sintesis de amfidinolido p
TRANSCRIPT
f SiNTESIS DE AMFIDINOLIDO P
17
l
H3C OH
amfidin6lido P
Aislamiento El amfidin6lido P se ha aislado de un dinoflagelado marino del geneshy
ro Amphidinium sp que se encuentra en el interior de las celulas del gusano marino Amphiscolops sp
Actividad biologic a Muchos amfidin6lidos presentan actividad antineophisica
contra ellinfoma L 1210 y contra celulas del carcinoma humano de pie
Retrosintesis El esquema retrosintetico del amfidin61ido P se indica a continuaci6n
~
~
0amfidin61ido P
La retrosintesis se inicia con la desconexi6n del enlace lact6nico y la del enshy
lace CIO-CII19 Esta operaci6n conduce a los fragmehtos 1 y 2 cuyos equivalentes
sinteticos son los compuestos 3 y 4 respectivamente EI paso clave de la sintesis
19 B M Trost J P N Papillon T NussbaumerJ Am Chern Soc 2005 127 17921
j L Ishy+ V
J ~ ~
s
lmiddot t
46 Sintesis de amfidin6lido P
sera la formacion del enlace CIO-C lI mediante un acoplamiento alqueno-alquino
catalizado por rutenio
Siotesis
1 SiDtesis del eoino 3 (fragmento C W C17)
) 11~
3
Para la sintesis del enino 3 (fragmento Cn-Cd se eligi6 como compuesto de
partida el butirato 4 derivado del (S)-glicidol (esquema 1) La apertura regioselectishy
va delani110 oxiranico por reacci6n con el trimetilsililacetiluro de litio en presenshy
cia de Me3AI y BF3middotEt20 proporciono el alcohol homopropargilico SO La
bencilacion de este con el tricloroacetimidato de bencilo en CH2Clr hexano result6
ser muy lenta pero la reaccion en dioxano en presencia de 20 mol de TtDH
condujo al bencil eter 6 en tan solo 15 minutos cuando se empleo el reactivo de
Iversen acabado de destiIar (veanse comentarios)1 La reducci6n de 6 con DIBAL
llevo al alcohol 7 que se oxid6 con el metodo de Swem para dar el aldehido 8 con
un 71 de rendimiento global desde el compuesto 4 Cuando se lIev6 a cabo el
acoplamiento entre el aldehido 8 y el alilsilano 9 en CH2Ch a -78degC en presencia
del acido de Lewis SnCI4 (veanse comentarios) se obtuvo una mezcla en relacion
61 formada por el compuesto 10 y el epimero en CIS Cuando la reaccion de alilashy
cion se lIevo a cabo a -110degC se obtuvo una mezcla de 10epimero en CIS en relashy
cion 9 1 y con un 77 de rendimiento La TIPS proteccion del hidroxilo condujo al
enino 11 cuya desbencilacion resulto problematica La desproteccion con di-tershy
butilbifeniluro provoco la migracion del grupo TIPS y la desbencilacion con BCb
o mediante transferencia de hidrogeno dio me~c1as complejas de productos
20 (a) T Skrydstrup M Benechie F Khuong-Huu Tetrahedron Lett 1990317145 (b) H Watanashybe H Watanabe M Bando M Kido T Kitahara Tetrahedron 1999559755 Z H-P Wessel T Iversen D R Bundle J Chem Soc Perkin Trans 1 19852247
4shytJ
1( i i 6
(I
L
Sintesis de amfuiinolido P 47 -~
~k
TMS~~11 TMS ~11 o
14 14 14~ TMS LI HO ClCC(=NH)OBn ~ 0yC
3Hr A1Me3 BF3Et20 5 0y~H7 TfOH RT 30 mi~ 6 0yC3Hr 4 0 eter -78C 0 0
DIBAL CHzCI2j-75degC 15 min
BnO
10
r=0SiMe3
~
TMS~ TMS~~11 ~11 - 9
17 bull SnCI CHzCl2-pentano
-110C15min (dr 91)
TIPSOTf 26-lutidina
1 (82) TMS TMS ~1 ~11
TIPSO
17
CH3 - ~71
16
_shy000 ae
a (8210) bull
6 12 3
1 Esquema 1Ie
La desbencilaci6n en presencia de acidos de Lewis provocaba la formaci6n)n
del tetrahidrofurano 13el
ia TMS_ ~116n ~ CH
lashy
N3
4 1 BnO _ 15
TIPSO lashyI al
11 er-
Cb
Swem bull 14
BnO CHO BnO 8 14 7 OH
1 Ph 3P DIAD tal 11
TIPSO
BOC (EZ 91) (83)bull
2 K2C03 MeOH RT2 h (96)
a) 9-Br-9-BBN CH2CI2 -78OC 5 min 59 oTMS
17 b) 9-1g-BBN CH2CI2 -78OC 5 min 75 Yo )00
c) FeC13 CH2CI2 24OC 30 min 79 d) SnCI4 CHzCI2 DOC 30 min 100
~ 0
~ _ ~
6TIPS 13
Jt
Finalmente la desbencilaci6n se consigui6 empleando un exceso de DOQ en (1Mlt una mezcla a reflujo de dicloroetano-tamp6n acuoso a pH 7 En estas condiciones ~olQl6 se obtuvo el alcohol 12 con un 82 de rendimiento La deshidrataci6n de 12 se intent6 en primer lugar mediante mesilacion y reaccion del correspondiente mesilashy
nashy to con la base OBU pero el alqueno correspondiente se formaba con un 60 de C rendimiento como mezcla 16 1 de los isOmeros ElZ La falta de estereoselectividad 01 fJ
ltns iiRt-__ _ - -~__~
18
( I l VI Co 48 Sfntesis de amfrdin61ido P s
en el proceso de deshidrataci6n del alcohol 12 se solucion6 con el empleo de la [
combinaci6n DIAD-Ph3P en tolueno a 80degC En estas condiciones se obtuvo con e un 83 de rendimiento el alqueno 12 como mezcla EIZ en relaci6n 9 1 (veanse
gtr~
comentarios) La desililaci6n de 12 por reacci6n con carbonato de potasio en meshy eJ ) tanol proporcion6 el enino 3 (fragmento CwCn) C(
2 Siotesis de la p-Iactooa 4 (fragmeoto Ct-CIO)
H3C
~
4
Para la sintesis de la p-Iactona 4 (fragmento C 1-C IO) se eligi6 como material
de partida el (R)-3-hidroxi-2-metilpropanoato de metilo (ester de Roche) el cual
mediante sililaci6n se convirti6 en el compuesto 14 (esquema 2) La reducci6n con
DIBAL condujo al correspondiente aldehido que se transfonn6 en el alquino 15
con el reactivo de Ohira-Bestmann (MeOhP(O)CH(N2)COCH3 (veanse comentashy
rios) Las condiciones usuales para efectuar esta transforrnaci6n (K2C03 en metashy
nol a OdegC) provocaron eliminaci6n y el alquino se obtuvo con tan solo el 50 de
rendimiento Cuando la reacci6n se IIev6 a cabo en las condiciones de Nicolaou (I
equiv de NaOMefosfonato THF de -78degC a temperatura ambiente) el alquino 15 se obtuvo con 83 de rendimiento EI bromuro de alquenilo 16 se sintetiz6 con un
96 de rendimiento por bromoboraci6n regioselectiva del triple enlace con 9-Br-
9-BBN seguido de quench con AcOH El procedimiento estandar empleado en la
oxidaci6n de los productos de hidroboraci6n (NaOHlH20 2) dio rendimientos mas
bajos La reacci6n del bromuro de alquenilo 16 con t-BuLi provoc6 el intercarnbio
metal-haI6geno con fonnaci6n del correspondiente alquenil-litico que se transmeshy
tal6 a cobre por reacci6n con 2-tienilcianocuprato de Iitio La adici6n a la mezcla
de reacci6n de tosilato de (R)-glicidol (17) gener6 el ep6xjdo 18 que se trat6 in situ
con vinil-litio en presencia de BF3middotEtzO para dar lugar al alcohol homoalilico 19
con un 71 de rendimiento La sililaci6n del hidroxilo secundario como TBS eter
seguida de desprotecci6n selectiva del TPS eter con TBAF y acido acetico en
_
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~1 ~~ ij 1
Armiddotmiddot~1
49Sintesis de amfidin6lido P
DMF dio el a1coho120 cuya oxidaci6n Swern llev6 al aldehido 21 La reaccion de
este con trimetilsililcetena en CH2Ch a -78degC en presencia de Me2AICI proporcion6
la p-lactona 22 con un 90 de rendimiento22 La reacei6n con KF para romper el
enlace C-Si seguida de eliminaci6n del TBS eter por reacci6n con HF llev6 al
compuesto 4 (fragmento CI-C IO)
o OTPS OTPS Br OTPS iDIBALCH2CI2-78OC ~~4 i9-Br-BBN ~
MeO bull bull~ 2 (MeOhP(0)CH(N2)COCH3 2 AcOH (96) 16 14 NaOMe THF (83) 15
1 t-BuLi eter _78degC luego ThCu(CN)Li THF -78degC luego
o fgtvOTs 17
8
1 TBSOTf 2 TBAF AcOH (77 global) ~Li ~ bullOH ~OTPSOTPS BF3Et20 (71)
19 18
9 KFmiddot2H2071 TMS luego HF acOTBS H)=C=O ~AICI (69 global)
4_CHO I
CH2CI2 -78degC H3C 21 (78 global) 0 22 0
Esquema 2
3 Acoplamiento de los fragmentos y pasos finales
La etapa clave de la estrategia sintetica la fonnaci6n del enlace C IO-C 11 meshy
diante un acoplamiento alqueno-alquino catalizado por rutenio se investig6 a fonshy
do a fill de optimizar las condiciones y el rendimiento de la reacei6n (esquema 3)
22 (a) 1 S Witzeman W D Nottingham 1 Org Chem 1991 56 1713 (b) R 1 Clemens J S Witzeman 1 Am Chem Soc 1989 111 2186
S
~
h
~
(
~cgtlc
0
i4 ~
Esquema 3
De entre todas la combinaciones de disolventes (acetona DMF metano)
proporciones de reactantes (desde 1 1 hasta 55 1 en la relaci6n alquenoalquino)
temperatura (desde 24degC hasta 100degC) cargas de catalizador (desde 2 mol hasta
10 mol) y catalizadores (se emplearon dos [CpRu(CH3CN)J]PF6 y
~
CI3C
I2) TfO
C
Slntesis de amfidinolido P50
1
11 CHI~+ I ~4 15 3 [CPRU(CH3CNh) PF~ o TIPSO acetona temp ambo
H3C 2 13 h (75)4
H3C - b 23
epoxi SharPlessj (83)
bull
1h (95)
cat Otera hexano reflujo
1 h (93) 24
HO o cat Otera hexano
reflujo 8h (84) 27
Su Su Bu Su I I
SCN-Sn-Q-$n-NCS I I I I Su
SCN-Sn--O--~n~Bu T
~ Bu Su NCS
catalizador de Otera
17
ipound~ Iimiddot ~-
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tt
~~f~~ ~ rlf
~]- ~ -
fmiddotmiddotmiddot
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SinteSiS~aJi
CpRu(euro9 5
cabo en-pn 13 horns1c
1shycondicione
La epo~ida lares de 4tl
(veanse cor Cuan
en p~senci
translactonj
el reaCtivo middot
compuesto
de hexane (
nuevo proc
hemiacetalif
1 Bencilaci
E El me
eteres de be
tradicionale~
cloroacetimi
de un acido
esquema 4
1)
Sinresis de amjidinoido P 51
CpRu(COD)Cl) el mejor resultado se obtuvo cuando el acoplamiento se llev6 a
cabo en presencia de 10 mol de [CpRu(CH3CN)3]PF6 en acetona a 24degC durante
13 horas con una relaci6n alquenoalquino de 35 1 (vease esquema 3) En estas
condiciones el producto de acoplamiento 23 se obtuvo con un 72 de rendimiento
La epoxidaci6n Sharpless de 23 con (-)-DET Ti(iPrO)4 TBHP Y tamices molecushy
lares de 4A en CH2Ch condujo al epoxialcohol 24 con un 83 de rendimiento
(veanse comentarios) f ~1_ - ~ t~1(Cuando la hidroxi-p-lactona 24 se calent6 en hexano a reflujo durante 1 hora
en presencia del cataJizador de Otera (vease esquema 3) se provoc6 un proceso de J I t I translactonizaci6n que condujo a la lactona de 8 eslabones 25 cuya oxidaci6n con
el reactivo de Dess-Martin proporcion6 la cetolactona 26 La desililaci6n de este rv-ve ~ compuesto Ilev6 al alcohol 27 que se someti6 de nuevo a calentamiento a reflujo
de hexano en presencia del catalizador de Otera Estas condiciones provocaron un
nuevo proceso de translactonizaci6n con formaci6n concomitante de la funci6n
hemiacetalica y del amfidin6lido P sintetico
Comentarios 1 Bencilacion de Iversen
R-CH20H + CI3cJtoen ~ R-CH20Bn + CCI)lN~
_ El metodo de bencilaci6n de Iversen pennite la conversi6n de alcoholes en middotmiddot~~~middotpound~jmiddot~t~res de bencilo en condiciones acidas y constituye una altemativa a los metodos
~~~ ~icionales de bencilaci6n en medio basico El reactiv~ de bencilaci6n es el trishy ~-
_q~~cloroacetimidato de bencilo que se emplea en presencia ne cantidades cataliticas
~~i~~eun acido fuerte como el acido triflico El mecanismo del proceso se indica en el
~squema 4 ~r _
1) Jt ltplusmngtJt2 TfOG
CI C OBn + TfOH bull CI3C OBn3
2) TfOG regtf~ g ~ ~R Amol) CI3C ~Bn 0 R-CH20Bn + CI3C NH2 + TfOH
lino ) H
hasta Esquema 4
6 y
~
- Y
~
(
- (
4
~~~ ~ - ~
52 Sinlesis de arnjidinolido P 0 SinJe
El mecanismo se inicia con la protonaci6n del tricloroacetimidato de bencilo ) EI intermedio protonado es atacado nucleofilicamente por el alcohol 10 cual conshy
duce a la formaci6n del eter bencflico tricloroacetarnida y acido triflico
2 AliJacion estereoselectiva de aldehido 8
TM~ + TMS
ISiMe3r= 9 SnC~ CH2Cl2-pentano
BnolcHo -110C 1 8
14 5 min (dr 91)
La alilaci6n estereocontrolada del u-benciloxialdehido 8 se llev6 a cabo en presencia del acido de Lewis SnCI4(esquema 5)23
1gt4
~HO TMS ~l oan 8
SnCI4
ataque desfavorecido cara Re impedida
~11
H3C)==(SiMe3 H)==(SiMe3~ H CH3 H3C CH3~o_CsnCI3
H lan 28
ataque favorecido ala cara Si
CI e-
CI PI ~I n __ SiMe
SiMe3 I 3
Bn H ~)eCI bull CH3H ~ R HH CH3 3029
R14CH3 ~ BnO _ 15 1 17 4 1
HO 10~ Esquema 5
23 (a) A Hosomi H Sakurai Tetrahedron Lett 1976 1295 (b) c H Heathcock S-i Kiyooka T A Blumenkopf JOrg Chern 1984494214
t l
diar dice alila nes
tran
3D r-middotbull I it ~f ~ ~ ~
~
emr nacir quel
~t- ~ _
rene ~---
cabc ~~~ ~n ~
gt En estas condiciones se bloguea la libertad conformacional del aldehido meshy
1shy
diante la formacion del a-quelato 28 que presenta la cara Re del carbonilo aldehishydico estericarnente impedida al acceso del electrofilo (esquema 4) EI reactivo de alilacion es una mezcla de isomeros EIZ en el doble enlace pero en estas condicioshy
nes la adicion del electrofilo transcurre mediante la participacion de los estados de ~ transicion abiertos 29 y 30 Y la sintesis converge al compuesto 10 t
~
4 3 Deshidratacion estereoselectiva del alcohol 12
TMS
1 Ph3P DIAD tolueno 17 aodegc 20 min (EIZ 91) (83)
~n
17 2 K2C03 MeOH RT 2h (96)
TIPSO 12 3
f
Sintesis de amfidinolido P 53p
FVltZ~
La reacci6n del alcohol 12 con la combinaci6n DIADIPh3P proporcion6 el
enino 3 despues de la desililacion del triple enlace terminal EI proceso de elimishynacion E2 del mesilato derivado de 12 proporciono un 60 de una mezcla de alshyguenos EIZ en relacion 16 1 Este resultado se mejoro tanto en terminos de
rendimiento quimico como de estereocontro1 cuando 1a deshidratacion se leva a cabo calentando el compuesto 12 a 80degC en tolueno en presencia de Ph3P y DIAD
En el esquema 6 se indica el mecanismo de la reaccion de deshidratacion E2 que es en sus primeros pasos similar a la reaccion de Mitsunobu de inversion de conshyfiguracion de alcoholes
JPrOOC e N-N-COOJPr_1) IPrOOC-N=N-COOiPr Ph3P I
Ph3P(t)
2)TMS~k iPrOOC e N-N-COOiPr
+ I 12 HO R Ph3P$
A
Esquema 6
TMS~~ a ~
Ph3P-O
iPrOOC e N-N-COOiPr
+ I R H
54 S[nresis de amfidin6lido P SEnt
_~i~
3) H t
N COOiPr iPrOOC ~ TMS
H ~11
TIPSO
17H~ ~HRH E2 Ph3PO + RoZR shyR H == a2(t)- E H = ) R H PPh3
~EPh 3
Esquema 6 (cont)
4 Homologacion de Ohira-Bestmann
~ 0 MeO-f Jl K2C03R-CHO + ~ R-CC-HMeO lr MeOHN2
La reaccion de homologaci6n de Ohira-Bestmann se emplea en la conversion
de aldehidos en acetilenos terminales (vease esquema 7)24
1) Generaci6n del reactivo de homologaci6n
9iO ~ 0 0 ) ~ ~
o I Mel II ~ MeO-P e MeO-~ ~Me MeOH ~ Meo-rJOMe - Mea 11 + Me OMe MeO If - K2C03 MeO If Me I H2
