síntesis y caracterización de 2-guanidinobenzotiazoles con
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INFORME TÉCNICO DE LA OPCIÓN CURRICULAR EN LA MODALIDAD DE:
PROYECTO DE INVESTIGACIÓN
INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL
UNIDAD PROFESIONAL INTERDISCIPLINARIA DE BIOTECNOLOGÍA
Síntesis y caracterización de 2-guanidinobenzotiazoles con
posible actividad biológica
PARA OBTENER EL TÍTULO DE:
INGENIERO FARMACÉUTICO
PRESENTA:
JUAN CARLOS RAMÍREZ PALACIOS
México, D. F. 16 de diciembre de 2013
DIRECTOR INTERNO: Dr. ALEJANDRO CRUZ
EVALUADOR: M. en C. BENITO RIZO ZÚÑIGA
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A mi familia,
si lo quiere.
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SÍNTESIS Y CARACTERIZACIÓN DE 2-GUANIDINOBENZOTIAZOLES CON POSIBLE ACTIVIDAD BIOLÓGICA
Ramírez-Palacios, Juan Carlos; Cruz, Alejandro*
Departamento de Química Unidad Profesional Interdisciplinaria de Biotecnología del IPN, Av. Acueducto s/n Barrio la Laguna Ticomán, México
DF 07340, México. Tel. +52-5557296000, Ext. 56324. E-mail: [email protected]
Palabras clave: benzotiazol, guanidina, guanilación, isotioureas
INTRODUCCIÓN. Los benzotiazoles son biciclos formados por la unión de un anillo bencénico y un anillo tiazólico. Los derivados 2 y 6-sustituídos han mostrado amplio rango de actividad biológica, encontrándose actividad como antimicrobianos, antihelmínticos, anticonvulsivos, antiinflamatorios, antioxidantes y antitumorales [2]. Las guanidinas no sólo presentan un amplio rango de actividad biológica, como anticancerígena, antidiabética, antiviral, antiinflamatoria, antibiótica, antileishmaniásica, antiprotozoaria, antihistamínica y antihipertensiva, sino también tienen actividad adyuvante cuando están unidas a moléculas que tienen problemas para penetrar las membranas del cuerpo, ayudando a incrementar capacidad de penetración y solubilidad [1]. . En éste trabajo usamos el método de guanilación de isotioureas derivadas de 2-aminobenzotiazol con aminas alifáticas o aromáticas [4] con el fin de obtener nuevos 2-guanidinobenzotiazoles con posible actividad biológica. METODOLOGÍA. Para obtener los intermediarios isotioureas partimos del compuesto benzo[d]tiazol-2-ilcarbonoditioimidato de dimetilo (2), cuya síntesis ya había sido reportada [3], haciéndolo reaccionar con aminas alifáticas o aromáticas, como amoníaco, metilamina, pirrolidina y anilina. La caracterización de compuestos se realizó con espectrometría de masas, cristalografía de rayos X y RMN de 1H y 13C. RESULTADOS Y DISCUSIÓN. Se lograron obtener las guanidinas 4b-4j. Los protones HN-Ph presentaron enlaces de hidrógeno intramoleculares que determinan la conformación del segundo sustituyente, mientras que los hidrógenos HN-alquílicos presentaron enlace de hidrógeno intermolecular. Se encontró que las interacciones intermoleculares de enlace de hidrógeno, en los
derivados de isotiourea de benzotiazol, entre el protón amínico NH y el nitrógeno tiazólico (N3) aumentan la acidez del hidrógeno NH. No se pudo sintetizar la guanidina 4a y en su lugar se obtuvieron los cianocompuestos 5a-b cuya síntesis es posible en medios muy básicos como NH3 (ac) o NaOH(ac). Se han aislado los intermediarios de isotiourea de la sustitución de benzo[d]tiazol-2-ilcarbonoditioimidato de dimetilo con amoníaco, metilamina y anilina. No fue posible aislar la isotiourea derivada de pirrol. Se comprobó la actividad antimicrobiana de algunas isotioureas y guanidinas sintetizadas contra microorganismos gram (+) y gram (-) por el método de disco-placa con un control de Cefalosporina C. CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS. Se lograron preparar guanidinas simétricas y no simétricas derivadas de 2-aminobenzotiazol. La formación de un enlace de hidrógeno entre el hidrógeno amínico y el nitrógeno tiazólico aumenta la estabilidad de los derivados de isotiourea, algunos de los cuales se pudieron aislar y caracterizar. Las S-metil-N-alquil isotioureas forman cianamidobenzotiazoles en medios muy básicos. Sólo dos de los compuestos analizados (4f y 4i) presentaron actividad antimicrobiana, pero se recomienda probar las otras actividades biológicas ya mencionadas para benzotiazoles y guanidinas para trabajos futuros. AGRADECIMIENTOS A las profesoras Q.F.B. Esther Bautista y Dra. Yolanda Gómez por la realización y facilitación de los datos de las pruebas biológicas. REFERENCIAS
1. Ishakawa, T. (2009). Superbases for Organic Synthesis: Guanidines, Amidines, Phosphazenes and Related Organocatalysts. John Wiley & Sons, Chichester. ISBN: 978-0-470-51800-7
2. Khokra, S.L., Arora, K., Mehta, H., Aggarwal, A. and Yadav, M. Common methods to synthesize Benzothiazole derivates and their medicinal significance: A review. IJPSR, 2011, 2(6), 1356-1377
3. Merchán, F.L.; Garín, J.; Meléndez, E. A facile synthesis of dimethyl N-(2-benzothiazolyl)-dithiocarbonimidates and methyl N-(2-benzothiazolyl)-dithiocarbamates. Synthesis 1982, 590–591
4. Said, M., Badshah, A., Shah, N., Khan, H., Murtaza, G., Vabre, B., Zargarian, D. y Khan, M. Antitumor, Antioxidant and Antimicrobial Studies of Substituted Pyridylguanidines. Molecules, 2013, 18, 10378-10396
Figura 1. Esquema general de reacción.
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CONTENIDO 1. INTRODUCCIÓN ....................................................................................................... 1
1.1 2-AMINOBENZOTIAZOL ..................................................................................... 1
1.2 GUANIDINAS ...................................................................................................... 1
1.3 TÉCNICAS DE CARACTERIZACIÓN .................................................................. 2
1.3.1 Espectroscopía de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) ............................... 3
1.3.2 Cristalografía de rayos X ................................................................................... 4
1.3.3 Espectrometría de masas .................................................................................. 5
2. JUSTIFICACIÓN ........................................................................................................ 6
3. OBJETIVOS ............................................................................................................... 7
3.1 OBJETIVOS GENERALES .................................................................................. 7
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ................................................................................ 7
4. METODOLOGÍA ........................................................................................................ 8
4.1 Obtención de benzo[d]tiazol-2-ilcarbonoditioimidato de dimetilo (2) ......................... 8
4.2 Obtención de isotioureas.......................................................................................... 8
4.3 Obtención de guanidinas.......................................................................................... 9
4.4 Obtención de (2Z)-1,3-benzotiazol-2(3H)ilidencianamida (5a) ................................. 9
4.5 Obtención de [(2Z)-3-metil-1,3-benzotiazol-2(3H)-iliden]cianamida (5b) ................. 10
4.6 Caracterización ...................................................................................................... 10
5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ................................................................................. 11
5.1 OBTENCIÓN DEL INTERMEDIARIO DITIOCARBOIMIDATO (2) ..................... 11
5.2 SÍNTESIS DE GUANIDINAS SIMÉTRICAS ........................................................... 12
5.2.1 Reacción del intermediario 2 con amoníaco .................................................... 12
5.2.2 Reacción del intermediario 2 con metilamina .................................................. 17
5.2.3 Reacción del intermediario 2 con pirrolidina .................................................... 17
5.2.4 Reacción del intermediario 2 con anilina ......................................................... 18
Figura 1. Esquema general de reacción.
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5.2 SÍNTESIS DE GUANIDINAS NO SIMÉTRICAS ................................................ 20
5.2.1 2-(1,3-benzotiazol-2-il)-1-metilguanidina (4b).............................................. 20
5.2.2 N’-(1,3-benzotiazol-2-il)pirrolidin-1-carboximidamida (4c) ........................... 20
5.2.3 2-(1,3-benzotiazol-2-il)-1-fenilguanidina (4d) .............................................. 20
5.2.4 2-(1,3-benzotiazol-2-il)-1-metil-3-fenilguanidina (4e) ................................... 21
5.2.5 N’-(1,3-benzotiazol-2-il)-N-fenilpirrolidin-1-carboximidamida (4f) ................. 22
5.2.6 2-(1,3-benzotiazol-2-il)-1,3-dimetilguanidina (4h) ........................................ 23
5.2.7 N’-(1,3-benzotiazol-2-il)-N-metilpirrolidin-1-carboximidamida (4i) ................ 24
5.3 ACTIVIDAD BIOLÓGICA ................................................................................... 26
6. CONCLUSIONES .................................................................................................... 27
7. PERSPECTIVAS...................................................................................................... 28
8. BIBLIOGRAFÍA ........................................................................................................ 29
9. ANEXOS .................................................................................................................. 32
9.1 CARACTERIZACIÓN DE LOS COMPUESTOS ................................................ 32
9.2 ESPECTROS RMN DE 1H Y 13C ..................................................................... 40
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1. INTRODUCCIÓN
1.1 2-AMINOBENZOTIAZOL
El 2-aminobenzotiazol es una base débil que consiste en un anillo de benceno unido a un
anillo de tiazol con un grupo amino en la posición 2. En la década de 1950 un número
importante de 2-aminobenzotiazoles fue sintetizado (Khokra et. al., 2011) buscando
actividad como relajantes musculares, hasta que se descubrió el fármaco Riluzol, 6-
(trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-amina (autorizado en 1995 por la FDA para su uso),
utilizado para el tratamiento de la esclerosis lateral aminotrófica (Martínez et. al., 2007).
