sistemas de liberación modificada de aplicación sobre … · • reservorios • matrices....
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Sistemas transdermales
• Lugar de administración: piel
• Efecto: sistémico
• La vía transdermal permite evitar efectosdel primer paso hepático, asegurando unnivel más alto y sostenido de droga. Laabsorción es favorecida por el efectooclusivo que incrementa la hidratación dela piel, factor primordial para la absorciónpercutánea.
Sistemas transdermales
• Permite la absorción percutánea defármacos, la transferencia de una drogadesde la superficie de la piel al estratocórneo y su posterior difusión por elestrato córneo a la epidermis, dermis yposterior micro circulación.
• La piel se comporta como una barrerapasiva que se opone a la difusión de lasmoléculas.
Permeabilidad
• Los experimentos de permeabilidad revelan que el estrato córneo hidratado tiene afinidad por los compuestos lipofílicos e hidrofílicos. El efecto de la variación regional de la piel puede ser importante se sugiere que el orden de difusión de moléculas simples a través de la piel es: plantar, palmar, dorso de manos, escrotal, pos auricular, axilar, cuero cabelludo, brazos, piernas y tronco.
• Los electrolitos en solución penetran mal por la piel
Ventajas:
• Evita riesgos e inconvenientes de la administración i.v.
• Aumenta la BD y eficacia de p.a. que sufren efecto de primer paso por v.o.
• Mantiene niveles plasmáticos constantes en forma prolongada.
• Cómodo para el paciente.
• Se puede interrumpir la administración fácilmente retirando el sistema.
FA7 Ed
• Son formas farmacéuticas que, cuando se
aplican sobre la piel sana, liberan el p.a. en la
circulación sistémica a través de la piel.
• Los sistemas comprenden generalmente una
cubierta exterior (barrera), un reservorio para el
pa., que puede tener una membrana de control
de velocidad, un adhesivo de contacto aplicado
a algún o todas las partes del sistema, la
inferfase sistema/piel y un envoltorio protector
que se quita antes de aplicar el sistema.
FA7 Ed
• La actividad de estos sistemas se define
en función de la velocidad de liberación
del p.a. del mismo.
• También puede declararse la duración
total de la liberación del p.a. del sistema y
su área superficial.
FA7 Ed
• Los sistemas transdérmicos de liberación
de p.a. funcionan mediante difusión:
difunde desde el reservorio, directamente
o a través de la membrana controladora
de velocidad y/o el adhesivo de contacto
si está presente y luego a través de la piel
a la circulación general.
FA7 Ed
• Los sistemas de liberación modificada
están diseñados para liberar el p.a. a una
velocidad constante, para lograr una
concentración sanguínea constante y
apropiada que se mantenga hasta que el
sistema sea retirado. En ese momento, la
concentración sanguínea desciende a
velocidad compatible con la
farmacocinética del p.a.
Principios activos
• Nitroglicerina (angina de pecho) Nitrodur y Nitroderm
• Clonidina (antihipertensivo)
• Nicotina (tratamiento para dejar de fumar) Nicotinell TTS
• Escopolamina (transtornos de viaje)
• Estradiol (terapia de reemplazo) Lindisc, Estragest TTS, Evorel, Evra, Trial Combi Sat
• Progesterona (anticoncepción)
• Diclofenac (antiinflamatorio)
• Fentanilo (analgésico opioide) Durogesic D-Trans y Talnur.
• Testosterona
• Tulobuterol
Aplicación
• Drogas con buena penetración cutánea,
• que no irriten o sensibilicen la piel,
• preferentemente moléculas lipofílicas pequeñas,
• cuando se requieren tratamientos prolongados
• Cuando se requieren niveles plasmáticos bajos
que se mantengan largos períodos de tiempo
• Drogas con amplio índice terapéutico
• Drogas con vida media corta
Promotores de absorción
• Sustancias que, actuando principalmente
sobre la matriz lipídica de la capa córnea,
facilitan la permeabilidad. Sirven de
promotores alcoholes, aminoácidos,
ácidos grasos y otras sustancias.
Control de liberación• Se emplean membranas microporosas para controlar el
suministro, las que están constituidas por películas de pocos mm de espesor, cuyos poros miden desde varios micrones hasta unos pocos A.
