síntesis de complejos de cobre(ii) derivados de ligandos
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Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
David Enrique Ezenarro Salcedo
Universidad de los Andes
Facultad de Ciencias, Departamento de Química
Bogotá D.C., Colombia
2019
II Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-simétricos N,N,O
donores con potencial actividad antibacteriana
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
David Enrique Ezenarro Salcedo
Tesis o trabajo de investigación presentada(o) como requisito parcial para optar al título
de:
Químico
Director (a):
Doctor John Jady Hurtado Belalcázar
Grupo de Investigación en Química Inorgánica, Catálisis y Bioinorgánica
(GUIQUICB)
Universidad de los Andes
Facultad de Ciencias, Departamento de Química
Bogotá D.C., Colombia
2019
El científico no es aquella persona que da las
respuestas correctas, sino aquel quien hace
las preguntas correctas.
Claude Lévi-Strauss
Agradecimientos
Al Dr. John J. Hurtado Belalcázar, por permitirme hacer parte de su grupo de investigación,
por sus consejos y constante acompañamiento durante mi formación investigativa y
durante el desarrollo de este trabajo.
A la Universidad de los Andes y al departamento de Química por brindarme las bases
necesarias para cumplir con los objetivos propuestos durante mis estudios de Pregrado
A mi familia por el acompañamiento, comprensión y apoyo durante mis estudios.
A Daniela Fonseca por ayudarme con todo su conocimiento, su paciencia, sus constantes
consejos y apoyo incondicional.
A todos mis compañeros del grupo de investigación, especialmente a Daniela Mestizo,
Lenka Tamayo, Sebastián Martínez por su compañía y consejos durante este proceso.
Al Dr. Diego Gamba y a su grupo de investigación por sus consejos y ayuda en este trabajo.
Resumen y Abstract VII
Resumen
En este trabajo se realizó la síntesis de los ligandos 2-((6-((3,5-dimetil-1-H-pirazol-1-
il)metil)piridin-2-il)metil)isoindolino-1,3-diona (L1) y 2-((6-((3,5-dimetil-4-nitro-1H-pirazol-1-
il)metil)piridin-2-il)metil)isoindolino-1,3-diona (L2) con buenos rendimientos, los cuales no
se encuentran reportados en la literatura. Los ligandos fueron caracterizados mediante
espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN: 1H, 13C, DEPT-135 y HSQC),
espectroscopía infrarroja (FT-IR), espectroscopía Raman, espectroscopía UV-Vis,
espectrometría de masas y análisis elemental. Las estructuras de los ligandos L1 y L2
fueron elucidadas mediante estudios de difracción de Rayos X de monocristal.
Adicionalmente, se sintetizaron complejos de Cu(II), C1 y C2, con L1 y L2,
respectivamente, con buenos rendimientos y fueron caracterizados mediante técnicas
espectroscópicas y analíticas. Por último, con el fin de que C1 y C2 sean evaluados como
potenciales agentes antibacterianos, se realizaron estudios de estabilidad en disolución
mediante espectroscopía de UV-Vis.
Palabras clave: Ligandos tipo “pincer”, Cobre(II), Ligandos no-simétricos, Pirazol,
ftalimida, piridina.
VIII Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-simétricos N,N,O
donores con potencial actividad antibacteriana
Abstract
In this work was synthesized the new ligands 2-((6-((3,5-dimethyl-1-H-pyrazole-1-
yl)methyl)pyridin-2-yl)methyl)isoindoline-1,3-dione (L1) and 2-((6-((3,5-dimethyl-4-nitro-
1H-pyrazole-1-yl)methyl)pyridin-2-yl)methyl)isoindoline-1,3-dione (L2) with good yields.
The ligands were characterized by Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (NMR: 1H,
13C, DEPT-135 and HSQC), Infrared spectroscopy (FT-IR), Raman spectroscopy, UV-Vis
spectroscopy, mass spectrometry and elemental analysis. L1 and L2 structures were
elucidated by single crystal X-Ray diffraction. In addition, the Cu(II) complex, C1 and C2,
with ligands L1 and L2, respectively, were synthetized with good yields and were
characterized by spectroscopic and analytical technics. Finally, solution stability essays
were made for complex C1 and C2 by UV-Vis spectroscopy due to evaluate them as
potential antibacterial agents.
Keywords: “pincer” ligands, copper(II), no-symmetric ligands, pyrazole, phthalimide,
pyridine.
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
IX
Contenido
1. Marco teórico .......................................................................................................... 17 1.1 Actividad antibacteriana de los azoles .............................................................. 19 1.2 Actividad antibacteriana de las imidas cíclicas ................................................. 20 1.3 Complejos de Cu(II) con actividad antibacteriana ............................................. 22 1.4 Antecedentes del grupo de investigación ......................................................... 24
2. Hipótesis de investigación .................................................................................... 26
3. Objetivos ................................................................................................................. 27 3.1 Objetivo general ............................................................................................... 27 3.2 Objetivos específicos ....................................................................................... 27
4. Metodología ............................................................................................................ 28 4.1 Materiales y Métodos ....................................................................................... 28 4.2 Síntesis de precursores .................................................................................... 29
4.2.1 Síntesis del 3,5-dimetil-4-nitro-1H-pirazol (1) ................................................. 29 4.2.2 Síntesis de la 2,6-bis(clorometil)piridina (2) ................................................... 30 4.2.3 Síntesis de la 2-((6-(clorometil)piridin-2-ilo)metil)isoindolino-1,3-diona (3) ..... 30
4.3 Síntesis de Ligandos L1 y L2 ........................................................................... 31 4.3.1 Síntesis de la 2-((6-((3,5-dimetil-1-H-pirazol-1-il)metil)piridin-2-il)metil)isoindolino-1,3-diona (L1) ............................................................................. 31 4.3.2 Síntesis del 2-((6-((3,5-dimetil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)piridin-2-il)metil)isoindolino-1,3-diona (L2) ............................................................................. 32
4.4 Síntesis de Complejos de Cu(II) C1 y C2 ......................................................... 33 4.4.1 Síntesis de 2-((6-((3,5-dimetil-1-H-pirazol-1-il)metil)piridin-2-il)metil)isoindolino-1,3-diona de Cu(II) (C1)............................................................................................ 33 4.4.2 Síntesis de 2-((6-((3,5-dimetil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)piridin-2-il)metil)isoindolino-1,3-diona de Cu(II) (C2) .............................................................. 33
5. Discusión de Resultados ....................................................................................... 35 5.1 Síntesis del precursor 3 .................................................................................... 35 5.2 Síntesis de los ligandos L1 y L2 ....................................................................... 40 5.3 Caracterización de los ligandos L1 y L2 ........................................................... 42
5.3.1 Análisis elemental y espectrometría de masas .............................................. 42 5.3.2 Espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) .............................. 43 5.3.3 Espectroscopía de absorción en la región de infrarrojo (IR) y espectroscopía Raman ..................................................................................................................... 46 5.3.4 Difracción de Rayos X de monocristal de L1 y L2 .......................................... 49
X Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
5.4 Síntesis de los complejos de Cu(II) C1 y C2 ..................................................... 53 5.5 Caracterización de los complejos de Cu(II) C1 y C2 ......................................... 53
5.5.1 Análisis elemental y propiedades físicas ....................................................... 54 5.5.1 Análisis termogravimétrico (TGA y DTG) ....................................................... 55 5.5.2 Espectroscopía de absorción en la región de infrarrojo (IR) .......................... 56 5.5.3 Espectroscopía de absorción en la región UV-Vis de los complejos de Cu(II) C1 y C2 .................................................................................................................... 59 5.5.4 Conductimetría .............................................................................................. 63
6. Conclusiones ......................................................................................................... 64
7. Perspectivas ........................................................................................................... 65
8. Información soporte .............................................................................................. 75 8.1 Caracterización de los precursores ................................................................... 76 8.2 Caracterización de los ligandos L1 y L2 ........................................................... 79
8.2.1 Caracterización de L1 ................................................................................... 79 8.2.2 Caracterización de L2 ................................................................................... 83
8.3 Caracterización de los complejos de Cu(II) C1 y C2 ......................................... 86
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
XI
Lista de Figuras
Pág.
Figura 1. Estructura general de ligandos tipo “pincer” y de complejos derivados. Y=
Carbono, Nitrógeno, Azufre, Oxígeno, entre otros. E= PR3, SR y NR3, entre otros. ........ 18
Figura 2. Derivados de azoles, donde N1 es el nitrógeno pirrólico y N2 el piridínico ....... 19
Figura 3. Estructuras resonantes del pirazol. ................................................................. 20
Figura 4. Estructura simplificada de una imida cíclica. (En color rojo la función imida). . 21
Figura 5. Complejo de Cu(II) derivado del ligando tiosemicarbazonas. .......................... 23
Figura 6. Complejo de Cu(II) derivado del medicamento Kefzol. ................................... 23
Figura 7. Complejo de Cu(II) derivado del ligando DEEI. ............................................... 24
Figura 8. Estructura de complejos con actividad antibacteriana y antifúngica sintetizados
en el grupo GUIQUICB. .................................................................................................. 25
Figura 9. Complejos de Cu(II) derivados de ligandos pirazólicos. .................................. 25
Figura 10. Complejos de Co(II), Zn(II), Cu(II) derivados de ligandos azólicos. ............... 26
Figura 11. Estructura propuesta de los ligandos L1 y L2 y sus respectivos complejos de
Cu(II) C1 y C2. ............................................................................................................... 26
Figura 12. Estructura e identificación de los carbonos de L1 (R= H) y L2 (R= NO2) para
asignación de señales de 1H RMN y 13C RMN. .............................................................. 43
Figura 13. Espectro de 1H RMN de L1 (línea negra) (R=H) y L2 (línea azul) (R=NO2). . 45
Figura 14. Comparación entre los espectros de absorción en la región infrarrojo de 3
(línea roja) (R=Cl) y L1 (línea negra) (R=Pz). ................................................................. 46
Figura 15. Comparación entre los espectros de absorción en la región infrarrojo de L1
(línea negra) (R=H) y L2 (línea azul) (R=NO2). ............................................................... 48
Figura 16. Comparación entre los espectros Raman de L1 (línea negra) (R=H) y L2
(línea azul) (R=NO2). ...................................................................................................... 49
Figura 17. Representación ORTEP de la estructura molecular del ligando L1. (Elipsoides
con 50 % de probabilidad). ............................................................................................. 52
Figura 18. Representación ORTEP de la estructura molecular del ligando L2. (Elipsoides
con 50 % de probabilidad). ............................................................................................. 52
Figura 19. Estructura propuesta para C1 y C2. .............................................................. 54
Figura 20. Comparación entre los espectros de absorción en la región infrarrojo de L1
(línea negra) y C1 (línea verde oliva). ............................................................................. 57
Figura 21. Comparación entre los espectros de absorción en la región infrarrojo de L2
(línea azul) y C2 (línea verde esmeralda). ...................................................................... 59
Figura 22. Comparación de los espectros UV-Vis de C1 y L1. ...................................... 61
XII Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
Figura 23. Comparación entre los espectros de absorción en la región UV-Vis de ......... 61
Figura 24. Estudio de estabilidad por medio de espectroscopía UV-Vis de C1............... 62
Figura 25. Estudio de estabilidad por medio de espectroscopía UV-Vis de C2............... 63
Contenido XIII
Lista de esquemas
Esquema 1. Posibles metodologías para la síntesis de (A). .......................................... 35
Esquema 2. Metodología utilizada para la síntesis de (B). ............................................ 37
Esquema 3. Posible síntesis del precursor 3. ................................................................ 38
Esquema 4. Síntesis del precursor 2. ............................................................................ 38
Esquema 5. Posible ruta para la síntesis de ftalimidato de potasio (K-fto) y del precursor
3. .................................................................................................................................... 39
Esquema 6. Metodologías planteadas para la síntesis de L1. ....................................... 40
Esquema 7. Metodologías planteadas para la síntesis de L2. ....................................... 42
XIV Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
Lista de Tablas
Pág.
Tabla 1. Datos cristalográficos y detalles experimentales de L1 y L2. ............................ 49
Tabla 2. Distancias de enlace (Å) y ángulos (°) para el monocristal de ........................... 52
Tabla 3. Peso molecular, color, porcentaje de rendimiento, punto de fusión (°C) y análisis
elemental (teórico) para C1 y C2. ................................................................................... 54
Tabla 4. Resultados del análisis termogravimétrico (TGA y DTG) de C1 y C2. ............... 55
Tabla 5. Bandas seleccionadas de los espectros IR (cm-1) de L1, L2, C1 y C2.
: estiramiento; δ: flexión; Pz: pirazol, as: asimétrico; s: simétrico. d=débil, m=media,
f=fuerte, mf=muy fuerte. .................................................................................................. 57
Tabla 6. Resumen de bandas observadas en los espectros UV-Vis de L1, C1, L2, y C2.