Figura 1. Estructuras del 2-aminobenzotiazol (izquierda) y del Riluzol (Rilutek®) (derecha).
Se han encontrado muchas actividades biológicas para el anillo de benzotiazol: como
antimicrobianos (Hutchinson et. al., 2001), antihelmínticos (Javali et. al., 2010),
anticonvulsivos (Sidiqqui et. al., 2007), antiinflamatorios (Venkatesh et. al., 2009),
antioxidantes (Suzen, S., 2007) y antitumorales (Racane et. al., 2006). También se les ha
encontrado formando parte de estructuras tales como dendrímeros (Kin et. al., 2009),
cristales líquidos (Ha et. al., 2011), compuestos de coordinación (Bhagat et. al., 2012) y
polímeros semiconductores (Ha et. al., 2012).
1.2 GUANIDINAS
Las guanidinas están clasificadas como superbases orgánicas dada la estabilidad por
resonancia de sus ácidos conjugados (Yamamoto et. al., 1991). La basicidad de las
guanidinas es comparable a la del grupo hidroxilo con un pKa en agua de 13.6 (Raczynka
et. al., 1994). Las propiedades básicas de las guanidinas se han usado para la catálisis de
varias reacciones orgánicas (Ishikawa et. al., 2003).
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Figura 2. Estructura general de las guanidinas. R1-R5 pueden ser H o cadenas alifáticas. Se muestra
una guanidina acíclica (izquierda) y una cíclica (derecha). En caso que los cinco sustituyentes, R1-
R5, sean cadenas alifáticas, reciben el nombre de bases de Barton (Schwesinger, 1985).
Las guanidinas son sustancias fisiológicamente activas que tienen un amplio espectro de
actividad, que incluye actividad anticancerígena, antidiabética, antiviral, antiinflamatoria,
antibiótica, antileishmaniásica, antiprotozoaria, antihistamínica y antihipertensiva (Said, et.
al., 2013). Éste amplio rango de actividad puede ser atribuido a la estructura flexible de los
tres átomos de nitrógeno de las guanidinas, lo cual hace posible que se le puedan unir un
amplio rango de sustituyentes. Para el caso de fármacos que tienen problemas de
penetración a través de las membranas del cuerpo, la adición de un grupo guanidina
incrementa la habilidad de éstos fármacos de penetrar las barreras biológicas y, de éste
modo, incrementa su actividad farmacológica (Wender, et. al., 2008).
La sustitución de los hidrógenos de las guanidinas por grupos donantes de electrones, como
los grupos alquilo, incrementa la basicidad, mientras que los grupos atrayentes de
electrones ejercen un efecto contrario (Ishakawa, 2009).
1.3 TÉCNICAS DE CARACTERIZACIÓN
En el presente trabajo usamos técnicas de espectroscopía para analizar las estructuras de
las moléculas sintetizadas. Las espectroscopías son técnicas para analizar la estructura de
las moléculas, usualmente se basa en la forma única en que cada molécula absorbe
diferentes tipos de radiación. Los cuatro tipos de espectroscopía más usadas son: la
espectroscopía de Resonancia Magnética Nuclear (RMN), espectroscopía infrarroja (IR),
espectroscopía ultravioleta (UV) y, aunque basada en otros principios, la espectroscopía de
masas (MS, “Mass Spectroscopy”) (Vollhardt, et. al., 2011). La espectroscopía de RMN y la
cristalografía de rayos X son las únicas técnicas actuales que permiten determinar las
estructuras tridimensionales de moléculas a resolución atómica (Cavanagh, et. al., 2007).
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1.3.1 Espectroscopía de Resonancia Magnética Nuclear (RMN)
Algunos núcleos con número de protones impares, como 1H, 13C, 31P, 19F y 15N, en
presencia de un campo magnético externo se comportan como pequeños imanes y se
alinean con o contra del campo magnético aplicado. La orientación paralela (con el campo)
es de menor energía y está más favorecida que la antiparalela (contra el campo), en una
magnitud que depende del campo magnético aplicado. Después se irradian los núcleos con
radiación electromagnética de la frecuencia apropiada y entonces ocurre la absorción de
energía y el estado de menor energía invierte su espín al estado de mayor energía
(McMurry, 2012).
La técnica de RMN con transformada de Fourier (FT-NMR) es la que se utiliza en los
espectrómetros actuales y le valió el Premio Nobel de Química a Richard R. Ernst en 1991.
La computadora aplica un algoritmo matemático llamado la transformada de Fourier para
convertir las señales obtenidas de tiempo contra amplitud de señal a frecuencia contra
amplitud de señal. El aspecto más importante de la transformada de Fourier es que permite
convertir las frecuencias extraídas del FID (free induction decay) y convertirlas en señales
discretas que podemos interpretar como un espectro de resonancia (Solomon, 2011).
Un espectro de Resonancia Magnética Nuclear es una gráfica que muestra las frecuencias
e intensidades de absorción de una muestra sometida a un campo magnético (Solomon,
2011). Un desplazamiento químico es la posición de una señal en el eje x de un espectro.
El desplazamiento químico da información acerca del ambiente estructural que rodea al
protón que lo produce. En lugar de medir los desplazamientos químicos en valores
absolutos, éstos se miden con referencia al tetrametilsilano (TMS), (CH3)4Si; así, un
desplazamiento químico vendrá dado por la fórmula:
𝐷𝑒𝑠𝑝𝑙𝑎𝑧𝑎𝑚𝑖𝑒𝑛𝑡𝑜 𝑞𝑢𝑖𝑚𝑖𝑐𝑜 (𝛿) =𝑝𝑜𝑠𝑖𝑐𝑖ó𝑛 𝑑𝑒 𝑙𝑎 𝑠𝑒ñ𝑎𝑙 − 𝑝𝑜𝑠𝑖𝑐𝑖ó𝑛 𝑑𝑒 𝑙𝑎 𝑠𝑒ñ𝑎𝑙 𝑑𝑒 𝑇𝑀𝑆
𝑓𝑟𝑒𝑐𝑢𝑒𝑛𝑐𝑖𝑎 𝑑𝑒𝑙 𝑒𝑠𝑝𝑒𝑐𝑡𝑟ó𝑚𝑒𝑡𝑟𝑜∗ 106
Cuando se compara un desplazamiento químico con otro, se dice que está a campo alto si
está a la derecha del otro y por tanto, tiene un valor de ppm más bajo. En caso inverso se
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dice que está a campo bajo. El área debajo de cada señal se integra y se usa para comparar
la abundancia relativa o número de hidrógenos que dan lugar a esa señal.
El acoplamiento, que se da en la espectroscopía de 1H, es el desdoblamiento de picos que
se produce por el efecto magnético de átomos de hidrógeno vecinos no equivalentes que
están a un máximo de 3 enlaces del hidrógeno que produce la señal. La importancia del
acoplamiento, es que es predecible y, por tanto, nos brinda información acerca de la
estructura de la molécula que está bajo estudio. Si el protón se acopla con n protones
vecinos no equivalentes, dará lugar a un desdoblamiento de n+1 picos. Si el número de
picos es uno, dos, tres o más, se le llama singulete, duplete, triplete y multiplete,
respectivamente (McMurry, 2011).
1.3.2 Cristalografía de rayos X
La cristalografía de rayos X se basa en la difracción producida por un material cristalino en
los rayos X. Es la única técnica analítica que provee la estructura molecular de un
compuesto en estado cristalino.
La muestra de cristal interrumpe el flujo de rayos X de la fuente, ocasionando una dispersión
de los rayos X. Ésta forma de dispersión se conoce como difracción. Los rayos X difractados
se detectan por un detector. La manera en que los rayos X se difractan depende de la
estructura del cristal, tal que cada cristal genera un único patrón de difracción (Ooi, 2010).