N2 N2
2) Reacci6n tipo Wittig -A o -9 0shyIl Q 00 ~~ H 0
MeO-P e R MeO-~ MeO-t C R 9 Meopt - MeOYR- Med _N~JR + o-~OMe
N2 N2 II Nz z IV 0Me III
3) Transposici6n
H - HJ- C~ + N2 -- H-CC-R
N~C R V R2 IV
Esquema 7
24 S Ohira Synthetic Commun 1989 19 561 (b) S Muller B Uepold G Roth H J Bestmann Synlett 1996521 (c) G J Roth B Liepold S G Maller H J Bestrnann SyrUhesis 2004 59
hor da(
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de 1
SA
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j
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flCOS
~ ment~
~ fr~
11 f
1 ~
Sintesis de amfidin6lido P 55
r EI mecanismo de la reacci6n comienza con la generacion del reactivo de
homologaci6n mediante adici6n de metanol al reactive de Ohira-Bestmann seguishyf da de eliminaci6n de acetato de etilo y formaci6n del ani6n I (vease esquema 7) La
j
adici6n de 1 al aldehido fonna el alc6xido II que se se transforma en el oxafosfeshyj) ~~ tano ill La apertura del cicio genera una diazocetena N que descompone dando ~ ~ nitr6geno y el correspondiente carbeno Finalmente una reacci6n de transposici6n i de hidr6geno proporciona el derivado acetih~nicot shy
5 Acoplamiento alqueno-alquino
Il
i bullibull
1 ~ +)~I 14 CH3 [CPRu(CH3CNh]PF6 f
15 acetona temp ambo1 o TIPSO 13 h (75)H3C 4 2
Para el acoplamiento alqueno-alquino catalizado por rutenio se ernple6 un
complejo cati6nico de rutenio (II) coordinativamente saturado (18 electrones en la
esfera de coordinaci6n del rutenio) EI cicio catalitico de esta reacci6n se inicia con
la descomplejaci6n de los ligandos CH3CN 10 que genera el complejo cati6nico I (esquema 8) en el cual el metal mantiene el estado de oxidaci6n Ru(JI) pero cuya
esfera de coordinacion s610 tiene 12 electrones A continuaci6n se produce la
coordinaci6n del complejo (I) con el alqueno y el alquino Esta coordinaci6n puede r dar lugar a los intennedios II 0 ill en funci6n de la orientaci6n que adopte el alshyl quino en el proceso de inserci6n al metal EI estado de oxidaci6n del metal no ~
cambia pero su esfera de coordinaci6n aurnenta hasta 16 electrones La cicloadishy
ci6n oxidante en el intennedio II (0 III) fonna el nuevo enlace C-C y conduce al
rutenaciclopenteno N (0 V) en el que el rutenio se ha oxidado hasta Ru(JV) La
~-eliminaci6n en N (0 V) conduce al intennedio VI (0 VII) con el metal en estashy
do de oxidaci6n Ru(JV) Por ultimo la eliminaci6n ~ductora proporciona el proshy
ducto lineal VllI (0 el producto rarnificado IX) y regenera el catalizador (I) con el
rutenio en estado de oxidaci6n Ru(II) Bajo condicionamientos estrictarnente esteshy
ricos la proporci6n de producto ramificado en estos acoplamientos aumenta al aushy
1 mentar el tamafio de R Sin embargo los efectos electr6nicos favorecen el ataque
0
~tl middot~t~ 56 Sinfesis de amjidinoido P Siiit
del rutenio al carbono intemo del alquino dado que el sistema de enino conjugado
de 2 disminuye la polarizaci6n del triple enlace de
~~flt age un(R- R~ ~R H0 sop
H VIII ~R IX R + alflipro lineal pr ramificado ~ ro~
C R
epo[RUJE9 eliminaci6n I sele ~COMdinCionreductora mer
~ ~ extr ~ ~ k~gt middot tesi
CJ
4~ ~4~R ~ 0 H ~ V[ RUJ~ RVl RUr
en 1 ~ R - ~o ~ R II R H III RH
VI -
R i VII R f des( ~ elo
~R~l cicloadlci6n fl-eliminaci6n R~R oxidante
H 0 IV
~ ~R~l H~R
R V
Esquema 8
6 Epoxidacion asimetrica de Sharpless
t-BuOOH Ti(iPrO)4
(-)OET CHzClz (83)
2 _ _ ll
~~
aJC6 Ti2(t
-reac(
Ti2(
enlalt
OCherii
t~- =m _ ~
58 Sintesis de amjidinoido P Sintes
(Th(tartratoMtBuOXalilep6xido)(OR)2) el cual por intercambio de ligandos con el
alcohol ROH proporciona el epoxialcohol y fBuOH y regenera el intermedio I que
inicia un nuevo cicio de epoxidacion
2 Ti(OR)4 + 2 tartrate Ti2(tartratoh(OR) + 4 ROH I
ep6xiaicohoJ + tBuOH
t-BuOOH2ROH ~ Ti2(tartratoh(OR) I ~ROH
Ti2(tartratoh(tBuO)(ep6xialcohol)(OR)2 Ti2(tartrato)z(tBuOO(ORh
IV t- alilOH
~ A Ti2(tartratoh(tBuOO)(aIilOH)(ORh ROH
III
Esquema 10
El modelo estereoquimico que explica la enantioselectividad de la reacci6n
de Sharpless se basa en un dimero de tartrato con simetria C2 (intermedio I esqueshy
ma 11) el cual por transesterificaciOn con el t-BuOOH se convierte en el complejo
11 Este complejo sufre una nueva transesterificaci6n con el alcohol alilico y genera
el complejo ill Finalmente la transferencia de oxigeno al doble enlace forma la
especie epoxidica IV que por reaccion con dos moleculas de alcohol libera el
epoxialcohol y t-BuOH
(~ -
I
shy
I ROt~~_ shy
--= shy A 10-
RO ty~ lr-
~~lt
r 1)
0
r -0 I
de epo induce
alilico
Sc~
f
fgt
~
~ - _
59Sintesis de amfidin6lido P 10 P
EOR 1 el que OR tBuOOH)-I~o R~lO OBuOH I ~OTiQOR ~~O~+R~~11~VOR - ROH
2 ROH RO 10 EORL
La epoxidacion de alcoholes aHlicos secundarios puede fonnar una mezcla lccion de epoxialcoholes diastereoisomericos y el estereocontrol del proceso que es de esqueshy induccion asimetrica doble dependera de las inducciones asimetricas del alcohol nplejo alilico y de la fuente de quiralidad (esquema 12) genera rma la
lera el
(+)-OIPT CH2CI2 bull
+Ti(iPrO)4 tBuOOH
(R)-1-clclohexil-2-buten-1-o1 36
(+)-DIPT CH2CI2 r +bull Ti(iPrO)4 tBuOOH
(S)-1ciclohexll-2tluten-1-o1 2
Esquema 12
I - ----- bull OR o~l~oEO
H H
R Is -VO
o I ~O~ 1 IBu
ROO IV OR
EO~IJo
I o~Ii1iROtt bullbullbull Ti~o- I~
I 09_I tBu~wR 0 III
Esquema 11
OR rrOO~(EROmiddott(O_1 0~iPI I tBu~0- _
H 0 0
R I
R COH
HRO
60 Sintesis de amjidin6lido P
Si las inducciones asimeticas son opuestas (par disonante 0 par mismatched)
la epoxidacion tendni lugar con bajo estereocontrol mientras que si las inducciones
asimetricas del alcohol alilico secundario y del tartrato cooperan la reaccion transshy
currini con elevado estereocontrol (par consonante 0 par matched) tal y como se
aprecia en el esquema 12 Estos resultados se pueden explicar mediante el modelo
estereoquimico que se dibuja en el esquema 13 El grupo ciclohexilo voluminoso
del estereocentro se coloca en el caso del alcohol de configuraci6n S en una posishy
cion que presenta minima interferencia esterica con el resto de los sustituyentes y
ligandos del complejo quiral En la epoxidacion del (S)-I-ciclohexil-2-buten-l-ol
con el (+)-tartrato de diisopropilo la inducci6n asimetrica del alcohol alilico quiral
y la del tartrato cooperan mutuamente en la consecuci6n de un elevado grado de
esterocontrol Este es pues un caso de par consonante (par matched)
Par consonante en la reaccion de epoxidaciOn de Sharpless
(+)DIPT CH2Clz Ti(iPrO)4 tBuOOH
(S)-1-ciclohexil-2shybuten-1-ol
f
ROO~ H
OR t RO EiTIbo 10
0--11- middoto-r~0_0
antiRO bull 0 I teu
ET favorecido epoxidacion rapida
Esquema 13
En la epoxidacion del alcohol de configuraci6n R el voluminoso grupo cicloshy
hexilo se coloca en una situaci6n desfavorable debido a la interacci6n esterica con
un grupo ester del (+)-tartrato tal y como se indica en el esquema 14 E resultado
no es s610 una baja estereoselectividad en la formacion del epoxialcohol sin sino
tambien una menor velocidad de epoxidacion del alcohol R en comparaci6n con el
alcohol S En este sustrato en particular el alcohol S se epoxida con (+)-DIPT 140 veces mas rilpido que el alcohol R En la epoxidaci6n del alcohol aHlico de confishy
guracion S con el (+)-tartrato la inducci6n asimenica del alcohol alilico se opone a
la del tartrato (par disonante 0 par mismatched) y como ninguno de los dos comshy
ponentes del par logra imponer su propia inducci6n asimetrica el resultado es un
bajo nivel de estereocontrol de la reacci6n
I
10
140
p Sinlesis de amfidinolido P 61
l)
)s
sshy5e
50 c
ishy
y 01
Par disonante en la reacci6n de epoxidaci6n de Sharpless
interacc des~von esterica
(+)-OIPT CH2CI2 Ti(iPrO)4 tBuOOH
(R)-1-ciclohexilshyrat 2-buten-1-o1 de
Esta diferencia de velocidad en el epoxidacion de alcoholes aIilicos enantioshymericos permite aplicar el metodo de Sharpless en Ia resolucion cinetica de tal tipo
de alcoholes como se indica en el esquema 15 H R1
reacciOn mas lenta ~O yOH
1--+----- R2
(+)-tartrato
[ R1~0 reacci6n mas rapida OHROH +)-tartrato
R2
clo- R2
con alcohol alilico racemico R1 reaccl6n mas rapida 0tado
bull ~OH sino
R2(-)-tartratomel
Jnfishy
mea R1~ 0 OHreacci6n mas lenta omshy (+ )-tartrato = )s un R2
Esquema 15
I J
orable
~~H I
OR )-O~middotI (5~ I~o RO EO--T -Ti-lf I -Or I ~ 0-0~ I tBu~ sinRO bull 0
estado de transicion desfavorecido reaccion de epoxidaci6n lenta
Esquema 14
t middot 62 Sintesis de amfidin6lido P
La resolucion cinetica de Sharpless es mas dependiente de la estructura del sustrato que la propia reacci6n de epoxidacion asimetrica Sin embargo los alcohoshyles alilicos que se dan a contiouacioo penniten resoluciones cineticas de Sharpless
con excelentes niveles de enantiocontrol
R
~H R~OH~OH RJyOH
R R R R
Un ejemplo de la potencialidad de la epoxidacion de Sharpless se encuentra en la resolucion cinetica del (E)-14-hexadien-3-o1 (esquema 16) Este sustrato contiene dos enlaces dobles que [onnan parte de seodos sistemas de alcohol alilico
y por tanto potencialmente epoxidables Sin embargo el doble enlace mas sustituishy
do se epoxida mas nipidamente por ser el mas nuc1eofilico La reaccion forma el epoxialcohol que se indica a continuacion con excelente exceso enantioselectivo y
con buen rendimiento (hay que tener en cuenta que el maximo rendimiento quimishyco en cualquier proceso de resoluci6n es del 50)
Me Mel c -)-DIPT CH2CI2I (H O~OH
II
Ti(iPrO)4 fBuOOH ~ (E)-14middothexadien-3-o1 Roo =35 gt95ee
Esquema 16
7 Esterificacion con el catalizador de Otera Los catalizadores de Otera que son tetraorganodiestannoxanos se obtienen
mediante hidrolisis parcial de dihaluros diorganoeswmicos bajo condiciones alcashylinas Usualmente la transesterificaci6n tiene lugar por calentamiento de una mezshy
c1a del alcohol y del ester en un disolvente hidrocarbonado 0 halocarbonado en presencia de cantidades cataliticas del tetraorganodiestannoxano)
55
i
p
~I
Jshy
ntra rato qL lieo
ituishy
la eI
voy Ifmishy
)tienen
S alcashy
a mezshy
ido en
63Sintesis de amfidin6lido P
NCS Bu Bu Bu I ~
sn-o-sn-NCS catallzador de Bu~ I I 0-S1Bu OteraSCN-Sn- n
~ I Bu Bu Bu NCS
lR-OH
NCS Bu Bu Bu I _ S -o-Sn-OR
RCOOR -1 I B Bu 1 6-Sn U COORROH Ro-Sn- I B __ RI ~ u
Bu Bu NCS 31
Bu Bu R R ROH f i 1 sit--~--~OR~
-b-I
~BU~Inn Bu NCS
32
Esquema 17
El mecanismo que se ha propuesto para explicar la reaccion de transesterifishy
cacion se indica en el esquema 1726 La etapa inicial es Ia formacion del a1coxidiesshy
tannoxano 31 por intercambio de los ligandos isotiocianato con eJ alcohol ROH La transesterificaci6n tiene lugar cuando el ester completa la esfera de coordinaci6n
del estafio La coordinaci6n del ester aumenta la reactividad de su grupo carbonilo
aJ ataque nucleofilico del grupo alcoxido vecinal (vease estado de transici6n 32) 10 que origina el producto de transesterificacion y regen era el catalizador por entrada
de una molecula de ROH
8 Empleo del sistema de fi-lactona como grupo acilo enmascarado La preparacion de la p-Iactona 4 no estaba en los planes originales del grupo
de Trost De hecho los autores intentaron la reaccion de macroeiclacion sobre el
sustrato 33 (esquema 18) con una gran variedad de metodos (Yamaguchi Trost
Mukaiyama Keck Mitsunobu Corey-Nicolaou) a fm de obtener el compuesto 34
pero ninguno de estos metodos proporciono esta macrolactona Unicamente con el
26 J Otera N Dan-oh H Nozak~ J Org Chem 1991 565307
J1
~ ~
IJI-- -
Sintesis de amfidinolido P 64
metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo con un 30 de
rendimiento un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18)
H3C
middotmiddot f
esterificaci6n Corey-Nicolaou
bull
Esquema 18
Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en masshy
carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo A la postre esta estrateshygia es la que penniti6 a Trost y col completar la sintesis del amfidin6lido P
9 Oxidacion de Dess-Martin Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secunshy
darios en aldehidos 0 cetonas respectivamente2s El reactivo de oxidaci6n se obtieshyne a partir de icido o-yodobenzoico (esquema 19) En primer lugar se obtiene el acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del icido o-yodobenzoico con bromato potasico A continuacion la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona
el reactivo de Dess-Martin EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se
inicia con una etapa de intercambio de ligandos 10 que leva a la formaci6n del
27 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974965614 28 (a) D B Dess] C Martin 1 OrgChem 1983484155 (b) D B Dess J C Martin 1 Am Chern Soc 1991 ]f3 7277
shy
n
1shy
middotf-i ~
dmiddot
Sintesis de amfidin6lido P
1)
1 A
~ R1
2)
~-
el to
la
se el
m
middott -(~ ~ ~ ampt
~i
65
intennedio I del esquema 19 A continuaci6n la eliminaci6n de acido acetico en el J
I intennedio IT forma el compuesto carbonilico y el acido acetilyodosobenzoico II
Sintesls del reactivo de Cess-Martin
1-10 e A cO PAc r 0 KBr03 AC20 ~OACC( I
H SO -AcOHeOOH 2 4 ~ OIBX 0 OMp middot
Reacci6n general de oxidaci6n con el reactivo de Oess-Martin
AcOPAc pAC CQOAC + + 2AcOHR)lR2 + 1ampCC( DMP 0 deg
Mecanismo de oxldaci6n
R
~~PAc AcO pJlt~2 + Nmiddot~~OACtransesterificaci6n ~~~OAC + AcOH
R2 ~ ~
R 2
JR AcCJAE H
~~c ~
1 0
010
pAC
N~~ Jl + AcOH ~+ R1 R2 I 0
Esquema 19
lmiddot t
46 Sintesis de amfidin6lido P
sera la formacion del enlace CIO-C lI mediante un acoplamiento alqueno-alquino
catalizado por rutenio
Siotesis
1 SiDtesis del eoino 3 (fragmento C W C17)
) 11~
3
