síntesis de ácidos grasos
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Síntesis de ácidos grasos
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Rasyslami.jpg
Síntesis de Novo de Ácidos Grasos
Procedencia de los ácidos grasos - Dieta - Degradación de TAGs del tejido adiposo - Síntesis de novo
Los seres humanos adultos tiene poca necesidad de síntesis de novo de ácidos grasos
la ingestión de la dieta aporta las grasas y lípidos necesarios.
Su síntesis es fundamental durante el desarrollo embrionario
en las glándulas mamarias durante la lactancia cuando hay superávit de energía (guardarlo como TAG)
Tejidos que pueden sintetizar Ac. Grasos
Tejido adiposo
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Gray1224.png
HÍGADO
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Yellow_adipose_tissue_in_paraffi
n_section_-_lipids_washed_out.jpg
Los ácidos grasos se sintetizan y se degradan por vías diferentes y en lugares diferentes
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Saturated_Fatty_Acid_Synthesis.png
La síntesis de ácidos grasos
en el citoplasma
1) Activación
2) Condensación
3) Reducción
4) Deshidratación
5) Reducción
http://en.wikipedia.org/wiki/File:LCHAD_deficiency.jpg
La degradación de ácidos grasos
en la matriz mitocondrial
1) Activación
2) Oxidación
3) Hidratación
4) Oxidación
5) Tiólisis
Activación
Elongación
Terminación
Condensación
Reducción
Deshidratación
Reducción
La síntesis de ácidos grasos consiste en la repetición de una seria de reacciones de
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Saturated_Fatty_Acid_Synthesis.png
La síntesis de ácidos grasos
en el citoplasma
1) Activación
2) Condensación
3) Reducción
4) Deshidratación
5) Reducción
Enzima Acetil CoA carboxilasa
Contiene Biotina como grupo prostético
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:ACAC_mechanism.png
ATP
Pasos:
• Formación del intermediario de carboxibiotina a expensas de ATP
• Transferencia del CO2 desde el intermediario al acetil-CoA para formar malonil CoA
La formación de malonil-coenzima A es la etapa limitante en la síntesis de ácidos grasos
La biotina
sirve como un
transportador
del CO2 activado
ΔGo’=-20 kJ/mol
Piruvato
carboxilasa
Fosfoenolpiruvato
carboxilasa
Recuerden… mecanismo similar
en la Gluconeogénesis…
Los intermediarios en la síntesis de los ácidos grasos están unidos a una proteína portadora de acilo (ACP) y no a CoA
Proteína portadora de acilo Coenzima A
Grupo prostético
fosfopanteteína
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Act_acp.png
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Saturated_Fatty_Acid_Synthesis.png
Condensación
Reducción
Deshidratación
Reducción
Elongación
secuencia repetida de 4 reacciones
llevada a cabo por el Complejo de la Acido Graso Sintasa
hasta la obtención del palmitato (C16)
Enzima Sigla en inglés
Proteína transportadora de acilo ACP
Acetil-CoA-ACP transferasa AT
β-cetoacil-ACP sintasa KS
Malonil-CoA-ACP transferasa MT
β-cetoacil-ACP reductasa KR
β-hidroxiacil-ACP deshidratada HD
Enoil-ACP reductasa ER
Complejo de la Acido Graso Sintasa
7 sitios activos diferentes
síntesis del ácido graso a partir de los precursores unidos covalentemente por enlace tioéster al grupo sulfidrilo (-SH)
de una fosfopanteína de la unidad ACP
de la cisteína de la KS = β-cetoacil-ACP sintasa Lehninger-Biochemistry 4ta.
Edición 2005
La Acetil-CoA-ACP transferasa (AT) mueve una unidad de acetilo desde el coenzima A hasta la proteína portadora de acilos (ACP) luego la β-cetoacil-ACP sintasa (KS) acepta la unidad de acetilo (enlace tioéster con el –SH de una Cys de dicha proteína
Lehninger-Biochemistry 4ta.
Edición 2005
La Malonil CoA-ACP transferasa (MT)
mueve una unidad de malonil desde el coenzima A hasta la proteína portadora de acilos (ACP) Se une al grupo SH del cofactor fosfopantetaína de la ACP
Lehninger-Biochemistry 4ta.
Edición 2005
1 - Reacción de condensación por la β-cetoacil ACP sintasa (KS)
En la reacción de condensación se forma una unidad de 4C
a partir de una unidad de 2C y otra de 3C, liberándose CO2
Grupo malonilo
Grupo acetilo (primer grupo del
ácido graso naciente)
Condensación
Acido graso sintasa
KS
KS
Se forma
Acetoacetil-ACP
2 - Reacción de reducción utilizando NADPH por la β-cetoacil ACP reductasa (KR)
Reducción
KR
KR
Se reduce a
D-3-hidroxibutiril-ACP
3 - Reacción de deshidratación por la β-hidroxi acil ACP deshidratasa
Deshidratación
HD
HD
Se deshidrata a
Crotonil-ACP
4 - Reacción de reducción con NADPH por la Enoil ACP reductasa (ER)
Reducción
FIN DE LA PRIMERA RONDA DE ELONGACIÓN
Grupo acilo saturado
Alargado en 2 carbonos
Reducción
ER
ER
Se reduce
a Butiril-ACP
Translocación del ácido graso en crecimiento al la β-cetoacil-ACP sintasa (KS)
La Acetil-transacetilasa (AT)
Es menos específica que la
Malonil CoA-ACP transferasa (MT)
¿Por qué será?