....................................................................................................................................... 60
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
XV
Lista de Símbolos y abreviaturas
Símbolos con letras griegas Símbolo Término
υ vibración de estiramiento en IR
δ vibración de flexión en IR
Abreviaturas
Abreviatura Término
ACN Acetonitrilo
BCMP 2,6-bis(clorometil)piridina
BDMP 2,6-bis(dimetanol)piridina
BTBA Bromuro de tetrabutilamonio
CDCl3 Cloroformo deuterado
DCM Diclorometano
DEPT-135 Distortionless Enhancement by Polarization Transfer 135
DMSO Dimetilsulfóxido
EtOH Etanol
ESI Electro Spray Ionization
HRMS High Resolution Mass Spectrometry
HSQC Heteronuclear single quantum correlation
MeOH Metanol
Py Piridina
Pz Pirazol
RMN Resonancia magnética nuclear
TLC Thin-layer chromatography
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
17
1. Marco teórico
Según la IUPAC la Química Medicinal, envuelve aspectos de las ciencias biológicas,
médicas y farmacéuticas, cuya misión es el planeamiento, descubrimiento, invención,
identificación y preparación de compuestos biológicamente activos (prototipos), el estudio
de metabolismo, la interpretación de mecanismos de acción a nivel molecular y la
construcción de la relación entre la estructura química y la actividad farmacológica.1 Hoy
en día uno de los desafíos más importantes de la Química Medicinal es el diseño de
compuestos antibacterianos. El incremento de las poblaciones de microorganismos
resistentes a múltiples medicamentos constituye un problema de salud pública.1,2 Esto
último hace necesario el desarrollo de nuevos antibióticos que presenten nuevos
mecanismos de acción y, por lo tanto, no sean reconocidos por los mecanismos de
resistencia de las bacterias.1,3
Es importante resaltar que en la literatura se encuentran ejemplos de complejos metálicos
cuyos ligandos son antibióticos de uso clínico, los cuales han presentado mejores
propiedades terapéuticas que el antibiótico libre.4 De esta manera, el uso de compuestos
de coordinación es una alternativa para enfrentar la crisis de resistencia antimicrobiana y
el poco surgimiento en el mercado de nuevos antibióticos.4,5
Teniendo en cuenta lo anterior, una estrategia sintética interesante para obtener complejos
metálicos resulta ser el uso de ligandos tipo pincer debido a su versatilidad estructural.
Estos son agentes quelantes que se unen a un centro metálico a través de tres sitios
adyacentes coplanares (Figura 1). La estructura tridentada del ligando le proporciona al
complejo una gran estabilidad debido a la formación de dos anillos metalocíclicos de cinco
o seis miembros. Aún más importante, han sido utilizados en aplicaciones biológicas como
agentes antimicrobianos.6
18 Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
Figura 1. Estructura general de ligandos tipo “pincer” y de complejos derivados. Y=
Carbono, Nitrógeno, Azufre, Oxígeno, entre otros. E= PR3, SR y NR3, entre otros.
Inicialmente, se desarrollaron ligandos tipo “pincer” para formar complejos
organometálicos, donde el ligando estaba unido al centro metálico por al menos un enlace
σ metal-carbono.7 Los primeros ligandos tipo “pincer” eran del tipo EYE, donde Y
representa un sitio de coordinación de carbono-metal, normalmente un anión arilo, y E
representa un ligando L neutral como por ejemplo PR3, SR y NR3 (Figura 1). También
existen otros modos de coordinación que involucran otros átomos donores, entre los que
se encuentran ONS, CNS, NNN, NNO, PNP, CNC, SNS y SeNSe.8–16 lo que permite la
formación de complejos con diferentes centros metálicos.7
Comúnmente, los ligandos tipo “pincer” se sintetizan como estructuras simétricas, es decir,
con los mismos sustituyentes (E, Figura 1), lo que simplifica la síntesis del ligando. Sin
embargo, la síntesis de ligandos “pincer” no-simétricos (sustituyentes E diferentes, Figura
1) es una idea atractiva, debido a que permite una mayor variedad de ligandos por la
posible combinación de sustituyentes como azoles, cumarinas, bases de Schiff, fosfinas,
aminas, grupos alquilo, sulfuros entre otros; además de diversos parámetros de los mismos
que pueden modificar las propiedades estéreo-electrónicas del ligando.17 La asimetría
permite aumentar la reactividad del complejo metálico debido a la coordinación con
diferentes átomos donores con propiedades electrónicas distintas que pueden interactuar
con un objetivo molecular en específico bajo diferentes condiciones químicas. 17
A continuación, se presentan a los azoles y a las imidas como grupos sustituyentes para
para la formación de ligandos tipo “pincer” no-simétricos debido a su conocida actividad
antibacteriana.
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
19
1.1 Actividad antibacteriana de los azoles
Los azoles son compuestos heterocíclicos de cinco miembros, que contienen en su anillo
uno o más heteroátomos, donde al menos uno debe ser un nitrogeno.18 El azol más sencillo
es el pirrol y sus derivados presentan dos tipos de nitrógenos: el pirrólico (N1) y el piridínico
(N2) (Figura 2). El nitrógeno pirrólico en el anillo, es un átomo electrodonor, mientras que
el piridínico es uno electroatractor.18 Los cinco compuestos derivados del pirrol son: el
pirazol (1), imidazol (2), 1, 2, 3-triazol (3), 1, 2, 4-triazol (4) y tetrazol (5) (Figura 2).
Figura 2. Derivados de azoles, donde N1 es el nitrógeno pirrólico y N2 el piridínico
Los pirazoles y sus derivados han sido objeto de estudio por décadas, debido a sus
características estructurales, versatilidad de modos de coordinación, interesantes
propiedades fisicoquímicas, estabilidad térmica e hidrolítica y buena solubilidad en la
mayoría de solventes orgánicos y en agua.19 Adicionalmente, los tres átomos de carbono
y el nitrógeno piridínico contribuyen a la obtención de un sistema de cuatro electrones π,
el cual se convierte en un sistema aromático de seis electrones π cuando el nitrógeno
pirrólico dona su par electrónico al anillo. Este sistema aromático presenta diferentes
estructuras resonantes (Figura 3), en donde se observa que el ataque electrofílico del
anillo es favorecido en la posición 4; mientras que las posiciones 3 y 5 presentan una
densidad de carga positiva. Lo anterior sucede a causa de los efectos electroestáticos de
los nitrógenos vecinos, haciendo a estas posiciones susceptibles a ataques nucleofílicos.19
Knorr y Buchner notaron que el pirazol, como otros compuestos aromáticos, tiene un
núcleo particularmente estable que tiende a sufrir sustituciones,19 entre las que se
encuentran la sulfonación, fosforilación, acilación, alquilación, halogenación y nitración.19,20
20 Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
Adicionalmente, diferentes metales pueden coordinarse al pirazol a través del nitrógeno
piridínico, el cual puede variar su nucleofilicidad y accesibilidad de acuerdo a la sustitución
del anillo.21
Figura 3. Estructuras resonantes del pirazol.
Los derivados pirazólicos presentan amplias aplicaciones biológicas tales como
antimicrobiana, anticancerígena, analgésica, antinflamatoria, antihipertensiva,
antiepilépticos y antidepresivos.22 Es importante resaltar que algunos fármacos que
contienen el anillo pirazol son de uso clínico, como el celecoxib (anti-inflamatório),
antipirina y epirizol (analgésicos), novalgina (analgésico y antipirético), fipronil (insecticida),
entre otos.22 En cuanto a la actividad antimicrobiana, se ha reportado que los azoles son
inhibidores eficaces de la enzima enoil acil transportadora reductasa (FabI), la cual está
relacionada con biosíntesis de ácidos grasos en bacterias.23,24 Es importante resaltar que
para incrementar la acción antimicrobiana de los derivados pirazólicos es necesario
realizar sustituciones en el anillo, ya que dependiendo de la sustitución se puede atacar
diferentes blancos de acción.25 El grupo nitro, como sustituyente, presenta un efecto
electroatractor sobre el anillo, lo que favorece las interacciones electrostáticas con la
membrana de la bacteria, ocasionando un aumento en la actividad antimicrobiana.26,27
Adicionalmente, se conoce que el grupo nitro dentro de la bacteria se comporta como un
aceptor de electrones y es reducido por las nitroreductasas bacterianas, originando la
formación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Las cuales se unen a lípidos, proteínas
y principalmente al ADN para deteriorarlo, culminando en el daño de la bacteria.28
1.2 Actividad antibacteriana de las imidas cíclicas
Las imidas cíclicas son compuestos bioactivos que poseen diversas propiedades
biológicas como antibacterial, antifúngica, antiviral, analgésica, antitumorales,
antagonistas de receptores androgénicos, anti-inflamatoria, anxiolitica, antidepresiva y
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
21
anticonvulsionante.29 Las imidas cíclicas y sus derivados contienen un grupo bisamida
como se observa en la Figura 4.
Figura 4. Estructura simplificada de una imida cíclica. (En color rojo la función imida).
Las imidas cíclicas, además de ser importantes farmacóforos, son precursores sintéticos
de productos naturales, medicamentos y polimeros.29 Algunos productos naturales
importantes que poseen imidas cíclicas son la migrastatina, lamprolobina, julocrotina y
cladoniamida.29 En la actualidad, existen medicamentos que poseen la estructura de imida
cíclica: fensuximida, buspirona y talidomida.29,30 Además, diferentes metales de diversas
rutas biológicas pueden coordinarse a este tipo de ligandos, los cuales poseen átomos N,
O donores. Esta unión puede generar efectos farmacológicos en el organismo. Los efectos
pueden variar de acuerdo con el tamaño del anillo y el carácter electrofílico de los
sustituyentes del anillo imida.29
Dentro de las imidas cíclicas se encuentran otros grupos como las glutarimidas,
maleimidas, succinimidas, naftalimidas y ftalimidas. Las ftalimidas se destacan en este
grupo, ya que son biciclos con un heterociclo no aromático, donde se encuentra el grupo
imida que la hace importante en la síntesis de alcaloides y farmacóforos. 31–33 Las ftalimidas
se derivan del ácido ftálico y conservan de las imidas el carácter hidrofóbico y neutro que
mejora la capacidad de este tipo de moléculas para atravesar las membranas biológicas y
llegar a distintos blancos moleculares. Uno de los blancos moleculares principales de las
ftalimidas son los ácidos nucleicos, ya que tienen la capacidad de unirse al ADN por
interacciones intercalantes (π-π stacking) y no intercalantes (puentes de hidrógeno). Lo
anterior conlleva a la inhibición de la replicación del ADN, lo que induce a la apoptosis.34–
36
22 Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
1.3 Complejos de Cu(II) con actividad antibacteriana
En la búsqueda de nuevos fármacos que combinen una alta actividad con una toxicidad
baja, se ha utilizado una estrategia basada en el área de la síntesis de compuestos de
coordinación. De manera general, los estudios desarrollados en esta área muestran que
los complejos tienden a tener mayor actividad biológica que los ligandos libres o los
metales en sus formas no coordinadas. Esto se explica de acuerdo con el concepto de
permeabilidad de membrana de Overtone y la teoría de quelación de Tweedy. En primer
lugar, el concepto de Overtone consiste en el favorecimiento del paso a través de la
membrana celular de compuestos lipofílicos, lo que se logra con los complejos, haciendo
posible la interacción con la membrana celular.37 En segundo lugar, la teoría de quelación
de Tweedy, afirma que la formación de quelatos reduce considerablemente la polaridad
del centro metálico, y esto debido al solapamiento de los orbitales del ligando y del metal,
además de la repartición de la carga positiva entre el metal y los átomos donores en el
ligando.37
En este contexto, las actividades biológicas de los complejos cambian según el metal,
aunque no está claro el mecanismo de acción se ha encontrado que los complejos de
cobre tienden a presentar una mayor capacidad antibacteriana.27,38,39De forma general, se
puede afirmar que esto puede estar relacionado con el reducido tamaño del Cu(II), lo cual
probablemente permite que disminuya fácilmente la polaridad. Por lo tanto, es más fácil
romper la barrera de permeabilidad de la membrana celular.39 Los complejos derivados de
ligandos tipo “pincer”, ligandos azólicos, piridínicos y con ftalimida; han sido estudiados
como agentes antibacterianos y captado la atención de los científicos por sus interesantes
propiedades biológicas. Las cuales aumentan al coordinarse a centros metálicos, debido
a la sinergia metal-ligando mencionada a anteriormente.