Para la sintesis del enino 3 (fragmento Cn-Cd se eligi6 como compuesto de
partida el butirato 4 derivado del (S)-glicidol (esquema 1) La apertura regioselectishy
va delani110 oxiranico por reacci6n con el trimetilsililacetiluro de litio en presenshy
cia de Me3AI y BF3middotEt20 proporciono el alcohol homopropargilico SO La
bencilacion de este con el tricloroacetimidato de bencilo en CH2Clr hexano result6
ser muy lenta pero la reaccion en dioxano en presencia de 20 mol de TtDH
condujo al bencil eter 6 en tan solo 15 minutos cuando se empleo el reactivo de
Iversen acabado de destiIar (veanse comentarios)1 La reducci6n de 6 con DIBAL
llevo al alcohol 7 que se oxid6 con el metodo de Swem para dar el aldehido 8 con
un 71 de rendimiento global desde el compuesto 4 Cuando se lIev6 a cabo el
acoplamiento entre el aldehido 8 y el alilsilano 9 en CH2Ch a -78degC en presencia
del acido de Lewis SnCI4 (veanse comentarios) se obtuvo una mezcla en relacion
61 formada por el compuesto 10 y el epimero en CIS Cuando la reaccion de alilashy
cion se lIevo a cabo a -110degC se obtuvo una mezcla de 10epimero en CIS en relashy
cion 9 1 y con un 77 de rendimiento La TIPS proteccion del hidroxilo condujo al
enino 11 cuya desbencilacion resulto problematica La desproteccion con di-tershy
butilbifeniluro provoco la migracion del grupo TIPS y la desbencilacion con BCb
o mediante transferencia de hidrogeno dio me~c1as complejas de productos
20 (a) T Skrydstrup M Benechie F Khuong-Huu Tetrahedron Lett 1990317145 (b) H Watanashybe H Watanabe M Bando M Kido T Kitahara Tetrahedron 1999559755 Z H-P Wessel T Iversen D R Bundle J Chem Soc Perkin Trans 1 19852247
4shytJ
1( i i 6
(I
L
Sintesis de amfuiinolido P 47 -~
~k
TMS~~11 TMS ~11 o
14 14 14~ TMS LI HO ClCC(=NH)OBn ~ 0yC
3Hr A1Me3 BF3Et20 5 0y~H7 TfOH RT 30 mi~ 6 0yC3Hr 4 0 eter -78C 0 0
DIBAL CHzCI2j-75degC 15 min
BnO
10
r=0SiMe3
~
TMS~ TMS~~11 ~11 - 9
17 bull SnCI CHzCl2-pentano
-110C15min (dr 91)
TIPSOTf 26-lutidina
1 (82) TMS TMS ~1 ~11
TIPSO
17
CH3 - ~71
16
_shy000 ae
a (8210) bull
6 12 3
1 Esquema 1Ie
La desbencilaci6n en presencia de acidos de Lewis provocaba la formaci6n)n
del tetrahidrofurano 13el
ia TMS_ ~116n ~ CH
lashy
N3
4 1 BnO _ 15
TIPSO lashyI al
11 er-
Cb
Swem bull 14
BnO CHO BnO 8 14 7 OH
1 Ph 3P DIAD tal 11
TIPSO
BOC (EZ 91) (83)bull
2 K2C03 MeOH RT2 h (96)
a) 9-Br-9-BBN CH2CI2 -78OC 5 min 59 oTMS
17 b) 9-1g-BBN CH2CI2 -78OC 5 min 75 Yo )00
c) FeC13 CH2CI2 24OC 30 min 79 d) SnCI4 CHzCI2 DOC 30 min 100
~ 0
~ _ ~
6TIPS 13
Jt
Finalmente la desbencilaci6n se consigui6 empleando un exceso de DOQ en (1Mlt una mezcla a reflujo de dicloroetano-tamp6n acuoso a pH 7 En estas condiciones ~olQl6 se obtuvo el alcohol 12 con un 82 de rendimiento La deshidrataci6n de 12 se intent6 en primer lugar mediante mesilacion y reaccion del correspondiente mesilashy
nashy to con la base OBU pero el alqueno correspondiente se formaba con un 60 de C rendimiento como mezcla 16 1 de los isOmeros ElZ La falta de estereoselectividad 01 fJ
ltns iiRt-__ _ - -~__~
18
( I l VI Co 48 Sfntesis de amfrdin61ido P s
en el proceso de deshidrataci6n del alcohol 12 se solucion6 con el empleo de la [
combinaci6n DIAD-Ph3P en tolueno a 80degC En estas condiciones se obtuvo con e un 83 de rendimiento el alqueno 12 como mezcla EIZ en relaci6n 9 1 (veanse
gtr~
comentarios) La desililaci6n de 12 por reacci6n con carbonato de potasio en meshy eJ ) tanol proporcion6 el enino 3 (fragmento CwCn) C(
2 Siotesis de la p-Iactooa 4 (fragmeoto Ct-CIO)
H3C
~
4
Para la sintesis de la p-Iactona 4 (fragmento C 1-C IO) se eligi6 como material
de partida el (R)-3-hidroxi-2-metilpropanoato de metilo (ester de Roche) el cual
mediante sililaci6n se convirti6 en el compuesto 14 (esquema 2) La reducci6n con
DIBAL condujo al correspondiente aldehido que se transfonn6 en el alquino 15
con el reactivo de Ohira-Bestmann (MeOhP(O)CH(N2)COCH3 (veanse comentashy
rios) Las condiciones usuales para efectuar esta transforrnaci6n (K2C03 en metashy
nol a OdegC) provocaron eliminaci6n y el alquino se obtuvo con tan solo el 50 de
rendimiento Cuando la reacci6n se IIev6 a cabo en las condiciones de Nicolaou (I
equiv de NaOMefosfonato THF de -78degC a temperatura ambiente) el alquino 15 se obtuvo con 83 de rendimiento EI bromuro de alquenilo 16 se sintetiz6 con un
96 de rendimiento por bromoboraci6n regioselectiva del triple enlace con 9-Br-
9-BBN seguido de quench con AcOH El procedimiento estandar empleado en la
oxidaci6n de los productos de hidroboraci6n (NaOHlH20 2) dio rendimientos mas
bajos La reacci6n del bromuro de alquenilo 16 con t-BuLi provoc6 el intercarnbio
metal-haI6geno con fonnaci6n del correspondiente alquenil-litico que se transmeshy
tal6 a cobre por reacci6n con 2-tienilcianocuprato de Iitio La adici6n a la mezcla
de reacci6n de tosilato de (R)-glicidol (17) gener6 el ep6xjdo 18 que se trat6 in situ
con vinil-litio en presencia de BF3middotEtzO para dar lugar al alcohol homoalilico 19
con un 71 de rendimiento La sililaci6n del hidroxilo secundario como TBS eter
seguida de desprotecci6n selectiva del TPS eter con TBAF y acido acetico en
_
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Nt 2~
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22 (a) Witzj
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~1 ~~ ij 1
Armiddotmiddot~1
49Sintesis de amfidin6lido P
DMF dio el a1coho120 cuya oxidaci6n Swern llev6 al aldehido 21 La reaccion de
este con trimetilsililcetena en CH2Ch a -78degC en presencia de Me2AICI proporcion6
la p-lactona 22 con un 90 de rendimiento22 La reacei6n con KF para romper el
enlace C-Si seguida de eliminaci6n del TBS eter por reacci6n con HF llev6 al
compuesto 4 (fragmento CI-C IO)
o OTPS OTPS Br OTPS iDIBALCH2CI2-78OC ~~4 i9-Br-BBN ~
MeO bull bull~ 2 (MeOhP(0)CH(N2)COCH3 2 AcOH (96) 16 14 NaOMe THF (83) 15
1 t-BuLi eter _78degC luego ThCu(CN)Li THF -78degC luego
o fgtvOTs 17
8
1 TBSOTf 2 TBAF AcOH (77 global) ~Li ~ bullOH ~OTPSOTPS BF3Et20 (71)
19 18
9 KFmiddot2H2071 TMS luego HF acOTBS H)=C=O ~AICI (69 global)
4_CHO I
CH2CI2 -78degC H3C 21 (78 global) 0 22 0
Esquema 2
3 Acoplamiento de los fragmentos y pasos finales
La etapa clave de la estrategia sintetica la fonnaci6n del enlace C IO-C 11 meshy
diante un acoplamiento alqueno-alquino catalizado por rutenio se investig6 a fonshy
do a fill de optimizar las condiciones y el rendimiento de la reacei6n (esquema 3)
22 (a) 1 S Witzeman W D Nottingham 1 Org Chem 1991 56 1713 (b) R 1 Clemens J S Witzeman 1 Am Chem Soc 1989 111 2186
S
~
h
~
(
~cgtlc
0
i4 ~
Esquema 3
De entre todas la combinaciones de disolventes (acetona DMF metano)
proporciones de reactantes (desde 1 1 hasta 55 1 en la relaci6n alquenoalquino)
temperatura (desde 24degC hasta 100degC) cargas de catalizador (desde 2 mol hasta
10 mol) y catalizadores (se emplearon dos [CpRu(CH3CN)J]PF6 y
~
CI3C
I2) TfO
C
Slntesis de amfidinolido P50
1
11 CHI~+ I ~4 15 3 [CPRU(CH3CNh) PF~ o TIPSO acetona temp ambo
H3C 2 13 h (75)4
H3C - b 23
epoxi SharPlessj (83)
bull
1h (95)
cat Otera hexano reflujo
1 h (93) 24
HO o cat Otera hexano
reflujo 8h (84) 27
Su Su Bu Su I I
SCN-Sn-Q-$n-NCS I I I I Su
SCN-Sn--O--~n~Bu T
~ Bu Su NCS
catalizador de Otera
17
ipound~ Iimiddot ~-
~t
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tt
~~f~~ ~ rlf
~]- ~ -
fmiddotmiddotmiddot
~
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SinteSiS~aJi
CpRu(euro9 5
cabo en-pn 13 horns1c
1shycondicione
La epo~ida lares de 4tl
(veanse cor Cuan
en p~senci
translactonj
el reaCtivo middot
compuesto
de hexane (
nuevo proc
hemiacetalif
1 Bencilaci
E El me
eteres de be
tradicionale~
cloroacetimi
de un acido
esquema 4
1)
Sinresis de amjidinoido P 51
CpRu(COD)Cl) el mejor resultado se obtuvo cuando el acoplamiento se llev6 a
cabo en presencia de 10 mol de [CpRu(CH3CN)3]PF6 en acetona a 24degC durante
13 horas con una relaci6n alquenoalquino de 35 1 (vease esquema 3) En estas
condiciones el producto de acoplamiento 23 se obtuvo con un 72 de rendimiento
La epoxidaci6n Sharpless de 23 con (-)-DET Ti(iPrO)4 TBHP Y tamices molecushy
lares de 4A en CH2Ch condujo al epoxialcohol 24 con un 83 de rendimiento
(veanse comentarios) f ~1_ - ~ t~1(Cuando la hidroxi-p-lactona 24 se calent6 en hexano a reflujo durante 1 hora
en presencia del cataJizador de Otera (vease esquema 3) se provoc6 un proceso de J I t I translactonizaci6n que condujo a la lactona de 8 eslabones 25 cuya oxidaci6n con
el reactivo de Dess-Martin proporcion6 la cetolactona 26 La desililaci6n de este rv-ve ~ compuesto Ilev6 al alcohol 27 que se someti6 de nuevo a calentamiento a reflujo
de hexano en presencia del catalizador de Otera Estas condiciones provocaron un
nuevo proceso de translactonizaci6n con formaci6n concomitante de la funci6n
hemiacetalica y del amfidin6lido P sintetico
Comentarios 1 Bencilacion de Iversen
R-CH20H + CI3cJtoen ~ R-CH20Bn + CCI)lN~
_ El metodo de bencilaci6n de Iversen pennite la conversi6n de alcoholes en middotmiddot~~~middotpound~jmiddot~t~res de bencilo en condiciones acidas y constituye una altemativa a los metodos
~~~ ~icionales de bencilaci6n en medio basico El reactiv~ de bencilaci6n es el trishy ~-
_q~~cloroacetimidato de bencilo que se emplea en presencia ne cantidades cataliticas
~~i~~eun acido fuerte como el acido triflico El mecanismo del proceso se indica en el
~squema 4 ~r _
1) Jt ltplusmngtJt2 TfOG
CI C OBn + TfOH bull CI3C OBn3
2) TfOG regtf~ g ~ ~R Amol) CI3C ~Bn 0 R-CH20Bn + CI3C NH2 + TfOH
lino ) H
hasta Esquema 4
6 y
~
- Y
~
(
- (
4
~~~ ~ - ~
52 Sinlesis de arnjidinolido P 0 SinJe
El mecanismo se inicia con la protonaci6n del tricloroacetimidato de bencilo ) EI intermedio protonado es atacado nucleofilicamente por el alcohol 10 cual conshy
duce a la formaci6n del eter bencflico tricloroacetarnida y acido triflico
2 AliJacion estereoselectiva de aldehido 8
TM~ + TMS
ISiMe3r= 9 SnC~ CH2Cl2-pentano
BnolcHo -110C 1 8
14 5 min (dr 91)
La alilaci6n estereocontrolada del u-benciloxialdehido 8 se llev6 a cabo en presencia del acido de Lewis SnCI4(esquema 5)23
1gt4
~HO TMS ~l oan 8
SnCI4
ataque desfavorecido cara Re impedida
~11
H3C)==(SiMe3 H)==(SiMe3~ H CH3 H3C CH3~o_CsnCI3
H lan 28
ataque favorecido ala cara Si
CI e-
CI PI ~I n __ SiMe
SiMe3 I 3
Bn H ~)eCI bull CH3H ~ R HH CH3 3029
R14CH3 ~ BnO _ 15 1 17 4 1
HO 10~ Esquema 5
23 (a) A Hosomi H Sakurai Tetrahedron Lett 1976 1295 (b) c H Heathcock S-i Kiyooka T A Blumenkopf JOrg Chern 1984494214
t l
diar dice alila nes
tran
3D r-middotbull I it ~f ~ ~ ~
~
emr nacir quel
~t- ~ _
rene ~---
cabc ~~~ ~n ~
gt En estas condiciones se bloguea la libertad conformacional del aldehido meshy
1shy
diante la formacion del a-quelato 28 que presenta la cara Re del carbonilo aldehishydico estericarnente impedida al acceso del electrofilo (esquema 4) EI reactivo de alilacion es una mezcla de isomeros EIZ en el doble enlace pero en estas condicioshy
nes la adicion del electrofilo transcurre mediante la participacion de los estados de ~ transicion abiertos 29 y 30 Y la sintesis converge al compuesto 10 t
~
4 3 Deshidratacion estereoselectiva del alcohol 12
TMS
1 Ph3P DIAD tolueno 17 aodegc 20 min (EIZ 91) (83)
~n
17 2 K2C03 MeOH RT 2h (96)
TIPSO 12 3
f
Sintesis de amfidinolido P 53p
FVltZ~
La reacci6n del alcohol 12 con la combinaci6n DIADIPh3P proporcion6 el
enino 3 despues de la desililacion del triple enlace terminal EI proceso de elimishynacion E2 del mesilato derivado de 12 proporciono un 60 de una mezcla de alshyguenos EIZ en relacion 16 1 Este resultado se mejoro tanto en terminos de
rendimiento quimico como de estereocontro1 cuando 1a deshidratacion se leva a cabo calentando el compuesto 12 a 80degC en tolueno en presencia de Ph3P y DIAD
En el esquema 6 se indica el mecanismo de la reaccion de deshidratacion E2 que es en sus primeros pasos similar a la reaccion de Mitsunobu de inversion de conshyfiguracion de alcoholes
JPrOOC e N-N-COOJPr_1) IPrOOC-N=N-COOiPr Ph3P I
Ph3P(t)
2)TMS~k iPrOOC e N-N-COOiPr
+ I 12 HO R Ph3P$
A
Esquema 6
TMS~~ a ~
Ph3P-O
iPrOOC e N-N-COOiPr
+ I R H
54 S[nresis de amfidin6lido P SEnt
_~i~
3) H t
N COOiPr iPrOOC ~ TMS
H ~11
TIPSO
17H~ ~HRH E2 Ph3PO + RoZR shyR H == a2(t)- E H = ) R H PPh3
~EPh 3
Esquema 6 (cont)
4 Homologacion de Ohira-Bestmann
~ 0 MeO-f Jl K2C03R-CHO + ~ R-CC-HMeO lr MeOHN2
La reaccion de homologaci6n de Ohira-Bestmann se emplea en la conversion
de aldehidos en acetilenos terminales (vease esquema 7)24
1) Generaci6n del reactivo de homologaci6n
9iO ~ 0 0 ) ~ ~
o I Mel II ~ MeO-P e MeO-~ ~Me MeOH ~ Meo-rJOMe - Mea 11 + Me OMe MeO If - K2C03 MeO If Me I H2
N2 N2
2) Reacci6n tipo Wittig -A o -9 0shyIl Q 00 ~~ H 0
MeO-P e R MeO-~ MeO-t C R 9 Meopt - MeOYR- Med _N~JR + o-~OMe
N2 N2 II Nz z IV 0Me III
3) Transposici6n
H - HJ- C~ + N2 -- H-CC-R
N~C R V R2 IV
Esquema 7
24 S Ohira Synthetic Commun 1989 19 561 (b) S Muller B Uepold G Roth H J Bestmann Synlett 1996521 (c) G J Roth B Liepold S G Maller H J Bestrnann SyrUhesis 2004 59
hor da(
adi(
tant nitr
de 1
SA
~
j
c
com]
esfer
la de k~iJ J
(esql
esfer
coon
dar h
quinltn~-
came~~ ci6n
ruten
p-eli do d~
togt ducto
ruteni gt~~
flCOS
~ ment~
~ fr~
11 f
1 ~
Sintesis de amfidin6lido P 55
r EI mecanismo de la reacci6n comienza con la generacion del reactivo de
homologaci6n mediante adici6n de metanol al reactive de Ohira-Bestmann seguishyf da de eliminaci6n de acetato de etilo y formaci6n del ani6n I (vease esquema 7) La
j