• Los materiales utilizados para hacer estas membranas son:– Celulosa regenerada,
– nitrato de acetato de celulosa,
– triacetato de celulosa,
– polipropileno,
– policarbonato
– polietetrafluoruroetileno
• Las propiedades barreras de éstas películas dependen del método de preparación del medio con el cual se llenan los poros, del diámetro de los poros, de la porosidad y de tortuosidad.
Otros componentes
• Adhesivos sensibles a la presión:
– Derivados de acrilatos
– Derivados de siliconas
– A base de gomas
• Membrana de respaldo:
– Etilenvinilacetato
– Propileno
– Cloruro de polivinilo
Reservorio
El sistema de reservorio se caracteriza por la inclusión de
un compartimiento líquido conteniendo una solución o
suspensión de la droga separado de la membrana de
liberación por una membrana semipermeable y adhesivo.
El adhesivo puede ser incorporado como una capa
continua entre la membrana y la superficie de liberación
o en la periferia.
Nitroderm TTS (Novartis)
Fórmula
Trinitrato de 1,2,3‐propanetriol (= nitroglicerina), 25 ó 50
mg en un sistema terapéutico transdérmico (TTS). La
nitroglicerina es un derivado de nitrito orgánico.
El número en las designaciones TTS 5 y TTS 10 del
producto indica la cantidad nominal de nitroglicerina (en
mg) que el sistema libera por espacio de 24 horas.
Transderm ® (Novartis)
• Consiste en un reservorio que contiene escopolamina, dispersa dentro de una matriz muy permeable, laminada, entre la membrana microporosa, que controla la liberación, y una membrana de respaldo extra que es impermeable a la droga y humedad. Los poros están cargados con un líquido muy permeable a la droga.
• Este sistema está destinado a prevenir y tratar las náuseas inducidas por el movimiento (mal de viaje) sin los efectos colaterales que acompañan normalmente la administración oral o intramuscular de la droga.
• Tiempo de acción: 48 a 72 hs
• Para la administración de hormonas también se ha utilizado éste tipo de sistema.
Transderm• Aspecto: confite.
• El p.a. está contenido en un reservorio y la liberación está controlada por una membrana microporosa interpuesta entre el reservorio y la piel. Se aplica detrás de la oreja donde la permeabilidad es excelente. Se usa para la administración de escopolamina.
Película de protección impermeable al agua y
componentes del sistema (membrana de respaldo)
Reservorio de la droga (gel, susp. o película rígida)
Membrana microporosa reguladora de la liberación
Capa adhesiva
hoja removible
Scopoderm (Ciba)
1,5 mg de escopolamina, con una carga inicial de 200 mcg liberados por la capa adhesiva dando una rápida saturación. Luego la membrana reguladora permite la liberación de 5 mcg/h desde el reservorio. El sistema está concebido para funcionar durante 3 días con el mismo fin que el anterior. La droga se presta para esta forma de administración ya que posee bajo índice terapéutico y vida media muy corta.
Estraderm (Ciba)
• 25, 50 y 100 mcg/día de estradiol durante
3-4 días como reemplazo hormonal
durante la menopausia. Se siguen 3
semanas de tratamiento y una de
descanso.
Trial-Sat (Beta)• El parche libera una dosis de 0,05 mg diarios, se dejan 7
días libres de tratamiento cada 3 semanas. Tiene una cinética de orden cero. Se requieren 200 veces menos droga que por vía oral por evitar el efecto de primer paso hepático. Terapia de reemplazo hormonal en postmenopausia
• Lugar de aplicación: debe adherirse a una zona cutánea seca, sana, limpia, lejos de las mamas y de los genitales, preferentemente en la pared anterior del abdomen, glúteos, muslos o brazos.
• Trial Sat de 25-50-100 mg (recambio cada 3-4 días)
• Trial Sat LA 25-50-100 mg (recambio semanal)
Poliestireno
Lámina de sostén
Adhesivo acrílico (reservorio
de estradiol)
Cubierta protectora (poliester siliconado)
Se retira antes de aplicar
Trial-Sat (Beta)
• Grosor: 0,24 mm y área: 15 cm2.