SEGUNDA RONDA DE ELONGACIÓN
Luego de transferido el grupo Butirilo de la ACP a la β-cetoacil ACP sintasa (KS) ocurre una nueva condensación, esta vez entre el butiril con otro Malonil-CoA
Siempre toma el
Malonil-CoA
Butiril-ACP
Lehninger-Biochemistry 4ta.
Edición 2005
En posteriores ciclos se van añadiendo grupos de dos átomos de carbono hasta llegar al C16-β-cetoacil-ACP.
tioesterasa
Acetil-CoA + 7 malonil-CoA + 14 NADPH +20+ →
palmitato + 7 CO2 = 14 NADP+ + 8CoA + 6H2O
La síntesis de malonil-CoA empleados en la reacción anterior:
7 Acetil-CoA + 7 CO2 +7 ATP → 7 malonil-CoA + 7ADP + 7Pi + 14H+
Reacción Global de la Síntesis de Palmitato (C16)
8 Acetil-CoA + 14NADPH + 7H+ + 7ATP
Palmitato + 14NADP+ + 8 CoA + 6H2O + 7ADP + 7Pi
La biosíntesis de ácidos grasos tiene lugar en el citoplasma Pero el Acetil-CoA se produce y encuentra en la Mitocondria
¿ Cómo llega el Acetil-CoA al citoplasma ?
La biosíntesis de AG requiere mucho NADPH
¿ De dónde se obtiene ?
Asuntos a resolver durante la síntesis de ácidos grasos
El citrato es el transportador de Acetil-CoA
Luber Stryer Bioquímica. Séptima Edición 2012
Origen del NADPH utilizado en la síntesis de ácidos grasos
Se genera un NADPH por cada Acetil-CoA transferido desde la mitocondria al citosol
El resto del NADPH proviene de la vía de las pentosas fosfato
Estructura de la Sintasa de ácidos grasos de E.coli
Lehninger-Biochemistry 4ta.
Edición 2005
La estructura de la sintasa se ha conservado a lo largo de la evolución
Lehninger-Biochemistry 4ta.
Edición 2005
Cuando una célula tiene más que suficiente combustible metabólico el exceso lo convierte en ácidos grasos que almacenará como triacil gliceroles
La Acetil CoA carboxilasa
•se inhibe por Palmitato, el producto final de la síntesis de ácidos grasos
•ejemplo de retroalimentación negativa
• se activa alostéricamente por Citrato
Existe además, otro nivel de
regulación que es hormonal
Acetil CoA
carboxilasa
Citrato
liasa
Insulina desencadena
activación
Glucagón/ Epinefrina
desencadena
Fosforilación/inactivación
Citrato
Acetil-CoA
Malonil-CoA
Palmitoil-CoA
Malonil-CoA
Sólo en plantas
Elongación
Elongación
Insaturación
Insaturación
Insaturación
Insaturación Insaturación
Elongación
Insaturación
Los ácidos grasos de mayor número de carbonos se sintetizan en el Retículo Endoplásmico (en menor grado en la membrana externa mitocondrial), a partir del Palmitato por adición de acetilos a través de un sistema enzimático de Elongación de Acidos Grasos .
Los ácidos grasos insaturados se producen a partir de Palmítato o Esteárico, introduciendo dobles enlaces por la acción oxidativa de Acido Graso Acil CoA Saturasa
No podemos sintetizar todos los ácidos grasos (Linoleico) lo debemos adicionar con la dieta
Comparación entre la síntesis y la degradación de ácidos grasos
Además de sintetizar ácidos grasos…
¿Qué otra cosa podemos hacer con el Acetil CoA?
Cuando el Acetil CoA no se oxida por el Ciclo de Krebs
(ejemplo en situación de ayuno)
En las mitocondrias hepáticas se transforma
en CUERPOS CETONICOS
Acetona
Acetoacetato
D-β- hidroxibutirato
Exhalado en la respiración
Se exportan desde el hígado y utilizan como fuente de energía por
otros tejidos.
Se derivan intermediarios de Krebs a la síntesis de
glucosa
La Glucosa se exporta como combustible al
cerebro y otros tejidos
Los cuerpos cetónicos se exportan como fuente de energía al corazón, músculo, riñones y cerebro
Situación
de ayuno
Que ocurre en
el hígado
En estos órganos, los cuerpos cetónicos pueden transformarse en Acetil-CoA para su incorporación en el Ciclo de Krebs.
Entran al Ciclo de Krebs para su oxidación
Cada molécula de albúmina se combinan aproximadamente 3 moléculas de ácido graso
Pero pueden llegar a transportar hasta 30 si la necesidad es extrema
¿Cómo se transportan los ácidos grasos libres?
Estructura cristalina de la Sero Albúmina Humana (HAS) unida a seis moléculas de ácido
palmítico
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:ALB_structure.png