adici6n de 1 al aldehido fonna el alc6xido II que se se transforma en el oxafosfeshyj) ~~ tano ill La apertura del cicio genera una diazocetena N que descompone dando ~ ~ nitr6geno y el correspondiente carbeno Finalmente una reacci6n de transposici6n i de hidr6geno proporciona el derivado acetih~nicot shy
5 Acoplamiento alqueno-alquino
Il
i bullibull
1 ~ +)~I 14 CH3 [CPRu(CH3CNh]PF6 f
15 acetona temp ambo1 o TIPSO 13 h (75)H3C 4 2
Para el acoplamiento alqueno-alquino catalizado por rutenio se ernple6 un
complejo cati6nico de rutenio (II) coordinativamente saturado (18 electrones en la
esfera de coordinaci6n del rutenio) EI cicio catalitico de esta reacci6n se inicia con
la descomplejaci6n de los ligandos CH3CN 10 que genera el complejo cati6nico I (esquema 8) en el cual el metal mantiene el estado de oxidaci6n Ru(JI) pero cuya
esfera de coordinacion s610 tiene 12 electrones A continuaci6n se produce la
coordinaci6n del complejo (I) con el alqueno y el alquino Esta coordinaci6n puede r dar lugar a los intennedios II 0 ill en funci6n de la orientaci6n que adopte el alshyl quino en el proceso de inserci6n al metal EI estado de oxidaci6n del metal no ~
cambia pero su esfera de coordinaci6n aurnenta hasta 16 electrones La cicloadishy
ci6n oxidante en el intennedio II (0 III) fonna el nuevo enlace C-C y conduce al
rutenaciclopenteno N (0 V) en el que el rutenio se ha oxidado hasta Ru(JV) La
~-eliminaci6n en N (0 V) conduce al intennedio VI (0 VII) con el metal en estashy
do de oxidaci6n Ru(JV) Por ultimo la eliminaci6n ~ductora proporciona el proshy
ducto lineal VllI (0 el producto rarnificado IX) y regenera el catalizador (I) con el
rutenio en estado de oxidaci6n Ru(II) Bajo condicionamientos estrictarnente esteshy
ricos la proporci6n de producto ramificado en estos acoplamientos aumenta al aushy
1 mentar el tamafio de R Sin embargo los efectos electr6nicos favorecen el ataque
0
~tl middot~t~ 56 Sinfesis de amjidinoido P Siiit
del rutenio al carbono intemo del alquino dado que el sistema de enino conjugado
de 2 disminuye la polarizaci6n del triple enlace de
~~flt age un(R- R~ ~R H0 sop
H VIII ~R IX R + alflipro lineal pr ramificado ~ ro~
C R
epo[RUJE9 eliminaci6n I sele ~COMdinCionreductora mer
~ ~ extr ~ ~ k~gt middot tesi
CJ
4~ ~4~R ~ 0 H ~ V[ RUJ~ RVl RUr
en 1 ~ R - ~o ~ R II R H III RH
VI -
R i VII R f des( ~ elo
~R~l cicloadlci6n fl-eliminaci6n R~R oxidante
H 0 IV
~ ~R~l H~R
R V
Esquema 8
6 Epoxidacion asimetrica de Sharpless
t-BuOOH Ti(iPrO)4
(-)OET CHzClz (83)
2 _ _ ll
~~
aJC6 Ti2(t
-reac(
Ti2(
enlalt
OCherii
t~- =m _ ~
58 Sintesis de amjidinoido P Sintes
(Th(tartratoMtBuOXalilep6xido)(OR)2) el cual por intercambio de ligandos con el
alcohol ROH proporciona el epoxialcohol y fBuOH y regenera el intermedio I que
inicia un nuevo cicio de epoxidacion
2 Ti(OR)4 + 2 tartrate Ti2(tartratoh(OR) + 4 ROH I
ep6xiaicohoJ + tBuOH
t-BuOOH2ROH ~ Ti2(tartratoh(OR) I ~ROH
Ti2(tartratoh(tBuO)(ep6xialcohol)(OR)2 Ti2(tartrato)z(tBuOO(ORh
IV t- alilOH
~ A Ti2(tartratoh(tBuOO)(aIilOH)(ORh ROH
III
Esquema 10
El modelo estereoquimico que explica la enantioselectividad de la reacci6n
de Sharpless se basa en un dimero de tartrato con simetria C2 (intermedio I esqueshy
ma 11) el cual por transesterificaciOn con el t-BuOOH se convierte en el complejo
11 Este complejo sufre una nueva transesterificaci6n con el alcohol alilico y genera
el complejo ill Finalmente la transferencia de oxigeno al doble enlace forma la
especie epoxidica IV que por reaccion con dos moleculas de alcohol libera el
epoxialcohol y t-BuOH
(~ -
I
shy
I ROt~~_ shy
--= shy A 10-
RO ty~ lr-
~~lt
r 1)
0
r -0 I
de epo induce
alilico
Sc~
f
fgt
~
~ - _
59Sintesis de amfidin6lido P 10 P
EOR 1 el que OR tBuOOH)-I~o R~lO OBuOH I ~OTiQOR ~~O~+R~~11~VOR - ROH
2 ROH RO 10 EORL
La epoxidacion de alcoholes aHlicos secundarios puede fonnar una mezcla lccion de epoxialcoholes diastereoisomericos y el estereocontrol del proceso que es de esqueshy induccion asimetrica doble dependera de las inducciones asimetricas del alcohol nplejo alilico y de la fuente de quiralidad (esquema 12) genera rma la
lera el
(+)-OIPT CH2CI2 bull
+Ti(iPrO)4 tBuOOH
(R)-1-clclohexil-2-buten-1-o1 36
(+)-DIPT CH2CI2 r +bull Ti(iPrO)4 tBuOOH
(S)-1ciclohexll-2tluten-1-o1 2
Esquema 12
I - ----- bull OR o~l~oEO
H H
R Is -VO
o I ~O~ 1 IBu
ROO IV OR
EO~IJo
I o~Ii1iROtt bullbullbull Ti~o- I~
I 09_I tBu~wR 0 III
Esquema 11
OR rrOO~(EROmiddott(O_1 0~iPI I tBu~0- _
H 0 0
R I
R COH
HRO
60 Sintesis de amjidin6lido P
Si las inducciones asimeticas son opuestas (par disonante 0 par mismatched)
la epoxidacion tendni lugar con bajo estereocontrol mientras que si las inducciones
asimetricas del alcohol alilico secundario y del tartrato cooperan la reaccion transshy
currini con elevado estereocontrol (par consonante 0 par matched) tal y como se
aprecia en el esquema 12 Estos resultados se pueden explicar mediante el modelo
estereoquimico que se dibuja en el esquema 13 El grupo ciclohexilo voluminoso
del estereocentro se coloca en el caso del alcohol de configuraci6n S en una posishy
cion que presenta minima interferencia esterica con el resto de los sustituyentes y
ligandos del complejo quiral En la epoxidacion del (S)-I-ciclohexil-2-buten-l-ol
con el (+)-tartrato de diisopropilo la inducci6n asimetrica del alcohol alilico quiral
y la del tartrato cooperan mutuamente en la consecuci6n de un elevado grado de
esterocontrol Este es pues un caso de par consonante (par matched)
Par consonante en la reaccion de epoxidaciOn de Sharpless
(+)DIPT CH2Clz Ti(iPrO)4 tBuOOH
(S)-1-ciclohexil-2shybuten-1-ol
f
ROO~ H
OR t RO EiTIbo 10
0--11- middoto-r~0_0
antiRO bull 0 I teu
ET favorecido epoxidacion rapida
Esquema 13
En la epoxidacion del alcohol de configuraci6n R el voluminoso grupo cicloshy
hexilo se coloca en una situaci6n desfavorable debido a la interacci6n esterica con
un grupo ester del (+)-tartrato tal y como se indica en el esquema 14 E resultado
no es s610 una baja estereoselectividad en la formacion del epoxialcohol sin sino
tambien una menor velocidad de epoxidacion del alcohol R en comparaci6n con el
alcohol S En este sustrato en particular el alcohol S se epoxida con (+)-DIPT 140 veces mas rilpido que el alcohol R En la epoxidaci6n del alcohol aHlico de confishy
guracion S con el (+)-tartrato la inducci6n asimenica del alcohol alilico se opone a
la del tartrato (par disonante 0 par mismatched) y como ninguno de los dos comshy
ponentes del par logra imponer su propia inducci6n asimetrica el resultado es un
bajo nivel de estereocontrol de la reacci6n
I
10
140
p Sinlesis de amfidinolido P 61
l)
)s
sshy5e
50 c
ishy
y 01
Par disonante en la reacci6n de epoxidaci6n de Sharpless
interacc des~von esterica
(+)-OIPT CH2CI2 Ti(iPrO)4 tBuOOH
(R)-1-ciclohexilshyrat 2-buten-1-o1 de
Esta diferencia de velocidad en el epoxidacion de alcoholes aIilicos enantioshymericos permite aplicar el metodo de Sharpless en Ia resolucion cinetica de tal tipo
de alcoholes como se indica en el esquema 15 H R1
reacciOn mas lenta ~O yOH
1--+----- R2
(+)-tartrato
[ R1~0 reacci6n mas rapida OHROH +)-tartrato
R2
clo- R2
con alcohol alilico racemico R1 reaccl6n mas rapida 0tado
bull ~OH sino
R2(-)-tartratomel
Jnfishy
mea R1~ 0 OHreacci6n mas lenta omshy (+ )-tartrato = )s un R2
Esquema 15
I J
orable
~~H I
OR )-O~middotI (5~ I~o RO EO--T -Ti-lf I -Or I ~ 0-0~ I tBu~ sinRO bull 0
estado de transicion desfavorecido reaccion de epoxidaci6n lenta
Esquema 14
t middot 62 Sintesis de amfidin6lido P
La resolucion cinetica de Sharpless es mas dependiente de la estructura del sustrato que la propia reacci6n de epoxidacion asimetrica Sin embargo los alcohoshyles alilicos que se dan a contiouacioo penniten resoluciones cineticas de Sharpless
con excelentes niveles de enantiocontrol
R
~H R~OH~OH RJyOH
R R R R
Un ejemplo de la potencialidad de la epoxidacion de Sharpless se encuentra en la resolucion cinetica del (E)-14-hexadien-3-o1 (esquema 16) Este sustrato contiene dos enlaces dobles que [onnan parte de seodos sistemas de alcohol alilico
y por tanto potencialmente epoxidables Sin embargo el doble enlace mas sustituishy
do se epoxida mas nipidamente por ser el mas nuc1eofilico La reaccion forma el epoxialcohol que se indica a continuacion con excelente exceso enantioselectivo y
con buen rendimiento (hay que tener en cuenta que el maximo rendimiento quimishyco en cualquier proceso de resoluci6n es del 50)
Me Mel c -)-DIPT CH2CI2I (H O~OH
II
Ti(iPrO)4 fBuOOH ~ (E)-14middothexadien-3-o1 Roo =35 gt95ee
Esquema 16
7 Esterificacion con el catalizador de Otera Los catalizadores de Otera que son tetraorganodiestannoxanos se obtienen
mediante hidrolisis parcial de dihaluros diorganoeswmicos bajo condiciones alcashylinas Usualmente la transesterificaci6n tiene lugar por calentamiento de una mezshy
c1a del alcohol y del ester en un disolvente hidrocarbonado 0 halocarbonado en presencia de cantidades cataliticas del tetraorganodiestannoxano)
55
i
p
~I
Jshy
ntra rato qL lieo
ituishy
la eI
voy Ifmishy
)tienen
S alcashy
a mezshy
ido en
63Sintesis de amfidin6lido P
NCS Bu Bu Bu I ~
sn-o-sn-NCS catallzador de Bu~ I I 0-S1Bu OteraSCN-Sn- n
~ I Bu Bu Bu NCS
lR-OH
NCS Bu Bu Bu I _ S -o-Sn-OR
RCOOR -1 I B Bu 1 6-Sn U COORROH Ro-Sn- I B __ RI ~ u
Bu Bu NCS 31
Bu Bu R R ROH f i 1 sit--~--~OR~
-b-I
~BU~Inn Bu NCS
32
Esquema 17
El mecanismo que se ha propuesto para explicar la reaccion de transesterifishy
cacion se indica en el esquema 1726 La etapa inicial es Ia formacion del a1coxidiesshy
tannoxano 31 por intercambio de los ligandos isotiocianato con eJ alcohol ROH La transesterificaci6n tiene lugar cuando el ester completa la esfera de coordinaci6n
del estafio La coordinaci6n del ester aumenta la reactividad de su grupo carbonilo
aJ ataque nucleofilico del grupo alcoxido vecinal (vease estado de transici6n 32) 10 que origina el producto de transesterificacion y regen era el catalizador por entrada
de una molecula de ROH
8 Empleo del sistema de fi-lactona como grupo acilo enmascarado La preparacion de la p-Iactona 4 no estaba en los planes originales del grupo
de Trost De hecho los autores intentaron la reaccion de macroeiclacion sobre el
sustrato 33 (esquema 18) con una gran variedad de metodos (Yamaguchi Trost
Mukaiyama Keck Mitsunobu Corey-Nicolaou) a fm de obtener el compuesto 34
pero ninguno de estos metodos proporciono esta macrolactona Unicamente con el
26 J Otera N Dan-oh H Nozak~ J Org Chem 1991 565307
J1
~ ~
IJI-- -
Sintesis de amfidinolido P 64
metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo con un 30 de
rendimiento un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18)
H3C
middotmiddot f
esterificaci6n Corey-Nicolaou
bull
Esquema 18
Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en masshy
carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo A la postre esta estrateshygia es la que penniti6 a Trost y col completar la sintesis del amfidin6lido P
9 Oxidacion de Dess-Martin Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secunshy
darios en aldehidos 0 cetonas respectivamente2s El reactivo de oxidaci6n se obtieshyne a partir de icido o-yodobenzoico (esquema 19) En primer lugar se obtiene el acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del icido o-yodobenzoico con bromato potasico A continuacion la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona
el reactivo de Dess-Martin EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se
inicia con una etapa de intercambio de ligandos 10 que leva a la formaci6n del
27 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974965614 28 (a) D B Dess] C Martin 1 OrgChem 1983484155 (b) D B Dess J C Martin 1 Am Chern Soc 1991 ]f3 7277
shy
n
1shy
middotf-i ~
dmiddot
Sintesis de amfidin6lido P
1)
1 A
~ R1
2)
~-
el to
la
se el
m
middott -(~ ~ ~ ampt
~i
65
intennedio I del esquema 19 A continuaci6n la eliminaci6n de acido acetico en el J
I intennedio IT forma el compuesto carbonilico y el acido acetilyodosobenzoico II
Sintesls del reactivo de Cess-Martin
1-10 e A cO PAc r 0 KBr03 AC20 ~OACC( I
H SO -AcOHeOOH 2 4 ~ OIBX 0 OMp middot
Reacci6n general de oxidaci6n con el reactivo de Oess-Martin
AcOPAc pAC CQOAC + + 2AcOHR)lR2 + 1ampCC( DMP 0 deg
Mecanismo de oxldaci6n
R
~~PAc AcO pJlt~2 + Nmiddot~~OACtransesterificaci6n ~~~OAC + AcOH
R2 ~ ~
R 2
JR AcCJAE H
~~c ~
1 0
010
pAC
N~~ Jl + AcOH ~+ R1 R2 I 0
Esquema 19
L
Sintesis de amfuiinolido P 47 -~
~k
TMS~~11 TMS ~11 o
14 14 14~ TMS LI HO ClCC(=NH)OBn ~ 0yC
3Hr A1Me3 BF3Et20 5 0y~H7 TfOH RT 30 mi~ 6 0yC3Hr 4 0 eter -78C 0 0
DIBAL CHzCI2j-75degC 15 min
BnO
10
r=0SiMe3
~
TMS~ TMS~~11 ~11 - 9
17 bull SnCI CHzCl2-pentano
-110C15min (dr 91)
TIPSOTf 26-lutidina
1 (82) TMS TMS ~1 ~11
TIPSO
17
CH3 - ~71
16
_shy000 ae
a (8210) bull
6 12 3
1 Esquema 1Ie
La desbencilaci6n en presencia de acidos de Lewis provocaba la formaci6n)n
del tetrahidrofurano 13el
ia TMS_ ~116n ~ CH
lashy
N3
4 1 BnO _ 15
TIPSO lashyI al
11 er-
Cb
Swem bull 14
BnO CHO BnO 8 14 7 OH
1 Ph 3P DIAD tal 11
TIPSO
BOC (EZ 91) (83)bull
2 K2C03 MeOH RT2 h (96)
a) 9-Br-9-BBN CH2CI2 -78OC 5 min 59 oTMS
17 b) 9-1g-BBN CH2CI2 -78OC 5 min 75 Yo )00
c) FeC13 CH2CI2 24OC 30 min 79 d) SnCI4 CHzCI2 DOC 30 min 100
~ 0
~ _ ~
6TIPS 13
Jt
Finalmente la desbencilaci6n se consigui6 empleando un exceso de DOQ en (1Mlt una mezcla a reflujo de dicloroetano-tamp6n acuoso a pH 7 En estas condiciones ~olQl6 se obtuvo el alcohol 12 con un 82 de rendimiento La deshidrataci6n de 12 se intent6 en primer lugar mediante mesilacion y reaccion del correspondiente mesilashy