Mendes et.al. reportó el estudio de la actividad antibacteriana in vitro de los ligandos tipo
“pincer” derivados de tiosemicarbazonas, con el anillo piridina en su estructura, y sus
correspondientes complejos de Cu(II) (Figura 5). Los ligandos y complejos fueron
evaluados contra las cepas de Salmonella typhymurium y Candida albicans. Los resultados
obtenidos presentaron una concentración mínima inhibitoria (MIC) menor contra a la cepa
Candida albicans. Los valores de MIC para los ligandos estuvieron en el rango de 225-
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
23
1478 µmol/L, los cuales disminuyeron considerablemente a 5-30 µmol/L cuando fueron
evaluados los complejos.
Figura 5. Complejo de Cu(II) derivado del ligando tiosemicarbazonas.
Del mismo modo, Chohan et al. reportó la síntesis de complejos de Cu(II), Co(II), Ni(II) y
Zn(II) derivados del medicamento Kefzol (Figura 6), el cual tiene ligandos derivados de
azoles en su estructura. Estos complejos y su ligando libre fueron evaluados contra las
cepas Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeroginosa, Klebsiella
pneumoniae y Proteus mirabilis. Los resultados obtenidos indicaron que los complejos
presentan una mayor actividad que el Kefzol. Donde, los complejos Cu(II) (Figura 6)
mostraron una mejor actividad antibacteriana frente a todas las cepas utilizadas,
especialmente frente a P. mirabilis, con un halo de inhibición de 30 mm.40
Figura 6. Complejo de Cu(II) derivado del medicamento Kefzol.
24 Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
Por último, Arif et al. reportó los estudios de la actividad antibacteriana in vitro del ligando
2-(-(2-(2-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etilamino)etilamino)etil)isoindolin-1,3-diona (DEEI), el
cual presenta dos ftalimidas en su estructura, y su complejo de Cu(II) (Figura 7). El ligando
y el complejo fueron evaluados contra seis cepas de bacteria diferentes, Pseudomonas
aeruginosa, Salmonella enterica, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis,
Klebsiella pneumonia y Escherichia coli. En los resultados obtenidos, el ligando mostró una
actividad moderada respecto al complejo, el cual mostró ser más efectivo frente a
Salmonella enterica con un IC50 de 0,0019 µg/mL.34
Figura 7. Complejo de Cu(II) derivado del ligando DEEI.
Finalmente, es importante destacar que existen pocos reportes en la literatura sobre
estudios biológicos de Cu(II) con ligandos tipo pincer no-simétrico, lo que hace que este
proyecto de investigación sea de relevancia en el área de la química medicinal inorgánica
en la búsqueda de nuevos compuestos antimicrobianos.
1.4 Antecedentes del grupo de investigación
En el año 2015, se realizó la síntesis de complejos de Zn(II), Co(II) y Cu(II) derivados de
ligandos azólicos (Figura 8), a los cuales se les evaluó su actividad antifúngica frente a
siete cepas: Candida albicans, Candida krusei, Candida parapsilosis, Fusarium
oxysporum, Fusarium solani, Aspergillus flavus y Aspergillus fumigatus; y antibacteriana
frente a ocho cepas: Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Bacillus cereus,
Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes, Salmonella
typhimurium y Shigella flexneri. Los resultados obtenidos mostraron una mayor actividad
antibacteriana frente a la antifúngica de los complejos, siendo los de Cu(II) y Co(II) los
mejores, ya que fueron activos frente a todas las cepas. Adicionalmente, los complejos
presentaron mejores actividades que los ligandos libres.41
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
25
Figura 8. Estructura de complejos con actividad antibacteriana y antifúngica sintetizados
en el grupo GUIQUICB.
En el 2016, se sintetizaron los complejos de Cu(II) derivados de ligandos azólicos y
sustituidos con grupos nitro (Figura 9). Se evaluó su actividad antibacteriana en una
prueba por dilución en placa frente a cepas bacterianas patógenas para humanos y
resistentes a antibióticos como MRSA (Staphylococcus aureus resistente a meticilina).
Donde el complejo 1a mostró una mayor actividad antibacteriana y al mismo tiempo
presenta mayor actividad que los ligandos libres.41
Figura 9. Complejos de Cu(II) derivados de ligandos pirazólicos.
En el año 2019, se sintetizaron los complejos de Zn(II), Co(II) y Cu(II) con ligandos
pirazólicos sustituidos con grupos nitro (Figura 10). Se evaluó la actividad antiparasitaria
26 Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
contra epimastigotes de Trypanosoma cruzi.42 Los resultados obtenidos evidencian que los
complejos presentan una mayor actividad tripanocida que los ligandos libres.
Figura 10. Complejos de Co(II), Zn(II), Cu(II) derivados de ligandos azólicos.
2. Hipótesis de investigación
Se sintetizarán complejos de Cu(II) C1 y C2, con ligandos tipo “pincer” no-simétricos con
sustituyentes 3,5-dimetilpirazol y ftalimida (L1 y L2) (Figura 11), los cuales presentarán en
su estructura los núcleos piridina, azol e imida, por esta razón serán agentes con potencial
actividad antibacteriana. Del mismo modo, C1 y C2 presentarán estabilidad en disolución,
lo que posiblemente facilitará emplearlos en estudios biológicos.
Figura 11. Estructura propuesta de los ligandos L1 y L2 y sus respectivos complejos de Cu(II) C1 y C2.
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
27
3. Objetivos
3.1 Objetivo general
• Sintetizar complejos de Cu(II) derivados de ligando tipo “pincer” no-simétricos
N,N,O donor con potencial actividad antibacteriana.
3.2 Objetivos específicos
• Sintetizar los ligandos tipo “pincer” no-simétricos derivados de ftalimida y 3,5-
dimetilpirazol L1 y L2.
• Sintetizar complejos de Cu(II) C1 y C2 con los ligandos L1 y L2.
• Caracterizar los compuestos sintetizados por técnicas analíticas y
espectroscópicas (IR, UV-Vis, Raman, RMN), punto de fusión, espectrometría de
masas, análisis elemental, análisis termogravimétrico y difracción de Rayos X de
monocristal.
• Evaluar la estabilidad en solución de los complejos sintetizados a través de
espectroscopía UV-vis.
28 Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
4. Metodología
4.1 Materiales y Métodos
Todos los reactivos utilizados fueron adquiridos en casas comerciales. Cloruro de Cu(II)
anhidro (Merck, 99 %), bromuro de tetrabutil amonio (BTBA) (Alfa Aesar, 98 %), cloruro de
tionilo (PanReac AppliChem, 99 %), 3,5-dimetilpirazol (3,5-DMP) (Sigma-Aldrich, 99 %),
2,6-bis(dimetanol)piridina (BDMP) (Alfa Aesar, 98 %). Los disolventes que se requerían
anhidros fueron secados, destilados y almacenados sobre tamices moleculares de 3 Å y
atmósfera de nitrógeno previo a su uso.
Los análisis elementales (C, H y N) se realizaron en un equipo Thermo ScientificTM FLASH
2000 CHNS/O. Los espectros de infrarrojo fueron realizados en un espectrofotómetro
Shimadzu IR Tracer-100 por medio de ATR en un rango de 4000 a 400 cm-1. Las señales
se reportan como sigue: (d): banda de intensidad debil, (m): banda de intensidad media,
(f): banda de intensidad fuerte, (mf): banda de intensidad muy fuerte. Los puntos de fusión
se tomaron en un equipo Mel-Temp® 1101D usando tubos capilares abierto y se reportan
sin corregir. Los espectros de resonancia magnética nuclear se tomaron en un equipo
Bruker AscendTM – 400 que opera a 400,13 MHz para 1H RMN y a 100,62 MHz para 13C
RMN, los desplazamientos químicos se reportan en ppm y las constantes de acoplamiento
J en Hz. Las multiplicidades se encuentran denotadas como (s = singlete, d = doblete, t =
triplete, m = multiplete). Se utilizó cloroformo deuterado como disolvente, usando las
señales residuales del mismo como referencia (δ: 7,26 ppm en 1H RMN y δ: 77,16 ppm en
13C RMN).
Los espectros de masas se tomaron en un espectrómetro de masas Agilent Technologies
Q-TOF GG520 LC/MS usando ionización electrospray (ESI+) y fue utilizado como
disolvente metanol (MeOH) para los ligandos. Los espectros de ultravioleta visible (UV-
Vis) se tomaron en un Cary 100 de Agilent Technologies usando barridos de 200 a 800
nm, las muestras fueron medidas en disolución utilizando MeOH como disolvente en celdas
de cuarzo de un 1 cm de camino óptico. Los espectros Raman se midieron con un equipo
HORIBA, Scientific usando el láser 532 en un rango de barrido de 100 a 2000 cm-1 sin
ninguna preparación de la muestra adicional. Las mediciones de conductividad eléctrica
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
29
de los complejos se realizaron en MeOH, utilizando un instrumento Oakton CON 700
usando soluciones de concentración 1 mM en MeOH a 19,8 °C. El análisis
termogravimétrico (TGA) de los complejos, se realizó en un instrumento TGA 550 bajo una
atmósfera de nitrógeno con un flujo continuo de 100 mL/min y una rampa de calentamiento
desde 25 hasta 700 °C a una velocidad de 10 °C/min. Por último, para la espectroscopía
de Rayos X de monocristal del ligando L1 se utilizó un difractómetro Bruker D8
Venture/Photon 100 CMOS y los softwares: APEX2 and SAINT, SHELXS2014. La
elucidación de la estructura del ligando L1 fue realizada por el Dr. Leopoldo Suescun, en
el Cryssmat-Lab/Cátedra de Física/DETEMA, Facultad de Química, Universidad de la
Republica, Montevideo, Uruguay. Para la espectroscopía de Rayos X de monocristal del
ligando L2 se utilizó un difractómetro Atlas four-circle Agilent SuperNova, Dual, Cu at zero,
equipado con un detector de platos CCD. La estructura del cristal fue refinada en el
programa SHELXL2014 por el Dr. Mario Macias en la Universidad de los Andes, Bogotá,
Colombia. Los gráficos moleculares se generaron utilizando el programa Mercury 4.2.0; los
códigos de color para todos los gráficos moleculares fueron azul (N), rojo (O), gris (C) y
blanco (H).
4.2 Síntesis de precursores
4.2.1 Síntesis del 3,5-dimetil-4-nitro-1H-pirazol (1)
El precursor 1 (Pz-NO2) fue sintetizado anteriormente por el grupo de
investigación en Química Inorgánica, Catálisis y Bioinorgánica
(GUIQUICB), de la Universidad de los Andes.42 En un balón de 100 mL se
agregó 3,5-dimetil-1H-pirazol (3,5-DMP) (10,40 mmol; 1 g) con 2 mL de
H2SO4 (98 %) en un baño hielo a 0°C. Posteriormente, se agregó 1,2 mL
de HNO3 (65 %) y se agitó la reacción por 1 h. Luego, se agregaron 4 mL de H2SO4 (98 %)
adicionales y se dejó agitando la solución por 24 h a temperatura ambiente (T.a.). Después
de este tiempo, el crudo de la reacción se neutralizó con 14 mL de una solución NaOH (60
%). La mezcla resultante se disolvió en 50 mL de diclorometano (DCM) y se realizaron dos
extracciones líquido-líquido con 20 mL de H2O cada una. La fase orgánica se secó con
sulfato de sodio (Na2SO4) anhidro y se retiró el solvente bajo presión reducida. El sólido
30 Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
obtenido se recristalizó en H2O. Rendimiento: 1,44 g (98 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3):
δ 2,63 (s, 6H), 9,76 (s, 1H).
4.2.2 Síntesis de la 2,6-bis(clorometil)piridina (2)
El precursor 2 fue sintetizado anteriormente por el grupo de investigación
GUIQUICB de la Universidad de los Andes.43 En un balón Schlenk de 100
mL se agregó la 2,6-dimetanolpiridina (2,6-DMP) (14,37 mmol; 2 g) y se
disolvió en 90 mL de DCM anhidro. Posteriormente, se agregó el cloruro de
tionilo (SOCl2) (28,74 mmol; 3,42 g; 2,07 mL), y la reacción se dejó a reflujo
por 0,5 h. Una vez finalizado el tiempo, se realizaron cuatro extracciones con una solución
de KHCO3 (5 %) cada una de 25 mL. La fase orgánica se secó Na2SO4 y el solvente se
retiró bajo presión reducida. Rendimiento: 2,48 g (98 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ
7,77 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,67 (s, 4H). IR (ATR, υ/cm-1): 2318(d),
1589(m), 1458(m), 1253(m), 748(f), 671(f), 432(d).