En un principio los rayos X están en fase (sus crestas y valles coinciden) pero aun cuando
los rayos X incidentes chocan contra dos átomos paralelos en dos planos de un arreglo
cristalino existen dos posibilidades en la que pueden ser reflejados: una que la distancia
entre los dos planos sea tal que las ondas continúen estando en fase, y otra que la distancia
sea tal que las ondas salgan desfasadas y se anulen o atenúen. Para que éstas dos ondas
dispersadas estén en fase de nuevo, la distancia adicional que recorre la onda inferior debe
ser un múltiplo entero de la longitud de onda (λ) de los rayos X, de acuerdo a la ecuación
de Bragg: 2𝑑𝑠𝑒𝑛𝜃 = 𝑛λ, donde d es la distancia entre los dos átomos, θ es el ángulo entre
los rayos X y n es un múltiplo entero (Chang, 2010).
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1.3.3 Espectrometría de masas
La espectrometría de masas (MS) es una técnica que permite medir la masa y por
consiguiente el peso molecular de una molécula. También se puede obtener información
estructural al medir la masa de los fragmentos de la molécula cuando ésta se rompe por el
espectrómetro (Silverstein et. al., 2005). En ésta técnica las moléculas se ionizan con una
carga eléctrica para después ser separadas por su relación carga/masa y finalmente, dado
que ya se conoce la carga de los fragmentos, se determina su masa (McMurry, 2011).
Figura 3. Representación esquemática de una sección del espectrómetro de masas. Aquí las
moléculas se ionizan por colisiones con electrones de alta energía, ocasionando que algunas
moléculas se fragmenten. Cuando se pasan por un campo magnético se ordenan de acuerdo a su
relación carga masa (m/z). La mayoría de las moléculas orgánicas solo presentan una ionización
(McMurry, 2011).
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2. JUSTIFICACIÓN
Dadas las características de farmacóforos ya mencionadas de los benzotiazoles y las
características de farmacóforos y adyuvantes de las guanidinas, estuvimos interesados en
preparar derivados que unieran ambas estructuras, los 2-guanidinobenzotiazoles.
Las guanidinas sustituidas son preparadas de dos maneras: guanilación y guanidilación. La
primera consiste en generar un grupo guanidino en una molécula ya existente, mientras que
en la segunda se agrega un nuevo sustituyente a la molécula de guanidina ya presente
(Said, et. al., 2013).
Típicamente, la síntesis de moléculas que contienen grupos guanidina involucra la reacción
de una amina con una especie electrofílica amidina. Los reactivos más usados son
cianamida (I), O-metilisotiourea bisulfato (IIa), sales de S-metil isiotiourea (IIb), pirazol-1-
carboxamidina (IIc), isotioureas N-protegidas (IIIa), (S-metil o S-aril)isotiourea (IIIb) o
derivados de pirazol-1-carboxamidina (IIIc).
Figura 4. Especies electrofílicas de amidina que al reaccionar con aminas generan guanidinas. GS=
grupo saliente.
El método más común es sintetizar guanidinas a partir de tioureas e isotioureas.
Recientemente se ha demostrado que la guanilación de una amina a partir de una tiourea
involucra el ataque de la amina para generar un intermediario de carbodiimida (Wang,
2011).
Antes de iniciar el presente trabajo, se habían sintetizado dos derivados guanidínicos de 2-
aminobenzotiazol, difenilguandinobenzotiazol (4g) y 2-guandinobenzotiazol (4a), a partir de
difenilcarbodiimida (Kurser, 1960) y dicianodiamida (Weiss, 1975), respectivamente, ambos
guanidinas simétricas.
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3. OBJETIVOS
3.1 OBJETIVOS GENERALES
Obtener nuevos 2-guanidinobenzotiazoles.
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Encontrar un intermediario isotiourea de 2-aminobenzotiazol que pueda ser útil para
las reacciones de guanilación.
Obtener S-metil-(-N-aril y –N-alquil)isotioureas derivadas de 2-aminobenzotiazol
para usarse como intermediarios para la obtención de 2-guanidinobenzotiazoles.
Obtener guanidinas simétricas y no simétricas derivadas de 2-aminobenzotiazol.
Caracterizar por espectroscopía de RMN 1H y 13C, espectrometría de masas y
cristalografía de rayos x los compuestos obtenidos.
Evaluar la actividad biológica antimicrobiana de los derivados 2-
guanidinobenzotiazoles obtenidos.
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4. METODOLOGÍA
4.1 Obtención de benzo[d]tiazol-2-ilcarbonoditioimidato de dimetilo (2)
i. Se pusieron 0.05 mol de 2-aminobenzotiazol [1] (7.51 g) en un matraz de balón de
500 mL con 50 mL de DMF. Se colocó el matraz en baño de agua/hielo.
ii. Se agregaron 3 mL de NaOH 20 M. Se agitó durante 30 min.
iii. Se adicionaron 6 mL de CS2. Se agitó por 30 min.
iv. Se volvieron a adicionar 3 mL de NaOH 20 M. Se agitó otros 30 min.
v. Se agregaron 15 g (6.6 mL) de CH3I. Se dejó agitando 2 horas.
vi. Se agregaron 500 mL de agua para precipitar el compuesto.
vii. Se filtró y lavó con agua.
viii. Se dejó secar el polvo obtenido.
4.2 Obtención de isotioureas
Se colocaron 1.0 gramos de benzo[d]tiazol-2-ilcarbonoditioimidato de dimetilo en un matraz
balón de 100 mL Se disolvieron con 10 mL de etanol anhidro. Una vez disuelto se
adicionaron 3.0 equivalentes de amoníaco acuoso (solución al 24%) o un equivalente de la
amina aromática o alifática correspondiente. Se puso a reaccionar por 72 horas a
temperatura ambiente en el caso de 3a, 48 horas en el caso de 3b y 3c, o 24 horas en
reflujo en el caso de 3d para obtener las isotioureas.
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4.3 Obtención de guanidinas
En un matraz balón de 100 mL se colocaron 0.5 g de las isotioureas correspondientes (3a,
b, d) y se disolvieron en 10 mL de etanol anhidro con un equivalente molar de la amina
alifática o aromática y se pusieron a reaccionar, por 16 horas en reflujo de etanol en el caso
de las guanidinas 4b-e, g-j, o a partir de benzo[d]tiazol-2-ilcarbonoditioimidato de dimetilo
(2) con dos equivalentes molares de la alquilamina correspondiente en reflujo de etanol por
16 horas (o reflujo de DMF en el caso de la anilina) para obtener las guanidinas simétricas
4g,h,j.
Se eliminó el solvente por evaporación y el sólido resultante se lavó con etanol frío, acetona
o cloroformo, luego se disolvió en etanol y después de precipitar o cristalizar se filtró y secó
para dar el sólido correspondiente.
4.4 Obtención de (2Z)-1,3-benzotiazol-2(3H)ilidencianamida (5a)
Se pusieron 1.0 gramos de benzo[d]tiazol-2-ilcarbonoditioimidato de dimetilo (2), que
equivalen a 3.93x10-3 moles, en un matraz de balón de 100 mL Se disolvieron en 20 mL de
etanol anhidro. Una vez disuelta la mezcla se procedió a adicionar 3 equivalentes de
amoníaco. Se dejaron reaccionar por 24 horas para después hacer adiciones constantes
de 1 mL de amoníaco acuoso al 28% cada hora por 6 horas consecutivas. Se dejó que la
reacción continuara por otras 12 horas. Se filtró el precipitado obtenido con etanol frío. Se
obtuvo un sólido blanco cristalizable.
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4.5 Obtención de [(2Z)-3-metil-1,3-benzotiazol-2(3H)-iliden]cianamida (5b)
Se adicionaron 1.0 gramos de S-metil-N-benzotiazolil-isotiourea (3a) correspondientes a
4.48x10-3 moles en un matraz balón de 100 mL Se disolvieron en 20 mL de DMF y se
pusieron en baño de hielo. Se adicionaron 0.23 mL de NaOH 20 M (1 equivalente). Se dejó
reaccionar por una hora. Se adicionaron 0.28 mL de CH3I (1 equivalente, ρ= 2.27 g/mL) y
se dejó reaccionar en agitación por una hora más. Finalmente, se adicionaron 0.23 mL de
NaOH 20 M (1 equivalente). Se dejó reaccionar por otra hora y se lavó y filtró la mezcla con
200 mL de agua.
4.6 Caracterización
Se midieron los puntos de fusión en un aparato Electrothermal IA sin corrección. Los
espectros IR se midieron en un film de ZnSe usando un espectrofotómetro Perkin-Elmer
16F PC IR. Los espectros RMN de H1y C13 fueron medidos en un equipo Vanian Mercury
300 MHz (H1, 300.08; C13, 74.46 MHz), usando tetrametilsilano como referencia interna
siguiendo las técnicas estándar.