nashy to con la base OBU pero el alqueno correspondiente se formaba con un 60 de C rendimiento como mezcla 16 1 de los isOmeros ElZ La falta de estereoselectividad 01 fJ
ltns iiRt-__ _ - -~__~
18
( I l VI Co 48 Sfntesis de amfrdin61ido P s
en el proceso de deshidrataci6n del alcohol 12 se solucion6 con el empleo de la [
combinaci6n DIAD-Ph3P en tolueno a 80degC En estas condiciones se obtuvo con e un 83 de rendimiento el alqueno 12 como mezcla EIZ en relaci6n 9 1 (veanse
gtr~
comentarios) La desililaci6n de 12 por reacci6n con carbonato de potasio en meshy eJ ) tanol proporcion6 el enino 3 (fragmento CwCn) C(
2 Siotesis de la p-Iactooa 4 (fragmeoto Ct-CIO)
H3C
~
4
Para la sintesis de la p-Iactona 4 (fragmento C 1-C IO) se eligi6 como material
de partida el (R)-3-hidroxi-2-metilpropanoato de metilo (ester de Roche) el cual
mediante sililaci6n se convirti6 en el compuesto 14 (esquema 2) La reducci6n con
DIBAL condujo al correspondiente aldehido que se transfonn6 en el alquino 15
con el reactivo de Ohira-Bestmann (MeOhP(O)CH(N2)COCH3 (veanse comentashy
rios) Las condiciones usuales para efectuar esta transforrnaci6n (K2C03 en metashy
nol a OdegC) provocaron eliminaci6n y el alquino se obtuvo con tan solo el 50 de
rendimiento Cuando la reacci6n se IIev6 a cabo en las condiciones de Nicolaou (I
equiv de NaOMefosfonato THF de -78degC a temperatura ambiente) el alquino 15 se obtuvo con 83 de rendimiento EI bromuro de alquenilo 16 se sintetiz6 con un
96 de rendimiento por bromoboraci6n regioselectiva del triple enlace con 9-Br-
9-BBN seguido de quench con AcOH El procedimiento estandar empleado en la
oxidaci6n de los productos de hidroboraci6n (NaOHlH20 2) dio rendimientos mas
bajos La reacci6n del bromuro de alquenilo 16 con t-BuLi provoc6 el intercarnbio
metal-haI6geno con fonnaci6n del correspondiente alquenil-litico que se transmeshy
tal6 a cobre por reacci6n con 2-tienilcianocuprato de Iitio La adici6n a la mezcla
de reacci6n de tosilato de (R)-glicidol (17) gener6 el ep6xjdo 18 que se trat6 in situ
con vinil-litio en presencia de BF3middotEtzO para dar lugar al alcohol homoalilico 19
con un 71 de rendimiento La sililaci6n del hidroxilo secundario como TBS eter
seguida de desprotecci6n selectiva del TPS eter con TBAF y acido acetico en
_
shy
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Nt 2~
~t ~
r~r to p~-
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31
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ieo en
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J
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~
i I
i
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~1 ~~ ij 1
Armiddotmiddot~1
49Sintesis de amfidin6lido P
DMF dio el a1coho120 cuya oxidaci6n Swern llev6 al aldehido 21 La reaccion de
este con trimetilsililcetena en CH2Ch a -78degC en presencia de Me2AICI proporcion6
la p-lactona 22 con un 90 de rendimiento22 La reacei6n con KF para romper el
enlace C-Si seguida de eliminaci6n del TBS eter por reacci6n con HF llev6 al
compuesto 4 (fragmento CI-C IO)
o OTPS OTPS Br OTPS iDIBALCH2CI2-78OC ~~4 i9-Br-BBN ~
MeO bull bull~ 2 (MeOhP(0)CH(N2)COCH3 2 AcOH (96) 16 14 NaOMe THF (83) 15
1 t-BuLi eter _78degC luego ThCu(CN)Li THF -78degC luego
o fgtvOTs 17
8
1 TBSOTf 2 TBAF AcOH (77 global) ~Li ~ bullOH ~OTPSOTPS BF3Et20 (71)
19 18
9 KFmiddot2H2071 TMS luego HF acOTBS H)=C=O ~AICI (69 global)
4_CHO I
CH2CI2 -78degC H3C 21 (78 global) 0 22 0
Esquema 2
3 Acoplamiento de los fragmentos y pasos finales
La etapa clave de la estrategia sintetica la fonnaci6n del enlace C IO-C 11 meshy
diante un acoplamiento alqueno-alquino catalizado por rutenio se investig6 a fonshy
do a fill de optimizar las condiciones y el rendimiento de la reacei6n (esquema 3)
22 (a) 1 S Witzeman W D Nottingham 1 Org Chem 1991 56 1713 (b) R 1 Clemens J S Witzeman 1 Am Chem Soc 1989 111 2186
S
~
h
~
(
~cgtlc
0
i4 ~
Esquema 3
De entre todas la combinaciones de disolventes (acetona DMF metano)
proporciones de reactantes (desde 1 1 hasta 55 1 en la relaci6n alquenoalquino)
temperatura (desde 24degC hasta 100degC) cargas de catalizador (desde 2 mol hasta
10 mol) y catalizadores (se emplearon dos [CpRu(CH3CN)J]PF6 y
~
CI3C
I2) TfO
C
Slntesis de amfidinolido P50
1
11 CHI~+ I ~4 15 3 [CPRU(CH3CNh) PF~ o TIPSO acetona temp ambo
H3C 2 13 h (75)4
H3C - b 23
epoxi SharPlessj (83)
bull
1h (95)
cat Otera hexano reflujo
1 h (93) 24
HO o cat Otera hexano
reflujo 8h (84) 27
Su Su Bu Su I I
SCN-Sn-Q-$n-NCS I I I I Su
SCN-Sn--O--~n~Bu T
~ Bu Su NCS
catalizador de Otera
17
ipound~ Iimiddot ~-
~t
gt-
tt
~~f~~ ~ rlf
~]- ~ -
fmiddotmiddotmiddot
~
r~~j
SinteSiS~aJi
CpRu(euro9 5
cabo en-pn 13 horns1c
1shycondicione
La epo~ida lares de 4tl
(veanse cor Cuan
en p~senci
translactonj
el reaCtivo middot
compuesto
de hexane (
nuevo proc
hemiacetalif
1 Bencilaci
E El me
eteres de be
tradicionale~
cloroacetimi
de un acido
esquema 4
1)
Sinresis de amjidinoido P 51
CpRu(COD)Cl) el mejor resultado se obtuvo cuando el acoplamiento se llev6 a
cabo en presencia de 10 mol de [CpRu(CH3CN)3]PF6 en acetona a 24degC durante
13 horas con una relaci6n alquenoalquino de 35 1 (vease esquema 3) En estas
condiciones el producto de acoplamiento 23 se obtuvo con un 72 de rendimiento
La epoxidaci6n Sharpless de 23 con (-)-DET Ti(iPrO)4 TBHP Y tamices molecushy
lares de 4A en CH2Ch condujo al epoxialcohol 24 con un 83 de rendimiento
(veanse comentarios) f ~1_ - ~ t~1(Cuando la hidroxi-p-lactona 24 se calent6 en hexano a reflujo durante 1 hora
en presencia del cataJizador de Otera (vease esquema 3) se provoc6 un proceso de J I t I translactonizaci6n que condujo a la lactona de 8 eslabones 25 cuya oxidaci6n con
el reactivo de Dess-Martin proporcion6 la cetolactona 26 La desililaci6n de este rv-ve ~ compuesto Ilev6 al alcohol 27 que se someti6 de nuevo a calentamiento a reflujo
de hexano en presencia del catalizador de Otera Estas condiciones provocaron un
nuevo proceso de translactonizaci6n con formaci6n concomitante de la funci6n
hemiacetalica y del amfidin6lido P sintetico
Comentarios 1 Bencilacion de Iversen
R-CH20H + CI3cJtoen ~ R-CH20Bn + CCI)lN~
_ El metodo de bencilaci6n de Iversen pennite la conversi6n de alcoholes en middotmiddot~~~middotpound~jmiddot~t~res de bencilo en condiciones acidas y constituye una altemativa a los metodos
~~~ ~icionales de bencilaci6n en medio basico El reactiv~ de bencilaci6n es el trishy ~-
_q~~cloroacetimidato de bencilo que se emplea en presencia ne cantidades cataliticas
~~i~~eun acido fuerte como el acido triflico El mecanismo del proceso se indica en el
~squema 4 ~r _
1) Jt ltplusmngtJt2 TfOG
CI C OBn + TfOH bull CI3C OBn3
2) TfOG regtf~ g ~ ~R Amol) CI3C ~Bn 0 R-CH20Bn + CI3C NH2 + TfOH
lino ) H
hasta Esquema 4
6 y
~
- Y
~
(
- (
4
~~~ ~ - ~
52 Sinlesis de arnjidinolido P 0 SinJe
El mecanismo se inicia con la protonaci6n del tricloroacetimidato de bencilo ) EI intermedio protonado es atacado nucleofilicamente por el alcohol 10 cual conshy
duce a la formaci6n del eter bencflico tricloroacetarnida y acido triflico
2 AliJacion estereoselectiva de aldehido 8
TM~ + TMS
ISiMe3r= 9 SnC~ CH2Cl2-pentano
BnolcHo -110C 1 8
14 5 min (dr 91)
La alilaci6n estereocontrolada del u-benciloxialdehido 8 se llev6 a cabo en presencia del acido de Lewis SnCI4(esquema 5)23
1gt4
~HO TMS ~l oan 8
SnCI4
ataque desfavorecido cara Re impedida
~11
H3C)==(SiMe3 H)==(SiMe3~ H CH3 H3C CH3~o_CsnCI3
H lan 28
ataque favorecido ala cara Si
CI e-
CI PI ~I n __ SiMe
SiMe3 I 3
Bn H ~)eCI bull CH3H ~ R HH CH3 3029
R14CH3 ~ BnO _ 15 1 17 4 1
HO 10~ Esquema 5
23 (a) A Hosomi H Sakurai Tetrahedron Lett 1976 1295 (b) c H Heathcock S-i Kiyooka T A Blumenkopf JOrg Chern 1984494214
t l
diar dice alila nes
tran
3D r-middotbull I it ~f ~ ~ ~
~
emr nacir quel
~t- ~ _
rene ~---
cabc ~~~ ~n ~
gt En estas condiciones se bloguea la libertad conformacional del aldehido meshy
1shy
diante la formacion del a-quelato 28 que presenta la cara Re del carbonilo aldehishydico estericarnente impedida al acceso del electrofilo (esquema 4) EI reactivo de alilacion es una mezcla de isomeros EIZ en el doble enlace pero en estas condicioshy
nes la adicion del electrofilo transcurre mediante la participacion de los estados de ~ transicion abiertos 29 y 30 Y la sintesis converge al compuesto 10 t
~
4 3 Deshidratacion estereoselectiva del alcohol 12
TMS
1 Ph3P DIAD tolueno 17 aodegc 20 min (EIZ 91) (83)
~n
17 2 K2C03 MeOH RT 2h (96)
TIPSO 12 3
f
Sintesis de amfidinolido P 53p
FVltZ~
La reacci6n del alcohol 12 con la combinaci6n DIADIPh3P proporcion6 el
enino 3 despues de la desililacion del triple enlace terminal EI proceso de elimishynacion E2 del mesilato derivado de 12 proporciono un 60 de una mezcla de alshyguenos EIZ en relacion 16 1 Este resultado se mejoro tanto en terminos de
rendimiento quimico como de estereocontro1 cuando 1a deshidratacion se leva a cabo calentando el compuesto 12 a 80degC en tolueno en presencia de Ph3P y DIAD
En el esquema 6 se indica el mecanismo de la reaccion de deshidratacion E2 que es en sus primeros pasos similar a la reaccion de Mitsunobu de inversion de conshyfiguracion de alcoholes
JPrOOC e N-N-COOJPr_1) IPrOOC-N=N-COOiPr Ph3P I
Ph3P(t)
2)TMS~k iPrOOC e N-N-COOiPr
+ I 12 HO R Ph3P$
A
Esquema 6
TMS~~ a ~
Ph3P-O
iPrOOC e N-N-COOiPr
+ I R H
54 S[nresis de amfidin6lido P SEnt
_~i~
3) H t
N COOiPr iPrOOC ~ TMS
H ~11
TIPSO
17H~ ~HRH E2 Ph3PO + RoZR shyR H == a2(t)- E H = ) R H PPh3
~EPh 3
Esquema 6 (cont)
4 Homologacion de Ohira-Bestmann
~ 0 MeO-f Jl K2C03R-CHO + ~ R-CC-HMeO lr MeOHN2
La reaccion de homologaci6n de Ohira-Bestmann se emplea en la conversion
de aldehidos en acetilenos terminales (vease esquema 7)24
1) Generaci6n del reactivo de homologaci6n
9iO ~ 0 0 ) ~ ~
o I Mel II ~ MeO-P e MeO-~ ~Me MeOH ~ Meo-rJOMe - Mea 11 + Me OMe MeO If - K2C03 MeO If Me I H2
N2 N2
2) Reacci6n tipo Wittig -A o -9 0shyIl Q 00 ~~ H 0
MeO-P e R MeO-~ MeO-t C R 9 Meopt - MeOYR- Med _N~JR + o-~OMe
N2 N2 II Nz z IV 0Me III
3) Transposici6n
H - HJ- C~ + N2 -- H-CC-R
N~C R V R2 IV
Esquema 7
24 S Ohira Synthetic Commun 1989 19 561 (b) S Muller B Uepold G Roth H J Bestmann Synlett 1996521 (c) G J Roth B Liepold S G Maller H J Bestrnann SyrUhesis 2004 59
hor da(
adi(
tant nitr
de 1
SA
~
j
c
com]
esfer
la de k~iJ J
(esql
esfer
coon
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quinltn~-
came~~ ci6n
ruten
p-eli do d~
togt ducto
ruteni gt~~
flCOS
~ ment~
~ fr~
11 f
1 ~
Sintesis de amfidin6lido P 55
r EI mecanismo de la reacci6n comienza con la generacion del reactivo de
homologaci6n mediante adici6n de metanol al reactive de Ohira-Bestmann seguishyf da de eliminaci6n de acetato de etilo y formaci6n del ani6n I (vease esquema 7) La
j
adici6n de 1 al aldehido fonna el alc6xido II que se se transforma en el oxafosfeshyj) ~~ tano ill La apertura del cicio genera una diazocetena N que descompone dando ~ ~ nitr6geno y el correspondiente carbeno Finalmente una reacci6n de transposici6n i de hidr6geno proporciona el derivado acetih~nicot shy
5 Acoplamiento alqueno-alquino
Il
i bullibull
1 ~ +)~I 14 CH3 [CPRu(CH3CNh]PF6 f
15 acetona temp ambo1 o TIPSO 13 h (75)H3C 4 2
Para el acoplamiento alqueno-alquino catalizado por rutenio se ernple6 un
complejo cati6nico de rutenio (II) coordinativamente saturado (18 electrones en la
esfera de coordinaci6n del rutenio) EI cicio catalitico de esta reacci6n se inicia con
la descomplejaci6n de los ligandos CH3CN 10 que genera el complejo cati6nico I (esquema 8) en el cual el metal mantiene el estado de oxidaci6n Ru(JI) pero cuya
esfera de coordinacion s610 tiene 12 electrones A continuaci6n se produce la
coordinaci6n del complejo (I) con el alqueno y el alquino Esta coordinaci6n puede r dar lugar a los intennedios II 0 ill en funci6n de la orientaci6n que adopte el alshyl quino en el proceso de inserci6n al metal EI estado de oxidaci6n del metal no ~
cambia pero su esfera de coordinaci6n aurnenta hasta 16 electrones La cicloadishy
ci6n oxidante en el intennedio II (0 III) fonna el nuevo enlace C-C y conduce al
rutenaciclopenteno N (0 V) en el que el rutenio se ha oxidado hasta Ru(JV) La
~-eliminaci6n en N (0 V) conduce al intennedio VI (0 VII) con el metal en estashy
do de oxidaci6n Ru(JV) Por ultimo la eliminaci6n ~ductora proporciona el proshy
ducto lineal VllI (0 el producto rarnificado IX) y regenera el catalizador (I) con el
rutenio en estado de oxidaci6n Ru(II) Bajo condicionamientos estrictarnente esteshy
ricos la proporci6n de producto ramificado en estos acoplamientos aumenta al aushy
1 mentar el tamafio de R Sin embargo los efectos electr6nicos favorecen el ataque
0
~tl middot~t~ 56 Sinfesis de amjidinoido P Siiit
del rutenio al carbono intemo del alquino dado que el sistema de enino conjugado
de 2 disminuye la polarizaci6n del triple enlace de
~~flt age un(R- R~ ~R H0 sop
H VIII ~R IX R + alflipro lineal pr ramificado ~ ro~
C R
epo[RUJE9 eliminaci6n I sele ~COMdinCionreductora mer
~ ~ extr ~ ~ k~gt middot tesi
CJ
4~ ~4~R ~ 0 H ~ V[ RUJ~ RVl RUr
en 1 ~ R - ~o ~ R II R H III RH
VI -
R i VII R f des( ~ elo
~R~l cicloadlci6n fl-eliminaci6n R~R oxidante
H 0 IV
~ ~R~l H~R
R V
Esquema 8
6 Epoxidacion asimetrica de Sharpless
t-BuOOH Ti(iPrO)4
(-)OET CHzClz (83)
2 _ _ ll
~~
aJC6 Ti2(t
-reac(
Ti2(
enlalt
OCherii
t~- =m _ ~
58 Sintesis de amjidinoido P Sintes
(Th(tartratoMtBuOXalilep6xido)(OR)2) el cual por intercambio de ligandos con el
alcohol ROH proporciona el epoxialcohol y fBuOH y regenera el intermedio I que
inicia un nuevo cicio de epoxidacion
2 Ti(OR)4 + 2 tartrate Ti2(tartratoh(OR) + 4 ROH I