4.2.3 Síntesis de la 2-((6-(clorometil)piridin-2-ilo)metil)isoindolino-1,3-diona (3)
Para la síntesis del precursor 3, se realizaron dos metodologías. En la
sección de discusión de resultados (5.1) se explicará detalladamente
la escogencia de la metodología presentada en esta sección. La
síntesis del precursor 3 se llevó acabo realizando algunas
modificaciones de un procedimiento previamente reportado en la
literatura.44 En un balón de 100 mL se disolvió la ftalimida (3,48 mmol;
0,51 g) y K2CO3 (5,22 mmol; 0,72 g) en 7,5 mL de DMF. La solución se
agitó por 1 h y posteriormente se agregó el precursor 2. Se dejó reaccionar la disolución
por 24 h. Una vez finalizado el tiempo, el crudo se agregó a un beaker con una solución
hielo/agua y se agitó hasta que todo el hielo se disolvió. El precipitado formado se filtró y
se secó 80 °C por 5 h. Finalmente, el precipitado se lavó con 250 mL de éter etílico y el
disolvente se retiró a presión reducida. Rendimiento: 0,68 g (68 %). 1H RMN (400 MHz,
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
31
CDCl3): δ 7,83 (dd, J = 5,5, 3,1 Hz, 2H), 7,68 (dd, J = 5,5, 3,1 Hz, 2H), 7,60 (t, J = 7,8 Hz,
1H), 7,31 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,52 (s, 2H). IR (ATR,
υ/cm-1): 3097(d), 2916(d), 1766(m), 1701(mf), 1593(m), 1419(f), 798(m). Raman (υ/cm-1):
147, 688, 702, 720, 769, 996, 1769.
4.3 Síntesis de Ligandos L1 y L2
4.3.1 Síntesis de la 2-((6-((3,5-dimetil-1-H-pirazol-1-il)metil)piridin-2-il)metil)isoindolino-1,3-diona (L1)
La síntesis de L1 se llevó a cabo teniendo en cuenta un
procedimiento reportado en la literatura.45 En un balón Schlenk, se
disolvió el 3,5-DMP (1,6 mmol; 0,153 g) y el hidruro de sodio (NaH)
(2,4 mmol; 0,05 g) en 25 mL de DMF anhidro, se agitó por 1 h y
posteriormente se agregó el precursor 3 (1,57 mmol; 0,45 g). La
reacción se agitó por 20 h a 60 °C. Una vez finalizada la reacción,
al crudo se le agregó 50 mL de agua, y se le realizaron cuatro
extracciones con 25 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se
secó con Na2SO4 anhidro y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El sólido obtenido
se lavó con éter etílico hasta que se obtuvo un polvo fino de color blanco. El producto se
purificó sublimando el exceso de 3,5-DMP, utilizando condiciones de 85 °C y 7 mbar
durante 15 min; este procedimiento se repitió 3 veces. Por último, el sólido obtenido se
recristalizó en acetona. Rendimiento: 0,380 g (70%). P.f.: 170-180 °C. IR (ATR, υ/cm-1):
2920(d), 1762(m), 1705(mf), 1593(m), 1419(f), 802(m). Raman (υ/cm-1): 180, 582, 797,
987, 1764. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,88 (dd, J = 5,4, 2H), 7,5 (dd, J = 5,4, 2H), 7,55
(t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,21 (s,
2H), 4,98 (s, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): δ 168,1, 157,1,
154,8, 147,8, 139,9, 137,7, 134,0, 132,2, 123,4, 119,9, 119,9, 105,5, 54,2, 42,7, 13,4, 11,0.
Análisis elemental calculado para C20H18N4O2: C, 69,35; H, 5,24; N, 16,17 %; encontrado:
C, 69,01; H, 5,32; N, 15,86 %. HRMS (ESI+) m/z: calculado para [C20H18N4O2+H]+ 347,14;
32 Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
encontrado: 347,15 [M+H]+. UV-Vis en MeOH [(concentración, M)] λmáx, nm (Log ε, M−1
cm−1): [6,76 x10-5] 218 (4,01) / 265 (3,32) / 285 (3,11).
4.3.2 Síntesis del 2-((6-((3,5-dimetil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)piridin-2-il)metil)isoindolino-1,3-diona (L2)
La síntesis de L2 se llevó a cabo teniendo en cuenta un
procedimiento reportado en la literatura.45 En un balón Schlenk,
se disolvió el precursor 1 (1,6 mmol; 0,22 g) y el hidruro de
sodio (NaH) (2,4 mmol; 0,05 g) en 25 mL de DMF anhidro, se
agitó por 1 h y posteriormente se agregó el precursor 3 (1,57
mmol; 0,45 g). La reacción se agitó por 20 h a 60 °C. Una vez
finalizada la reacción, al crudo se le agregó 50 mL agua, y se le realizaron cuatro
extracciones con 25 mL de acetato de etilo cada una. La fase orgánica se secó con Na2SO4
anhidro y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El crudo resultante se purifico
mediante cromatografía de columna flash con una fase móvil Pentano: Acetato de etilo
(1:9). Se recristalizó de una solución cloroformo: éter etílico (2:1). Rendimiento: 0,553 g
(90%). P.f.: 160-180 °C. IR (ATR, υ/cm-1): 2927(d), 1762(m), 1701(mf), 1593(m), 1489(m),
1423(f), 1357(f), 790(m). Raman (υ/cm-1): 177, 586, 818, 991, 1354, 1483, 1760. 1H RMN
(400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (dd, J = 5,3, 2H), 7,75 (dd, J = 5,4, 2H), 7,65 (t, J = 7,8 Hz, 1H),
7,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 2,40 (s, 3H),
2,35 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): δ 168,0, 155,2, 154,0, 146,2, 141,5, 137,8, 134,3,
134,3, 131,9, 123,2, 120,9, 120,5, 54,6, 42,2, 14,1 11,6. Análisis elemental calculado para
C20H17N5O4: C, 61,38; H, 4,38; N, 17,89 %; encontrado: C, 61,44; H, 4,31; N, 17,84 %.
HRMS (ESI+) m/z: calculado para [C20H17N5O4+H]+ 392,13; encontrado: 392,13 [M+H]+.
UV-Vis en MeOH [(concentración, M)] λmáx, nm (Log ε, M−1 cm−1): [6,76 x10-5] 219
(4,11) / 268 (3,48) /288 (3,48).
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
33
4.4 Síntesis de Complejos de Cu(II) C1 y C2
4.4.1 Síntesis de 2-((6-((3,5-dimetil-1-H-pirazol-1-il)metil)piridin-2-il)metil)isoindolino-1,3-diona de Cu(II) (C1)
En un balón de fondo redondo se agregó L1 (0,433 mmol; 0,150 g) en 3 mL de DCM. La
disolución se mantuvo en agitación a 60 °C hasta que L1 se disolvió completamente. A
esta disolución se le agregó gota a gota una disolución de la sal de CuCl2 anhidro (0,42
mmol; 56,47 mg) en 5 mL de EtOH. La reacción se dejó a reflujo y agitación constante a
60 °C por 17 h. Posteriormente se retiró el disolvente a presión reducida y el sólido verde
obtenido se lavó con 15 mL de una mezcla éter etílico: EtOH (3:7) (x5). Finalmente, se lavó
con 15 mL de éter etílico (x3) utilizando la centrífuga. Rendimiento: 0,175 g (87%). P.f.:
185 -187 °C. IR (ATR, υ/cm-1): 2916(d), 1774(m), 1708(mf), 1604(m), 1411(f), 767(m).
Análisis elemental calculado para C20H18Cl2CuN4O2 C: 49,96 %; N: 11,65 %; H: 3,77 %;
encontrado: C: 48,96 %; N: 11,34 %; H: 3,5 %. UV-Vis en MeOH [(concentración, M)]
λmáx, nm (Log ε, M−1 cm−1): [2,4 x10-6] 219 (5,59) / 265 (4,84); [6,2 x10-4] 805 (2,24).
4.4.2 Síntesis de 2-((6-((3,5-dimetil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)piridin-2-il)metil)isoindolino-1,3-diona de Cu(II) (C2)
En un balón de fondo redondo se agregó L2 (0,382 mmol; 0,15 g) en 3 mL de DCM. La
disolución se mantuvo en agitación a 60 °C hasta que L2 se disolvió completamente. A
esta disolución se le agregó gota a gota una solución de la sal de CuCl2 anhidro (0,374
mmol; 0,049 g) en 4 mL de EtOH. La reacción se dejó a reflujo y agitación constante a 60
°C por 17 h. Posteriormente, se retiró el disolvente a presión reducida y el sólido de color
verde oliva se lavó con 15 mL de una mezcla éter etílico: CHCl3 (1:1) (x5). Finalmente, se
34 Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
lavó con 15 mL de éter etílico (x3) utilizando la centrífuga. Rendimiento: 0,180 g (92%).
P.f.: 198-200° C. IR (ATR, υ/cm-1): 2978(d), 17704(m), 1693(mf), 1604(m), 1500(m),
1431(f), 1365(f), 763(m). Análisis elemental calculado para C20H17Cl2CuN5O4 45,68; 3,26;
13,32 %; encontrado: 46,51; 3,31; 14,58 %. UV-Vis en MeOH [(concentración, M)] λmáx,
nm (Log ε, M−1 cm−1)]: [2,2 x10-6] 221 (5,65) / 267 (5,07) / 285 (5,06); [5,7 x10-4] 845
(2,41).
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
35
5. Discusión de Resultados
5.1 Síntesis del precursor 3
Para la síntesis de los ligandos L1 y L2, se llevó a cabo en primer lugar la síntesis del
precursor 3, la cual se realizó siguiendo las metodologías 1 y 2, reportadas en literatura
con algunas modificaciones. En este contexto, en la metodología 1 se describe la síntesis
de (A), el cual produce (B) que reacciona con el cloruro de tionilo (SOCl2) para generar el
precursor 3 (Esquemas 1, 2 y 3). Del mismo modo, la metodología 2 describe la reacción
del 2,6-DMP con SOCl2 para la síntesis de 2 y su posterior reacción con K-fto para la
formación de 3 (Esquemas 4 y 5). Esta última síntesis es la que se escoge finalmente para
llevar a cabo la síntesis de 3, a continuación, se justifica su elección.
- Metodología 1:
Esquema 1. Posibles metodologías para la síntesis de (A).
El esquema 1 muestra las metodologías utilizadas para la síntesis del 6-
(hidroximetil)piridin-2-il)metil 4-metilbencenosulfonato (A). El primer paso de la síntesis
consistió en una reacción de tosilación sobre uno de los grupos hidroxilo de la 2,6-DMP.
En el primer ensayo de la reacción se realizó con un procedimiento reportado en la
literatura, se mezcló la 2,6-DMP, el cloruro de p-toluenosulfonilo (TsCl) y la piridina como
36 Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
base, utilizando DCM como disolvente.36 La reacción se mantuvo a relujo por 12 h, se
siguió por cromatografía de placa delgada (TLC) y se purificó por cromatografía en
columna flash utilizando acetato de etilo como fase móvil. Sin embargo, el rendimiento de
esta reacción fue de 13 %, por lo tanto, se buscaron otras metodologías para realizar la
síntesis.
Las siguientes metodología que se intentaron, en el segundo y tercer ensayo, fueron
reportadas por Almaliti et al. 37, donde se utilizó el Ag2O, el cual fue sintetizado a través de
una reacción entre AgNO3 y una solución de KOH (1M). La mezcla de reacción se mantuvo
a T.a. por 24 h y en ausencia de luz, para prevenir la descomposición del producto.
Finalmente, el rendimiento de la reacción fue del 98 %.
En el caso del segundo ensayo se realizó en atmosfera inerte, con DCM previamente secó
como disolvente y a - 20 °C, con el fin de favorecer la reacción de monosustitución. Se
utilizaron los mismos precursores (2,6-DMP y TsCl) y adicionalmente Ag2O (sintetizado
previamente) y KI, este último reactivo en cantidades catalíticas, el producto se purificó a
través de cromatográfica en columna flash con acetato de etilo como fase móvil. Debido a
que el rendimiento de esta reacción fue del 45 %, casi la mitad del reportado, se decidió
realizar un tercer ensayo, en el cual la reacción se realizó a T.a. con el objetivo de mejorar
la solubilidad del 2,6-DMP en DCM seco, para posteriormente agregar el Ag2O, KI y TsCl.
Finalmente, el producto obtenido en este tercer ensayo de la reacción de tosilación se
purificó a través de cromatográfica en columna flash con acetato de etilo como fase móvil
y se obtuvo un rendimiento de 57 %. En estos últimos dos ensayos, el producto obtenido
fue un aceite color rojo, que en contacto con el ambiente cambiaba de color a amarillo,
probablemente debido a su oxidación, lo que dificultaba su almacenamiento (Esquema 1).
El siguiente paso fue la sustitución del grupo tosilo por la ftalimida para generar el producto
(B).
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
37
Esquema 2. Metodología utilizada para la síntesis de (B).
