¿Son seguras las vacunas hoy ? Curso Sociedad Chilena Infectología

Las vacunas : una poderosa herramienta de equidadAgosto 2018

Dra. Marcela Potin S.

Profesor División Pediatría

P Universidad Católica

Coordinador CCI SOCHINF

DECLARO NO TENERLOS

Declaración de conflictos de interés

Introducción Ejemplos de in-seguridad de vacunas en la historia ¿Que resguardos hay en el desarrollo de una nueva vacuna hoy en día ? ¿Que filtros existen para detectar eventos adversos enespecial losinfrecuentes ? ¿Se pueden predecir eventos adversos graves a vacunas ? Mensajes para recordar

Temario

El éxito de las vacunas ha hecho menos visible el riesgo de las infecciones inmunoprevenibles y sus graves complicaciones

El foco se ha desviado a eventos adversos reales o supuestos

El reporte de posibles eventos adversos debe ser atendido y su analisis debe ser hecho con seriedad buscando confirmar o descartar una relación causa efecto

Introducción

Siglo 10 Variolización: costras de pacientes con viruela vía nasal ( China)

1721 Se da a conocer y usa en Europa.. Reduce letalidad de 20-30% a solo 0.5 -2%

Seguridad regular a veces enfermedad grave y en ocasiones mortal

1774 Benjamin Jesty granjero RUnido inoculó a su familia y tuvo éxito

1796 Edward Jenner en RU realiza primer ensayo en un niño y luego lo inocula con virus salvaje y NO enferma

Helfert S. Current Drug safety 2015

Historia de in- seguridad de las vacunas El caso de la vacuna de la viruela

1952 Jonas Salk desarrolló vacuna polio inactivada

1955 comenzó su uso en EEUU pero se observaron casos de polio paralítica en vacunados.. con vacuna Lab Cutter .. Fue retirada

Se concluyó vacuna ( Cutter) estaba insuficientemente inactivada

Decayó la confianza del público y se redujo el uso de vacuna polio

Historia de in -seguridad de las vacunasVacuna Anti polio inactivada (SALK) The Cutter incident

Irregularidades en desarrollo de nuevas vacunas..hoy

Estudio nueva vacuna terapeútica virus Herpes simpleUniversidad Southern Illinois EEUUDr William Halford investigador con cancer terminalConsiguió apoyo Agustin Fernandez productor cine Hollywood e inversionistas…

Sin aprobación Comité Etica Sin consentimiento informado Sin ser sometida a FDA como nueva drogaPocos voluntarios ( apx 15) enfermos desesperados Nunca se publicó su estudio....

Introducción Ejemplos de in-seguridad de vacunas en la historia ¿Que resguardos hay en el desarrollo de una nueva vacuna hoy en día ? ¿Que filtros existen para detectar eventos adversos enespecial losinfrecuentes ? Mensajes para recordar

Temario

Pre-Investigational New Drug Aplication (IND) IND

Conocimiento de la patogenia de la enfermedad

Antígeno/

inmunogeno

adecuado

Proceso de manufactura

Estudios preclínicos (toxicidad)

Justificación dosis elegida

Estudios clínicos

Desarrollo de una nueva vacunaRegulaciones EEUU previo a estudios clínicos

Programa de investigación clínica

IND

FASE 1•Seguridad•Inmunogenicidad (preliminar)

FASE 2•Inmunogenicidad•Seguridad•Rango de dosis

FASE 4•Inspección•Seguridad•Eficacia•Liberación de lotes

FASE 3•Eficacia•Seguridad

•Inmunogenicidad

BLA*•Datos para registro•Inspección instalaciones/procesomanufactura

BLA adicional(Cambios post registro)

•Nuevas indicaciones•Cambios en dosis•Producción (equipos, instalaciones)

*BLA= Biologics License Application

Etapas del desarrollo clínico de nueva

vacuna

Reune autoridades regualtorias de japon Europa y EEUU

Sus funciones son antener aspectos como calidad y seguridad , eficacia así como obligaciones regulatorias

Estudios se realizan siguiendo Buenas Prácticas Clínicas (GCP) Conjunto de regulaciones que definen las responsabilidades de c/u los involucrados en estudios clínicos

Fabricante Investigador Monitor de los estudios Comité de Etica

Conferencia Internacional en Harmonización Requerimientos técnicos para registro de productos

farmaceúticos en seres humanos (ICH)

Tiempo de desarrollo promedio 10 años

Costos 300 a 800 millones de USD

Solo 1 de cada 5 llegan a fase final y se registran

Riesgos económicos son altos

¿Que implica el desarrollo clínico de una nueva vacuna?