ep6xiaicohoJ + tBuOH
t-BuOOH2ROH ~ Ti2(tartratoh(OR) I ~ROH
Ti2(tartratoh(tBuO)(ep6xialcohol)(OR)2 Ti2(tartrato)z(tBuOO(ORh
IV t- alilOH
~ A Ti2(tartratoh(tBuOO)(aIilOH)(ORh ROH
III
Esquema 10
El modelo estereoquimico que explica la enantioselectividad de la reacci6n
de Sharpless se basa en un dimero de tartrato con simetria C2 (intermedio I esqueshy
ma 11) el cual por transesterificaciOn con el t-BuOOH se convierte en el complejo
11 Este complejo sufre una nueva transesterificaci6n con el alcohol alilico y genera
el complejo ill Finalmente la transferencia de oxigeno al doble enlace forma la
especie epoxidica IV que por reaccion con dos moleculas de alcohol libera el
epoxialcohol y t-BuOH
(~ -
I
shy
I ROt~~_ shy
--= shy A 10-
RO ty~ lr-
~~lt
r 1)
0
r -0 I
de epo induce
alilico
Sc~
f
fgt
~
~ - _
59Sintesis de amfidin6lido P 10 P
EOR 1 el que OR tBuOOH)-I~o R~lO OBuOH I ~OTiQOR ~~O~+R~~11~VOR - ROH
2 ROH RO 10 EORL
La epoxidacion de alcoholes aHlicos secundarios puede fonnar una mezcla lccion de epoxialcoholes diastereoisomericos y el estereocontrol del proceso que es de esqueshy induccion asimetrica doble dependera de las inducciones asimetricas del alcohol nplejo alilico y de la fuente de quiralidad (esquema 12) genera rma la
lera el
(+)-OIPT CH2CI2 bull
+Ti(iPrO)4 tBuOOH
(R)-1-clclohexil-2-buten-1-o1 36
(+)-DIPT CH2CI2 r +bull Ti(iPrO)4 tBuOOH
(S)-1ciclohexll-2tluten-1-o1 2
Esquema 12
I - ----- bull OR o~l~oEO
H H
R Is -VO
o I ~O~ 1 IBu
ROO IV OR
EO~IJo
I o~Ii1iROtt bullbullbull Ti~o- I~
I 09_I tBu~wR 0 III
Esquema 11
OR rrOO~(EROmiddott(O_1 0~iPI I tBu~0- _
H 0 0
R I
R COH
HRO
60 Sintesis de amjidin6lido P
Si las inducciones asimeticas son opuestas (par disonante 0 par mismatched)
la epoxidacion tendni lugar con bajo estereocontrol mientras que si las inducciones
asimetricas del alcohol alilico secundario y del tartrato cooperan la reaccion transshy
currini con elevado estereocontrol (par consonante 0 par matched) tal y como se
aprecia en el esquema 12 Estos resultados se pueden explicar mediante el modelo
estereoquimico que se dibuja en el esquema 13 El grupo ciclohexilo voluminoso
del estereocentro se coloca en el caso del alcohol de configuraci6n S en una posishy
cion que presenta minima interferencia esterica con el resto de los sustituyentes y
ligandos del complejo quiral En la epoxidacion del (S)-I-ciclohexil-2-buten-l-ol
con el (+)-tartrato de diisopropilo la inducci6n asimetrica del alcohol alilico quiral
y la del tartrato cooperan mutuamente en la consecuci6n de un elevado grado de
esterocontrol Este es pues un caso de par consonante (par matched)
Par consonante en la reaccion de epoxidaciOn de Sharpless
(+)DIPT CH2Clz Ti(iPrO)4 tBuOOH
(S)-1-ciclohexil-2shybuten-1-ol
f
ROO~ H
OR t RO EiTIbo 10
0--11- middoto-r~0_0
antiRO bull 0 I teu
ET favorecido epoxidacion rapida
Esquema 13
En la epoxidacion del alcohol de configuraci6n R el voluminoso grupo cicloshy
hexilo se coloca en una situaci6n desfavorable debido a la interacci6n esterica con
un grupo ester del (+)-tartrato tal y como se indica en el esquema 14 E resultado
no es s610 una baja estereoselectividad en la formacion del epoxialcohol sin sino
tambien una menor velocidad de epoxidacion del alcohol R en comparaci6n con el
alcohol S En este sustrato en particular el alcohol S se epoxida con (+)-DIPT 140 veces mas rilpido que el alcohol R En la epoxidaci6n del alcohol aHlico de confishy
guracion S con el (+)-tartrato la inducci6n asimenica del alcohol alilico se opone a
la del tartrato (par disonante 0 par mismatched) y como ninguno de los dos comshy
ponentes del par logra imponer su propia inducci6n asimetrica el resultado es un
bajo nivel de estereocontrol de la reacci6n
I
10
140
p Sinlesis de amfidinolido P 61
l)
)s
sshy5e
50 c
ishy
y 01
Par disonante en la reacci6n de epoxidaci6n de Sharpless
interacc des~von esterica
(+)-OIPT CH2CI2 Ti(iPrO)4 tBuOOH
(R)-1-ciclohexilshyrat 2-buten-1-o1 de
Esta diferencia de velocidad en el epoxidacion de alcoholes aIilicos enantioshymericos permite aplicar el metodo de Sharpless en Ia resolucion cinetica de tal tipo
de alcoholes como se indica en el esquema 15 H R1
reacciOn mas lenta ~O yOH
1--+----- R2
(+)-tartrato
[ R1~0 reacci6n mas rapida OHROH +)-tartrato
R2
clo- R2
con alcohol alilico racemico R1 reaccl6n mas rapida 0tado
bull ~OH sino
R2(-)-tartratomel
Jnfishy
mea R1~ 0 OHreacci6n mas lenta omshy (+ )-tartrato = )s un R2
Esquema 15
I J
orable
~~H I
OR )-O~middotI (5~ I~o RO EO--T -Ti-lf I -Or I ~ 0-0~ I tBu~ sinRO bull 0
estado de transicion desfavorecido reaccion de epoxidaci6n lenta
Esquema 14
t middot 62 Sintesis de amfidin6lido P
La resolucion cinetica de Sharpless es mas dependiente de la estructura del sustrato que la propia reacci6n de epoxidacion asimetrica Sin embargo los alcohoshyles alilicos que se dan a contiouacioo penniten resoluciones cineticas de Sharpless
con excelentes niveles de enantiocontrol
R
~H R~OH~OH RJyOH
R R R R
Un ejemplo de la potencialidad de la epoxidacion de Sharpless se encuentra en la resolucion cinetica del (E)-14-hexadien-3-o1 (esquema 16) Este sustrato contiene dos enlaces dobles que [onnan parte de seodos sistemas de alcohol alilico
y por tanto potencialmente epoxidables Sin embargo el doble enlace mas sustituishy
do se epoxida mas nipidamente por ser el mas nuc1eofilico La reaccion forma el epoxialcohol que se indica a continuacion con excelente exceso enantioselectivo y
con buen rendimiento (hay que tener en cuenta que el maximo rendimiento quimishyco en cualquier proceso de resoluci6n es del 50)
Me Mel c -)-DIPT CH2CI2I (H O~OH
II
Ti(iPrO)4 fBuOOH ~ (E)-14middothexadien-3-o1 Roo =35 gt95ee
Esquema 16
7 Esterificacion con el catalizador de Otera Los catalizadores de Otera que son tetraorganodiestannoxanos se obtienen
mediante hidrolisis parcial de dihaluros diorganoeswmicos bajo condiciones alcashylinas Usualmente la transesterificaci6n tiene lugar por calentamiento de una mezshy
c1a del alcohol y del ester en un disolvente hidrocarbonado 0 halocarbonado en presencia de cantidades cataliticas del tetraorganodiestannoxano)
55
i
p
~I
Jshy
ntra rato qL lieo
ituishy
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)tienen
S alcashy
a mezshy
ido en
63Sintesis de amfidin6lido P
NCS Bu Bu Bu I ~
sn-o-sn-NCS catallzador de Bu~ I I 0-S1Bu OteraSCN-Sn- n
~ I Bu Bu Bu NCS
lR-OH
NCS Bu Bu Bu I _ S -o-Sn-OR
RCOOR -1 I B Bu 1 6-Sn U COORROH Ro-Sn- I B __ RI ~ u
Bu Bu NCS 31
Bu Bu R R ROH f i 1 sit--~--~OR~
-b-I
~BU~Inn Bu NCS
32
Esquema 17
El mecanismo que se ha propuesto para explicar la reaccion de transesterifishy
cacion se indica en el esquema 1726 La etapa inicial es Ia formacion del a1coxidiesshy
tannoxano 31 por intercambio de los ligandos isotiocianato con eJ alcohol ROH La transesterificaci6n tiene lugar cuando el ester completa la esfera de coordinaci6n
del estafio La coordinaci6n del ester aumenta la reactividad de su grupo carbonilo
aJ ataque nucleofilico del grupo alcoxido vecinal (vease estado de transici6n 32) 10 que origina el producto de transesterificacion y regen era el catalizador por entrada
de una molecula de ROH
8 Empleo del sistema de fi-lactona como grupo acilo enmascarado La preparacion de la p-Iactona 4 no estaba en los planes originales del grupo
de Trost De hecho los autores intentaron la reaccion de macroeiclacion sobre el
sustrato 33 (esquema 18) con una gran variedad de metodos (Yamaguchi Trost
Mukaiyama Keck Mitsunobu Corey-Nicolaou) a fm de obtener el compuesto 34
pero ninguno de estos metodos proporciono esta macrolactona Unicamente con el
26 J Otera N Dan-oh H Nozak~ J Org Chem 1991 565307
J1
~ ~
IJI-- -
Sintesis de amfidinolido P 64
metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo con un 30 de
rendimiento un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18)
H3C
middotmiddot f
esterificaci6n Corey-Nicolaou
bull
Esquema 18
Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en masshy
carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo A la postre esta estrateshygia es la que penniti6 a Trost y col completar la sintesis del amfidin6lido P
9 Oxidacion de Dess-Martin Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secunshy
darios en aldehidos 0 cetonas respectivamente2s El reactivo de oxidaci6n se obtieshyne a partir de icido o-yodobenzoico (esquema 19) En primer lugar se obtiene el acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del icido o-yodobenzoico con bromato potasico A continuacion la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona
el reactivo de Dess-Martin EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se
inicia con una etapa de intercambio de ligandos 10 que leva a la formaci6n del
27 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974965614 28 (a) D B Dess] C Martin 1 OrgChem 1983484155 (b) D B Dess J C Martin 1 Am Chern Soc 1991 ]f3 7277
shy
n
1shy
middotf-i ~
dmiddot
Sintesis de amfidin6lido P
1)
1 A
~ R1
2)
~-
el to
la
se el
m
middott -(~ ~ ~ ampt
~i
65
intennedio I del esquema 19 A continuaci6n la eliminaci6n de acido acetico en el J
I intennedio IT forma el compuesto carbonilico y el acido acetilyodosobenzoico II
Sintesls del reactivo de Cess-Martin
1-10 e A cO PAc r 0 KBr03 AC20 ~OACC( I
H SO -AcOHeOOH 2 4 ~ OIBX 0 OMp middot
Reacci6n general de oxidaci6n con el reactivo de Oess-Martin
AcOPAc pAC CQOAC + + 2AcOHR)lR2 + 1ampCC( DMP 0 deg
Mecanismo de oxldaci6n
R
~~PAc AcO pJlt~2 + Nmiddot~~OACtransesterificaci6n ~~~OAC + AcOH
R2 ~ ~
R 2
JR AcCJAE H
~~c ~
1 0
010
pAC
N~~ Jl + AcOH ~+ R1 R2 I 0
Esquema 19
18
( I l VI Co 48 Sfntesis de amfrdin61ido P s
en el proceso de deshidrataci6n del alcohol 12 se solucion6 con el empleo de la [
combinaci6n DIAD-Ph3P en tolueno a 80degC En estas condiciones se obtuvo con e un 83 de rendimiento el alqueno 12 como mezcla EIZ en relaci6n 9 1 (veanse
gtr~
comentarios) La desililaci6n de 12 por reacci6n con carbonato de potasio en meshy eJ ) tanol proporcion6 el enino 3 (fragmento CwCn) C(
2 Siotesis de la p-Iactooa 4 (fragmeoto Ct-CIO)
H3C
~
4
Para la sintesis de la p-Iactona 4 (fragmento C 1-C IO) se eligi6 como material
de partida el (R)-3-hidroxi-2-metilpropanoato de metilo (ester de Roche) el cual
mediante sililaci6n se convirti6 en el compuesto 14 (esquema 2) La reducci6n con
DIBAL condujo al correspondiente aldehido que se transfonn6 en el alquino 15
con el reactivo de Ohira-Bestmann (MeOhP(O)CH(N2)COCH3 (veanse comentashy
rios) Las condiciones usuales para efectuar esta transforrnaci6n (K2C03 en metashy
nol a OdegC) provocaron eliminaci6n y el alquino se obtuvo con tan solo el 50 de
rendimiento Cuando la reacci6n se IIev6 a cabo en las condiciones de Nicolaou (I
equiv de NaOMefosfonato THF de -78degC a temperatura ambiente) el alquino 15 se obtuvo con 83 de rendimiento EI bromuro de alquenilo 16 se sintetiz6 con un
96 de rendimiento por bromoboraci6n regioselectiva del triple enlace con 9-Br-
9-BBN seguido de quench con AcOH El procedimiento estandar empleado en la
oxidaci6n de los productos de hidroboraci6n (NaOHlH20 2) dio rendimientos mas
bajos La reacci6n del bromuro de alquenilo 16 con t-BuLi provoc6 el intercarnbio
metal-haI6geno con fonnaci6n del correspondiente alquenil-litico que se transmeshy
tal6 a cobre por reacci6n con 2-tienilcianocuprato de Iitio La adici6n a la mezcla
de reacci6n de tosilato de (R)-glicidol (17) gener6 el ep6xjdo 18 que se trat6 in situ
con vinil-litio en presencia de BF3middotEtzO para dar lugar al alcohol homoalilico 19
con un 71 de rendimiento La sililaci6n del hidroxilo secundario como TBS eter
seguida de desprotecci6n selectiva del TPS eter con TBAF y acido acetico en
_
shy
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Nt 2~
~t ~
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~
J
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~
i I
i
] ot
~1 ~~ ij 1
Armiddotmiddot~1
49Sintesis de amfidin6lido P
DMF dio el a1coho120 cuya oxidaci6n Swern llev6 al aldehido 21 La reaccion de
este con trimetilsililcetena en CH2Ch a -78degC en presencia de Me2AICI proporcion6
la p-lactona 22 con un 90 de rendimiento22 La reacei6n con KF para romper el
enlace C-Si seguida de eliminaci6n del TBS eter por reacci6n con HF llev6 al
compuesto 4 (fragmento CI-C IO)
o OTPS OTPS Br OTPS iDIBALCH2CI2-78OC ~~4 i9-Br-BBN ~
MeO bull bull~ 2 (MeOhP(0)CH(N2)COCH3 2 AcOH (96) 16 14 NaOMe THF (83) 15
1 t-BuLi eter _78degC luego ThCu(CN)Li THF -78degC luego
o fgtvOTs 17
8
1 TBSOTf 2 TBAF AcOH (77 global) ~Li ~ bullOH ~OTPSOTPS BF3Et20 (71)
19 18
9 KFmiddot2H2071 TMS luego HF acOTBS H)=C=O ~AICI (69 global)
4_CHO I
CH2CI2 -78degC H3C 21 (78 global) 0 22 0
Esquema 2
3 Acoplamiento de los fragmentos y pasos finales
La etapa clave de la estrategia sintetica la fonnaci6n del enlace C IO-C 11 meshy
diante un acoplamiento alqueno-alquino catalizado por rutenio se investig6 a fonshy
do a fill de optimizar las condiciones y el rendimiento de la reacei6n (esquema 3)
22 (a) 1 S Witzeman W D Nottingham 1 Org Chem 1991 56 1713 (b) R 1 Clemens J S Witzeman 1 Am Chem Soc 1989 111 2186
S
~
h
~
(
~cgtlc
0
i4 ~
Esquema 3
De entre todas la combinaciones de disolventes (acetona DMF metano)
proporciones de reactantes (desde 1 1 hasta 55 1 en la relaci6n alquenoalquino)
temperatura (desde 24degC hasta 100degC) cargas de catalizador (desde 2 mol hasta
10 mol) y catalizadores (se emplearon dos [CpRu(CH3CN)J]PF6 y
~
CI3C
I2) TfO
C
Slntesis de amfidinolido P50
1
11 CHI~+ I ~4 15 3 [CPRU(CH3CNh) PF~ o TIPSO acetona temp ambo
