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Héctor Randhall Callata Carhuapoma MIR 5º año Oncología Médica

Hospital Universitario Clínico San Carlos

Novedades Bibliográficas en Cáncer de Mama 1º trimestre

• MISCELÁNEA • Comparación 1986-1992 y 2004-2008 • RTOG 9804: CDIS de bajo riesgo

• NEOADYUVANCIA • Linfocitos infiltrantes de tumor en GEPAR SIXTO

• ADYUVANCIA • Paclitaxel y trastuzumab en pT1-2 pN(-)

• ENFERMEDAD AVANZADA • CLEOPATRA • PALOMA-1/TRIO-18 • CEREBEL • Fase 3 eribulina vs capecitabina

Cohorte 1: Enero 1986-Diciembre 1992

Cohorte 2: Julio 2004-Diciembre 2008

Cancer de mama estadíos I-III

CONCLUSIONES

• Patrones de recaída similares

• Mejores resultados en estadíos I-III ca mama, en todos los subtipos, en especial Her2 (+).

• Limitaciones: solo determinación de RE y Her2 (no se determinó RP, Ki67)

Resultados equivalentes de la cirugía conservadora + radioterapia y la mastectomía (Fisher et al, 2002; Veronesi et al, 2002)

Reducción de riesgo de recaída local > 50%

DCIS unicéntrico Grado bajo o intermedio < 2,5 cm Márgenes al menos 3 mm

1º LF (recaída local) 2º DFS

(1:1)

Hipótesis: reducción de riesgo de LF de 6% a 3,5% HR: 0,58

Dic 1999-Jul 2006 Cierre por bajo reclutamiento (se planificó 1790 ptes) (se reclutaron 636) 200 instituciones Al cierre del reclutamiento no se alcanzó el número de eventos para un primer análisis.

Mediana seguimiento: 7,17 años (rango: 0,01-11,33 años)

CONCLUSIONES

• Primer estudio prospectivo que compara observación vs. RT en CDIS de bajo riesgo.

• NSABP-B17: LF a 5 años: 20% no RT y 9,6% RT • RTOG confirma que RT aporta un gran beneficio en

disminución de riesgo de recaída local (HR 0.11). • Paciente CDIS de bajo riesgo:

• Grado nuclear • Tamaño • Márgenes

• Un mayor seguimiento permitirá conocer el impacto en la práctica clínica habitual de la RT complementaria sobre esta patología.

GEPAR SIXTO (von Minckwitz et al, 2014): Incremento absoluto > 20%

en TN

Parámetros inmunológicos se asocian a respuesta en tto neoadyuvante (Denkert et al, 2010; Yamaguchi et al, 2012) y a buenos resultados en tto adyuvante (Schmidt et al,

2012; Loi S et al, 2013)

580 muestras tumorales (pre-tto):

Her2 (+): 266 (45.9%)

TN: 314 (54.1%)

Mediana edad: 47 años

TIL: Tumor-infiltrating lymphocytes LPBC: lymphocyte-predominant breast cáncer (>60%)

Her2: LPBC: 53 (19.9%)

TN: LPBC: 89 (28.3%)

Sobreexpresión Her2: 15-20% ptes con cáncer mama. Trastuzumab + QT adyuvante disminuye el riesgo de

recurrencia en 50% y mejora la OS (Piccart et al, 2005; Slamon et al, 2011; Romond et al, 2012, Goldhirsh et al, 2013)

Se reclutaron pacientes predominantemente estadíos II y III

Se estima que en estadío I el beneficio es más limitado y la decisión debe tomarse asumiendo riesgos.

Ca mama Her2 (+) Tamaño < 3 cm N (-) o N (+)mi FE > 50% Función hepática

Tratamiento: Paclitaxel 80mg/m2/sem x 12 sem Trastuzumab 4mg/kg carga Trastuzumab 2mg/kg/sem x 12 sem Trastuzumab 2mg/kg/sem o 6mg/kg/3sem x 40 sem (hasta completar 1 año de tto)

Mediana de seguimiento: 4 años

DFS 3y: 98,7% DFS 3y: 99,2%

Disfunción VI G3: 2 ptes (0,5%) Recuperaron tras suspender H

Disminución de FE: 13 (3,2%) 2 no recuperaron y salieron del estudio

CONCLUSIONES

• Tratamiento recomendados en adyuvancia: ACTH, TCH

• Análisis conjunto NSABP-B31 y N9831: 5,7% N(-)

• Base de datos NCCN (520 ptes) (DFS 5y) • T1b N0 RRHH (-): 94% • T1a N0 RRHH (-): 93% • T1a-b N0 RRHH (+): 94-96%

• Limitaciones evidentes: • Limitado número de pacientes • Sesgos de diseño

• El estudio no soporta la recomendación de tratar a todas las pacientes con tumores estadío I.

mOS: 56.6m (49.3-NR)

mOS: 40.8m (35.8-48.3)

Mediana de seguimiento: Grupo Pertuzumab: 49.5m Grupo control: 50.6m

mPFS: 18.7m

mPFS: 12.4m

3 grupos terapéuticos:

RRHH (+) (60-65%) Her2 (+) (20-25%) TN (15-18%)

Cambios moleculares en varios genes que controlan el ciclo celular

han sido descritos en varios tipos de cáncer (Malumbres, 2009)

RE (+) Her2 (-)

RE (+) Her2 (-) CCND1 (+) ó P16 (-)

(1:1)

Estratificación: Afect. metástsica (visceral, hueso) ILE (>12m y <12m)

1º PFS 2º ORR, OS, CB, RD

• Se realizó un primer análisis no previsto tras 31 eventos (PFS) cuando aproximadamente el doble de pacientes del grupo control salieron del estudio por progresión.