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5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
5.1 OBTENCIÓN DEL INTERMEDIARIO DITIOCARBOIMIDATO (2)
Como ya se había mencionado, la forma típica de preparar guanidinas es mediante la
reacción de amidinas electrofílicas y que la síntesis a partir de tioureas e isotioureas era el
método más común de síntesis de guanidinas. Además, queríamos extender la síntesis no
sólo a guanidinas simétricas sino también a aquéllas no simétricas. Entonces debíamos
encontrar un compuesto que pudiera dar lugar a través de aminación a un producto
isotiourea y que posteriormente pudiera ser modificado mediante la adición de un segundo
equivalente de amina a un compuesto guanidínico. Buscando en la literatura, se encontró
el trabajo publicado por Merchán (1982) en el que proponía la síntesis de
ditiocarbonimidatos derivados de 2-aminobenzotiazol. Así se eligió el compuesto 2-
monosustituído de benzotiazol, el benzo[d]tiazol-2-ilcarbonoditioimidato de dimetilo (2).
Para obtener el benzo[d]tiazol-2-ilcarbonoditioimidato de dimetilo, 2, se usó un método ya
reportado (Merchán., et. al., 1982) usando 2-aminobenzotiazol, 1, (rendimiento 79%), éste
compuesto será usado como intermediario para obtener las guanidinas e isotioureas
derivadas de 2-aminobenzotiazol. Ya se había publicado un estudio detallado de la
caracterización de los intermediarios involucrados en la síntesis de éste compuesto por
Téllez (2004).
Figura 5. Obtención del intermediario benzo[d]tiazol-2-ilcarbonoditioimidato de dimetilo.
El mecanismo de reacción involucra un ataque del OH- básico al protón del grupo amino del
2-aminobenzotiazol, que es muy ácido debido a la resonancia parcial con el anillo
benzotiazol. Entonces el amiduro 1a ataca al carbono del CS2 para formar el intermediario
carbamotioato, 1b, que posteriormente sufre un ataque por otro equivalente de OH- que
extrae un segundo protón amínico para formar el intermediario carbonoditioimidato, 1c.
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Finalmente ataca al carbono del yoduro de metilo formando un enlace S-Me y liberando
yoduro de sodio.
Figura 6. Mecanismo de reacción para obtener el compuesto 2 (Téllez et. al., 2004).
5.2 SÍNTESIS DE GUANIDINAS SIMÉTRICAS
5.2.1 Reacción del intermediario 2 con amoníaco
Era importante aislar los intermediarios de isotiourea para poder obtener las guanidinas no
simétricas haciendo reaccionar un segundo equivalente de otra amina alifática o aromática
de interés. Entonces comenzamos obteniendo el primer derivado isotiourea haciendo
reaccionar benzo[d]tiazol-2-ilcarbonoditioimidato de dimetilo (2), disuelto en etanol, con
amoníaco acuoso al 28% a temperatura ambiente por 72 horas.
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Figura 7. Obtención de la isotiourea 3a al hacer reaccionar 2 con 1.5 equivalentes de amoníaco a
temperatura ambiente.
El espectro de RMN 1H, mostró una relación 4:3 de protones aromáticos-alifáticos (anillo
de benceno y –CH3) y una señal amplia a 9.27 ppm para los dos protones NH (H14). Este
desplazamiento químico comparado con el análogo isotiourea de anilina (4d) de 12.4 ppm
sugiere que los átomos de hidrógeno están menos unidos al nitrógeno del grupo tiazol. Esto
se explica porque en el caso del compuesto 4d, los pares de electrones del átomo de
nitrógeno de la anilina están conjugados con el anillo aromático de benzotiazol y hacen al
hidrógeno H12 más ácido, reforzando el enlace de hidrógeno.
Figura 8. Difracción de rayos X para el compuesto 3a recristalizada de una solución etanólica
saturada. Estructura molecular (izquierda) y arreglo supramolecular (derecha).
Se observa en la difracción de rayos X una interacción intramolecular por enlace de
hidrógeno entre un átomo de hidrógeno del grupo amino (N14) y el átomo de nitrógeno
tiazólico (N3) [N14-H14∙∙∙N3= 2.11 Å y el ángulo es 128º]. El enlace de hidrógeno formado
es lo suficientemente fuerte para forzar al átomo de nitrógeno (N14) a estar en un sistema
planar π entre los átomos N14-C11-N10-C2-N3 y adopta una conformación en forma de U.
Los ángulos de torsión C11-N10-C2-N3= 0.3º y C2-N10-C11-N14= 4.7º concuerdan con
los de un sistema planar. Además, los enlaces C2-N3, C2-N10, N10-C11 y C11-N14 de
1.305, 1.358, 1.316 y 1.320 Å tienen valores intermedios entre un enlace simple y uno doble
[C(sp2)=N(sp2)= 1.28 Å, C(sp2)-N(sp2)= 1.35 Å]. Por otro lado, el arreglo supramolecular
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viene determinado por los enlaces de hidrógeno entre el segundo átomo de hidrógeno del
grupo amino (el que no está ligado al N3 tiazólico) el nitrógeno N10 de una segunda
molécula de S-metil-N-benzotiazolil-isotiourea (3a) [N12-H14∙∙∙N10b= 2.36 Å, ángulo 148º].
Los grupos metilo y amino están en conformación syn [ángulo de torsión N14-C11-S12-
C13= 13.03º]. Es posible que ésta conformación sea debida a una interacción
intramolecular entre un átomo de hidrógeno del metilo (H13) y el átomo de azufre tiazólico
[C13-H∙∙S1b= 2.86 Å y su ángulo de 147º].
Cuando hicimos reaccionar la isotiourea 3a con amoníaco, esperábamos obtener el
derivado guanidínico de benzotiazol, 4a, como muestra la figura siguiente, de acuerdo al
método de obtención de guanidinas propuesto.
Figura 9. Reacción hipotética esperada haciendo reaccionar dos equivalentes de amoníaco (exceso)
para obtener la guanidina correspondiente, 4a.
Dadheech (et. al., 2012) sintetizó el compuesto 4a, haciendo reaccionar 2-mercapto anilina
y cianoguanidina en medio ácido, y reportó que el punto de fusión del compuesto es de
157ºC, mientras nuestro resultado obtenido para el producto de la reacción anterior fue de
198-199ºC, por lo que no se trataba del compuesto esperado. Por el contrario, el producto
de la reacción con otros dos equivalentes de amoníaco resultó ser la isotiourea de partida,
3a. Por tanto, se supuso que la cantidad adicionada no era suficiente para llevarse a cabo
la reacción y que el amoníaco se evaporaba de la solución etanol-agua en la que se
encontraba en el matraz. Entonces se procedió a hacer adiciones constantes de amoníaco,
seis de 1 mL de NH3 (ac) al 28%.
Dado que el producto de la reacción formó un cristal se pudo hacer un análisis por
cristalografía de rayos X, que mostró que se trataba de 2-cianamido-benzotiazol, 5a, como
muestra el esquema de reacción.
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Figura 10. Obtención de (2Z)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ilildencianamida a partir de 3a haciéndolo
reaccionar con amoníaco en exceso en seis adiciones de 1 mL de amoníaco al 28% cada hora.
Figura 11. Estructura molecular de (2Z)-1,3-benzotiazol-2(3H)ilidencianamida, 5a, a la izquierda y
esquema de puentes de hidrógeno a la derecha. Distancias de enlace seleccionadas (Å) y sus
ángulos (°): S(1)-C(2) = 1.744(2), N(3)-C(2) = 1.338(3), N(10)-C(2) = 1.311(3), N(10)-C(11) =
1.337(3), N(12)-C(11) = 1.155(3), C(2)-N(10)-C(11) = 118.90(19), S(1)-C(2)-N(3) = 112.59(16), S(1)-
C(2)-N(10) = 126.44(18), N(3)-C(2)-N(10) = 121.0(2), S(1)-C(8)-C(9) = 111.40(16), N(3)-C(9)-C(8) =
111.69(19), N(10)-C(11)-N(12) = 174.3(3), C(8)-S(1)-C(2)-N(3) = 0.40(17), C(8)-S(1)-C(2)-N(10) =
179.7(2), S1-C2-N10-C11 = −1.0°(3), C(11)-N(10)-C(2)-N(3) = 178.3(2).
El producto 5a se obtuvo haciendo reaccionar 3a con tres equivalentes de amoníaco acuoso
por 48 horas a temperatura ambiente y posteriores adiciones consecutivas de 1 mL de
amoníaco acuoso al 28% cada hora por seis horas.
El enlace N12-C11 es el más pequeño de los enlaces con 1.155 Å característico de un triple
enlace CΞN, que confirma la presencia del grupo ciano en la molécula. Además, los enlaces
N10-C11 y N3-C2 de 1.337Å y 1.338Å, respectivamente, concuerdan con las longitudes de
un enlace simple mientras que el enlace más corto, N10-C12, de 1.311 Å se sitúa dentro
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del rango de un doble enlace. También, se muestra que el átomo de hidrógeno móvil, H3,
prefiere quedarse en el nitrógeno del anillo de benzotiazol debido a las dos interacciones
moleculares mostradas en la figura anterior en el esquema de puentes de hidrógeno. Estas
dos interacciones moleculares N3-H3∙∙∙N10 estabilizan la molécula como un dímero. Los
ángulos de torsión de S1-C2-N10-C11 y C-11-N10-C2-N3 de -1.0º y 178.3º,
respectivamente, concuerdan con los ángulos de torsión de una molécula plana (0 y 180º).