H3C 2 13 h (75)4
H3C - b 23
epoxi SharPlessj (83)
bull
1h (95)
cat Otera hexano reflujo
1 h (93) 24
HO o cat Otera hexano
reflujo 8h (84) 27
Su Su Bu Su I I
SCN-Sn-Q-$n-NCS I I I I Su
SCN-Sn--O--~n~Bu T
~ Bu Su NCS
catalizador de Otera
17
ipound~ Iimiddot ~-
~t
gt-
tt
~~f~~ ~ rlf
~]- ~ -
fmiddotmiddotmiddot
~
r~~j
SinteSiS~aJi
CpRu(euro9 5
cabo en-pn 13 horns1c
1shycondicione
La epo~ida lares de 4tl
(veanse cor Cuan
en p~senci
translactonj
el reaCtivo middot
compuesto
de hexane (
nuevo proc
hemiacetalif
1 Bencilaci
E El me
eteres de be
tradicionale~
cloroacetimi
de un acido
esquema 4
1)
Sinresis de amjidinoido P 51
CpRu(COD)Cl) el mejor resultado se obtuvo cuando el acoplamiento se llev6 a
cabo en presencia de 10 mol de [CpRu(CH3CN)3]PF6 en acetona a 24degC durante
13 horas con una relaci6n alquenoalquino de 35 1 (vease esquema 3) En estas
condiciones el producto de acoplamiento 23 se obtuvo con un 72 de rendimiento
La epoxidaci6n Sharpless de 23 con (-)-DET Ti(iPrO)4 TBHP Y tamices molecushy
lares de 4A en CH2Ch condujo al epoxialcohol 24 con un 83 de rendimiento
(veanse comentarios) f ~1_ - ~ t~1(Cuando la hidroxi-p-lactona 24 se calent6 en hexano a reflujo durante 1 hora
en presencia del cataJizador de Otera (vease esquema 3) se provoc6 un proceso de J I t I translactonizaci6n que condujo a la lactona de 8 eslabones 25 cuya oxidaci6n con
el reactivo de Dess-Martin proporcion6 la cetolactona 26 La desililaci6n de este rv-ve ~ compuesto Ilev6 al alcohol 27 que se someti6 de nuevo a calentamiento a reflujo
de hexano en presencia del catalizador de Otera Estas condiciones provocaron un
nuevo proceso de translactonizaci6n con formaci6n concomitante de la funci6n
hemiacetalica y del amfidin6lido P sintetico
Comentarios 1 Bencilacion de Iversen
R-CH20H + CI3cJtoen ~ R-CH20Bn + CCI)lN~
_ El metodo de bencilaci6n de Iversen pennite la conversi6n de alcoholes en middotmiddot~~~middotpound~jmiddot~t~res de bencilo en condiciones acidas y constituye una altemativa a los metodos
~~~ ~icionales de bencilaci6n en medio basico El reactiv~ de bencilaci6n es el trishy ~-
_q~~cloroacetimidato de bencilo que se emplea en presencia ne cantidades cataliticas
~~i~~eun acido fuerte como el acido triflico El mecanismo del proceso se indica en el
~squema 4 ~r _
1) Jt ltplusmngtJt2 TfOG
CI C OBn + TfOH bull CI3C OBn3
2) TfOG regtf~ g ~ ~R Amol) CI3C ~Bn 0 R-CH20Bn + CI3C NH2 + TfOH
lino ) H
hasta Esquema 4
6 y
~
- Y
~
(
- (
4
~~~ ~ - ~
52 Sinlesis de arnjidinolido P 0 SinJe
El mecanismo se inicia con la protonaci6n del tricloroacetimidato de bencilo ) EI intermedio protonado es atacado nucleofilicamente por el alcohol 10 cual conshy
duce a la formaci6n del eter bencflico tricloroacetarnida y acido triflico
2 AliJacion estereoselectiva de aldehido 8
TM~ + TMS
ISiMe3r= 9 SnC~ CH2Cl2-pentano
BnolcHo -110C 1 8
14 5 min (dr 91)
La alilaci6n estereocontrolada del u-benciloxialdehido 8 se llev6 a cabo en presencia del acido de Lewis SnCI4(esquema 5)23
1gt4
~HO TMS ~l oan 8
SnCI4
ataque desfavorecido cara Re impedida
~11
H3C)==(SiMe3 H)==(SiMe3~ H CH3 H3C CH3~o_CsnCI3
H lan 28
ataque favorecido ala cara Si
CI e-
CI PI ~I n __ SiMe
SiMe3 I 3
Bn H ~)eCI bull CH3H ~ R HH CH3 3029
R14CH3 ~ BnO _ 15 1 17 4 1
HO 10~ Esquema 5
23 (a) A Hosomi H Sakurai Tetrahedron Lett 1976 1295 (b) c H Heathcock S-i Kiyooka T A Blumenkopf JOrg Chern 1984494214
t l
diar dice alila nes
tran
3D r-middotbull I it ~f ~ ~ ~
~
emr nacir quel
~t- ~ _
rene ~---
cabc ~~~ ~n ~
gt En estas condiciones se bloguea la libertad conformacional del aldehido meshy
1shy
diante la formacion del a-quelato 28 que presenta la cara Re del carbonilo aldehishydico estericarnente impedida al acceso del electrofilo (esquema 4) EI reactivo de alilacion es una mezcla de isomeros EIZ en el doble enlace pero en estas condicioshy
nes la adicion del electrofilo transcurre mediante la participacion de los estados de ~ transicion abiertos 29 y 30 Y la sintesis converge al compuesto 10 t
~
4 3 Deshidratacion estereoselectiva del alcohol 12
TMS
1 Ph3P DIAD tolueno 17 aodegc 20 min (EIZ 91) (83)
~n
17 2 K2C03 MeOH RT 2h (96)
TIPSO 12 3
f
Sintesis de amfidinolido P 53p
FVltZ~
La reacci6n del alcohol 12 con la combinaci6n DIADIPh3P proporcion6 el
enino 3 despues de la desililacion del triple enlace terminal EI proceso de elimishynacion E2 del mesilato derivado de 12 proporciono un 60 de una mezcla de alshyguenos EIZ en relacion 16 1 Este resultado se mejoro tanto en terminos de
rendimiento quimico como de estereocontro1 cuando 1a deshidratacion se leva a cabo calentando el compuesto 12 a 80degC en tolueno en presencia de Ph3P y DIAD
En el esquema 6 se indica el mecanismo de la reaccion de deshidratacion E2 que es en sus primeros pasos similar a la reaccion de Mitsunobu de inversion de conshyfiguracion de alcoholes
JPrOOC e N-N-COOJPr_1) IPrOOC-N=N-COOiPr Ph3P I
Ph3P(t)
2)TMS~k iPrOOC e N-N-COOiPr
+ I 12 HO R Ph3P$
A
Esquema 6
TMS~~ a ~
Ph3P-O
iPrOOC e N-N-COOiPr
+ I R H
54 S[nresis de amfidin6lido P SEnt
_~i~
3) H t
N COOiPr iPrOOC ~ TMS
H ~11
TIPSO
17H~ ~HRH E2 Ph3PO + RoZR shyR H == a2(t)- E H = ) R H PPh3
~EPh 3
Esquema 6 (cont)
4 Homologacion de Ohira-Bestmann
~ 0 MeO-f Jl K2C03R-CHO + ~ R-CC-HMeO lr MeOHN2
La reaccion de homologaci6n de Ohira-Bestmann se emplea en la conversion
de aldehidos en acetilenos terminales (vease esquema 7)24
1) Generaci6n del reactivo de homologaci6n
9iO ~ 0 0 ) ~ ~
o I Mel II ~ MeO-P e MeO-~ ~Me MeOH ~ Meo-rJOMe - Mea 11 + Me OMe MeO If - K2C03 MeO If Me I H2
N2 N2
2) Reacci6n tipo Wittig -A o -9 0shyIl Q 00 ~~ H 0
MeO-P e R MeO-~ MeO-t C R 9 Meopt - MeOYR- Med _N~JR + o-~OMe
N2 N2 II Nz z IV 0Me III
3) Transposici6n
H - HJ- C~ + N2 -- H-CC-R
N~C R V R2 IV
Esquema 7
24 S Ohira Synthetic Commun 1989 19 561 (b) S Muller B Uepold G Roth H J Bestmann Synlett 1996521 (c) G J Roth B Liepold S G Maller H J Bestrnann SyrUhesis 2004 59
hor da(
adi(
tant nitr
de 1
SA
~
j
c
com]
esfer
la de k~iJ J
(esql
esfer
coon
dar h
quinltn~-
came~~ ci6n
ruten
p-eli do d~
togt ducto
ruteni gt~~
flCOS
~ ment~
~ fr~
11 f
1 ~
Sintesis de amfidin6lido P 55
r EI mecanismo de la reacci6n comienza con la generacion del reactivo de
homologaci6n mediante adici6n de metanol al reactive de Ohira-Bestmann seguishyf da de eliminaci6n de acetato de etilo y formaci6n del ani6n I (vease esquema 7) La
j
adici6n de 1 al aldehido fonna el alc6xido II que se se transforma en el oxafosfeshyj) ~~ tano ill La apertura del cicio genera una diazocetena N que descompone dando ~ ~ nitr6geno y el correspondiente carbeno Finalmente una reacci6n de transposici6n i de hidr6geno proporciona el derivado acetih~nicot shy
5 Acoplamiento alqueno-alquino
Il
i bullibull
1 ~ +)~I 14 CH3 [CPRu(CH3CNh]PF6 f
15 acetona temp ambo1 o TIPSO 13 h (75)H3C 4 2
Para el acoplamiento alqueno-alquino catalizado por rutenio se ernple6 un
complejo cati6nico de rutenio (II) coordinativamente saturado (18 electrones en la
esfera de coordinaci6n del rutenio) EI cicio catalitico de esta reacci6n se inicia con
la descomplejaci6n de los ligandos CH3CN 10 que genera el complejo cati6nico I (esquema 8) en el cual el metal mantiene el estado de oxidaci6n Ru(JI) pero cuya
esfera de coordinacion s610 tiene 12 electrones A continuaci6n se produce la
coordinaci6n del complejo (I) con el alqueno y el alquino Esta coordinaci6n puede r dar lugar a los intennedios II 0 ill en funci6n de la orientaci6n que adopte el alshyl quino en el proceso de inserci6n al metal EI estado de oxidaci6n del metal no ~
cambia pero su esfera de coordinaci6n aurnenta hasta 16 electrones La cicloadishy
ci6n oxidante en el intennedio II (0 III) fonna el nuevo enlace C-C y conduce al
rutenaciclopenteno N (0 V) en el que el rutenio se ha oxidado hasta Ru(JV) La
~-eliminaci6n en N (0 V) conduce al intennedio VI (0 VII) con el metal en estashy
do de oxidaci6n Ru(JV) Por ultimo la eliminaci6n ~ductora proporciona el proshy
ducto lineal VllI (0 el producto rarnificado IX) y regenera el catalizador (I) con el
rutenio en estado de oxidaci6n Ru(II) Bajo condicionamientos estrictarnente esteshy
ricos la proporci6n de producto ramificado en estos acoplamientos aumenta al aushy
1 mentar el tamafio de R Sin embargo los efectos electr6nicos favorecen el ataque
0
~tl middot~t~ 56 Sinfesis de amjidinoido P Siiit
del rutenio al carbono intemo del alquino dado que el sistema de enino conjugado
de 2 disminuye la polarizaci6n del triple enlace de
~~flt age un(R- R~ ~R H0 sop
H VIII ~R IX R + alflipro lineal pr ramificado ~ ro~
C R
epo[RUJE9 eliminaci6n I sele ~COMdinCionreductora mer
~ ~ extr ~ ~ k~gt middot tesi
CJ
4~ ~4~R ~ 0 H ~ V[ RUJ~ RVl RUr
en 1 ~ R - ~o ~ R II R H III RH
VI -
R i VII R f des( ~ elo
~R~l cicloadlci6n fl-eliminaci6n R~R oxidante
H 0 IV
~ ~R~l H~R
R V
Esquema 8
6 Epoxidacion asimetrica de Sharpless
t-BuOOH Ti(iPrO)4
(-)OET CHzClz (83)
2 _ _ ll
~~
aJC6 Ti2(t
-reac(
Ti2(
enlalt
OCherii
t~- =m _ ~
58 Sintesis de amjidinoido P Sintes
(Th(tartratoMtBuOXalilep6xido)(OR)2) el cual por intercambio de ligandos con el
alcohol ROH proporciona el epoxialcohol y fBuOH y regenera el intermedio I que
inicia un nuevo cicio de epoxidacion
2 Ti(OR)4 + 2 tartrate Ti2(tartratoh(OR) + 4 ROH I
ep6xiaicohoJ + tBuOH
t-BuOOH2ROH ~ Ti2(tartratoh(OR) I ~ROH
Ti2(tartratoh(tBuO)(ep6xialcohol)(OR)2 Ti2(tartrato)z(tBuOO(ORh
IV t- alilOH
~ A Ti2(tartratoh(tBuOO)(aIilOH)(ORh ROH
III
Esquema 10
El modelo estereoquimico que explica la enantioselectividad de la reacci6n
de Sharpless se basa en un dimero de tartrato con simetria C2 (intermedio I esqueshy
ma 11) el cual por transesterificaciOn con el t-BuOOH se convierte en el complejo
11 Este complejo sufre una nueva transesterificaci6n con el alcohol alilico y genera
el complejo ill Finalmente la transferencia de oxigeno al doble enlace forma la
especie epoxidica IV que por reaccion con dos moleculas de alcohol libera el
epoxialcohol y t-BuOH
(~ -
I
shy
I ROt~~_ shy
--= shy A 10-
RO ty~ lr-
~~lt
r 1)
0
r -0 I
de epo induce
alilico
Sc~
f
fgt
~
~ - _
59Sintesis de amfidin6lido P 10 P
EOR 1 el que OR tBuOOH)-I~o R~lO OBuOH I ~OTiQOR ~~O~+R~~11~VOR - ROH
2 ROH RO 10 EORL
La epoxidacion de alcoholes aHlicos secundarios puede fonnar una mezcla lccion de epoxialcoholes diastereoisomericos y el estereocontrol del proceso que es de esqueshy induccion asimetrica doble dependera de las inducciones asimetricas del alcohol nplejo alilico y de la fuente de quiralidad (esquema 12) genera rma la
lera el
(+)-OIPT CH2CI2 bull
+Ti(iPrO)4 tBuOOH
(R)-1-clclohexil-2-buten-1-o1 36
(+)-DIPT CH2CI2 r +bull Ti(iPrO)4 tBuOOH
(S)-1ciclohexll-2tluten-1-o1 2
Esquema 12
I - ----- bull OR o~l~oEO
H H
R Is -VO
o I ~O~ 1 IBu
ROO IV OR
EO~IJo
I o~Ii1iROtt bullbullbull Ti~o- I~
I 09_I tBu~wR 0 III
Esquema 11
OR rrOO~(EROmiddott(O_1 0~iPI I tBu~0- _
H 0 0
R I
R COH
HRO
60 Sintesis de amjidin6lido P
Si las inducciones asimeticas son opuestas (par disonante 0 par mismatched)
la epoxidacion tendni lugar con bajo estereocontrol mientras que si las inducciones
asimetricas del alcohol alilico secundario y del tartrato cooperan la reaccion transshy
currini con elevado estereocontrol (par consonante 0 par matched) tal y como se
aprecia en el esquema 12 Estos resultados se pueden explicar mediante el modelo
estereoquimico que se dibuja en el esquema 13 El grupo ciclohexilo voluminoso
del estereocentro se coloca en el caso del alcohol de configuraci6n S en una posishy
cion que presenta minima interferencia esterica con el resto de los sustituyentes y
ligandos del complejo quiral En la epoxidacion del (S)-I-ciclohexil-2-buten-l-ol
con el (+)-tartrato de diisopropilo la inducci6n asimetrica del alcohol alilico quiral
y la del tartrato cooperan mutuamente en la consecuci6n de un elevado grado de
esterocontrol Este es pues un caso de par consonante (par matched)
Par consonante en la reaccion de epoxidaciOn de Sharpless
(+)DIPT CH2Clz Ti(iPrO)4 tBuOOH
(S)-1-ciclohexil-2shybuten-1-ol
f
ROO~ H
OR t RO EiTIbo 10
0--11- middoto-r~0_0
antiRO bull 0 I teu
ET favorecido epoxidacion rapida
Esquema 13
En la epoxidacion del alcohol de configuraci6n R el voluminoso grupo cicloshy
hexilo se coloca en una situaci6n desfavorable debido a la interacci6n esterica con
un grupo ester del (+)-tartrato tal y como se indica en el esquema 14 E resultado
no es s610 una baja estereoselectividad en la formacion del epoxialcohol sin sino
tambien una menor velocidad de epoxidacion del alcohol R en comparaci6n con el
alcohol S En este sustrato en particular el alcohol S se epoxida con (+)-DIPT 140 veces mas rilpido que el alcohol R En la epoxidaci6n del alcohol aHlico de confishy
guracion S con el (+)-tartrato la inducci6n asimenica del alcohol alilico se opone a
la del tartrato (par disonante 0 par mismatched) y como ninguno de los dos comshy
ponentes del par logra imponer su propia inducci6n asimetrica el resultado es un
bajo nivel de estereocontrol de la reacci6n
I
10
140
p Sinlesis de amfidinolido P 61
l)
)s
sshy5e
50 c
ishy
y 01
Par disonante en la reacci6n de epoxidaci6n de Sharpless
interacc des~von esterica
(+)-OIPT CH2CI2 Ti(iPrO)4 tBuOOH
(R)-1-ciclohexilshyrat 2-buten-1-o1 de
Esta diferencia de velocidad en el epoxidacion de alcoholes aIilicos enantioshymericos permite aplicar el metodo de Sharpless en Ia resolucion cinetica de tal tipo
de alcoholes como se indica en el esquema 15 H R1
reacciOn mas lenta ~O yOH
1--+----- R2
(+)-tartrato
[ R1~0 reacci6n mas rapida OHROH +)-tartrato
R2
clo- R2