Para la síntesis de (B) no se encontraron reportes previos, por lo cual se propuso la
metodología del Esquema 2. En primer lugar, se dejó deprotonar la ftalimida por 1 h en
presencia de K2CO3 utilizando DMF (anhidra) como disolvente. Luego, se añadió el
precursor (A), y la mezcla de reacción se mantuvo a T. a por 24 h. Después de este tiempo
se realizaron extracciones líquido-líquido con acetato de etilo y salmuera. El producto fue
obtenido con un 37 % de rendimiento.
Posteriormente, se realizó la sustitución del grupo hidroxilo por un cloro utilizando
el cloruro de tionilo (SOCl2) (Esquema 3). De esta reacción se obtuvo buenos
rendimientos, pero considerando la cantidad de 2,6-DMP utilizada para el inicio de la
ruta no se obtuvo una cantidad significativa de 3. Debido a lo anterior, se replanteo la ruta
de síntesis, ya que con los tres pasos mencionados se obtuvo un rendimiento global del
21 %, el cual es muy bajo considerando los pasos faltantes para la síntesis de L1. Después
de consultar en la literatura y analizar los rendimientos reportados, se planteó una segunda
ruta.
38 Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
Esquema 3. Posible síntesis del precursor 3.
- Metodología 2:
La segunda ruta planteada para la obtención del precursor 3 consistió en la obtención del
precursor 2 como primer paso (Esquema 4). La síntesis se llevó a cabo en un montaje con
atmósfera de nitrógeno empleando técnicas estándar de tubo Schlenk, el cual se basó en
la sustitución nucleofílica de los grupos hidroxilos de la 2,6-DMP por cloros, para lo cual se
utilizó el cloruro de tionilo (SOCl2), donde se obtuvo un rendimiento del 98%. Esta reacción
ya había sido reportada previamente por GUIQUICB.
Esquema 4. Síntesis del precursor 2.
En el segundo paso, para la obtención del precursor 3, consistió en la sustitución
nucleofílica de uno de los átomos de cloro en 2 por el ftalimidato de potasio (K-fto), la cual
se basó en un reporte realizado por Ouizem et al.34 La metodología reportada y las
modificaciones realizadas a la misma se muestran en el Esquema 5.
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
39
Esquema 5. Posible ruta para la síntesis de ftalimidato de potasio (K-fto) y del precursor 3.
Una de las modificaciones realizadas a la metodología reportada consistió en la síntesis
de K-fto. Se realizaron dos ensayos para deprotonar la ftalimida: 1) utilizando KHCO3 y 2)
con K2CO3 (Esquema 5). Los rendimientos más altos se lograron utilizando el K2CO3,
probablemente por presentar un carácter más básico. Por lo tanto, se usó el segundo
ensayo para realizar la reacción. Se agregó una cantidad suficiente de K2CO3 para
deprotonar la ftalimida y basificar el medio de reacción. Una vez obtenida la K-fto por
medio del segundo ensayo, se hizo reaccionar esta (K-fto) con el precursor 2.
Para llevar a cabo esta síntesis se realizaron también dos ensayos, en las cuales se
obtuvieron dos productos, el producto monosustituido (3) y el disustituido (C) (Esquema
5). En el primer ensayo se utilizó una proporción 1:1 (2:K-fto) y se obtuvo un rendimiento
para 3 del 55 %.Teniendo en cuenta este resultado, en el segundo ensayo se decidió
agregar una proporción 2:1 (2:K-fto), con el fin de favorecer la formación de 3 respecto a
(C), debido a una concentración mayor del electrófilo, lo cual genera que el K-fto sustituya
preferiblemente al precursor 2, que a 3. El rendimiento de esta reacción fue del 68 %.
40 Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
5.2 Síntesis de los ligandos L1 y L2
La síntesis de los ligandos L1 y L2, se llevó acabo por medio de una reacción de sustitución
nucleofílica del cloro del precursor 3 por el 3,5-DMP y en el caso de L2, la sustitución de
ese cloro por el precursor 1. En la literatura no se encontró reporte para la síntesis de estos
ligandos. En el caso de L1 se plantearon cuatro ensayos para la reacción entre 3 y 2,5-
DMP, como se muestran en el Esquema 6.
Esquema 6. Metodologías planteadas para la síntesis de L1.
Los ensayos de las síntesis planteadas para L1 se basan principalmente en diferentes
formas de deprotonar el pirazol y formar el 3,5-dimetilpirazolato de potasio. El primer
ensayo, consistió en la formación de la sal utilizando K2CO3 en una relación 1:1,5 (3,5-
DMP: K2CO3) en tolueno como solvente, se dejó deprotonando a T.a. por 2 h y
posteriormente se agregó 3. La reacción se siguió por TLC y se mantuvo por 24 h. Después
de este tiempo se realizó una extracción líquido-líquido con DCM. Se recuperó la fase
orgánica y se secó sobre Na2SO4, al retirar el solvente el producto obtenido estaba en poca
cantidad lo cual hizo difícil su purificación. Sin embargo, se pudo evidenciar por medio de
TLC que el producto contenía una gran cantidad de 3,5-DMP, lo que indicó la baja
deprotonación por parte de la base, por lo cual se utilizó una base más fuerte como KOH.
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
41
En el segundo ensayo (Esquema 6), se dejó deprotonando por 1 h el 3,5-DMP con KOH
en 2 mL de H2O y posteriormente se agregó 3 disuelto en tolueno y bromuro de
tetrabutilamonio (BTBA) como catalizador de transferencia de fase. El BTBA tiene como
función llevar el grupo hidroxilo desde la fase acuosa hasta la fase orgánica para terminar
de deprotonar el 3,5-DMP restante. Adicionalmente, ayuda a estabilizar el 3,5-
dimetilpirazolato formado previamente para que este sustituya el cloro de 3. La reacción
se mantuvo a reflujo por 24 h. Se retiro el tolueno a presión reducida y se le realizaron
extracciones con DCM y H2O al crudo de la reacción. Posteriormente, se purificó por
cromatografía de columna flash y se recristalizó en una mezcla DCM: éter etílico (2:1). Se
obtuvo un rendimiento del 20 %, sin embargo, durante la purificación se observó que aún
había una cantidad considerable de 3,5-DMP sin deprotonar, lo que llevó a intentar la
misma metodología, en el tercer ensayo, pero esta vez con una solución de KOH (7 M)
para favorecer la deprotonación inicial del 3,5-DMP. Con este procedimiento se obtuvo los
mismos resultados.
Finalmente, se realizó un último ensayo, teniendo en cuenta una metodología reportada
por Manikandan et al.35 En este caso se utilizó NaH, ya que es una base más fuerte que el
KOH, lo que mejora la formación del ión 3,5-dimetilpirazolato. Pero, para este
procedimiento fue necesario un montaje en tubo Schlenk y DMF anhidro como disolvente,
debido a que el NaH es muy reactivo frente al H2O. La reacción se siguió por TLC y no se
observó el precursor 3, a diferencia de las metodologías anteriores.
Para la síntesis de L2 se tomó en cuenta los cuatro ensayos realizadas para la síntesis de
L1 y los más representativos, se observan en el Esquema 7.
42 Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
Esquema 7. Metodologías planteadas para la síntesis de L2.
En el primer ensayo, se usó como base KOH para deprotonar 1 por 1 h. Después de este
tiempo se agregó una solución de 3 en tolueno y BTBA. De este procedimiento se obtuvo
un bajo rendimiento, por lo que se intentó de nuevo la deprotonación con una base más
fuerte como NaH. Al igual que la metodología anterior, en el segundo ensayo, se dejó
deprotonando 1 por 1 h, pero esta vez en un montaje de tubo Schlenk. La reacción se
siguió por TLC y se pudo observar la ausencia de 3. Al crudo de la reacción se le realizaron
extracciones con acetato de etilo y H2O, y se purificó por cromatografía de columna flash
con una fase móvil Pentano: Acetato de etilo (1:9). Finalmente se recristalizó de una
mezcla cloroformo: éter etílico (2:1).
5.3 Caracterización de los ligandos L1 y L2
La caracterización de L1 y L2 se llevó a cabo por medio de FT-IR, 1H RMN, 13C RMN,
DEPT -135, HSQC, HRMS, Raman, UV-Vis, análisis elemental y Rayos -X de monocristal.
5.3.1 Análisis elemental y espectrometría de masas
Los resultados obtenidos por medio de la técnica de análisis elemental para L1 fueron C:
69,01 %, N: 15,86 %, H: 5,32 %. Los cuales fueron comparados con los valores calculados
para la fórmula molecular esperada del ligando C20H18N4O2 (C: 69,35 %, N: 16,17 %, H:
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
43
5,24 %). Al analizar los resultados se puede inferir que los datos están correlacionados y
que el ligando presenta la fórmula molecular esperada.
Para confirmar la obtención de L1, se realizó un análisis por HRMS con un método de
ionización por electrospray (ESI-MS) en modo positivo, donde fue posible observar el
aducto [C20H18N4O2+H]+ ([M+H]+) con una relación masa/carga (m/z) de 347,15 (calcd.
347,14). Lo anterior corrobora la obtención de L1 para la fórmula molecular planteada.
Los resultados obtenidos por medio de la técnica de análisis elemental para L2 fueron C:
61,38 %, N: 17,89 %, H: 4,38 %. Los cuales fueron comparados con los valores calculados
para una fórmula esperada del ligando C20H17N5O4 (C: 61,44 %, N: 17,84 %, H: 4,31 %).
Al analizar los resultados se puede inferir que los datos están correlacionados y que el
ligando presenta la fórmula molecular esperada.
Para complementar los resultados de análisis elemental de L2, se realizó un análisis por
HPLC-MS con un método de ionización por electrospray (ESI-MS) en modo positivo, donde
fue posible observar un pico correspondiente al ión molecular [C20H18N4O2+H]+ ([M+H]+)
con una relación masa/carga (m/z) de 392,13 (calcd. 392,13). Lo anterior corrobora la
obtención de L2 para la fórmula molecular planteada.
5.3.2 Espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN)
Los ligandos L1 y L2 (Figura 12) también fueron caracterizados por RMN (1H y 13C),
experimentos DEPT-135 y HSQC (Heteronuclear Single Quantum Correlation).
Figura 12. Estructura e identificación de los carbonos de L1 (R= H) y L2 (R= NO2) para
asignación de señales de 1H RMN y 13C RMN.
44 Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
En el análisis del 1H RMN para L1 (Figura S 6) se observaron diez señales. La primera
observada a campo bajo en δ 7,87 ppm, es un doble doblete (dd) que integra para dos
protones que corresponden a los H-j. La segunda señal en δ 7,75 ppm, es un dd que
integra para dos protones y corresponden a los H-k. Esta señal mostró una constante de
acoplamiento (J) de 5,4 Hz, la misma de la señal en δ 7,87, indicando que los protones de
estos dos carbonos acoplan. La tercera señal en δ 7,55 ppm, es un triplete (t) que integra
para el protón H-a. La cuarta y quinta señal δ 7,13 y δ 6,74 ppm, son dobletes (d) que
integran para los protones H-b y H-b’, respectivamente. Estas dos señales mostraron un J
= 7,7 Hz, al igual que la señal del protón H-a, lo que indica que acoplan. La sexta señal en
δ 5,70 ppm, es un singlete que integra para el protón H-g. La séptima y octava señal en δ
5,21 y 4,98 ppm, son singletes (s) que integran cada uno para dos protones, H-d y H-d’
respectivamente.
Por último, se encuentra la novena y décima señal a δ 2,17 y 2,06 ppm, son dos singletes
que integran cada uno para tres H, los cuales corresponden a H-e y H-e’, respectivamente.
Al comparar los espectros de L1 y L2 (Figura 13), se observa que la señal en δ 5,70 ppm
que integra para un protón, desaparece en el espectro de L2 debido a la incorporación del
grupo nitro en el carbono C-g. También se observa el desplazamiento de algunas señales
a campo bajo, a causa de la presencia del grupo nitro, el cual se caracteriza por ser un
grupo atractor de densidad electrónica.
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
45
Figura 13. Espectro de 1H RMN de L1 (línea negra) (R=H) y L2 (línea azul) (R=NO2).
Respecto al análisis de 13C RMN para L1 (Figura S 7) se observaron 16 señales. Las
señales en δ13,5 y 11,1 ppm, correspondieron a C-e’ y C-e, respectivamente y son
carbonos primarios. Para la asignación de los carbonos secundarios y cuaternarios se
utilizó el experimento DEPT-135 (Figura S 8), en el cual se observaron las señales a δ
54,2 y 42,7 ppm en fase negativa, las cuales fueron asignadas a C-d y C-d’,
respectivamente. Los carbonos terciarios C-a, C-b y C-b’ de la piridina en el ligando se
asignaron a las señales observadas en δ 137,8, 120,0 y 120,0 ppm. Los carbonos terciarios
de la ftalimida (C-j y C-k) fueron asignados a las señales en δ123,5 y 134,1 ppm. El último
carbono terciario (C-g) se encuentra en el pirazol y se le asignó la señal que aparece en δ
105,60 ppm. Los carbonos cuaternarios C-c y C-c’ de la piridina se les asignaron las
señales en δ 157,19 y 154,89 ppm. Las señales en δ 168,19 y 132,36 ppm fueron
asignadas a los carbonos C-h y C-i de la ftalimida.