• Matriz autoadhesiva: polímero acrílico mezclado con un éster sintético de resina que mejora la adhesión a la piel. Para promover la permeabilidad del estradiol a través de la piel se agregó propilenglicol como cosolvente junto con ácido oléico. Esta mezcla disminuye las propiedades de barrera del estrato córneo.
Lindisc 50 (Bayer)
COMPOSICIÓN:
Cada parche transdérmico contiene:
Estradiol 3,8 mg
(equivalente a 3,9 mg de hemihidrato de estradiol)
Acrilato copolímero 99,90 mg, oleato de etilo 19,25 mg,
miristato de isopropilo 9,65 mg, monolaureato de
glicerilo 4,80 mg, film de polietileno de baja densidad
12,5 0 cm2, film de poliéster 12,5 0 cm2, csp.
Tasa de liberación nominal: 50 microgramos en 24 horas.
Lindisc 50
FORMA FARMACÉUTICA
Sist de adm transd compuesto por un parche que contiene
estradiol en una matriz adhesiva de acrilato. La
liberación se mantiene durante 7 días.
El sistema transdérmico de administración de estradiol
comprende dos capas, desde la superficie, una vez
aplicado sobre la piel, las mismas son: (1) un film
translúcido de polietileno y (2) una matriz de acrílico de
estradiol. La superficie adhesiva del parche se
encuentra cubierta por una lámina protectora de
poliéster (3), la que debe retirarse antes de su
aplicación.
El p.a. del sistema es el estradiol. Los restantes
componentes del sist son farmacológicamente inactivos.
Single-layer Drug-in-Adhesive
El sistema de droga + adhesivo en una sola capa se caracteriza por la
inclusión de la droga directamente en el adhesivo que estará en
contacto con la piel. En este diseño el adhesivo sirve no solo para fijar
el sistema al la piel, sino también como base de la formulación,
conteniendo la droga y todos los excipientes sobre un film de soporte.
Nitradisc
• El p.a. es nitroglicerina, está impregnado (microreservorios) en un polímero siliconado sólido unido a un apósito flexible adhesivo no alergénico.
• Lugar de aplicación: piel sana libre de vello y no sujeta a movimientos excesivos, no aplicar en la parte distal de las extremidades. Se recomienda el pecho o el lado interno del brazo.
• Se utiliza como vasodilatador en el tratamiento de la angina de pecho, insuficiencia cardiaca congestiva. En 1 hora se llega a un buen nivel que se mantiene 24 hs. Previene ataques matinales.
• Se presenta en discos de 16 mg de nitroglicerina que liberan 5 mg/día y discos de 32 mg que liberan 10 mg/día.
Nitro-Dur (Schering-Plough)
• Otro dispositivo transdermal que libera nitroglicerina. Matriz de difusión al 2 %
• Presentaciones: 5 mg/24 h y 10 mg/24 h con 10 y 30 apósitos
• Indicaciones: prevención y tratamiento de la angina de pecho debido a enfermedad coronaria. Insuficiencia cardíaca congestiva.
Matriz
Los sistemas tipo matriz se caracterizan por la inclusión en una matriz
semisólida de la solución o suspensión de la droga que está directamente
en contacto con la superficie de liberación. El componente responsable de
la adhesión a la piel se coloca en la periferia.
Nicotinell TTS
• Nicotina para tratamientos de reemplazo para dejar de fumar. Duran 16 hs: se colocan al levantarse y se retiran al acostarse para evitar posibles efectos indeseables nocturnos de la nicotina (insomnio, taquicardia). Existe también un parche de 24 hs. Los tratamientos se prolongan 3 o más meses. Se presentan en 3 concentraciones: discos de 10, 20 y 30 cm2 que liberan aproximadamente 0,7 mg/cm2/día.
Depósito de nicotina
Lámina perforada
Protección desechable
Multi-layer Drug-in-Adhesive
El sistema droga + adhesivo multicapa se parece al de una capa en que
la droga se incorpora directamente al adhesivo. Sin embargo, se
diferencia en que puede llevar una membrana entre dos capas diferentes
de droga + adhesivo o que puede tener múltiples capas droga +
adhesivo contra un mismo film de respaldo.
NUEVOS METODOS QUE FACILITAN LA
PENETACION DEL FARMACO
• Incluyen el uso de campos eléctricos (iontoforesis) y de ultrasonido (sonoforesis).
