o varios.

◦Comprender como la reparación del DNA es afectada en

ciertos casos.

Mutación◦Cambio en la secuencia de DNA.

◦Tipos de mutaciones

◦Mutaciones de puntos

◦“Splice site mutations”

◦Deleciones e Inserciones

◦Pseudogenes y transposones

◦Diferentes tipos de mutaciones pueden causar el mismo

trastorno en un solo gen.

◦Hipercolesterolemia

Hipercolesterolemia

◦Trastorno hereditario que causa niveles de colesterol

transportados por las lipoproteínas de baja densidad

(c-LDL) altos.

◦Puede causar ataques cardiacos.

◦Surge por la incapacidad de eliminar la LDL de la sangre.

Tautomerismo◦Fenómeno que afecta las bases y su capacidad de formar

reconocimientos específicos entre las bases.

◦Cambio en la conformación de la base

◦Deaminación de bases

◦Oxidación de bases

Beta Globina ◦Ernest Irons

◦Nivel celular/molecular

◦Linus Pauling

◦Hemoglobina

◦ Diferencia Globina Beta

◦Hemoglobina Alfa y Beta

Beta Globina◦Ingram

◦Corta Enzima digestina

◦Fragmento 4 Posición diferente

◦MutaciónCélulas Falciformes

◦Sustitución

◦Valina Acido Glutámico

◦Sexto aminoácido Cadena Beta

◦CTC-CAC GAG-GUG

Beta Globina◦Valina◦Cambia Hemoglobina◦Oxigeno

◦Células Falciformes◦Dolor Parte del cuerpo bloqueada◦Manos◦Pies◦Intestinos

Desorden del colágeno ordenado◦Cuerpo Humano

◦Colágeno Tejido Conectivo

◦Colágeno

◦60% Hueso y cartílago

◦50-90%

◦Ligamentos

◦Tendones

◦Dentina

◦Genética Síntesis/distribución

◦35 genes 20 tipos

Desorden del colágeno ordenado

Desorden del colágeno ordenado◦Colágeno

◦Pro colágeno

◦Secuencia de Aminoácidos

◦Glicina-Prolina-Prolina modificada

◦Dos cadenas

◦Idénticas

◦Un gen

◦Otras

◦Segundo gen

◦Diferente secuencia

Desorden del colágeno ordenado◦Ehlers-Danlos Syndrome

◦Pro colágeno Cortada

◦No se ensambla

◦Otra mutación de colágeno

◦Pro colágeno Pérdida

◦Agregación fuera de la célula

Desorden del colágeno ordenado

◦Aneurisma aortica

◦Tejido Conectivo

◦Síndrome de Marfán

◦Exámenes Ultra sonido

◦Debilidad Aortica

◦Reviente

Fibrosis Quística

◦Caucásicos

◦Enfermedad heredada

◦Mucosa y Glándulas Sudoríparas

◦Órganos y Áreas

◦Moco grueso y pegajoso

◦Severidad Variada

◦No hay Cura

◦Tratable

◦30-40

Síntomas de Fibrosis Quística◦Acumulación de Moco

◦Problemas respiratorios

◦Toser y Falta de Aliento

◦Infecciones Respiratorias

◦Obstrucción Intestinal

◦Recién nacidos

◦Crecimiento y Peso

Deficiente

◦Piel Salada

◦Infertilidad Masculina y

Femenina

◦Canal o Ducto Deferente

Genética de Fibrosis Quística◦Puede Causar un Desorden o Muchos

◦Autosomal Recesiva

◦Alelos no Funcionales

◦Mutación en el Gen CFTR

◦Proteína Reguladora de la Conductancia

Transmembranal de la Fibrosis Quística

◦1,500-1,800 Mutaciones

◦Deleciones o Mutaciones Puntuales

Localizado en el Cromosoma

7o Localización Citogenética: 7q31.2

o Brazo Largo del Cromosoma 7

o Desde 117,470,771 hasta 117,668,664.

o Más o menos 197,893 Pares de Bases

CFTR◦Proteína

◦Células Epiteliales

◦Transportador ABC

◦Canal Transmembranal

◦Canal Iónico

◦Controla el Paso de Cloruro

◦Ayuda con el Paso de Agua

◦Mutación mas Común

◦Deleción de F508

Diagnostico Tratamientos◦Prueba del Sudor

◦Pruebas de Sangre

◦Molecular y Genética

◦Antibióticos

◦Terapias Respiratorias

◦Trasplante de Pulmón

◦Aparatos de Ventilación

◦Inhaladores

Gen LMNA◦Familia de Filamentos Intermediarios Tipo V

◦Mutaciones

◦Afecta la Proteína Lamina A

◦Distintas Enfermedades

◦Distintos Tejidos

◦Hutchinson-Gilford progeria syndrome

◦Distrofia Muscular

◦Desordenes Cardiacos

Localizado de LMNA

o Localización Citogenética: 1q22

o Brazo Largo del Cromosoma 1

o Desde 156,082,545 hasta156,140,088

o Más o Menos 57,543 Pares de Bases

Síndrome de Progeria

◦Envejecimiento en la Niñez

◦Mutación de sustitución

◦Posición 1,824

◦Citosina por Timina

◦Progerina

◦Lamina A

◦Falta 50 aminoácidos

◦Envoltura Nuclear

◦Célula Muere Prematuramente

Exposición Natural a

Mutágenos◦Todos los días nos exponemos a los agentes mutagénicos como la radiación y los químicos.

