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AVISO FARMANUARIOPOCKET O QUE?

Sistemas terapéuticos de penetración transdérmica

Mayo 2008 • en Medicina 121

El prestigioso Dermatólogo, Dr. Kligman, expresaba: “Nada penetra la piel libreo fácilmente, pero todo puede penetrar en algún grado”.La piel es una membrana con permeabilidad selectiva a distintas sustanciasquímicas, que pueden ser absorbidas a través de ella hacia la circulaciónsistémica. Esta absorción transepidérmica es una función fisiológica que seaprovecha para la administración de drogas y principios activos.En este trabajo se considerarán los Sistemas Terapéuticos Transdérmicos (STT)y fundamentalmente los “Nuevos" Sistemas Terapéuticos Transdérmicos desustancias o "Mejoradores de la Difusión”. Médico Dermatólogo

IntroducciónLos Sistemas Terapéuticos Transdérmicos(STT) se diseñan para permitir el paso de mo-léculas farmacológicas a través de la piel intac-ta de forma controlada. Dos factores principa-les determinan el éxito del transporte transdér-mico: las propiedades biológicas de la piel ylas propiedades fisicoquímicas del principioactivo o droga.(1,2,3,4,5,10,17)

Con los STT, se abren las puertas a un grandesafío: vencer los obstáculos que impone lapiel, que se comporta como una membrana se-lectivamente permeable. Estos sistemas cons-tituyen una alternativa a las vías tradicionales(oral, parenteral, subcutánea, intramuscular) deadministración de principios activos y medica-mentos.

Las ventajas del transporte de fármacos a tra-vés de la piel y el uso de STT son:• Ser más eficaz, con menor riesgo de efec-

tos secundarios, debido al transporte delactivo de forma más constante, liberacióngradual y flujo controlado.

• Se alcanzan niveles sanguíneos uniformes,constantes y sostenidos debido al ingresode una cantidad constante de principio ac-tivo.

• Evita tener que ser metabolizado en pri-mer lugar por el hígado.

• Puede actuar sobre un área objetivo.• Indoloro, de fácil uso, buena aceptación,

optimiza la adherencia al tratamiento.

Históricamente, los STT se desarrollaron paratransportar fármacos a la piel (transporte tópi-co), o bien a través de la piel, a los tejidos subya-centes y a la circulación general (transporte trans-dérmico).

Los primeros STT aparecen a fines de 1970,sistemas que permiten una liberación constan-te, sostenida y programada del principio activoo fármaco, hasta la circulación sistémica o lostejidos circundantes.(2,3)

El estudio de la permeabilidad molecular trans-cutánea, es uno de los primeros pasos para eva-luar los sistemas de difusión de drogas trans-dérmicos. En la literatura se han reportado múl-tiples investigaciones con modelos in vivo e invitro, desde hace mucho tiempo.(1)

Desde hace más de 60 años se han realizadoconsiderables avances en el mecanismo por elcual drogas o principios activos logran atrave-sar la barrera de la piel,(2) quién inhibe en for-ma selectiva y efectiva su penetración.(2,5)

La sofisticada tecnología ha encontrado a nivelmolecular rutas de transporte de drogas a tra-vés de las membranas biológicas, e investiga laforma en que la función de barrera puede sermodulada por excipientes cuyos activos se for-mulan.(3)

La piel presenta diferentes estructuras que ac-túan como barrera para la penetración de dro-gas. El estrato córneo cumple la función de ba-rrera altamente lipofílica, evitando la pérdidaexcesiva de agua y previniendo la penetraciónde moléculas. Los corneocitos queratinizados

Sistemas terapéuticos depenetración transdérmica

Dra. Patricia SUR MILNER

SUR MILNER P

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conforman una barrera que dificulta el pasajede moléculas, independiente de su tipo. Para ellose necesita un complejo proceso de diferencia-ción de los queratinocitos, que culmina con laelaboración de una capa córnea sumamente pro-tectora. Este proceso corresponde a la expre-sión de muchos genes específicos, participan-do en el mismo, numerosos factores de trans-cripción, enzimas, lípidos, y proteínas estruc-turales.(6,7)

Existe una correlación particular entre la com-posición del cemento lipídico intercelular y laeficacia de la función protectora de la capa cór-nea. Los lípidos hidrofóbicos intercelulares lohacen impermeable a las sustancias hidrofíli-cas.(8)

Hay un predominio de lípidos neutros y pola-res en las capas profundas, que son reemplaza-dos progresivamente por lípidos menos polarescomo ceramidas, esteroles libres, ácidos gra-sos libres, triglicéridos, ésteres de colesterol yotros componentes no polares en las capas su-perficiales.