46 Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
Por último, los carbonos cuaternarios del pirazol (C-f y C-f’) fueron asignados a las señales
en δ 147,96 y 140,06 ppm, respectivamente. Adicionalmente, se realizó un análisis
bidimensional (HSQC) por correlación directa 1H - 13C a 1J (Figura S 9).
5.3.3 Espectroscopía de absorción en la región de infrarrojo (IR) y espectroscopía Raman
El espectro de infrarrojo obtenido para L1 (Figura S 10) fue comparado con el espectro de
3 (Figura S 5) como se muestra en la Figura 14, con el objetivo de observar algún
desplazamiento de las bandas características de los enlaces.
Figura 14. Comparación entre los espectros de absorción en la región infrarrojo de 3
(línea roja) (R=Cl) y L1 (línea negra) (R=Pz).
En el espectro infrarrojo de L1 (Figura S 10), se observa en la región entre 3100 y 3000
cm-1 las bandas correspondientes al estiramiento υ(C-H) de los anillos aromáticos de la
piridina, ftalimida y pirazol.48 Entre 2975 - 2840 cm-1, se encuentran los estiramientos υ(C-
H) alifáticos, la asignación de las bandas en esta región es complicada, ya que estas
pueden ser atribuidas a los metilenos, como también a los estiramientos simétricos y
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
47
asimétricos de los grupos metilo.48 En 1762 cm-1 y 1705 cm-1 se observaron la vibración
asimétrica υas(C=O) y simétrica υs(C=O) de la imida, respectivamente.49,50
Además, se comparó el espectro IR del precursor 3 con el espectro del ligando L1 (Figura
14). En primer lugar se observaron las bandas correspondientes a la vibración de los
enlaces υ(C=C) y υ(C=N) de la piridina en 1593 y 1419 cm-1, respectivamente.51 Sin
embargo, asignar las bandas es confuso, debido a que según la literatura, en el rango de
1600 a 1300 cm-1 también pueden observarse bandas de los estiramientos del anillo
piridínico, modo de vibración de tijereteo de los metilenos y flexiones simétricas y
asimétricas de los metilos.51,52 Del mismo modo, es complicada una clara asignación a las
bandas correspondientes de los enlaces υ(C=C) y υ(C=N) del anillo pirazol debido a que
se encuentra en el mismo rango mencionado anteriormente.41 En el espectro del ligando
L1 se observa una nueva banda en 802 cm-1 que corresponde a la flexión en el plano del
anillo pirazol.52 Por último, la banda correspondiente a la vibración del enlace υ(C-Cl) en
682 cm-1 en el espectro del precursor 3, desaparece en el espectro de L1. Con lo anterior,
se evidencia la sustitución del cloro por el 3,5-DMP. Del mismo modo, se hizo la
comparación entre los espectros IR de L1 y L2, como se ve en la Figura 15. Se observaron
las mismas bandas asignadas para los estiramientos υ(C-H), υ(C=C), υ(C=N), υ(C=O) y
flexión del anillo pirazol en el plano con un desplazamiento en el número de onda respecto
al espectro IR de L1. Las bandas más relevantes del espectro se observaron en 1489 y
1357 cm-1, que corresponden a las vibraciones asimétricas υas(NO2) y simétricas υs(NO2)
del grupo nitro. Con los resultados obtenidos se puede concluir que hubo un
desplazamiento en los números de onda de las bandas de L2 en comparación con las
bandas de L1, esto indica que al introducir un grupo nitro sobre un anillo las constantes de
fuerza de enlace del anillo pirazólico cambian.53
48 Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
Figura 15. Comparación entre los espectros de absorción en la región infrarrojo de L1
(línea negra) (R=H) y L2 (línea azul) (R=NO2).
Para complementar el análisis realizado de los espectros IR de 3, L1 y L2, se realizó un
análisis por espectroscopía Raman. Se observó que en el espectro Raman de L1 en
comparación con el espectro de 3 desaparecieron las bandas en el rango de 655 a 740
cm-1, las cuales correspondes a las vibraciones del estiramiento del enlace C-Cl.48
Adicionalmente, aparecieron las bandas en 582 y 797 cm-1 las cuales corresponden a la
flexión en el plano del anillo pirazol y el estiramiento υ(C-H) de los grupos metilo,
respectivamente.52 Otras bandas características de L1 se encuentran en 180 cm-1, la cual
corresponde a la torsión del anillo piridínico, además de la banda en 987 cm-1 que
corresponde al estiramiento υ(C-N).51 En 1764 cm-1 se observa la banda asignada al
estiramiento del enlace carbonilo υ(C=O).54 Adicionalmente, el espectro Raman de L2 fue
comparado con el de L1 (Figura 16), se observaron las bandas mencionadas
anteriormente, además de dos nuevas bandas en 1354 y 1483 cm-1, las cuales
corresponden a la vibración simétrica υs(NO2) y asimétrica υas(NO2) del grupo nitro,
respectivamente.
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
49
Figura 16. Comparación entre los espectros Raman de L1 (línea negra) (R=H) y L2
(línea azul) (R=NO2).
5.3.4 Difracción de Rayos X de monocristal de L1 y L2
En el presente trabajo se obtuvieron monocristales de los ligandos L1 y L2 por medio de
la técnica de difusión lenta desde una mezcla de DCM: Éter (2:1) y una mezcla CHCl3: éter
etílico (2:1). Los cristales presentaron un tamaño adecuado para ser analizados por medio
de difracción de Rayos X de monocristal. Los detalles de la refinación y los datos del cristal
se encuentran en la Tabla 1.
Tabla 1. Datos cristalográficos y detalles experimentales de L1 y L2.
Datos del Cristal L1 L2
Formula química C20H18N4O2 C20H17N5O4
Mr 346.38 391.38
Sistema cristalino, Monoclinic Monoclinic
Grupo espacial P21/c P21/c
Temperatura (K) 296 298
a, b, c (Å) 11.5511 (11), 9.7452 (9),
15.4670 (14)
16.3655 (13), 8.0514 (6),
14.4818 (13)
β (°) 92.265 (4) 99.433 (8)
50 Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
V (Å3) 1739.7 (3) 1882.4 (3)
Z 4 4
Tipo de radiación Cu Kα Cu Kα
μ (mm-1) 0.72 0.83
Tamaño del cristal (mm) 0.42 × 0.20 × 0.13 0.25 × 0.23 × 0.21
Recolección de Datos
Tmin, Tmax 0.685, 0.754 0.855, 1.000
[I> 2σ (I)] 30852, 3549, 3120 14198, 3937, 3423
Rint 0.040 0.031
(sin θ/λ)max (Å−1) 0.625 0.631
Refinamiento
R[F2 > 2σ(F2)], wR(F2), S 0.039, 0.114, 1.07 0.046, 0.132, 1.04
No. de reflexiones 3549 3937
No. de parámetros 238 264
No. de restricciones Parámetros del átomo de
H restringidos
Parámetros del átomo de
H restringidos
Δρmax, Δρmin (e Å−3) 0.23−0.15 0.20−0.22
La estructura molecular de L1 y L2 se observa en la Figura 17 y Figura 18,
respectivamente. Ambos ligandos cristalizan en un grupo espacial monoclínico P21/c. La
estructura molecular de los ligandos contiene un anillo central de seis miembros con dos
sustituyentes del anillo piridínico en las posiciones C7 y C11 para L1; C5 y C1 para L2. El
primer sustituyente en el C6 (L1) y C5 (L2) corresponde a un anillo pirazólico y el segundo
en el C11 (L1) y C1 (L2) una molécula de ftalimida. Para L1 estos sustituyentes se
encuentran perpendiculares al plano formado por los átomos C8-C7-C6-N3-C9-C10-C11-
C12 (Py). Cada uno de los sustituyentes forman un ángulo en el espaciador metileno de
112,55 ° y 113,56 ° entre los átomos C7-C6-N2 (Pz) y C11-C12-N4 (Ftalimida),
respectivamente (Tabla 2). Los ángulos diedros formados en L1 entre los planos sobre los
cuales están los sustituyentes y el plano sobre el que se encuentra la piridina son de 85,19
° (Pz) y 87,88° (Ftalimida). Del mismo modo, los sustituyentes de L2 se encuentran
perpendiculares al plano formado por los átomos C1-C2-C3-C4-C5-N1-C1A-C1B (Py).
Cada uno de los sustituyentes forman un ángulo en el espaciador metileno de 112,37 ° y
112,34 ° entre los átomos C5-C1B-N1B (Pz-NO2) y C1-C1A-N1A (Ftalimida),
respectivamente. Los ángulos diedros formados en L2 entre los planos sobre los cuales
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
51
están los sustituyentes y el plano sobre el que se encuentra la piridina son de 80,33 ° (Pz-
NO2) y 89,06 ° (Ftalimida).
La estructura cristalina de los ligandos L1 y L2 fue comparada con la del ligando 2,6-
bis(indazol-2-ilmetil)piridina reportada por Hurtado et al.55 Este ligando presenta dos
sustituyentes voluminosos en posición trans al anillo piridínico. En esta estructura cristalina
se puede ver que los ángulos formados por los sustituyentes con la piridina en los
espaciadores metilenos (112,54 ° y 112,96 °) (Tabla 2), son similares a los observados en
los ligandos L1 y L2. De lo anterior se puede concluir que la estructura del ligando se
adapta a una conformación que le permita conservar los ángulos acordes a un carbono
con hibridación sp3 en los espaciadores metilenos, y evite el impedimento estérico de sus
sustituyentes. En el caso de los ligandos L1 y L2 la conformación cis es estable dado que
el sustituyente pirazol no es voluminoso.
52 Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
Figura 17. Representación ORTEP de la estructura molecular del ligando L1. (Elipsoides
con 50 % de probabilidad).
Figura 18. Representación ORTEP de la estructura molecular del ligando L2. (Elipsoides
con 50 % de probabilidad).
Tabla 2. Distancias de enlace (Å) y ángulos (°) para el monocristal de
Ligando Enlace Longitud de enlace (Å)
Enlace Ángulos de
enlace
L1
C7-C6 1,514 (2) C7-C6-N2 112,6 (1)
C6-N2 1,442 (2) C11-C12-N4 113,6 (1)
C7-N3 1,358 (2) N4-C13-O1 125,1 (1)
N2-N1 1,337 (2) N4-C20-O2 125,1 (1)
C11-C12 1,517 (2) C20-N4-C13 112,3 (1)
C12-N4 1,448 (2) N1-N2-C2 112,5 (1)
L2
C5-C1B 1,508 (2) C5-C1B-N1B 112,3 (1)
C1B-N1B 1,452 (2) C1-C1A-N1A 112,4 (1)
C5-N1 1,335 (2) N1A-C2A-O1A 125,0 (1)
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
53
N1B-N2B 1,365 (2) N1A-C9A-O2A 124,6 (1)
C1-C1A 1,513 (2) C2A-N1A-C9A 112,1 (1)
C1A-N1A 1,446 (2) N1B-2NB-C2B 113,6 (1)
5.4 Síntesis de los complejos de Cu(II) C1 y C2
La síntesis de los complejos C1 y C2 se llevó acabo a reflujo y con solventes de acuerdo
con la solubilidad de L1, L2 y la sal de CuCl2 anhidra. Al poco tiempo de estar en reflujo,
se observó un precipitado diferente a los precursores indicando la presencia de un
producto parcialmente soluble en DCM y EtOH. La rápida reacción se puede ver favorecida
debido a dos factores: el primero se explica debido a la teoría de ácidos y bases duras y
blandas de Pearson ya que los ligandos L1 y L2 poseen dos átomos de nitrógenos donores
(bases intermedias) y un átomo de oxígeno donor (base dura), los cuales interactúan
adecuadamente con el Cu(II) el cual es un ácido intermedio. El segundo factor se debe al
efecto quelato, debido a que los ligandos L1 y L2 son tridentados con átomos N,N,O
donores, los cuales le generan mayor estabilidad a los complejos. Este efecto es una
combinación de efecto entrópico y de una contribución energética adicional proveniente de
la estabilidad previa del ligando.56 La reacción ocurre inmediatamente, debido a que se
observa un precipitado al poco tiempo de estar en reflujo la reacción.56 Las razones
anteriores, permiten explicar los buenos rendimiento que presentaron la síntesis de los
complejos. La purificación de los complejos C1 y C2 se llevó a cabo realizando lavados
con disolventes adecuados de acuerdo con la solubilidad que presentaron en comparación
con sus precursores.