◦Radiación:

◦Fuentes naturales de radiación

◦Lugares de trabajos

◦Químicos:

◦Presentes en el ambiente

◦Lugares de trabajo

◦Radiación Ionizante

◦Más expuestos

◦Átomos inestables

◦Rompimiento del azúcar-fosfato en el AND

◦Tres tipos

◦Alfa

◦Beta

◦Gamma

◦Rayos X

◦Menos energía

Tienden a no representar peligro para la salud.

Exposición Natural a

Mutágenos

◦Enfermedades causadas por exposición natural a

mutágenos

◦Cáncer

◦Envejecimiento prematuro

◦Enfermedades respiratorias crónicas

◦Alergias

Exposición Natural a

Mutágenos

Ampliación de repeticiones

◦Distrofia Miotónica

◦La severidad se atribuía a factores psicológicos

◦Ampliación de las repeticiones de tripletes

◦Más de 15 desórdenes humanos heredados

◦ Estudio secuencia de genes

◦“CTG”

◦Tipo 2

◦Ampliación de repeticiones cuádruples

◦“CCTG”

Ampliación de repeticiones

◦Las bases de los tripletes repetidos se unen doblando la

cadena de ADN. (“Hairpins”)

◦Se produce un RNA abultado.

◦Se enlaza a una proteína que altera el “splicing” de

intrones en otros genes.

◦ Proteínas extra-largas “apagan” células

◦Enlaza a partes de factores de transcripción que tienen

extensiones repetitivas de amino ácidos.

◦Bloqueando proteosomas

◦Desencadenando apoptosis

Variantes en número de

copias◦Diferimos en el número de copias de secuencias

particulares de ADN.

◦“Copy Number Variants” (CNVs)

◦Contribuye a las diferencias entre las personas.

◦Puede no afectar el genotipo o causar interrupción en

la función de un gen.

◦Efecto directo e indirecto

◦Familia bélgica

◦Brazo corto del cromosoma 4

◦750,000 bases repetidas 5 veces en un tándem

◦Orejas bien pequeñas, huecos en los ojos y conductos de

lagrimales bloqueados.

◦Estudios que correlacionen CNVs a ciertos fenotipos para uso

médico.

Variantes en número de

copias

Importancia de la posición

◦Goblin Variants

◦Estas mutaciones pueden:

◦Causar anemia o cianosis

◦Ser silenciosas

◦Aumentar la afinidad por el oxígeno

Hemoglobina S y Hemoglobina C◦Mutación que ocurre al cambiar el aminoácido 6 de la

cadena β.

◦S tiene sickle cells disease

◦C es saludable

◦Ambas mutaciones son resistentes a la malaria

Hemoglobina M

◦Autosomal dominante

◦La mutación establece el “ferric form+3” y el oxígeno

no se puede unir a la hemoglobina

◦Enzima convierte el ferric form+3 a ferrous form+2

◦Síntoma es cianosis

Blue people of Troublesome Creek◦Martin Fugarte

◦Methemoglobinemia (gen recesivo)

◦Carece de cytochrome b5 reductase (enzima)

◦Methemoglobin Hemoglobina

◦Inbreeding provocó un gran pedigree con esta

enfermedad

◦Tableta de azul de metileno

◦Susceptibility to Prion Disorders

◦Aminoácido 129

◦Valine (VV) fatal familial insomnia

◦Methionine (MM) Creutzfeldt-Jakob disease

◦La mayoría de las personas son heterocigotos (VM)

◦Esta mutación puee alterar el aminoácido 178 (aspartic

acid) y convertirlo en asparagine

Importancia de la posición

◦Factors that Lessen the Effects of Mutation

◦Conditional mutation

◦Afecta el genotipo bajo ciertas condiciones

◦Ejemplo: G6PD

◦100 millones de personas carecen de esta enzima

◦Puede causar hemolytic anemia solo si:

◦La persona come flava beans

◦Antimalarial drugs

◦Stem cells

◦En la división celular, la célula madre se queda con las copias de DNA viejo y la progenitora con las copias nuevas

Importancia de la posición

Reparación del ADN

◦Reparación por escisión

◦Reparación “Mismatch”

◦Reparación de roturas en cadenas dobles

Desordenes de Reparación de ADN

◦Tricotiodistrofia

◦Causado por mutaciones en por

lo menos 5 genes que resulta en

defectuoso reparación por

escisión de nucleótidos

◦Síntomas incluyen: enanismo,

fotosensibilidad, retraso mental,

crecimiento lento, fallo en

audición, fallo en visión y muerte

temprano

◦Cáncer del Colon Heredable

◦Causado por mutaciones en

por lo menos 7 genes que

resulta en defectuoso

reparación “Mismatch”

◦Presencia de microsatélites

de tamaños distintos

Desordenes de Reparación de ADN

◦Xeroderma Pigmentosa

◦Tolerancia baja a luz solar

◦Causado por mutaciones en por

lo menos 7 genes que resulta en

defectuoso reparación por

escisión de base

Desordenes de Reparación de ADN

Conclusión◦Mutación es cambio en una base.

◦Dependiendo de la mutación será la enfermedad.

◦Mutación severa causará un trastorno mayor.

Referencias ◦http://highered.mheducation.com/sites/007246268x/

student_view0/chapter11/index.html

◦http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17596858

◦http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajpa.20653/

abstract

◦https://www.colesterolfamiliar.org/HFDiagnos.html

◦http://www.webconsultas.com/hipercolesterolemia/tipos-

de-hipercolesterolemia-344

Dinámica

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7

A. Missense Mutation B. Nonsense Mutation C. FrameshiftD. Deleción E. Inserción F. DuplicaciónG. Expanding Mutation