Por tanto, lo que interesa a todo Sistema Tera-péutico Transdérmico, es la capacidad del prin-cipio activo o droga, de sortear la barrera de lapiel, difundirse a través de ésta en cantidad su-ficiente, y lograr el efecto terapéutico deseado.

La difusión de las drogas a través de las mem-branas biológicas depende: del tamaño mole-cular, del peso molecular <400, del grado desolubilidad y de ionización y del equilibrio dela liposolubilidad e hidrosolubilidad.(15)

Los principios activos o fármacos aplicados enla superficie de la piel, tienen tres rutas posi-bles de penetración a través de la misma: (Fig.1)1. vía glándulas écrinas y sus conductos,

2. a través de la capa córnea: (Fig. 2)

• vía intercelular donde se encuentran ce-ramidas, ácidos grasos, colesterol, éste-res de colesterol, siendo ésta la vía másfrecuente.

• vía transcelular siguiendo una ruta queatraviesa los corneocitos

3. vía folículo piloso y su glándula sebácea.(5,9,11,12)

Categorías de los SistemasTerapéuticos Transdérmicos

Los Sistemas Terapéuticos Transdérmicos se di-viden en tres categorías:(4,13,10)

1) Sistemas de Transporte Transdérmicos Pasivos

2) Sistemas de Transporte Transdérmicos Activos

3) “Nuevos” Sistemas Terapéuticos Transdérmicos

o Mejoradores de la difusión

1) Sistemas de TransporteTransdérmicos Pasivos

El transporte pasivo de drogas y principios ac-tivos a través de la piel, se efectúa mediante ladifusión de éstas sustancias a través de la mis-ma, en función de un gradiente de concentra-ción como fuerza motora. Penetran por difu-sión pasiva dependiendo de la interacción delos fármacos, la piel y los excipientes.

Las sustancias penetradoras pueden, o bien con-centrarse en el estrato córneo o bien penetrar ala epidermis de donde difunden a la dermis ydesde allí más profundamente hacia los tejidoslocales o introducirse en la microcirculación,incorporándose al flujo sanguíneo para un efectosistémico.

El STT pasivo puede potenciarse mediante laoclusión de la misma con “Parches” o con sus-tancias “oclusivas”.(4,13,14,16)

2) Sistemas de TransporteTransdérmicos Activos

Los STT activos requieren de una fuerza físicapara promover el paso de las sustancias a tra-vés de la piel.(4)

Los Sistemas de Transporte TransdérmicosActivos se dividen en:• Iontoforesis• Electroporación• Fonoforesis• Microagujas

Figura 1



IontoforesisMediante corriente galvánica (unidireccional),la Iontoforesis permite la introducción de dro-gas o principios activos a través de la piel, pu-diendo llegar a ser una potente herramienta te-rapéutica de extensa utilidad, no invasiva, se-gura, con mínimos efectos adversos.

La Iontoforesis permite la penetración transdér-mica de moléculas iónicas y a la vez solubles enagua. Las moléculas son literalmente “empuja-das” a introducirse en el tejido por la acción dela repulsión de los polos de igual signo, es decir:el polo negativo repulsa a los iones negativosdel medicamento. Lo mismo ocurre con el polopositivo.

Los primeros usos de la Iontoforesis como Sis-tema Terapéutico Transdérmico, datan de prin-cipios del siglo XX. En 1930 y 1940, la Ionto-foresis ya se utilizaba para la penetración desustancias a través de la piel, pero recién déca-das después gana adeptos científicos. Es en1980, con el afán de ampliar el rango de drogasionizables, que se acepta a la Iontoforesis comouna alternativa viable como ruta de administra-ción de drogas o principios activos. Se destacaque actualmente, se siguen desarrollando nu-merosas estrategias para expandir el número dedrogas para ionizar con múltiples fines.(18,19,20,51)

En la Iontoforesis, el movimiento que una mo-lécula necesita para atravesar la piel, se atribu-ye a tres componentes:

• Difusión pasiva.• Electromigración.• Electroósmosis.