• La iontoforesis se puede utilizar para la administración de moléculas en forma iónica o no disociada, en el primer caso el principal mecanismo implicado es la repulsión entre los iones y el electrodo dotados de la misma carga, mientras que en el segundo intervienen fenómenos de electrosmosis y la creación de vías de paso transitorias.
• Sonoforesis: se estudia la aplicación de utltrasonido de baja frecuencia en la administración de péptidos de alto PM. Péptidos y pequeñas proteínas como la insulina se absorben mucho más que empleando ultrasonidos de frecuencias terapéuticas (1 megahertz)
Parche iontoforético
• Reservorio acuoso de droga: gel
biocompatible o almohadilla absorbente.
• Reservorio de retorno que completa el
circuito: preparado salino
• Control electrónico programable de
dosificación.
Macroflux ®
Microproyecciones de titanio fijadas a un respaldo de
adhesivo polimérico. Area: 8-10 cm2, 300
microproyecciones/cm2 de < 200 um. Las
microproyecciones penetran la barrera epidérmica
creando canales artificiales y la droga es absorbida con la
misma cinética que una inyección sc. Los canales se
cierran rápidamente luego de retirado el dispositivo y el
sistema es bien tolerado por la piel.
Controlled Heat-Assisted Drug
Delivery (CHADD™)
CHADD™ genera calor por exposición al aire. Contiene una mezcla de polvos no
tóxicos que producen un suave calor por exposición al aire, el que se mantiene
por un período de tiempo predeterminado (20 minutos a 12 horas). Puede ser
incorporado dentro de la conformación de un parche con droga o colocarse
encima de un parche transdermal.
Liposomas
• Son estructuras vesiculares constituidas por una o más bicapas lipídicas concéntricas que encierran igual número de compartimentos acuosos.
• Estas bicapas lipídicas están formadas, fundamentalmente por fosfolípidos y colesterol y se organizan de forma similar a las membranas celulares. Los principios activos que se incorporan a estas estructuras presentan diferente localización en función de su solubilidad, de modo que los principio activos lipofílicos se asocian a las bicapas lipídicas que constituyen la pared del liposomas, mientras que los hidrofílicos lo hacen en los compartimentos acuosos.
ClasificaciónSe pueden distinguir varios tipos de liposomas atendiendo sobre todo a u tamaño y al número de bicapas de fosfolípidos que forman la pared:
- Liposomas multilaminares (MLV). Formados por varias láminas o bicapas y varios compartimentos acuosos concéntricos. Presentan un tamaño mayor, comprendido entre 0,5 y 5 micrones.
- Liposomas unilaminares (UV): formados por una única lámina o bicapa y un solo compartimento acuoso central. Dentro de ellos hay que diferenciar dos subtipos:
– Liposomas unilaminares pequeños (SUV): tienen un tamaño comprendido entre 25 y 200 micrones
– Liposomas unilaminares grandes (LUV): tienen un tamaño comprendido entre 20 nm y 1 micrón.
Aspectos fisicoquímicos
• Los fosfolípidos son moléculas anfifílicas solubles en disolventes orgánicos, que en dispersión acuosa son capaces de constituir espontáneamente asociaciones micelares.
• Estas asociaciones son función de parámetros fisicoquímicos (temperatura) o químicos (fuerza iónica, pH, composición), interviniendo,, como principales fuerzas, las interacciones electrostáticas, a las que se suman fuerzas atractivas de Van der Waals entre las cadenas hidrocarbonadas, que favorecen el empaquetamiento compacto.
• No obstante, los fosfolípidos no adoptan fácilmente la estructura micelar clásica de las moléculas anfifílicas, pues su cabeza en muy voluminosa, por ello los fosfolípidos se agrupan en capas bimoleculares.
• Las cadenas hidrocarbonadas se orientan unas hacia otras formando una doble capa aislada del medio acuoso por las cabezas polares (estructura en doble capa análoga a las membranas biológicas). Pero en solución acuosa, a bajas concentraciones, este tipo de estructura plana no es estable; las bicapas lipídicas se cortan en fragmentos más pequeños que se repliegan sobre sí mismos para formar estructuras cerradas más estables, esféricas u ovales, que son los liposomas.