5.5 Caracterización de los complejos de Cu(II) C1 y C2
La caracterización de los complejos C1 y C2 (Figura 19) por medio de análisis elemental,
FTIR, UV-Vis, análisis termogravimétrico (TGA) y conductimetría.
54 Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
Figura 19. Estructura propuesta para C1 y C2.
5.5.1 Análisis elemental y propiedades físicas
La caracterización de los complejos C1 y C2 se llevó a cabo por análisis elemental el cual
fue fundamental para determinación la composición porcentual de carbono, hidrogeno y
nitrógeno, presentes en cada uno de ellos. En la Tabla 3 se presentan los porcentajes de
C, H y N esperados y obtenidos de los complejos sintetizados, además de información
sobre algunas propiedades físicas de estos. De los resultados obtenidos se puede inferir
que los complejos presentan una relación metal: ligando 1:1. Los porcentajes obtenidos
muestran una buena correlación con las fórmulas moleculares planteadas para cada
complejo en donde no se plantean la presencia de moléculas de agua o de disolventes
dentro de la esfera de coordinación. Lo anterior se pudo corroborar con el análisis de
espectroscopía de absorción en la región infrarrojo (IR).
Tabla 3. Peso molecular, color, porcentaje de rendimiento, punto de fusión (°C) y análisis
elemental (teórico) para C1 y C2.
Complejos P.M.
(g mol-1)
Color
(% Rend) P.f (°C)
% Calcd. (teórico)
C H N
C1
(C20H18Cl2CuN4O2) 480,84
Verde oliva
(87) 185-187
48,96
(49,96)
3,5
(3,77)
11,34
(11,65)
C2
(C20H17Cl2CuN5O4) 525,83
Verde Esmeralda
(92) 198-200
46,51
(45,68)
3,31
(3,26)
14,58
(13,32)
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
55
5.5.1 Análisis termogravimétrico (TGA y DTG)
En la Tabla 4 se encuentran los resultados obtenidos por medio del análisis
termogravimétrico de los complejos sintetizados en un rango de temperatura de 25 a 700
°C. Todas las asignaciones para las pérdidas de masa observadas son propuestas debido
a que no fue posible su detección por medio de un análisis adicional.
Tabla 4. Resultados del análisis termogravimétrico (TGA y DTG) de C1 y C2.
Comp. Rango
TGA / °C
Temp.
Máx
DTG/ °C
Peso
perdido /% Asignación
Residuo
Metálico
Pérdida
total de
Masa / %
Calcd.
(Teórico)
Calcd.
(Teórico)
C1
25-248
248-460
460-700
182,6
333,1
-
14,5 (14,74)
36,9 (36,23)
19 (20,4)
Cl2
C10H12N3
C4H4NO2
CuC6H6.
70,4
(71,37)
C2
25-231,8
231,8-307,1
307,2-467,5
218,1
266,2
409,4
14,1 (13,48)
28,7 (30,45)
15,1 (15,04)
Cl2
C9H6NO2
C5H5N
CuC6H8N3O2 57,9
(58,97)
En la curva TGA y DTG de C1 (Figura S 22), se muestran tres pasos de descomposición:
El primero se da entre un rango de 25-248 °C y tiene su máximo de descomposición a
182,6 °C. Este paso corresponde al 14,5 % del complejo y se asigna posiblemente a la
pérdida de los dos coligandos cloro. El segundo paso de descomposición se da en un
rango de 248-460 °C, el cual consiste en tres perdidas consecutivas, donde el máximo de
descomposición se da a una temperatura de 333,1 °C. El porcentaje de masa total de estas
tres perdidas corresponde al 36,9 % del complejo y pueden ser atribuidas al anillo
pirazólico y al anillo piridínico (Tabla 4); aunque no se puede conocer exactamente como
se da la descomposición de estos dos anillos en las tres pérdidas. El último paso de
descomposición se da en un rango de 460-700 °C, sin embargo, es difícil asignar a que
fragmento del complejo corresponde, debido a que a 700 °C no se ha completado la
pérdida. Posiblemente esta pérdida sea la descomposición parcial de la ftalimida, más
exactamente del grupo imida, ya que este anillo es menos estable que el anillo benceno y
la pérdida observada se puede relacionar con la esperada para el grupo imida con un grupo
56 Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
metileno y un carbono del anillo bencénico. El residuo metálico de este análisis
corresponde al CuC6H6.
En la curva TGA y DTG de C2 (Figura S 25) se observan tres pasos de descomposición:
El primer paso se da en un rango de 25-231,8 °C, con una sola pérdida y un máximo de
descomposición en 218,1 °C. Este paso corresponde a una pérdida del 14,1 % del
complejo, la cual puede atribuirse a la pérdida de los dos coligandos cloro. El segundo
paso de descomposición se da en un rango de 231,8-307,1 °C, con una sola pérdida y un
máximo de descomposición en 266,2 °C. El porcentaje de complejo perdido en este paso
es del 28,7 %, el cual puede ser asignado a la molécula de ftalimida con un grupo metileno.
El último paso se da en un rango de 307,2-467,5 °C, el cual tiene una sola pérdida con un
máximo de descomposición de 409,4 °C. El porcentaje del complejo que corresponde a
esta pérdida es del 15,1 % y puede ser atribuido a la pérdida de la molécula de piridina.
Por ende, el residuo metálico de este análisis corresponde al CuC6H8N3O2.
De los análisis termogravimétricos de cada uno de los complejos se pudo corroborar la
estructura propuesta de los complejos C1 y C2, especialmente la ausencia de moléculas
de agua de cristalización o de coordinación ya que no aparecen en los rangos esperados
ni concuerdan con los porcentajes observados.57
5.5.2 Espectroscopía de absorción en la región de infrarrojo (IR)
Los espectro IR de los complejos de Cu(II) (C1 y C2) y los ligandos libres L1 (Pz-H) y L2
(Pz-NO2), fueron comparados (Figura 20 y Figura 21) para poder sugerir la coordinación
del ion metálico a los ligando. Se observó que en todos los espectros está presente la
banda que corresponde a la vibración de estiramiento del enlace υ(C-H) alifático de los
metilenos del ligando y a la υ(C-H) de los metilos del anillo pirazol. Adicionalmente, se
encuentran presentes las bandas correspondientes a las vibraciones del estiramiento
asimétrico υas(C=O) y simétrico υs(C=O) del enlace carbonilo. Estas últimas dos bandas,
en los espectros de C1 y C2 mostraron un desplazamiento a mayor número de onda
comparado con los espectros de L1 y L2, respectivamente. Esto indica la coordinación del
ion metálico al átomo de oxígeno del grupo carbonilo presente en el anillo de la ftalimida
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
57
de los ligandos L1 y L2, sugiriendo que el enlace carbonílico presenta una mayor rigidez
en los complejos que en los ligandos libres.58
En la Tabla 5 se encuentran resumidas las bandas observadas en los espectros IR, las
cuales corresponden a las vibraciones de los enlaces más representativos de cada uno de
los ligandos (L1 y L2) (Figura S 10 y Figura S 17) y sus respectivos complejos de Cu(II)
(C1 y C2) (Figura S 20 y Figura S 23).
Tabla 5. Bandas seleccionadas de los espectros IR (cm-1) de L1, L2, C1 y C2.
: estiramiento; δ: flexión; Pz: pirazol, as: asimétrico; s: simétrico. d=débil, m=media, f=fuerte, mf=muy fuerte.
Comp. CH3 (C-H) (C=C) (C=N) δAnillo Pz as(NO2) s(NO2) as(C=O) s(C=O)
L1 2920(d) 1593(m) 1419(f) 779(m) - - 1762(m) 1705(mf)
C1 2916(d) 1604(m) 1411(f) 767(m) - - 1774(m) 1708(mf)
L2 2927(d) 1593(m) 1423(f) 790(m) 1465(m) 1357(f) 1762(m) 1701(mf)
C2 2978(d) 1604(m) 1431(f) 763(m) 1500(m) 1365(f) 1770(m) 1693(mf)
Figura 20. Comparación entre los espectros de absorción en la región infrarrojo de L1
(línea negra) y C1 (línea verde oliva).
58 Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
Del mismo modo, la banda correspondiente a la vibración del estiramiento del enlace
υ(C=C) de la piridina se observa en todos los espectros IR, pero en C1 y C2 (Tabla 5) se
encuentra a un mayor número de onda respecto a los ligandos libres, lo que sugiere la
coordinación de los ligandos al Cu(II) por el N de la piridina.59 Otra banda característica de
los ligandos, que también está presente en los complejos, es la vibración de estiramiento
del enlace υ(C=N) del pirazol. En los espectros de ambos complejos esta banda se
encuentra a un número de onda mayor respecto a la observada en el espectro de los
ligandos libres. Lo anterior sugiere que los ligandos se encuentran coordinados por el N2
pirazol al Cu(II).59 Una banda observada en los espectros corresponde a la vibración de
flexión en el plano del anillo pirazol, se encontró a menor número de onda en los espectros
de los complejos respecto a sus ligandos libres.
Finalmente, en el espectro de C2 (Figura 21) se observan las bandas correspondientes a
las vibraciones del estiramiento asimétrico υas(NO2) y simétrico υs(NO2), esto debido a que
en su estructura se encuentra el grupo NO2 como sustituyente en el anillo pirazólico. Estas
dos bandas mencionadas anteriormente presentan un desplazamiento hacia un mayor
número de onda respecto a ligando libre. Lo cual se debe a que los enlaces son más
rígidos, por lo tanto, requieren más energía para poder vibrar.
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
59
Figura 21. Comparación entre los espectros de absorción en la región infrarrojo de L2
(línea azul) y C2 (línea verde esmeralda).
Para poder confirmar la coordinación del Cu(II) a los tres sitios de coordinación del ligando
y coligandos cloro, se esperaba observar las bandas Cu-O, Cu-N y Cu-Cl. Sin embargo,
estas bandas se encuentran en un rango de 304-230 cm-1, 268 cm-1 (Py); 325-210 cm-1
(Pz) y 300-200 cm-1, respectivamente.60–64 Estas bandas no se pudieron observar porque
el rango de operación del equipo utilizado es de 4000-400 cm-1. Por tal motivo, se realizó
un espectro Raman de los complejos C1 y C2 para poder observar las bandas de los
enlaces Cu-O, Cu-N y Cu-Cl. A pesar de variar las condiciones de operación del equipo
(tipo de laser e intensidad), no se pudo obtener un espectro Raman de los complejos
acorde a lo esperado, pues sus propiedades físicas no lo permitieron, ya que es un polvo
muy fino y sensible a altas energías.
5.5.3 Espectroscopía de absorción en la región UV-Vis de los
complejos de Cu(II) C1 y C2
Se realizó el análisis de espectroscopía de absorción en la región UV-Vis para los
complejos C1 y C2 usando MeOH como disolvente a una concentración de 2,4x10-6 M para
C1 y 2,2x10-6 M para C2, con el objetivo de conocer las propiedades electrónicas de estos.
Para el caso de los ligandos libres L1 y L2, los espectros de absorción en la región UV-Vis
(Figura S 12 y Figura S 19) fueron realizados en el mismo disolvente de los complejos a
una concentración de 6,76x10-5 M, esto con el fin de realizar una mejor comparación entre
las bandas de absorción y así contribuir a la elucidación estructural de los complejos
sintetizados.
En la Tabla 6 se resumen las bandas observadas en la región ultravioleta (UV), la región
visible y su absortividad molar (log(ε)) calculada. Para comparar todas las bandas
obtenidas de los complejos, fue necesario realizar dos espectros: el primero, utilizando una
disolución de menor concentración (2,4x10-6 M para C1 y 2,2x10-6 M para C2) para poder
observar las bandas en la región UV y el segundo, utilizando una disolución de mayor
concentración (6,2x10-4 M para C1 y 5,7x10-4 M para C2) para poder observar las bandas
correspondientes a las transiciones d-d de los complejos.
60 Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
Tabla 6. Resumen de bandas observadas en los espectros UV-Vis de L1, C1, L2, y C2.
Comp. λmáx (log ε (M-1cm-1 ))
200 - 400 nm (π→π*)
400 - 800 nm (d-d)
L1
218(4,01)
265(3,32)
285(3,11)
-
C1 219(5,59)
265(4,84) 805(2,24)
L2
219(4,11)
268(3,48)
288(3,48)
-
C2
221(5,65)
267(5,07)
285(5,06)
845(2,41)
En los espectros de L1 y L2, se observan tres bandas en la región UV, las cuales
corresponden a transiciones π→π* del anillo pirazol (L1 = 218 nm, L2 = 219 nm), piridina
(L1 = 265 nm y L2 = 268 nm) y ftalimida (L1 = 285 nm y L2 = 288 nm).65,66 Estas mismas
bandas se encontraron en la región UV de los espectros de C1 y C2 (Tabla 6). Sin
embargo, la banda que corresponde a la transición π→π* en el anillo ftalimida, no se
encuentra definida, como se observa en la Figura 22, ya que en el rango de 335-260 nm
se reportan las bandas correspondientes a la transferencia de carga ligando-Metal (TCLM)
Pz→Cu(II) y Py→Cu(II), las cuales se sobreponen con las bandas de absorción
características de los ligandos.65
Las bandas en la región UV de los espectros de L2 y C2 presentan un desplazamiento
batocrómico respecto a los espectros de L1 y C1, ya que el anillo pirazólico se encuentra
sustituido por un grupo nitro que aumenta la conjugación del anillo y permite que los
orbitales HOMO y LUMO tengan una brecha energética menor.53 Por lo anterior, las
bandas presentan una mayor longitud de onda.