Cada fenómeno es independiente. El rol que pre-senta la difusión pasiva es usualmente menorcomparado con los otros dos mecanismos, es-pecialmente tratándose de moléculas con car-ga, polares.(21,22,23,24)

De acuerdo a la Ley de Faraday, el transportede la droga a través de la piel por Iontoforesis,depende de la totalidad de la corriente aplica-da.(19,25) Por lo tanto, en principio se podría au-mentar la difusión de sustancias, aumentandola magnitud de la corriente aplicada. Algunosestudios no están de acuerdo; reportan que aun-que se apliquen corrientes mayores, hay unadensidad de corriente limitante, por encima dela cual no se ven mayores aumentos en el trans-porte o electromigración.(20)

Los efectos secundarios en general son bien to-lerados y son transitorios, a saber, sensación dehormigueo, calor, prurito, eritema e irritación.Es importante destacar que corrientes mayorespueden provocar dolor y disconfort.

Las aplicaciones terapéuticas de la Iontoforesisson múltiples:(10) anestésicos locales, drogasantiinflamatorias(29) y se encuentran en ensayoinsulina, factor liberador de la hormona del cre-cimiento, hormona liberadora de la hormona lu-teinizante, leuprorelina, vasopresina, proteínasy péptidos,(30,31) drogas oncológicas,(36,37) entre

SPEFARPERFECTIL

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Figura 2

L’OREALDERMABLEND



HIGIAMIDERMUS

IMPAR ABAJO

otras. La Iontoforesis se aplica en diversas es-pecialidades médicas: Dermatología,(20, 21, 36, 52,

53, 54) Oncología,(37) Oftalmología,(34, 35) Otorrino-laringología,(28, 29) Odontología y PatologíaOral,(27, 29) etc.

En un futuro cercano se ampliarán sus usos,dado que si bien la Iontoforesis es una técnicaque se usa hace muchos años, ha resurgido elinterés de la misma, dado la efectividad que hademostrado para la penetración de diferentessustancias para el tratamiento de diversas pato-logías, destacando que día a día se están descu-briendo nuevas drogas para ionizar.

Electroporación (38,39,40,41,42,43,44)Son microimpulsos electromagnéticos de co-rrientes eléctricas de alto voltaje y pulsos cor-tos controlados y regulables, que producen elec-tropermeabilidad, alterando el potencial demembrana de la célula dilatando vías ya exis-tentes, formando “poros” en las membranas y“poros acuosos”, (Acuaporinas), a través de lasmembranas lipídicas celulares. Por tanto éstemétodo ha demostrado el transporte transdér-mico de múltiples sustancias mediante la aper-tura de poros o canales intercelulares. La basemolecular de la formación de poros no está to-talmente aclarada.

La célula recupera su integridad cuando se nor-maliza el potencial de membrana (mecanismoon- off), pero hay modificaciones metabólicasy estructurales. La matriz lipídica del estratocórneo retorna lentamente al estado de per-meabilidad normal aumentando la pérdida tran-sepidérmica de agua y se produce un reordena-miento estructural de la matriz celular, aumen-ta el contenido acuoso del estrato córneo y hayperturbación del orden estructural de los lípi-dos interlamelares e intralamelares.

Con la electroporación se logra una penetracióntransdérmica de cualquier principio activo ió-nico y no iónico (a diferencia de la Iontoforesisque solamente permite utilizar activos iónicos),o de moléculas hidrosolubles y liposolubles,incluso de tamaño no pequeño.

Se utiliza para su aplicación un complejo lipo-somado; la capacidad de absorción de los prin-cipios activos puede aumentar hasta 400X.

Cuando por experimentación se realiza electro-poración, hay un porcentaje de muerte celularconsiderable; por esta razón no se debe usar enestética facial.(39,69,70,71)

Las aplicaciones en Medicina de la Electropo-ración son múltiples, a saber: patologías infla-matorias, terapia del dolor, quimioterapia, neo-plasias, introducción de péptidos oncológicos,introducción de anticuerpos DNA y RNA etc.,encontrándose en investigación.