Requieren estar registrados en sitio web Clinicaltrialsgov(FDA)

Hoy en día no se publican estudios sin este requisito

Todos deben tener evaluación por Comité de Ética

Evento grave .. Requisito notificar autoridad regulatoriaantes 7 días

Requerimientos estudios de nuevas vacunas

EEUU

Todo estudio requiere un Comité de ExpertosIndependiente que analice eventos adversos y dudas sobrela seguridad de la vacunas

Autoridad regulatoria puede auditar estudios sin aviso

Se exige plan de manejo de posibles riesgos y su mitigación

Estudios tienen seguros para cubrir eventuales eventosadversos

Requerimientos estudios de nuevas vacunas

EEUU

Seguimiento activo y prospectivo de los vacunados

Vacunas inactivadas y recombinantes: 7 días

Vacunas vivas : 14 o más días y definición período de excreción del microorganismo

Todas vacunas: 30 días posteriores al menos un contacto con el sujeto

Todas nuevas vacunas : por 6 meses para eventos adversos graves

Desarrollo nueva vacuna

Fase I y II Seguridad

Antígeno o adyuvante completamente nuevo : 100 – 1000 sujetos

Todos grupos etarios representados o subgrupos ej pacientes con VIH , adultos mayores, etc

Adultos mayores : En estudios eficacia estratificación etaria progresiva 65-74 , 74-84 , 85años y mas

EMEA Draft Guidelines on clinical evaluation of vaccines abril 2018http://www.ema.europa.eu/ema/doc_index.jsp?curl=pages/includes/document/document_detail.jsp?w

ebContentId=WC500248095&murl=menus/document_library/

Fase I y II Seguridad nueva vacuna

Numero y grupos de sujetos requeridos

Estudios progresivos….

Primero adolescentes

Luego niños 6 a 12 años

Luego niños de 2 a 5 años

Luego niños menores de 2 años

Precisiones… según cuidadosa discusión con autoridad regulatoria

Desarrollo nueva vacuna

Fase I y II Seguridad vacunas pediátricas

EMEA Draft Guidelines on clinical evaluation of vaccines abril 2018http://www.ema.europa.eu/ema/doc_index.jsp?curl=pages/includes/document/document_detail.jsp?webContentId=WC500248095&murl=menus/document_library/

Estudios progresivos….

Seguridad : se construye una base datos pre- registro Objetivos y endpoints

Eficacia– Endpoint clínico si es posible

– Endpoint de respuesta inmune(Ej Vacunas Meningo o HantaV)

– Compara tasa ataque enfermedad en vacunados vs

grupo control

– Tamaño de muestra: miles sujetos ( 80.000 para Vacuna Rotavirus )

Desarrollo nueva vacuna

Fase III Eficacia y seguridad

Uso en gran número de personas busca detectar EA infrecuentes

Las personas vacunadas en estudios pre registro no son seguidas a largo plazo

Los sujetos incluidos en estudios pre registro pueden no ser heterogeneos.... y no representar a la población general

Desarrollo de una nueva vacuna

Estudios fase IV post registro¿ por qué?

Introducción Ejemplos de in-seguridad de vacunas en la historia ¿Que resguardos hay en el desarrollo de una nueva vacuna hoy en día ?

¿Que filtros existen para detectar eventos adversos en especial los infrecuentes ?

Temario

Es manejado por CDC y FDA

Recoge información de personal de salud , público en general y laboratorios fabricantes.

Buen sistema de alerta ( señales) pero..

Todo tipo de eventos post vacuna :ej apendicitis , accidentes y enfermedades inmunológicas sin causa conocida, etc

Ventajas : muy sensible, permite identificar algún evento( señal) que requiera un estudio apropiado y dirigido a aclarar si hay o no asociación causal

Limitaciones Muy inespecífico ,

No siempre se dispone de toda la información ,

No permite analizar causalidad

No permite medir frecuencia de un evento ( no hay denominador )

VAERS Vaccine adverse event reporting system(EEUU)

Eventos adversos post registro

Pero ISP exige sea listados , lo que a veces produce

confusión en la población ...