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
61
Figura 22. Comparación de los espectros UV-Vis de C1 y L1.
En cada uno de los espectros de los complejos se observó una banda ancha en la región
visible entre 900-700 nm, las cuales están asociadas a las transiciones d-d del centro
metálico Cu(II) (Figura 23). Estas bandas en 805 nm (C1) y 845 nm (C2) son atribuidas a
la transición electrónica 2A1←2B1, la cual según la literatura, se observa en complejos de
Cu(II) pentacoordinados.67 Al comparar estas dos bandas, se observa el mismo efecto
batocrómico descrito anteriormente.
Figura 23. Comparación entre los espectros de absorción en la región UV-Vis de
C1 (línea verde oliva) y C2 (línea verde esmeralda).
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
200 250 300
Ab
sorb
anci
a
(nm)
C1
L1
845
805
0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
0,3
0,35
0,4
0,45
0,5
200 400 600 800
Ab
sorb
anci
a
λ (nm)
C2
C1
62 Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
El análisis de la estabilidad de los complejos C1 y C2 se hace con el fin de evaluar la
probabilidad de que los compuestos tengan potencial actividad antibacteriana. Este estudio
se realiza conforme a un protocolo establecido en el grupo de investigación GUIQUICB.
Debido a que es importante observar que la esfera de coordinación y su integridad
estructural no sufran cambios cuando se encuentran en disolución. Con base en lo
anterior, se realizó un estudio de estabilidad de los complejos C1 y C2 en disolución,
donde el disolvente utilizado fue MeOH. Se realizó una disolución con una concentración
de 6,2x10-4 M para C1 y 5,7x10-4 M para C2, a las cuales se les realizaron espectros de
absorción UV-Vis, en intervalos de tiempo definido hasta completar las 48 h después de
realizada la disolución. Los espectros fueron medidos en la región de 450 a 900 cm-1, con
el fin de observar si las bandas d-d de los complejos sufrían desplazamientos o
cambios. En la Figura 24 y Figura 25 se muestran los espectros realizados al
complejo C1 y C2, respectivamente. En ellas se puede observar que las bandas d-d de los
complejos no sufren ningún cambio a través del tiempo, lo que demuestra
que los complejos pentacoordinados en disolución permanecen estables.
Figura 24. Estudio de estabilidad por medio de espectroscopía UV-Vis de C1.
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
450 550 650 750 850
Ab
sorb
anci
a
λ(nm)
0,08 h
0,16 h
0,5 h
1 h
2 h
5 h
15 h
20 h
24 h
30 h
35 h
40 h
48 h
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
63
Figura 25. Estudio de estabilidad por medio de espectroscopía UV-Vis de C2.
5.5.4 Conductimetría
La conductividad molar calculada para C1 y C2 utilizando MeOH como disolvente. Se usó
este disolvente debido a que tiene una constante dieléctrica alta (32.6) es decir, una alta
polaridad, lo que le confiere propiedades de solubilizarían de diferentes solutos.68 Las
medidas de conductividad fueron tomadas a una concentración de 1x10-3 M en cada uno
de los complejos. La conductividad molar para los complejos C1 y C2 fue de 100,8 y 120,8
Ω-1 cm2 mol-1, respectivamente. Estos valores se encuentran en el rango reportado por
Geary para un complejo electrolito 1:1 disuelto en MeOH. Con los resultados obtenidos se
puede hacer una diferencia en la estructura de los complejos en estado sólido y en
disolución, ya que, con los análisis de IR y TGA se puede corroborar la estructura
propuesta del complejo en la cual el cobre se encuentra coordinado a dos coligandos cloro.
El comportamiento de los complejos en disolución como electrolitos probablemente se
debe a la sustitución de una molécula de cloro por una de MeOH en la esfera de
coordinación. Lo anterior se puede sustentar con la teoría de la influencia trans, la cual
afirma que dos ligandos en posición trans usan el mismo orbital del metal para unirse a él.
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
450 550 650 750 850
Ab
sorb
anci
a
λ(nm)
0,08 h
0,6h
0,5 h
1 h
2 h
5 h
15 h
20 h
24 h
30 h
35 h
40 h
48 h
64 Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
Cuando uno de los ligandos tiene una mejor capacidad σ-donora, como el cloro, genera
que el ligando trans a él no done sus electrones de la misma forma, volviendo más lábil el
enlace formado.56 Teniendo en cuenta esta teoría y los análisis previos, probablemente los
dos coligandos cloro presentes en el complejo presentan una isomería trans, lo cual
permite que una molécula de MeOH sustituya un coligando cloro y forme un complejo
iónico en una proporción 1:1, lo cual es acorde a los resultados obtenidos en la
conductimetría. Lo anterior, concuerda con el análisis del complejo en disolución en la
absorción en la región el UV-Vis, pues se mantiene la estructura planteada del complejo
pentacoordinado.
6. Conclusiones
Se logró sintetizar los ligandos tipo “pincer” asimétricos L1 y L2 derivados de pirazol y
ftalimida, los cuales no han sido reportados en la literatura. L1 y L2 fueron caracterizados
por medio de técnicas espectroscópicas (IR, UV-Vis, Raman, RMN), espectrometría de
masas, análisis termogravimétrico y análisis elemental. Además, la estructura de los dos
ligandos fue elucidada por medio de la técnica de difracción de Rayos X de monocristal.
Adicionalmente, se sintetizaron dos nuevos complejos de Cu(II) C1 y C2 derivados de los
ligandos L1 y L2, los cuales fueron caracterizados mediante el uso de técnicas
espectroscópicas (IR, UV-Vis, Raman), y conductimetría, análisis elemental y
termogravimétrico. Teniendo en cuenta los resultados obtenidos en estos análisis, se
propone que en estado sólido los complejos C1 y C2 son pentacoordinados con
dos coligandos cloro dentro de la esfera de coordinación. En disolución los
complejos presentan un comportamiento iónico 1:1, con lo cual se propone una molécula
de MeOH y un coligando cloro dentro de la esfera de coordinación, así como un ión cloruro
como contra ión. Finalmente, los estudios de estabilidad indicaron que los
complejos C1 y C2 fueron estables en disolución hasta 48 h después de ser disueltos en
MeOH.
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
65
7. Perspectivas
Para poder confirmar la geometría de cada uno de los complejos se recomienda realizar
otros análisis. Como por ejemplo realizar el espectro de absorción en la región del UV-Vis
en un rango más amplio, de 200-1000 nm, para lograr apreciar una segunda banda
correspondiente a las transiciones d-d en los espectros de los complejos C1 y C2. Esto
debido a que, según la literatura, la longitud de onda e intensidad que presente esta
segunda banda indicará si los complejos presentan una geometría bipiramide trigonal o
pirámide base cuadrada.
Por otro lado, para poder identificar la isomería cis o trans de los complejos se recomienda
realizar un espectro de absorción en la región de infrarrojo de menor energía, ya que en
ambas geometrías se espera para el isómero trans una sola banda en la región de 350-
250 cm-1, correspondiente a la vibración del enlace υ(Cu-Cl); mientras que el isómero cis
presenta dos bandas correspondientes a las vibraciones del enlace υ(Cu-Cl) en la misma
región.53 Del mismo modo, se propone ampliar la caracterización de los complejos C1 y
C2, llevando a cabo estudios de Rayos X de monocristal, con el fin de ayudar a determinar
la geometría de los complejos.
Finalmente, debido a la buena estabilidad en disolución de C1 y C2, se sugiere realizar su
evaluación de la actividad antimicrobiana.
66 Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
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8. Información soporte
Figura S1. Espectro 1H RMN de 1. ................................................................................ 76
Figura S2. Espectro 1H RMN de 2. ................................................................................ 77
Figura S3. Espectro de IR de 2. ..................................................................................... 77
Figura S4. Espectro 1H RMN de 3. ................................................................................ 78
Figura S5. Espectro de IR de 3. ..................................................................................... 78
Figura S6. Espectro 1H RMN de L1. .............................................................................. 79
Figura S7. Espectro 13C RMN de L1. ............................................................................. 80
Figura S8. Espectro DEPT-135 de L1. .......................................................................... 80
Figura S9. Espectro bidimensional HSQC de L1. .......................................................... 81
Figura S10. Espectro IR de L1 ...................................................................................... 81
Figura S11. Espectro de masas de alta resolución (HRMS) de L1. ............................... 82
Figura S12. Espectro UV-Vis de L1. .............................................................................. 82
Figura S13. Espectro 1H RMN de L2 ............................................................................. 83
Figura S14. Espectro 13C RMN de L2. ........................................................................... 84
Figura S15. Espectro DEPT-135 de L2.......................................................................... 84
Figura S16. Espectro bidimensional HSQC de L2. ........................................................ 85
Figura S17. Espectro IR de L2. ..................................................................................... 85
Figura S18. Espectro de masas de alta resolución (HRMS) de L2. ............................... 85
Figura S19. Espectro UV-Vis de L2. .............................................................................. 86
Figura S20. Espectro IR de C1. ..................................................................................... 86
Figura S21. Espectro UV-Vis de C1. .............................................................................. 87
Figura S22. Curvas TGA y DTG para C1. ...................................................................... 87
Figura S23. Espectro IR de C2. ..................................................................................... 88
Figura S24. Espectro UV-Vis de C2. .............................................................................. 88
Figura S25. Curvas TGA y DTG para C2. ...................................................................... 89
76 Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
8.1 Caracterización de los precursores
Figura S1. Espectro 1H RMN de 1.
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
77
Figura S2. Espectro 1H RMN de 2.
Figura S3. Espectro de IR de 2.
78 Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
Figura S4. Espectro 1H RMN de 3.
Figura S5. Espectro de IR de 3.
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
79
8.2 Caracterización de los ligandos L1 y L2 8.2.1 Caracterización de L1
Figura S6. Espectro 1H RMN de L1.
80 Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
Figura S7. Espectro 13C RMN de L1.
Figura S8. Espectro DEPT-135 de L1.
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
81
Figura S9. Espectro bidimensional HSQC de L1.
Figura S10. Espectro IR de L1
82 Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
Figura S11. Espectro de masas de alta resolución (HRMS) de L1.
Figura S12. Espectro UV-Vis de L1.
285
265
218
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
200 250 300 350 400 450 500
Ab
sorb
anci
a
(nm)
L1
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
83
8.2.2 Caracterización de L2
Figura S13. Espectro 1H RMN de L2
84 Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
Figura S14. Espectro 13C RMN de L2.
Figura S15. Espectro DEPT-135 de L2.
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
85
Figura S16. Espectro bidimensional HSQC de L2.
Figura S17. Espectro IR de L2.
Figura S18. Espectro de masas de alta resolución (HRMS) de L2.
86 Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
Figura S19. Espectro UV-Vis de L2.
8.3 Caracterización de los complejos de Cu(II) C1 y C2
Figura S20. Espectro IR de C1.
288
268
219
0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
0,3
0,35
0,4
0,45
200 250 300 350 400 450 500
Ab
sorb
anci
a
(nm)
L2
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
87
Figura S21. Espectro UV-Vis de C1.
Figura S22. Curvas TGA y DTG para C1.
265
219
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
200 250 300 350 400 450 500
Ab
sorb
anci
a
(nm)
C1
DE- C1
14,5 %
36,9%
Temperatura Máx: 333,109 °C
Temperatura Máx: 182,637 °C
19 %
Pe
so (
%)
d(p
eso
) / d(T
) ((%) / (°C
))
Temperatura T (°C)
88 Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
Figura S23. Espectro IR de C2.
Figura S24. Espectro UV-Vis de C2.
285
267
221
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
200 250 300 350 400 450 500
Ab
sorb
anci
a
(nm)
C2
Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-
simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana
89
Figura S25. Curvas TGA y DTG para C2.
DE- C2
14,1 %
28,7 %
15,1 %
Temperatura Máx: 266,270 °CTemperatura Máx: 218,179 °C
Temperatura Máx: 409,425 °C
Pe
so (
%)
d(p
eso
) / d(T
) ((%) / (°C
))
Temperatura T (°C)