El compuesto 5a se obtiene cuando la S-metilisotiourea, 3a, sufre la eliminación del grupo
HSMe facilitada por el medio básico. El OH⁻ de NH4OH remueve un átomo de hidrógeno
para formar el intermediario I, estabilizado con el intermediario II. En el segundo paso del
mecanismo propuesto otra molécula de NH4OH ayuda a la eliminación del grupo HSMe
para genera el compuesto 5a.
También se probó formar el compuesto 5a haciendo reaccionar 3a con NaOH acuoso. El
producto fue el mismo. Asimismo, al hacer reaccionar 3a con NaOH y CH3I se logró
transformar el intermediario II en 3-NMe. Posteriormente al adicionar a 3-NMe un segundo
equivalente de NaOH se formó el compuesto 5b.
Figura 12. Mecanismo de reacción propuesto para la obtención de cianamidobenzotiazoles, 5a y 5b,
haciendo reaccionar la isotiourea 3a en medio básico de amoníaco o hidróxido de sodio.
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5.2.2 Reacción del intermediario 2 con metilamina
Figura 13. Síntesis de la isotiourea 3b con metilamina acuosa al 36% en etanol.
La reacción de la isotiourea 3b con metilamina o pirrolidina en reflujo de etanol por 8 horas
dio como producto las guanidinas 4h y 4i, respectivamente. La reacción con amoníaco no
logró producir la guanidina 4b. La reacción con anilina dio el producto 4e después de 16
horas en reflujo.
5.2.3 Reacción del intermediario 2 con pirrolidina
Figura 14. Reacción propuesta para obtener la isotiourea 3c.
Parece ser que el producto isotiourea 3c no es lo suficientemente estable debido a la alta
basicidad de la pirrolidina y la falta de interacción intramolecular N-H con el nitrógeno
tiazólico. En cualquier caso, no fue posible aislar el intermediario 3c y en su lugar se obtuvo
directamente la guanidina simétrica 4j. Así, todas las guanidinas no simétricas que
contienen el grupo pirrol fueron sintetizadas a partir de la isotiourea que contiene el otro
sustituyente y subsecuente adición de pirrolidina.
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Figura 15. Obtención de la guanidina 4j haciendo reaccionar 2 con dos equivalentes de pirrolidina
en reflujo por 16 horas (rendimiento= 89%).
Cuando se ponen a reaccionar uno o dos equivalentes de pirrolidina con un equivalente de
2 en reflujo de etanol por 16 horas se obtiene, en ambos casos, un líquido marrón, 4j. El
espectro de RMN 1H muestra que el anillo de benzotiazol no ha sufrido cambios (H4-H7) y
que se han unido los dos anillos de pirrolidina para formar la guanidina correspondiente
(H13-H16 y H18-H21).
5.2.4 Reacción del intermediario 2 con anilina
Figura 16. Obtención de la isotiourea 3d haciendo reaccionar 2 con anilina en reflujo por 24 horas.
Para obtenerse la isotiourea 3d se requirió de condiciones más extremas (EtOH/reflujo) que
para las aminas alifáticas probadas. Además, una segunda sustitución del grupo –SCH3 por
una segunda amina requería también de condiciones extremas (como se muestra para la
obtención de 4g más adelante). Por tanto, para las guanidinas no simétricas que contengan
el grupo fenilo, se procedió primero a adicionar la otra amina y obtener la isotiourea no
aromática para posteriomente adicionar un equivalente de anilina.
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Las trece señales observadas en el espectro de RMN 13C son características del
compuesto 3d. Como se ha mencionado, el desplazamiento químico del protón NH (H12=
12.4 ppm) es mayor que aquél observado para las isotioureas derivadas de amoníaco y
metilamina (9.27 y 10.62 ppm), indicando que los electrones del átomo de nitrógeno N12
están conjugados con los electrones π del anillo aromático de benzotiazol. Esto refuerza la
estabilidad de la isotiourea 3d y hace más difícil extraer otro metanotiol para dar lugar a los
derivados de guanidina.
La reacción de la isotiourea 3d con amoníaco da como producto la guandina 4d. Con
metilamina y pirrolidina dio las guanidinas 4e y 4f después de tres días en reflujo de etanol.
La isoiourea 3d también produjo a la guanidina simétrica 4g pero requirió de reflujo en DMF
o calentamiento sin solvente.
Figura 17. Obtención de la guanidina 4g (rendimiento: 60%). La segunda reacción, de guanilación,
debió realizarse en DMF/reflujo o calentando sin solvente.
Una segunda eliminación –SMe en la isotiourea 3d requirió de condiciones más extremas
que la obtención de dialquiguanidinas, DMF en reflujo o calentamiento sin solvente.
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5.2 SÍNTESIS DE GUANIDINAS NO SIMÉTRICAS
5.2.1 2-(1,3-benzotiazol-2-il)-1-metilguanidina (4b)
Figura 18. Obtención de 4b (rendimiento: 88%).
La isotiourea 3b no reaccionó con amoníaco para dar la guanidina 4b. En su lugar se logró
la reacción de la isotiourea 3a con metilamina haciéndolas reaccionar 4 días en reflujo de
etanol.
5.2.2 N’-(1,3-benzotiazol-2-il)pirrolidin-1-carboximidamida (4c)
Figura 19. Obtención de la guanidina 4c (rendimiento: 92%).
La reacción de 4a con reflujo de etanol por 2 días dio lugar a la guanidina 4c. La reacción
inversa no fue posible al no poderse aislar la isotiourea derivada de pirrolidina, 3c.
5.2.3 2-(1,3-benzotiazol-2-il)-1-fenilguanidina (4d)
Figura 20. Obtención de la guanidina 4d (rendimiento: 76%).
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La reacción de la isotiourea 3d con un exceso de amoníaco dio como producto la guanidina
4d como único producto. En éste caso, la acidez del hidrógeno NH de la anilina que está
enlazado intramolecularmente con el átomo de nitrógeno benzotiazólico, polariza el carbono
imínico y favorece la sustitución del grupo SMe con amoníaco.
Se intentó hacer la reacción con la isotiourea 3a y anilina en reflujo de etanol pero incluso
después de 4 días se recuperaba el compuesto de partida. Bajo estas condiciones la anilina
no es suficientemente nucleofílica para agregarse al intermediario carbodiimida II.
De acuerdo a lo que se discutirá para la guanidina 4f se podría formar un enlace hidrógeno
con el nitrógeno benzotiazólico N3. Sin embargo, 4f muestra la unión enlace de hidrógeno
del nitrógeno anilínico, pero dado que el segundo sustituyente es pirrolidina y ésta no
contiene hidrógeno en su átomo de nitrógeno, éste resultado no es indicativo ni concluyente
que el enlace de hidrógeno se forme preferentemente entre el hidrógeno del nitrógeno
anilínico y el nitrógeno tiazólico, N3. En 4i no se observa un enlace directo entre el alguno
de los hidrógenos del sistema guanidino y el nitrógeno benzotiazólico N3.
5.2.4 2-(1,3-benzotiazol-2-il)-1-metil-3-fenilguanidina (4e)
Figura 21. Obtención de la guanidina 4e a partir de la isotiourea 3b en reflujo 16 horas (rendimiento:
79%).
También se probó sintetizar la guanidina 4e a partir de la isotiourea 3d haciéndola
reaccionar con un equivalente molar de metilamina y etanol en reflujo por tres días. Mientras
que la síntesis a partir de 3b con anilina requería sólo de 16 horas en reflujo.
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5.2.5 N’-(1,3-benzotiazol-2-il)-N-fenilpirrolidin-1-carboximidamida (4f)
Figura 22. Obtención de la guanidina 4f a partir de la isotiourea 3d en reflujo de etanol por 3 días
(rendimiento 90%).
Para obtener la guanidina 4f se hizo reaccionar la isotiourea 3d, que sí se pudo aislar, con
un equivalente de pirrolidina. Como se había mencionado anteriormente, una segunda
adición de amina a la isotiourea 3d se logra a condiciones extremas, en éste caso
haciéndola reaccionar con pirrolidina en reflujo de etanol por 3 días. La síntesis a partir de
la isotiourea derivada de pirrolidina (3c) no era una opción ya que no se pudo aislar dicho
intermediario. La síntesis a partir de la isotiourea 3d de nuevo requirió de condiciones más
extremas.