Propiedades y características
• Estabilidad : varía con el tiempo (ya que se agregan en estructuras plurilaminares de mayor tamaño que acaban por separarse en forma de fase cristal líquido lamelar), la composición, la pureza, la concentración en sales del medio, la temperatura.
• Al estar constituídas por fosfolípidos con cadenas hidrocarbonadas insaturadas, en los liposomas la oxidación es difícil de controlar. La autooxidación lipídica puede ser minimizada con la adición, en proporciones apropiadas, de antioxidantes como el alfa-tocoferol o los betacarotenos.
• La hidrólisis de los fosfolípidos, en particular de origen enzimático, genera lisolectinas y ácidos grasos libres que alteran la estructura de las vesículas y provocan una fuerte permeabilidad con aumento de la fluidez de la membrana, pueden darse otros fenómenos de fusión entre vesículas que limitan la biodisponibilidad y una pérdida de sustancia activa encapsulada.
• Con el fin de corregir defectos se emplean lípidos anfifílicos sintéticos saturados que permiten controlar los fenómenos de oxidación y fluidez de las membranas. Estos lípidos de carácter no iónico han servido para elaborar un tipo especial de liposomas, denominados niosomas y tienen elementos estructurales definidos que son:
• Parte lipofílica: compuesta por una o dos cadenas lineales, una cadena ramificada o bien un esqueleto esteroide.
• Grupo funcional intermedio con función éter o éster
• Parte polar (cabeza) constituida por una cadena de óxido de etileno, de glicerol o de azúcares.
• Las sustancias Tensioactivas deben usarse con precaución, así como las sustancias liposolubles y proteínas que también pueden producir una interacción con la membrana liposomal con efectos indeseados. El agente conservador utilizado en la formulación debe ser escogido con cuidado para no interferir con los liposomas o penetrar en su interior.
• Los fosfolípdios utilizados en la preparación de liposomas deben conservarse en disolventes orgánicos a – 20 ° C y en atmósfera de nitrógeno.
Procedimientos de elaboración• Se utilizan gran variedad de lípidos anfifílicos, que pueden clasificarse como :
– NATURALES: Fosfolípidos (liposomas), Esfingolípidos (esfingosomas)
– SINTETICOS: Jabones ácidos de larga cadena insaturada (ufosomas), Productos anfifílicos no iónicos (niosomas)
• Fosfolípidos naturales: los más utilizados son las fosfatidilcolinas (lecitinas), extraídas de la yema de huevo o de la soja. La elección entre lecitina de soja o de huevo debería basarse sobre:
– Capacidad de encapsulación: para determinados p.a., es mayor con la PC de huevo.
– Contenido en ácido linoleico: de especial trascendencia en la cosmética por su papel en los procesos de hidratación –deshidratación cutánea. La PC de soja posee mayor proporción.
• Acompañando a los fosfolípidos en la formación de los liposomas pueden ir adicionando colesterol (esterol presente en las membranas celulares) permite modificar la organización molecular de las láminas lipídicas. Su presencia controla la fluidez de la membrana y modular la capacidad de encapsulación y la estabilidad física de las vesículas.
• La presencia de lípidos iónicos contribuye a dotar a las vesículas de caga positiva (estearilamina) neutra o negativa (ac. fosfatídico, fosfatidilserina). La carga puede desempeñar un papel importante en los fenómenos de adsorción y de endocitosis celular, así como en la capacidad de encapsulación del componente acuoso entre las bicapas que se separan como consecuencia de la repulsión entre los grupos polares cargados con el mismo signo.
• El procedimiento más simple consiste en: – Disolver todas las sustancias que constituirán la estructura del
liposoma en un disolvente orgánico (cloroformo)
– Evaporar, a presión reducida en un evaporador rotativo, de manera de lograr la formación de una película fina sobre las paredes del balón de evaporación
– Hidratar la película de fosfolípidos con una solución acuosa, generalmente tamponada, una vez eliminado la totalidad del disolvente, proceso que de manera espontánea origina la formación de las vesículas, la cual puede facilitarse por agitación continua.
• Se obtienen liposomas tipo MULTILAMINARES. La sonicación o la filtración a través de filtros de membrana de estas suspensiones de liposomas conduce a la formación de liposomas unilaminares de tamaño pequeño y homogéneo.