Listas eventos adversos citados en folleto

información

Análisis cuidadoso e independiente concluye

similar frecuencia en vacunados y no vacunados

Proyecto se inició 1990 como colaboración CDC y varias HMO

Recoge información de mas 9.5 millones de usuarios niños y adultos en 9 centros de EEUU ( 3% población de EEUU)

Reportes de personal de salud

Bases de datos : completa información demográfica y médica interconectada

Monitoreo casi en tiempo real post registro y uso de una vacunas

Si EA identificados van a sistema de análisis rápido para comparar frecuencia de EA en población con nueva vacuna vs población con vacunas habituales

Si hay aumento se diseña un estudio para probar o rechazar la hipótesis En :The childhood immunization schedule and safety : stakeholder concerns,

scientific evidence and future studies. http://nap.edu/13563

Vaccine safety datalink

Rotashield e invaginación intestinal

Registro EEUU año 1998

Año 1999 : asociación con invaginación(obstruccion intestinal

en lactantes )

Notable asociación temporal

Murphy et al, N Engl J Med 2001 344 564–72.

Copyright © 200x [2001] Massachusetts Medical Society. All rights reserved

Historia de la in-seguridad de las vacunasEl caso vacuna Rotavirus (Rotashield) ®

Rotashield e invaginación intestinal

• Estudios clinicos pre registro (n 27) detectaron 5 casos de invaginación intestinal en 10.054 niños vacunados y 1 en 4.633 niños grupo control

con p >0.45 no significativo

• 1998 agosto se registró Rotashiled ® EEUU y solicitó a Wyeth incluyera en folleto info la invaginación como posible EA

• 1999 luego de 8 meses uso Dra Murphy reporto 9 casos de invaginación intestinal a VAERS post vacuna ROTASHIELD® suspensión temporal de su distribución

• Se encargó estudio caso control CDC que confirmó un riesgo aumentado OR 10.6 (5.7 -19.6 CI 95%) después de vacuna Rotashield ®

• La vacuna se retiró del mercado mundial

Murphy et al, N Engl J Med 2001 344 564–72.

Historia de la seguridad de las vacunasEl caso vacuna Rotavirus (Rotashield) ® Lab. Wyeth

Yellow card System : sistema de reporte espontaneo de ESAVIs o EA medicamentos( desde 1965)

Clinical Practice research Datalink se creó en 2012

Health Protection Agency ( similar a CDC) ente independiente con varias funciones : medir cobertura y aspectos de seguridad vacunas usadas por el gobierno ej estudios analíticos si hay señales que provienen desde Yellow Card System..

Médicos y pacientes pueden reportar electrónicamente o por teléfono

En The childhood immunization schedule and safety : stakeholder concerns, scientific evidence and future studies. http://nap.edu/13563

Vigilancia Eventos Adversos- Reino Unido

Base de datos integrada que permite construir y mantener grandes cohortes( mas de 500.000 ) para estudios de seguridad de vacunas (1)

Relaciona numero único de cada residente con la información del Sistema Nacional de Salud (1)

Desde 1990 registro toda la info de vacunas en menores 18 años

Los médicos reportan ESAVIs y reciben una compensación económica por ellos(1)

Statens Serum Institute : Investigación epidemiológica sobre seguridad de vacunas

Permitió descartar asociación entre MMR y autismo (2) o vacunas del niño y diabetes (3)

(1) En The childhood immunization schedule and safety : stakeholder concerns, scientific evidence and future

studies. http://nap.edu/13563

(2) Hvidd A el al. New Eng J Med 2004 :350 (14) 1398-1404(3) Hviid A et al. J Am Med Asoc 2003 :290(13) 1763-66

Vigilancia Eventos Adversos - Dinamarca

Vigilancia de eventos adversos

El ejemplo de vacuna papiloma virus

Tipo de

estudio

Número

individuosDosis Asociación

Post-registro Lab.

Merck V501-031 189.629 346.972

Síncope día

vacuna e

infecciones piel

sitio vacuna.

Merck and

SPMSD

V501-031189.629 SIN otras señales

de seguridad.

Pharmacoepidem

iologic General

Research

1.974

Sin asociación

con enf

autoinmunes

Tipo de

estudio

Lugar o Centro

estudio

Número de

individuosDosis Diagnóstico ¿Asociación?

Post-registro Vaccine Safety Data

Link600.558

G BARRE, TEP, TVP,

ACV, apendicitis.

SIN evidencia

asociación

Autoridades

salud/centros de

investigación

Dinamarca y Suecia 997.585 696.420

TEP, TVP, enf.

autoinmunes y

neurológicas

SIN evidencia

asociación

Autoridades

salud/centros de

investigación

Dinamarca y Suecia 1.613.798 TVP y TEPSIN evidencia

asociación

Dinamarca y Suecia 3.983.824 1.927.581ESCLEROSIS MULTIPLESIN evidencia

asociación

Health medical Org

(HMO)Caso control

Kaiser permanente 92 casos: 459

controles

Enf. desmielinizantes.