FonoforesisUltrasonido aplicado de forma tópica para po-tenciar la penetración en la piel de los principiosactivos. Pueden ser moléculas de gran tamañocomo las de insulina, interferón gama, eritropo-yetina, etc.

Los pulsos de onda ultrasónicas producen bur-bujas cavitarias en las capas lipídicas permeabi-lizando temporalmente la piel, abriendo cana-les a través de las células cutáneas.

Cuando cesa la acción de los pulsos de ultraso-nido, los lípidos se reordenan rápidamente y lapiel recobra su semipermeabilidad.(4)

Microagujas(45,46,47,48,49,50)Las agujas microscópicas crean microporos enel estrato córneo de la piel, permitiendo el pa-saje de moléculas, no generando dolor ni san-

DERMURDERMO ACTIV

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grado. Su fabricación está realizada con crista-les de silicona, titanio y polímeros especialesbiocompatibles y biodegradables utilizando latecnología de microfabricación. Los micropo-ros disminuyen la resistencia del estrato cór-neo a la difusión.

Las microagujas penetran el estrato córneo de-positando la droga o el principio activo en la epi-dermis o en la dermis. Desde allí la droga puededifundir rápidamente distribuyéndose en la pielo hacia los capilares dérmicos y su posterior dis-tribución sistémica. Se utilizan para la introduc-ción de material genético, incluyendo DNA yolignucleótidos, péptidos, proteínas, insulina, etc.

3) “Nuevos” SistemasTerapéuticos Transdérmicos oMejoradores de la difusión

Investigaciones recientes, han podido identifi-car “Nuevos” Sistemas de Transporte Transdér-micos mediante el uso de Potenciadores de laPenetración Química.

Esta es una novedad en el área de investigacióny terapéutica y la inclusión de éstos sistemasquímicos, aumentan la penetración transcutá-nea de las drogas, la estabilidad y performancedel STT.

Estos promotores de la permeación son sustan-cias químicas, que son capaces de disminuir laresistencia difusional que ofrece la piel y tie-nen las siguientes propiedades: son seguros, notóxicos, farmacológicamente inertes, no aler-génicos y de rápida dispersión, lo que permitela recuperación de la función barrera de lapiel.(84,10,55,56)

Algunos Mejoradores de la Difusión, son com-puestos muy antiguos a los cuales actualmentese le ha descubierto ésta facilitación transitoriade la permeación cutánea.

Existen numerosos grupos químicos entre loscuales se incluyen, solventes orgánicos, ácidosgrasos y alcoholes, detergentes, surfactantes ymejoradores químicos propiamente dichos.(55,56)

Ejemplos de mejoradores químicos son: etanol,eter gliceril monoetil, monoglicéridos, isopro-pilmiristato, lauryl alcohol, terpenol, mentol, D-limoneno, beta-ciclodextrin, dimetilsulfoxido,polisorbatos, ácidos grasos (Ac. Oleico y Ac.Linoleico), SEPA.

El mecanismo exacto de acción de éstas sus-tancias no ha sido dilucidado. Se han propues-to acciones que incrementan la permeabilidadde la piel, como desnaturalización o modifica-ción de la queratina; alteración de los desmo-somas; modificación del dominio lipídico; es-timulación/modificación de las propiedades fí-sico-químicas de las drogas.(57)

Por lo tanto a continuación señalaremos Mejo-radores de la Difusión, que actualmente sondominio de la investigación:

a) Acidos Grasos. Tanto los ácidos grasos satu-rados como los insaturados tienen la propiedadde ser mejoradores de la penetración transcutá-nea, cuyo mecanismo es alterar la barrera delestrato córneo, permitiendo migrar principiosactivos y drogas en forma tópica. Los ácidosgrasos saturados e insaturados y sus derivados(Ac. Linoleico, Ac. Oléico, Ac. Araquidónico,Ac. Pentanoico, Ac. Hexanoico, Ac. Palmítico,Ac. Esteárico, Ac. Palmitoleico, etc.), han sidousados en una enorme variedad de sustanciaspara aplicación tópica, (shampoo, cremas, emul-sión, productos capilares, aceite de baño, lápizlabial, etc.), así como para incorporar pimecro-limus, 5 fluoracilo, tretinoína, corticoides, pép-tidos, y otras drogas.(67,68) El uso de los diferen-tes ácidos grasos se debe a que no son tóxicos yson considerados seguros para su aplicación;