Figura 23. Estructura molecular de la guanidina 4f (izquierda) y sus interacciones intermoleculares
(derecha). Distancias de enlace seleccionadas (Å) y ángulos (°): S(1)-C(2) = 1.774(2), N(3)-C(2) =
1.310(3), N(10) C(2) = 1.354(3), N(10)-C(11) = 1.332(3), N(12)-C(11) = 1.343(3), N(17)-C(11) =
1.360 (3), C(2)-N(10)-C(11) = 121.06(17), S(1)-C(2)-N(3) = 114.34(15), S(1)-C(2)-N(10) = 114.72(14),
N(3) C(2)-N(10) = 130.94(18), S(1)-C(8)-C(9) = 109.07(15), N(3)-C(9)-C(8) = 115.67(18), N(10) C(11)
N(12) = 116.97(17), C(8)-S(1)-C(2)-N(3) = −0.82(16), C(8)-S(1)-C(2)-N(10) = 179.46(15), S1 C2 N10-
C11 = −172.69°(15), C(11)-N(10)-C(2)-N(3) = 7.7(3), N(12)-C(11)-N(10)-C(2) = −179.62(17), N(17)-
C(11)-N(10)-C(2) = −1.7(3), N(10)-C(11)-N(12)-C(13) = −4.0(3), N(10) C(11)-N(12)-C(16) =
155.66(19), N(17)-C(11)-N(12)-C(13) = 177.99(19), N(17)-C(11)-N(12) C(16) = −22.4(3).
Para la guanidina 4f se observa en la cristalografía de rayos X que su protón anilínico N-H
(H17) está intramolecularmente unido mediante enlace de hidrógeno con el nitrógeno
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benzotiazólico N3 [H17∙∙∙N3=2.13Å, N17∙∙∙N3=2.697Å, N17-H17∙∙∙N3=123º] obligando al
grupo guanidina a estar en el mismo plano que el anillo de benzotiazol [N17-C11-N10-C2=-
1.7º, N12-C11-N10-C2=-179.62º]. Además dos hidrógenos fenílicos tienen contacto
intermolecular π con el carbono guanidínico de otra molécula de benzotiazol vecina
[H19∙∙∙C11=2.792Å, C19∙∙∙C11=3.684Å, C19-H19∙∙∙C11=160.9º], y los orbitales π del
hidrógeno fenílico H20 con el anillo aromático bencénico del benzotiazol [H20∙∙∙π=3.130 Å,
C20∙∙∙π= 3.898 Å, C20-H20∙∙∙π= 141.2º].
Éstas uniones por enlace de hidrógeno e interacción π podrían explicar en parte por qué
una segunda sustitución de la isotiourea 3d, derivada de anilina, haría difícil la eliminación
de un segundo grupo –SMe de la molécula para dar fenil-guanidinos derivados, y fue
necesario poner en reflujo la pirrolidina por 3 días.
El espectro de RMN 1H muestra los picos característicos del anillo bencénico del
benzotiazol (H4= 7.66, H5= 7.32, H6= 7.18, H7= 7.63 ppm). Además muestra el hidrógeno
guanidínico H17 como un singulete a 11.6 ppm, un valor muy por encima de lo encontrado
para las guanidinas 4b, c, h, i de 7.7, 8.2, 9.6 y 8.9 ppm, respectivamente. Esto debido a
las interacciones de enlace de hidrógeno ya discutidas. El fenilo lo muestra como un
multiplete de 7.3-7.1 ppm. El espectro RMN 13C muestra el carbono guanidínico C11 a un
desplazamiento de 173.8 ppm que está dentro del rango para las demás guanidinas (171.3
de 4j a 174.7 de 4h).
5.2.6 2-(1,3-benzotiazol-2-il)-1,3-dimetilguanidina (4h)
Figura 24. Obtención de la guanidina 4h (rendimiento: 40%) haciendo reaccionar 2 equivalentes del
metilamina en etanol y poniéndolo a relujo por 16 horas.
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La reacción de la isotiourea 3b con un equivalente molar de metilamina por 8 horas en
reflujo de etanol dio como producto la guanidina 4h. También puede ser obtenida haciendo
reaccionar el benzo[d]tiazol-2-ilcarbonoditioimidato de dimetilo con dos equivalentes de
metilamina en reflujo de etanol.
El espectro de RMN 1H presenta las seis señales características de 4h presentando una
sola señal para los hidrógenos NH y CH3 (9.6 y 2.92 ppm) que concuerda con lo esperado
para una guanidina simétrica. El espectro de RMN 13C también muestra las nueve señales
para el compuesto 4h, con una sola señal a 28.2 ppm para los dos metilos (C13 y C15).
5.2.7 N’-(1,3-benzotiazol-2-il)-N-metilpirrolidin-1-carboximidamida (4i)
Figura 25. Obtención de la guanidina 4i haciendo reaccionar 3b con pirrolidina en etanol, agitando
16 horas a temperatura ambiente (rendimiento: 92%). También fue posible obtener 4i haciendo en
reflujo de etanol por 8 horas.
Figura 26. Estructura molecular de la guanidina 4i (izquierda) y sus interacciones intermoleculares
(derecha). Distancias de enlace seleccionadas (Å) y ángulos (°): S(1)-C(2) = 1.779(7), N(3)-C(2) =
1.310(8), N(10)-C(2) = 1.329(9), N(10)-C(11) = 1.332(8), N(12)-C(11) = 1.340(8), N(17)-C(11) =
1.330(7), C(2)-N(10)-C(11) = 122.0(5), S(1)-C(2)-N(3) = 113.4(5),
S(1)-C(2)-N(10) = 117.3(5), N(3)-C(2)-N(10) = 129.1(6), S(1)-C(8)-C(9) = 109.9(5),
N(3)-C(9)-C(8) = 114.8(5), N(10)-C(11)-N(12) = 123.5(5), C(8)-S(1)-C(2)-N(3) = −1.0(5), C(8)-S(1)-
C(2)-N(10) = −176.8(5), S1-C2-N10-C11 = −149.3°(5), C(11)-N(10)-C(2)-N(3) = 35.8(10), N(12)-
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C(11)-N(10)-C(2) = 39.2(9), N(17)-C(11)-N(10)-C(2) = −144.6(6), N(10)-C(11)-N(12)-C(13) = 13.2(9),
N(10)-C(11)-N(12)-C(16) = 177.3(6), N(17)-C(11)-N(12)-C(13) = −163.0(6), N(17)-C(11)-N(12)-C(16)
= 1.0(9).
Para ésta guanidina la conformación no está determinada como en el caso de 4f, sino que
el hidrógeno de la metilamina está unido intermolecularmente por enlace de hidrógeno con
un nitrógeno de una segunda molécula de benzotiazol para formar un polímero tipo hélice,
lo que obliga al plano del sistema guanidínico a salirse 35º del anillo de benzotiazol [N17-
C11-N10-C2=-144.6º y N12-C11-N10-C2=39.2º], que está de acuerdo con la demanda
estérica del grupo funcional pirrolidina.
Según la cristalografía de rayos X, las longitudes de enlace de N10-C11 es de 1.332 Å, que
coincide con un doble enlace, Csp2=N(2), de 1.314 Å, y también es muy similar a la longitud
de enlace de Csp2-N(3) de 1.349 Å. El enlace N17-C11 tiene un valor parecido, de 1.330Å;
mientras que el enlace N12-C11 tiene un valor de 1.340Å que coincide con la longitud de
un enlace simple. Sin embargo, ya conocido que el hidrógeno H17 se une por un enlace de
hidrógeno con el nitrógeno N3 de otra molécula de benzotiazol vecina, es de esperarse que
el enlace N17-C11 se refuerce y con ello disminuya su longitud.
Además en la espectroscopía de RMN de H-1 el desplazamiento químico está a 8.9 ppm
para el hidrógeno NH, en el que se observa un duplete, correspondiente al acoplamiento
con CH3. Por último, se muestra que el nitrógeno del anillo benzotiazol contiene un doble
enlace, pues el ángulo S1-C2-N3 es de 113.5º correspondiente a un ángulo trigonal plano,
aunque presenta una ligera torsión de 6.5º producida por el anillo de tiazol.
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5.3 ACTIVIDAD BIOLÓGICA
Bautista, E., Gómez, Y. y Cruz, A. determinaron la actividad antimicrobiana mediante un
ensayo in vitro por el método de disco-placa. Impregnaron discos de papel filtro de 6 mm
de diámetro con 50µL de muestra a una concentración 1mg/mL. Los incubaron por 24 horas
a 37ºC para determinar la actividad antimicrobiana contra Staphylococcus aureus, Bacillus
subtilis, Salmonella thypi, Escherichia coli y Candida albicans. Al comparar con un control
de cefalosporina encontraron que sólo las guanidinas 4f y 4i presentaron actividad contra
S. typhi y S. aureus, respectivamente.
Tabla 1. Resultados de las pruebas microbianas de algunos de los compuestos sintetizados. Se
muestran en µg/mL equivalentes de cefalosporina C. (-) No presentó actividad.