SNC

SIN evidencia

asociación

Vigilancia activa de eventos adversosEl ejemplo de vacuna papiloma virus

Exige que se notifiquen los ESAVI por parte de :

Profesionales independientesProfesionales que trabajen en Centros de la saludLaboratorios farmacéuticos

Plazos inicio investigación 2 días hábiles para los ESAVIgraves y 5 para los moderadosEncargado PNI coordina la investigación

Vigilancia post registro de una vacunaSistema de notificación ESAVI -Chile

Se inicia una investigación en los siguientes casos :

Sepsis, shock tóxico, abceso ,post vacuna, linfadenitis BCGHospitalizaciones supuestamente asociadas a la vacuna ( 30días post)Muertes posterior a una vacuna ( 30 días post)EA graves inesperados que se piense puedan estarasociados y causen preocupación en la comunidadG Barre hasta un mes post vacuna Influenza

Vigilancia post registro de una vacunaSistema de notificación ESAVI -Chile

Introducción Ejemplos de in-seguridad de vacunas en la historia ¿Que resguardos hay en el desarrollo de una nueva vacuna hoy en día ? ¿Que filtros existen para detectar eventos adversos enespecial losinfrecuentes ? ¿Se pueden predecir eventos adversos graves a vacunas ? Mensajes para recordar

Temario

Red que incluye a CDC y 6 universidades en EEUU con expertos en vacunas y seguridad de estas

Colabora con el trabajo de VAERS y Vaccine Safety Datalink Objetivos

Evalua eventos adversos en forma individual Estudia la fisiopatología de los EAMantiene repositorio muestras biológicas de pacientes con EA

inusuales Estudia bases genéticas de ESAVI en busca de marcadores que

permitan predecirlos Genera protocolos de investigación buscando confirmar o

descartar la asociación

En The childhood immunization schedule and safety : stakeholder concerns, scientific evidence and future studies. http://nap.edu/13563

Clinical Assesment Safety Network (CASN)

Las vacunas no estan exentas de riesgos de reacciones adversas

Hoy en dia existen numerosas regulaciones para estudiar vacunas en seres humanos

Luego de su registro y uso mas extenso existe una vigilancia que permite identificar eventos inusuales

Se realizan esfuersos en paises desarrollados para estudiar fisiopatología y genética de EA graves pero aun no es posible predecir en que personas o niños se produciran

Hoy es muy difícil ocultar eventos adversos graves asociados a una vacuna

El uso de vacunas es hoy suficientemente seguro y sus beneficios superan con creces los riesgos

Mensajes para recordar

“ La ciencia y la política tienen la oportunidad de hacer del mundo, un mejor

lugar para vivir. Les puedo decir que esto si es posible, y que debemos tratar de lograrlo”

Jorge Jiménez de la JaraMilennium Second World Congress

Liège, Belgica, Agosto 2000

Respaldo..

300 millones personas murieron por viruela en siglo 20 vs 100 millones en guerras

1801 vacunación viruela se extendió de Europa a América del norte y del sur

1940 : erradicada de europa y EEUU

1980 : 179 años despues OMS declara su erradicación

Erradicación fue posible por Unico huesped ser humano

Solo infección aguda ( no cronicidad )

Vacuna muy inmunogénica y un solo tipo virus…

NO ES LA SITUACIÓN DE MUCHAS OTRAS INFECCIONES INMUNOPREVENIBLES

Historia de seguridad de las vacunas El caso de la vacuna de la viruela

Comparación frecuencia con población no vacunada: NO hubo diferencia estadística para S G. Barre

Apendicitis

Accidente cerebro vascular

Convulsiones

Alergia

Anafilaxia 1.7 casos /millón dosis ( otras vacunas 1.5)

Síncope ( se compara con otras vacunas en adolescentes)

Gee J y cols doi:10.1016/j.vaccine.2011.08.106

Vaccine safety datalink

Analisis seguridad vacuna VPH

Nº Complicaciones/casos Sarampión

Nº Complicaciones/ dosis Vacuna

Encefalitis 1/ 1000-2000 1 / millón

EESA 0.1/ millón NO hay

Muerte lactantes 5 - 15 % * No en sanos

Muerte toda edad 0.1 - 0.3 % Escasos reportes en inmunosuprimidos

*Países en vías desarrollo- 60 % muertes asociadas a neumonia

Riesgo infección 35 veces mayor en no vacunadosS Redd .Measles vaccine: Vaccines S Plotkin , W Orenstein 3rd ed

Eventos adversos sarampión vs vacuna anti

sarampión