SPEFARCORTIFAR

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L’OREALEFFACLAR



aunque a veces pueden producir cierto gradode irritación e inflamación, dependiendo delvehículo (ej.: propenilglicol).(55)

b) Aceites Esenciales y Terpenos. Comprendenuna amplia gama de compuestos de origen na-tural, que incrementan la difusión de molécu-las lipofílicas a través de la piel, a saber: D-limoneno, terpenol y acetil terpenol, 1,8-cineo-le, ascaridole, anethole, geraniol y ésteres delinalol, mentol, óxido de limoneno, eugenol,octahydro-1,8-dimethyl-7-naphtaleno, betabisabolol. Se ha ensayado su penetración condiferentes drogas: domperidona, verapamil, es-tradiol, indometacina, alprazolam, 5 fluoraci-lo, hidrocortisona.

Los terpenos han sido los mejoradores de la pe-netración más estudiados; prometen ser muy uti-lizados, por sus propiedades y por la baja inci-dencia de efectos adversos.(58,59,60)

c) SEPA. Es una sigla que significa: “Soft En-hancement of Percutaneous Absorption”, don-de “soft”, significa que el mejorador de la pe-netración presenta una acción temporaria y re-versible debido a su rápida desaparición. Pro-duce una disrupción del alineamiento normalde la capa bilipídica de las células del estratocórneo. Esta disrupción deja la piel tempora-riamente permeable, permitiendo a las drogaso principios activos difundir a través del estra-to córneo en la epidermis y luego dentro de ladermis, pudiendo penetrar el sistema sanguíneoa través de los capilares para el tratamiento deafecciones, tanto localmente como a distan-cia.(61,62)

La familia de los SEPA incluye algunos com-puestos comúnmente utilizados en la industria,como saborizantes y fragancias. Se han paten-tado por algunas empresas Dioxalanes y

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Dioxanes (SEPA marca registrada). Son far-macológicamente inertes, promueven la pene-tración de drogas y principios activos, son rá-pidamente metabolizados y son compatiblescon un amplio rango de activos ingredientesfarmacéuticos. Ya existen algunas formulació-nes con SEPA en la actualidad, (Opertone,Econail).

En un futuro cercano se desarrollarán formu-laciones con SEPA, combinados con drogas yprincipios activos, para ser más efectiva la apli-cación de las formulaciones, incluyendo geles,cremas, lociones, lacas, para múltiples trata-mientos.(61,62,63)

d) Otras Drogas. Ejemplos de potenciadores dela penetración química incluyen: padimato D,octil salicilato, octil metoxicinamato.

En la actualidad se utilizan como protectoressolares tópicos.

Estos nuevos potenciadores de penetración quí-mica de los protectores solares, merecen unaatención adicional, ya que son seguros, eficien-tes, según los hallazgos de un estudio reciente.

Es de destacar que su hallazgo como potencia-dores de la penetración fue fortuito. Su poderde mejorar la penetración se debe a su afinidadpor el estrato córneo.(4,64,65)

ConclusionesLos Sistemas Terapéuticos Transdérmicos, yespecialmente los “Nuevos” STT, o Mejorado-res de la Difusión, muchos de ellos en actualetapa de investigación, permiten una ampliaaplicación tópica de drogas, principios activosy cosmecéuticos, para varias patologías.

Esta tecnología, constituye una promesa encuanto que permite a los ingredientes activos,incluidos los que no se podían transportar pre-viamente, no solo ser transportados a través dela epidermis, sino también de forma específicaa una zona objetivo, inclusive, a través del sis-tema vascular a la vía sistémica.

El futuro asegura sistemas de transporte acti-vos cada vez más efectivos y para lograr estosobjetivos, se deben profundizar las investiga-ciones en el área histológica y fisiológica, paraver el mecanismo intrínseco de éstos mejora-dores de la difusión, lo que traerá como resul-tado el desarrollo de Sistemas TerapéuticosTransdérmicos, cada vez más precisos y segu-ros, con óptimos resultados terapéuticos, no soloen patologías dermatológicas sino también enpatología generales.

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Nota del Editor: El artículo consta de 71 referenciasbibliográficas. Por razones de espacio se publican solo55, las restantes se encuentran disponibles en la Editorialy pueden ser solicitadas a [email protected]

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