Compuesto S. aureus B. subtilis E. coli S. typhi C. albicans
2 - - - - -
3d - - - - -
4c - - - - -
4f - - - 166.37 -
4h - - - - -
4i 22.24 - - - -
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6. CONCLUSIONES
Se ha demostrado que es posible preparar guanidinas y S-metil-(N-aril y –N-
alquil)isotioureas de 2-aminobenzotiazol usando como intermediario benzo[d]tiazol-
2-ilcarbonoditioimidato de dimetilo.
Se han aislado los intermediarios de isotiourea de la sustitución de benzo[d]tiazol-
2-ilcarbonoditioimidato de dimetilo con amoníaco, metilamina y anilina. No fue
posible aislar la isotiourea derivada de pirrol.
Las interacciones intermoleculares de enlace de hidrógeno, en los derivados de
isotiourea de benzotiazol, entre el protón amínico NH y el nitrógeno tiazólico (N3)
aumentan la acidez del hidrógeno NH.
La obtención de isotioureas o guanidinas derivadas de anilina se requieren de
condiciones más extremas que para las aminas alifáticas.
Las alquilaminas son lo suficientemente nucleofílicas para hacer ambas
sustituciones de los grupos -SCH3 de benzo[d]tiazol-2-ilcarbonoditioimidato de
dimetilo para generar guanidinas, mientras que una segunda sustitución con anilina
requiere condiciones de reflujo.
La formación de un enlace de hidrógeno intermolecular entre el átomo de hidrógeno
del grupo amina y el nitrógeno tiazólico del anillo de benzotiazol aumenta la
estabilidad de los derivados de isotiourea.
Las S-metil-N-alquilisotioureas en medios muy básicos, como NH3 (ac) o NaOH,
forman 2-cianamidobenzotiazoles.
Sólo dos de las guanidinas analizadas (4f y 4i) presentaron actividad antimicrobiana
contra S. thyphi y S. aureus, respectivamente.
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7. PERSPECTIVAS
Como ya se ha mencionado, algunas moléculas que llevan en su estructura el anillo de
benzotiazol presentan actividad además de como antimicrobianos, como antihelmínticos,
anticonvulsivos, antiinflamatorios, antioxidantes y antitumorales. Asimismo, los compuestos
derivados del grupo guanidina presentan típicamente actividad anticancerígena,
antidiabética, antiviral, antiinflamatoria, antileishmaniásica, antiprotozoaria, antihistamínica
y antihipertensiva, además de la ya analizada actividad antimicrobiana. Entonces se sugiere
que, para trabajos futuros, se evalúen algunas de éstas propiedades biológicas para los
compuestos sintetizados en éste trabajo.
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8. BIBLIOGRAFÍA
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9. ANEXOS
9.1 CARACTERIZACIÓN DE LOS COMPUESTOS
Benzo[d]tiazol-2-ilcarbonoditioimidato de dimetilo (2). Sólido amarillo, 10.1 g
(rendimiento: 79%). RMN 1H [δ, ppm, DMSO-d6]: 7.39 (t, 1H, H5), 7.26 (t, 1H, H6), 7.75 (d,
1H, H7), 7.89 (d, 1H, H4), 2.58 (s, 6H, H13 y H15). RMN 13C [δ, ppm, DMSO-d6]: 126.19
(C6), 124.38 (C5), 122.57 (C4), 121.49 (C7), 174.96 (C2), 167.65 (C11), 134.87 (C8),
151.60 (C9), 16.15 (C13, C15). z/e= 254.
S-metil-N-benzotiazolil-isotiourea (3a). Sólido blanco, 0.63 g (rendimiento: 71.7% ), p.f =
160 °C. RMN 1H [δ, ppm, DMSO-d6]: 9.27 (b, 2H, NH2), 7.83 (d, 1H, H4), 7.66 (d, 1H, H7),
7.36 (t, 1H, H5), 7.22 (t, 1H, H6), 2.43 (s, 3H, SCH3). RMN 13C [δ, ppm, DMSO-d6]: 172.0
(s, C11), 166.0 (s, C2), 152.0 (s, C9), 132.0 (s, C8), 127.0 (d, C4), 124.0 (d, C7), 122.0 (d,
C5), 121.0 (d, C6), 13.8 (q, SCH3). νIR (cm-1, film): 3200 (w, NH2), 1549 (vs, C11=N).
Análisis elemental: Calculado: %C (48.40), %H (4.07), %N (18.81); Experimental: %C
(48.57), %H (4.08), %N (18.89). z/e = 238.15 (31%). Datos de cristalografía de 3a: fórmula
molecular C9H9N3S2; peso fórmula 223.3; sistema cristalino ortorrómbico; grupo espacial
Pbca; longitudes de celda (Å) 11.9075(10), 10.2294(9), 16.2927(14); ángulo de celda
(grados decimales) 90.000(0), 90.000(0), 90.000(0); volumen de celda (Å3) 1984.56(3); no.
form. units (Z) 8; densidad (g/cm-1) 1.49; coef. abc. (mm-1) 0.497; F(000) 927.8; index range
-14< h > 14, -12< k > 12, -19< l > 19; refl. collected 17592; refl. unique 1744; refl. observed
1591; R merge 0.030; R_all 0.038; R_obs 0.035; GOOF 1.089; wR2_all 0.093; wR2_obs.
0.091; delta-rho (e Å-3) máx., 0.319, min. -0.196.
Página | 33
S-metil-N-benzotiazolil-N´-metil-isotiourea (3b). RMN 1H [δ, ppm, DMSO-d6]: 7.72 (d,
1H, H4), 7.36 (t, 1H, H5), 7.22 (t, 1H, H6), 7.70 (d, 1H, H7), 2.55 (s, 3H, H13), 10.62 (d, 1H,
H14), 3.081 (d, 3H, H15). RMN 13 C [δ, ppm, DMSO-d6]: 151.5 (C9), 125.5 (C4), 121.27
(C5), 120.37 (C6), 123.3 (C7), 132.35 (C8), 166.95 (C2), 172.55 (C11), 2.55 (C13), 30.18
(C15).
S-Metil-N-benzotiazolil-N´-fenil-isotiourea (3d). Sólido blanco, 0.90 g (rendimiento:
76.5%), p.f. = 90-91°C. RMN 1H [δ, ppm, CDCl3]: 12.4 (b, 1H, NH), 7.76 (d, 1H, H4), 7.75
(d, 1H, H7), 7.41 (t, 1H, H5), 7.38 (t, 1H, H6), 7.3-7.4 (m, 5H, N-Ph), 2.50 (s, 3H, SCH3).
RMN 13C [δ, ppm, CDCl3]: 172.3 (s, C11), 165.0 (s, C2), 151.2 (s, C9), 137.38 (s, C15),
132.4 (s, C8), 127.7 (d, C4), 123.7 (d, C7), 121.4 (d, C5), 120.81 (d, C6), 129.5 (d, C16),
126.91 (d, C17), 127.68 (d, C18), 14.6 (q, SCH3). νIR (cm-1, film): 3053 (w, NH2), 1564 (s,
C11=N). Análisis elemental: Calculado: %C (60.16), %H (4.38), %N (14.03); Experimental:
%C (59.93), %H (4.39), %N (13.98). z/e = 299.2 (12%).
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(2Z)-1,3-benzotiazol-2(3H)ilidencianamida (5a). Cristal incoloro, 0.43 g (rendimiento:
62%), p.f. = 198-199ºC. RMN 1H [δ, ppm, DMSO-d6]: 7.75 (d, 1H, H4), 7.39 (d, 1H, H7),
7.27 (t, 1H, H5), 7.24 (t, 1H, H6). RMN 13C [δ, ppm, DMSO-d6]: 117.7 (s, C11), 174.0 (s,
C2), 139.4 (s, C9), 125.0 (s, C8), 128.2 (d, C4), 128.2 (d, C7), 123.7 (d, C5), 124.4 (d, C6).
Análisis elemental: Calculado: %C (54.85), %H (2.85), %N (24.00); Experimental: %C
(54.02), %H (3.03), %N (23.73). z/e= 254 (20%).
[(2Z)-3-metil-1,3-benzotiazol-2(3H)-iliden]cianamida (5b). RMN 1H [δ, ppm, CDCl3]: 7.58
(d, 1H, H4), 7.24 (d, 1H, H7), 7.46 (t, 1H, H5), 7.31 (t, 1H, H6), 3.62 (s, 3H, H13). RMN 13C
[δ, ppm, CDCl3]: 116.9 (s, C11), 171.5 (s, C2), 139.4 (s, C9), 123.3 (s, C8), 112.2 (d, C4),
127.9 (d, C7), 122.9 (d, C5), 124.8 (d, C6), 31.3 (s, C13).