Obtención de LIPSOMAS SUV
• Técnica de irradiación con ultrasonido: consiste en someter la suspensión de MLV a la acción de los ultrasonidos. Se utilizan frecuencias de 20 KHZ
• Método de inyección en metanol: para preparar vesículas de tamaño pequeño. Se disuelven los fosfolípidos y los otros constituyentes de la pared del liposoma en un disolvente orgánico, procediendo a inyectar en condiciones adecuadas de temperatura un volumen de solución. Resultante en un medio acuoso mayoritario. La ausencia total de ultrasonidos así como la de agentes tensioactivos constituyen las ventajas primordiales de este método.
• Método de Deamer y Bangam: consiste en inyectar lentamente una solución etérea del fosfolípido en otra acuosa del principio activo por encapsular a una temperatura comprendida entre 55 y 64 °C. El éter se evapora en contacto con la fase acuosa y de lugar a una población heterogénea de LUV
• Fusión inducida por calcio: permite elaborar liposomas unilaminares a partir de fosfolípidos de carácter ácido asociados o no con colesterol, hasta una concentración límite equimolecular. Se basa en la adición de una solución acuosa de calcio (inductor de la fusión) a una suspensión de vesículas unilaminares de pequeñas dimensiones, con formación de grandes estructuras cilíndricas multilaminares en disposición espiralada.
Comportamiento in vivoPara lograr que alcancen las células del tejido diana y colocar el principio activo en la situación más favorable para que se produzca el efecto deseado, se pude realizar mediante alguno de los cuatro mecanismos que se enuncian a continuación:– Endocitosis: por células con
capacidad fagocitaria del sistema reticuloendotelial, como macrófagos o neutrófilos
– Adsorción en la superficie celular:
– Fusión con las membranas de las células sanguíneas:
– Transferencia lipídica
Aplicaciones terapéuticas
• El tipo de aplicación que cuenta con mejores perspectivas es el tratamiento de procesos patológicos asociados a las células del sistema reticuloendotelial o a los órganos donde éstas se acumulan mayoritariamente. Para lograr este destino se han propuesto diferentes alternativas:
• Asociar a la superficie de los liposomas, anticuerpos monoclonales capaces de dirigirlos hacia receptores antigénicos específicos localizados en la superficie de determinadas células,
• Usar determinados carbohidratos, como las glucoproteínas o los componentes glucolipídicos de la superficie celular, de los que se sabe que desempeñan un papel esencial en el proceso de reconocimiento célula-célula, así como en la posterior interacción y adhesión.
Aplicaciones terapéuticas
• Terapia antiinfecciosa (atb.betalactámicos, cloranfenicol)
• Tratamiento de tumores
• Terapia enzimática
• Desintoxicaicón por metales
• Diagnóstico
• Administración tópica (hidrocortisona, econozaol, minoxidilo)
• Administración selectiva (targeting)
• Administración de vacunas y coadyuvantes de la inmunidad
• Ingienería genética
• Coadyuvante para absorción oral (insulina, heparina)
Aplicaciones cosméticas• La afinidad específica de los liposomas por la capa córnea es
favorecida por la similitud de su estructura con los espacios intercelulares de los corneocitos. Estudios de criofractura, después de la aplicación de liposomas sobre la piel deslipidada, han puesto en evidencia la reestructuración de las láminas lipídicas intercelulares, observándose cómo la estructura celular neoformada es análoga a la que presenta la piel que evita la deshidratación.
• Se han utilizado con éxito para vehiculizar sustancia hidratantes (agua,pirrolidincarboxilato sódico, factor hidratante natural de la epidermis) y sustancias formadoras de la arquitectura de la dermis (hidrolizado de colágeno, elastina, precursores de glucosaminoglicanos)
• Objetivos del uso de liposomas en cosmética:– Son vehículos transportadores de activos cosméticos
– Ejercen per se, una acción emoliente, lubrificante e hidrodispersiva,
– Disminuyen la rigidez de los corneocitos,
– Facilitan la penetración de los activos incorporados,
– Impiden asimismo la deshidratación, pues dado su carácter lipídico, ejercen un efecto oclusivo, y por formar parte de los lípidos cementales de las células córneas refuerzan la barrera defensiva cutánea.