• Este análisis mostró un beneficio significativo de palbociclib más letrozol (HR 0.35 IC 0.17-0.72 p=0.006)

• Se observó que no se alcanzaba mayor beneficio en los pacientes CCND1 (+) o p16(-) (cohorte 2 HR 0.37 IC 0.10-1.40 p=0.13 , cohorte 1 HR 0.19 IC 0.05-0.67 p=0.0045).

Dic 2009 – May 2012: 165 pctes 84 letrozol + palbociclib 81 letrozol

Mediana seguimiento: 29.6m letrozol + palbociclib 27.9m letrozol

mPFS: 20.2m

mPFS: 10.2m

mPFS: 26.1m

mPFS: 5.7m

mPFS: 18.1m

mPFS: 11.1m

mOS: 37.5m

mOS: 33.3m

Objetivos Secundarios

L + P L

ORR (CR+PR) 43% 33% p=0.13

ORR (enf medible) 55% 39% p=0.047

B. Clínico (CR/PR + SD>24ss)

81% 58% p=0.0009

Duración respuesta

20.3m 11.1m

CONCLUSIONES

• Gran beneficio en PFS (5.7 vs 26.1 meses!!)

• No se demuestra el uso de CCND1 (+) o p16 (-) como marcadores para la selección de ptes.

• Diferencia de mPFS entre los grupos de letrozol en ambas cohortes sugieren un potencial valor predictivo para la amplificación de CCND1 y pérdida de p16 en la respuesta a letrozol en monoterapia.

• Estudios fase 3 en marcha: PALOMA-2

• Estudios con otros tratamientos hormonales: PALOMA-3 (fulvestrant) y PENELOPE-B (adyuvancia)

Beneficio importante de los tratamientos dirigidos en enfermedad Her2 (+)

Incidencia en metástasis SNC a pesar de buen control sistémico en Her2 (+): 10-15% (Stemmler, 2006). Trastuzumab no cruza la barrera hematoencefálica Neurotropismo de la enfermedad Her2

Estudios sugieren que lapatinib tiene actividad sobre SNC (Bachelot et al, 2013; Lin et al, 2009).

Her2 (+) MBC > 18a ECOG< 2 No MTX cerebrales

RANDOMIZACION

Lapatinib 1250mg/d + capecitabina 2000mg/m2 1-14/21d

Trastuzumab 6mg/kg/21d + capecitabina 2500mg/m2 1-14/21d

1º SNC como 1º lugar de recaída 2º Tiempo hasta SNC, SNC en cualquier momento, PFS, OS, ORR.

Estratificación: Tto previo con trastuzumab

Tto sistémico previo

Abril 2009-Junio 2012: 540 pacientes (ITT)

501 pacientes (M-ITT)

CONCLUSIONES

• Estudio negativo

• LANDSCAPE: brazo único 45 pts con mtx cerebrales no tratadas con RT, capecitabina ni lapatinib. • 29 (65%) presentaron respuesta

• Estudio tuvo poca potencia a causa de la sobreestimación de incidencia de MTX cerebrales (12-20%).

• Influencia de una mayor proporción de ptes no tratados previamente (40-45%).

• Trastuzumab continua siendo el estándar en MBC.

• CEREBEL confirma el uso de lapatinib tras progresión a régimenes con trastuzumab.

• Objetivo primario: “tto profiláctico”

Eribulina N=554 Capecitabina N=548

Estratificación: Estatus Her2

Región geográfica

MBC Tto previo con taxanos y

antraciclinas. Hasta 3 ttos sistémicos

previos (hasta 2 en enf avanzada).

> 18a ECOG 0-2 Her2 (+) no tto antiHer2

durante el estudio.

RANDOMIZACION

Mesilato de eribulina 1,4 mg/m2 días 1 y 8 cada 21 días

Capecitabina 1250mg/m2/12hs días 1-14 cada 21 días

1º OS y PFS 2º ORR, RD, Seguridad.

CONCLUSIONES

• No se demuestra superioridad de eribulina sobre capecitabina en términos de OS y PFS

• EMBRACE: OS 13.2m (eribulina) vs 10.5m (tto elegido por oncólogo) HR 0,81 IC 0,67-0,96 p=0.01. (Hasta 5 ttos previos en enfermedad avanzada).

• Subsiguientes líneas en 70% pts eribulina y 62% pts capecitabina

• Pts en grupo de eribulina recibieron capecitabina: 49%

• Pts en grupo capecitabina recibieron eribulina: 0.4% (eribulina fue aprobada solo casi al final del estudio)

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