2-(1,3-benzotiazol-2-il)-1-metilguanidina (4b). Sólido blanco, 0.41 g (rendimiento: 88%),
p.f. = 158-160 ºC. RMN 1H [δ, ppm, DMSO-d6]: 7.58 (d, 1H, H4), 7.46 (t, 1H, H5), 7.03 (t,
1H, H6), 7.42 (d, 1H, H7), 7.7 (s, 2H, H14), 2.75 (d, 3H, H13). Análisis elemental: Calculado:
%C (52.42), %H (4.85), %N (27.18); Experimental: %C (52.14), %H (4.88), %N (27.20).
z/e=206 (100%).
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N’-(1,3-benzotiazol-2-il)pirrolidin-1-carboximidamida (4c). Sólido blanco, 0.51 g
(rendimiento: 92%), p.f. = 242-244ºC. RMN 1H [δ, ppm, DMSO-d6]: 7.63 (d, 1H, H4), 7.21
(t, 1H, H5), 7.04 (t, 1H, H6), 7.44 (d, 1H, H7), 8.2 (s, 2H, H17), 3.4 (d, 4H, H13, H16), 1.8
(d, 4H, H14, H15). RMN 13C [δ, ppm, DMSO-d6]: 155.4 (C2), 125.9 (C4), 122.2 (C5), 121.4
(C6), 118.9 (C7), 130.9 (C8), 152.5 (C9), 174.4 (C11), 46.9 (C13, C16), 25.5 (C14, C15).
Análisis elemental: Calculado: %C (58.53), %H (5.69), %N (22.76); Experimental: %C
(58.13), %H (5.71), %N (22.40). z/e = 246 (100%).
2-(1,3-benzotiazol-2-il)-1-fenilguanidina (4d). Sólido blanco, 0.44 g (rendimiento: 76%),
p.f. =148-150 ºC. RMN 1H [δ, ppm, CDCl3]: 7.61 (d, 1H, H4), 7.30 (t, 1H, H5), 7.14 (t, 1H,
H6), 7.59 (d, 1H, H7), 7.4-7.3 (m, H5, H14-H18). RMN 13C [δ, ppm, CDCl3]: 156.0 (C2),
125.7 (C4), 122.7 (C5), 122.1 (C6), 119.6 (C7), 131.3 (C8), 151.8 (C9), 173.7 (C11), 136.8,
130.2, 125.7, 127.0 (Ph). Análisis elemental: Calculado: %C (62.68), %H (4.48), %N (20.89);
Experimental: %C (57.42), %H (4.57), %N (19.05).
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2-(1,3-benzotiazol-2-il)-1-metil-3-fenilguanidina (4e). Sólido blanco, 0.53 g (rendimiento:
89%), p.f. = 145-147ºC. RMN 1H [δ, ppm, CDCl3]: 7.69 (d, 1H, H4), 7.30 (t, 1H, H5), 7.17 (t,
1H, H6), 7.63 (1H, H7). 11.2 (d, 2H, H12, H19), 2.97 (d, 3H, H20), 7.5-7.3 (m, 5H, H14-18).
RMN 13C [δ, ppm, CDCl3]: 154.6 (C2), 125.6 (C4), 122.4 (C5), 121.2 (C6), 119.5 (C7), 131.7
(C8), 151.9 (C9), 174.5 (C11), 28.6 (C20), 137.0, 130.2, 126.9, 126.0 (Ph). Análisis
elemental: Calculado: %C (63.83), %H (4.89), %N (19.86); Experimental: %C (63.14), %H
(4.98), %N (19.95).
N’-(1,3-benzotiazol-2-il)-N-fenilpirrolidin-1-carboximidamida (4f). Cristal incoloro, 0.63
g (rendimiento: 90%), p.f. = 184-186 ºC. RMN 1H [δ, ppm, CDCl3]: 7.66 (1H, H4), 7.32 (t,
1H, H5), 7.18 (t, 1H, H6), 7.63 (d, 1H, H7), 11.6 (s, 1H, H17), 7.3-7.1 (m, 1H, H18-H22), 1.8
(d, 2H, H14-H15), 3.4 (d, 2H, H13, H16). RMN C13 [δ, ppm, CDCl3]: 154.4 (C2), 125.6 (C4),
122.4 (C5), 121.1 (C6), 119.6 (C7), 132.0 (C8), 151.9 (C9), 173.8 (C11), 25.6 (C14, C15),
49.3 (C13, C16), 139.9, 129.5, 125.6, 123.3 (Ph). Análisis elemental: Calculado: %C
(67.08), %H (5.59), %N (17.39); Experimental: %C (16.99), %H (5.70), %N (17.72).
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2-(1,3-benzotiazol-2-il)-1,3-difenilguanidina (4g). Sólido blanco, 0.47 g (rendimiento:
60%), p.f. = 127-129 ºC. RMN H1 [δ, ppm, DMSO-d6]: 7.73 (d, 1H, H4), 7.31 (d, 1H, H7),
11.9 (s,1H, H17), 7.4-7.3 (m, 12H, H13-H18, H20-H25). RMN C13 [δ, ppm, DMSO-d6]:
151.5 (C2), 125.8 (C4), 121.5 (C5), 121.3 (C6), 119.9 (C7), 132.0 (C8), 151.0 (C9), 173.6
(C11), 137.3, 129.8, 123.6, 123.0 (Ph). Análisis elemental: Calculado: %C (69.76), %H
(4.65), %N (16.28); Experimental: %C (68.19), %H (4.72), %N (16.17).
2-(1,3-benzotiazol-2-il)-1,3-dimetilguanidina (4h). Líquido marrón, 0.20 g (rendimiento:
90%). RMN H1 [δ, ppm, CDCl3]: 7.61 (d, 1H, H4), 7.24 (t, 1H, H5), 7.10 (t, 1H, H6), 7.55 (d,
1H, H7), 9.6 (d, 2H, H12, H14), 2.92 (d, 2H, H13, H15). RMN C13 [δ, ppm, CDCl3]: 157.2
(C2), 125.5 (C4), 122.2 (C5), 121.0 (C6), 119.1 (C7), 131.6 (C8), 152.2 (C9), 174.7 (C11),
28.2 (C13, C15). Análisis elemental: Calculado: %C (54.54), %H (5.45), %N (25.45);
Experimental: %C (54.80), %H (5.49), %N (24.24). z/e= 220 (100%).
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N’-(1,3-benzotiazol-2-il)-N-metilpirrolidin-1-carboximidamida (4i). Cristal incoloro, 0.48
g (rendimiento: 92%), RMN H1 [δ, ppm, CDCl3]: 7.60 (d, 1H, H4), 7.26 (t, 1H, H5), 7.08 (t,
1H, H6), 7.57 (d, 1H, H7), 8.9 (d, 1H, H17), 3.53 (d, 3H, H18), 3.0 (d, 4H, H16, H13), 1.9 (d,
4H, H14, H15). RMN C13 [δ, ppm, CDCl3]: 159.2 (C2), 125.4 (C4), 122.0 (C5), 121.0 (C6),
119.1 (C7), 133.4 (C8), 153.3 (C9), 171.3 (C11), 49.6 (C13, C16), 25.7 (C14, C15). p.f. =
136-137 ºC. Análisis elemental: Calculado: %C (60.0), %H (6.15), %N (21.54);
Experimental: %C (59.63), %H (6.24), %N (21.71).
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N-(1,3-benzotiazol-2-il)-1,1-di(pirrolidin-1-il)metanimina (4j). Líquido marrón, 0.60 g
(rendimiento: 89%). RMN 1H [δ, ppm, CDCl3]: 7.51 (d, 1H, H4), 7.20 (t, 1H, H5), 7.00 (t, 1H,
H6), 7.49 (d, 1H, H7), 3.4 (d, 8H, H13, H16, H18, H21), 1.8 (d, 8H, H15, H15, H18, H19).
RMN 13C [δ, ppm, CDCl3]: 158.0 (C2), 125.2 (C4), 121.2 (C5), 121.8 (C6), 119.1 (C7), 133.4
(C8), 153.3 (C9), 171.3 (C11), 49.6 (C13, 16, C18, C21), 25.6 (C14, C15, C19, C20).
Análisis elemental: Calculado: %C (64.00), %H (6.66), %N (18.66); %C (63.2512), %H
(5.9812), %N (19.12).
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9.2 ESPECTROS RMN DE 1H Y 13C
Espectro de 1H de benzo[d]tiazol-2-ilcarbonoditioimidato de dimetilo (2)
Espectro 13C de benzo[d]tiazol-2-ilcarbonoditioimidato de dimetilo (2)
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Espectro RMN-1H de S-metil-N-benzotiazolil-isotiourea (3a)
Espectro RMN-13C S-metil-N-benzotiazolil-isotiourea (3a).
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Espectro 1H de S-metil-N-benzotiazolil-N´-metil-isotiourea (3b)
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Espectro 13C de S-metil-N-benzotiazolil-N´-metil-isotiourea (3b)
Espectro RMN-1H de 2-(1,3-benzotiazol-2-il)-1,3-dimetilguanidina (4h).
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Espectro RMN-13C de 2-(1,3-benzotiazol-2-il)-1,3-dimetilguanidina (4h)