con alcohol alilico racemico R1 reaccl6n mas rapida 0tado
bull ~OH sino
R2(-)-tartratomel
Jnfishy
mea R1~ 0 OHreacci6n mas lenta omshy (+ )-tartrato = )s un R2
Esquema 15
I J
orable
~~H I
OR )-O~middotI (5~ I~o RO EO--T -Ti-lf I -Or I ~ 0-0~ I tBu~ sinRO bull 0
estado de transicion desfavorecido reaccion de epoxidaci6n lenta
Esquema 14
t middot 62 Sintesis de amfidin6lido P
La resolucion cinetica de Sharpless es mas dependiente de la estructura del sustrato que la propia reacci6n de epoxidacion asimetrica Sin embargo los alcohoshyles alilicos que se dan a contiouacioo penniten resoluciones cineticas de Sharpless
con excelentes niveles de enantiocontrol
R
~H R~OH~OH RJyOH
R R R R
Un ejemplo de la potencialidad de la epoxidacion de Sharpless se encuentra en la resolucion cinetica del (E)-14-hexadien-3-o1 (esquema 16) Este sustrato contiene dos enlaces dobles que [onnan parte de seodos sistemas de alcohol alilico
y por tanto potencialmente epoxidables Sin embargo el doble enlace mas sustituishy
do se epoxida mas nipidamente por ser el mas nuc1eofilico La reaccion forma el epoxialcohol que se indica a continuacion con excelente exceso enantioselectivo y
con buen rendimiento (hay que tener en cuenta que el maximo rendimiento quimishyco en cualquier proceso de resoluci6n es del 50)
Me Mel c -)-DIPT CH2CI2I (H O~OH
II
Ti(iPrO)4 fBuOOH ~ (E)-14middothexadien-3-o1 Roo =35 gt95ee
Esquema 16
7 Esterificacion con el catalizador de Otera Los catalizadores de Otera que son tetraorganodiestannoxanos se obtienen
mediante hidrolisis parcial de dihaluros diorganoeswmicos bajo condiciones alcashylinas Usualmente la transesterificaci6n tiene lugar por calentamiento de una mezshy
c1a del alcohol y del ester en un disolvente hidrocarbonado 0 halocarbonado en presencia de cantidades cataliticas del tetraorganodiestannoxano)
55
i
p
~I
Jshy
ntra rato qL lieo
ituishy
la eI
voy Ifmishy
)tienen
S alcashy
a mezshy
ido en
63Sintesis de amfidin6lido P
NCS Bu Bu Bu I ~
sn-o-sn-NCS catallzador de Bu~ I I 0-S1Bu OteraSCN-Sn- n
~ I Bu Bu Bu NCS
lR-OH
NCS Bu Bu Bu I _ S -o-Sn-OR
RCOOR -1 I B Bu 1 6-Sn U COORROH Ro-Sn- I B __ RI ~ u
Bu Bu NCS 31
Bu Bu R R ROH f i 1 sit--~--~OR~
-b-I
~BU~Inn Bu NCS
32
Esquema 17
El mecanismo que se ha propuesto para explicar la reaccion de transesterifishy
cacion se indica en el esquema 1726 La etapa inicial es Ia formacion del a1coxidiesshy
tannoxano 31 por intercambio de los ligandos isotiocianato con eJ alcohol ROH La transesterificaci6n tiene lugar cuando el ester completa la esfera de coordinaci6n
del estafio La coordinaci6n del ester aumenta la reactividad de su grupo carbonilo
aJ ataque nucleofilico del grupo alcoxido vecinal (vease estado de transici6n 32) 10 que origina el producto de transesterificacion y regen era el catalizador por entrada
de una molecula de ROH
8 Empleo del sistema de fi-lactona como grupo acilo enmascarado La preparacion de la p-Iactona 4 no estaba en los planes originales del grupo
de Trost De hecho los autores intentaron la reaccion de macroeiclacion sobre el
sustrato 33 (esquema 18) con una gran variedad de metodos (Yamaguchi Trost
Mukaiyama Keck Mitsunobu Corey-Nicolaou) a fm de obtener el compuesto 34
pero ninguno de estos metodos proporciono esta macrolactona Unicamente con el
26 J Otera N Dan-oh H Nozak~ J Org Chem 1991 565307
J1
~ ~
IJI-- -
Sintesis de amfidinolido P 64
metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo con un 30 de
rendimiento un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18)
H3C
middotmiddot f
esterificaci6n Corey-Nicolaou
bull
Esquema 18
Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en masshy
carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo A la postre esta estrateshygia es la que penniti6 a Trost y col completar la sintesis del amfidin6lido P
9 Oxidacion de Dess-Martin Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secunshy
darios en aldehidos 0 cetonas respectivamente2s El reactivo de oxidaci6n se obtieshyne a partir de icido o-yodobenzoico (esquema 19) En primer lugar se obtiene el acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del icido o-yodobenzoico con bromato potasico A continuacion la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona
el reactivo de Dess-Martin EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se
inicia con una etapa de intercambio de ligandos 10 que leva a la formaci6n del
27 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974965614 28 (a) D B Dess] C Martin 1 OrgChem 1983484155 (b) D B Dess J C Martin 1 Am Chern Soc 1991 ]f3 7277
shy
n
1shy
middotf-i ~
dmiddot
Sintesis de amfidin6lido P
1)
1 A
~ R1
2)
~-
el to
la
se el
m
middott -(~ ~ ~ ampt
~i
65
intennedio I del esquema 19 A continuaci6n la eliminaci6n de acido acetico en el J
I intennedio IT forma el compuesto carbonilico y el acido acetilyodosobenzoico II
Sintesls del reactivo de Cess-Martin
1-10 e A cO PAc r 0 KBr03 AC20 ~OACC( I
H SO -AcOHeOOH 2 4 ~ OIBX 0 OMp middot
Reacci6n general de oxidaci6n con el reactivo de Oess-Martin
AcOPAc pAC CQOAC + + 2AcOHR)lR2 + 1ampCC( DMP 0 deg
Mecanismo de oxldaci6n
R
~~PAc AcO pJlt~2 + Nmiddot~~OACtransesterificaci6n ~~~OAC + AcOH
R2 ~ ~
R 2
JR AcCJAE H
~~c ~
1 0
010
pAC
N~~ Jl + AcOH ~+ R1 R2 I 0
Esquema 19
P
la m e eshy
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l1smeshy1ezela
in situ
ieo 19
middotS eter
ieo en
~
J
b (J
~
i I
i
] ot
~1 ~~ ij 1
Armiddotmiddot~1
49Sintesis de amfidin6lido P
DMF dio el a1coho120 cuya oxidaci6n Swern llev6 al aldehido 21 La reaccion de
este con trimetilsililcetena en CH2Ch a -78degC en presencia de Me2AICI proporcion6
la p-lactona 22 con un 90 de rendimiento22 La reacei6n con KF para romper el
enlace C-Si seguida de eliminaci6n del TBS eter por reacci6n con HF llev6 al
compuesto 4 (fragmento CI-C IO)
o OTPS OTPS Br OTPS iDIBALCH2CI2-78OC ~~4 i9-Br-BBN ~
MeO bull bull~ 2 (MeOhP(0)CH(N2)COCH3 2 AcOH (96) 16 14 NaOMe THF (83) 15
1 t-BuLi eter _78degC luego ThCu(CN)Li THF -78degC luego
o fgtvOTs 17
8
1 TBSOTf 2 TBAF AcOH (77 global) ~Li ~ bullOH ~OTPSOTPS BF3Et20 (71)
19 18
9 KFmiddot2H2071 TMS luego HF acOTBS H)=C=O ~AICI (69 global)
4_CHO I
CH2CI2 -78degC H3C 21 (78 global) 0 22 0
Esquema 2
3 Acoplamiento de los fragmentos y pasos finales
La etapa clave de la estrategia sintetica la fonnaci6n del enlace C IO-C 11 meshy
diante un acoplamiento alqueno-alquino catalizado por rutenio se investig6 a fonshy
do a fill de optimizar las condiciones y el rendimiento de la reacei6n (esquema 3)
22 (a) 1 S Witzeman W D Nottingham 1 Org Chem 1991 56 1713 (b) R 1 Clemens J S Witzeman 1 Am Chem Soc 1989 111 2186
S
~
h
~
(
~cgtlc
0
i4 ~
Esquema 3
De entre todas la combinaciones de disolventes (acetona DMF metano)
proporciones de reactantes (desde 1 1 hasta 55 1 en la relaci6n alquenoalquino)
temperatura (desde 24degC hasta 100degC) cargas de catalizador (desde 2 mol hasta
10 mol) y catalizadores (se emplearon dos [CpRu(CH3CN)J]PF6 y
~
CI3C
I2) TfO
C
Slntesis de amfidinolido P50
1
11 CHI~+ I ~4 15 3 [CPRU(CH3CNh) PF~ o TIPSO acetona temp ambo
H3C 2 13 h (75)4
H3C - b 23
epoxi SharPlessj (83)
bull
1h (95)
cat Otera hexano reflujo
1 h (93) 24
HO o cat Otera hexano
reflujo 8h (84) 27
Su Su Bu Su I I
SCN-Sn-Q-$n-NCS I I I I Su
SCN-Sn--O--~n~Bu T
~ Bu Su NCS
catalizador de Otera
17
ipound~ Iimiddot ~-
~t
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tt
~~f~~ ~ rlf
~]- ~ -
fmiddotmiddotmiddot
~
r~~j
SinteSiS~aJi
CpRu(euro9 5
cabo en-pn 13 horns1c
1shycondicione
La epo~ida lares de 4tl
(veanse cor Cuan
en p~senci
translactonj
el reaCtivo middot
compuesto
de hexane (
nuevo proc
hemiacetalif
1 Bencilaci
E El me
eteres de be
tradicionale~
cloroacetimi
de un acido
esquema 4
1)
Sinresis de amjidinoido P 51
CpRu(COD)Cl) el mejor resultado se obtuvo cuando el acoplamiento se llev6 a
cabo en presencia de 10 mol de [CpRu(CH3CN)3]PF6 en acetona a 24degC durante
13 horas con una relaci6n alquenoalquino de 35 1 (vease esquema 3) En estas
condiciones el producto de acoplamiento 23 se obtuvo con un 72 de rendimiento
La epoxidaci6n Sharpless de 23 con (-)-DET Ti(iPrO)4 TBHP Y tamices molecushy
lares de 4A en CH2Ch condujo al epoxialcohol 24 con un 83 de rendimiento
(veanse comentarios) f ~1_ - ~ t~1(Cuando la hidroxi-p-lactona 24 se calent6 en hexano a reflujo durante 1 hora
en presencia del cataJizador de Otera (vease esquema 3) se provoc6 un proceso de J I t I translactonizaci6n que condujo a la lactona de 8 eslabones 25 cuya oxidaci6n con
el reactivo de Dess-Martin proporcion6 la cetolactona 26 La desililaci6n de este rv-ve ~ compuesto Ilev6 al alcohol 27 que se someti6 de nuevo a calentamiento a reflujo
de hexano en presencia del catalizador de Otera Estas condiciones provocaron un
nuevo proceso de translactonizaci6n con formaci6n concomitante de la funci6n
hemiacetalica y del amfidin6lido P sintetico
Comentarios 1 Bencilacion de Iversen
R-CH20H + CI3cJtoen ~ R-CH20Bn + CCI)lN~
_ El metodo de bencilaci6n de Iversen pennite la conversi6n de alcoholes en middotmiddot~~~middotpound~jmiddot~t~res de bencilo en condiciones acidas y constituye una altemativa a los metodos
~~~ ~icionales de bencilaci6n en medio basico El reactiv~ de bencilaci6n es el trishy ~-
_q~~cloroacetimidato de bencilo que se emplea en presencia ne cantidades cataliticas
~~i~~eun acido fuerte como el acido triflico El mecanismo del proceso se indica en el
~squema 4 ~r _
1) Jt ltplusmngtJt2 TfOG
CI C OBn + TfOH bull CI3C OBn3
2) TfOG regtf~ g ~ ~R Amol) CI3C ~Bn 0 R-CH20Bn + CI3C NH2 + TfOH
lino ) H
hasta Esquema 4
6 y
~
- Y
~
(
- (
4
~~~ ~ - ~
52 Sinlesis de arnjidinolido P 0 SinJe
El mecanismo se inicia con la protonaci6n del tricloroacetimidato de bencilo ) EI intermedio protonado es atacado nucleofilicamente por el alcohol 10 cual conshy
duce a la formaci6n del eter bencflico tricloroacetarnida y acido triflico
2 AliJacion estereoselectiva de aldehido 8
TM~ + TMS
ISiMe3r= 9 SnC~ CH2Cl2-pentano
BnolcHo -110C 1 8
14 5 min (dr 91)
La alilaci6n estereocontrolada del u-benciloxialdehido 8 se llev6 a cabo en presencia del acido de Lewis SnCI4(esquema 5)23
1gt4
~HO TMS ~l oan 8
SnCI4
ataque desfavorecido cara Re impedida
~11
H3C)==(SiMe3 H)==(SiMe3~ H CH3 H3C CH3~o_CsnCI3
H lan 28
ataque favorecido ala cara Si
CI e-
CI PI ~I n __ SiMe
SiMe3 I 3
Bn H ~)eCI bull CH3H ~ R HH CH3 3029
R14CH3 ~ BnO _ 15 1 17 4 1
HO 10~ Esquema 5
23 (a) A Hosomi H Sakurai Tetrahedron Lett 1976 1295 (b) c H Heathcock S-i Kiyooka T A Blumenkopf JOrg Chern 1984494214
t l
diar dice alila nes
tran
3D r-middotbull I it ~f ~ ~ ~
~
emr nacir quel
~t- ~ _
rene ~---
cabc ~~~ ~n ~
gt En estas condiciones se bloguea la libertad conformacional del aldehido meshy
1shy
diante la formacion del a-quelato 28 que presenta la cara Re del carbonilo aldehishydico estericarnente impedida al acceso del electrofilo (esquema 4) EI reactivo de alilacion es una mezcla de isomeros EIZ en el doble enlace pero en estas condicioshy
nes la adicion del electrofilo transcurre mediante la participacion de los estados de ~ transicion abiertos 29 y 30 Y la sintesis converge al compuesto 10 t
~
4 3 Deshidratacion estereoselectiva del alcohol 12
TMS
1 Ph3P DIAD tolueno 17 aodegc 20 min (EIZ 91) (83)
~n
17 2 K2C03 MeOH RT 2h (96)
TIPSO 12 3
f
Sintesis de amfidinolido P 53p
FVltZ~
La reacci6n del alcohol 12 con la combinaci6n DIADIPh3P proporcion6 el
enino 3 despues de la desililacion del triple enlace terminal EI proceso de elimishynacion E2 del mesilato derivado de 12 proporciono un 60 de una mezcla de alshyguenos EIZ en relacion 16 1 Este resultado se mejoro tanto en terminos de
rendimiento quimico como de estereocontro1 cuando 1a deshidratacion se leva a cabo calentando el compuesto 12 a 80degC en tolueno en presencia de Ph3P y DIAD
En el esquema 6 se indica el mecanismo de la reaccion de deshidratacion E2 que es en sus primeros pasos similar a la reaccion de Mitsunobu de inversion de conshyfiguracion de alcoholes
JPrOOC e N-N-COOJPr_1) IPrOOC-N=N-COOiPr Ph3P I
Ph3P(t)
2)TMS~k iPrOOC e N-N-COOiPr
+ I 12 HO R Ph3P$
A
Esquema 6
TMS~~ a ~
Ph3P-O
iPrOOC e N-N-COOiPr
+ I R H
54 S[nresis de amfidin6lido P SEnt
_~i~
3) H t
N COOiPr iPrOOC ~ TMS
H ~11
TIPSO
17H~ ~HRH E2 Ph3PO + RoZR shyR H == a2(t)- E H = ) R H PPh3
~EPh 3
Esquema 6 (cont)
4 Homologacion de Ohira-Bestmann
~ 0 MeO-f Jl K2C03R-CHO + ~ R-CC-HMeO lr MeOHN2
La reaccion de homologaci6n de Ohira-Bestmann se emplea en la conversion
de aldehidos en acetilenos terminales (vease esquema 7)24
1) Generaci6n del reactivo de homologaci6n
9iO ~ 0 0 ) ~ ~
o I Mel II ~ MeO-P e MeO-~ ~Me MeOH ~ Meo-rJOMe - Mea 11 + Me OMe MeO If - K2C03 MeO If Me I H2
N2 N2
2) Reacci6n tipo Wittig -A o -9 0shyIl Q 00 ~~ H 0
MeO-P e R MeO-~ MeO-t C R 9 Meopt - MeOYR- Med _N~JR + o-~OMe
N2 N2 II Nz z IV 0Me III
3) Transposici6n
H - HJ- C~ + N2 -- H-CC-R
N~C R V R2 IV
Esquema 7
24 S Ohira Synthetic Commun 1989 19 561 (b) S Muller B Uepold G Roth H J Bestmann Synlett 1996521 (c) G J Roth B Liepold S G Maller H J Bestrnann SyrUhesis 2004 59
hor da(
adi(
tant nitr
de 1
SA
~
j
c
com]
esfer
la de k~iJ J
(esql
esfer
coon
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quinltn~-
came~~ ci6n
ruten
p-eli do d~
togt ducto
ruteni gt~~
flCOS
~ ment~
~ fr~
11 f
1 ~
Sintesis de amfidin6lido P 55
r EI mecanismo de la reacci6n comienza con la generacion del reactivo de
homologaci6n mediante adici6n de metanol al reactive de Ohira-Bestmann seguishyf da de eliminaci6n de acetato de etilo y formaci6n del ani6n I (vease esquema 7) La
j
adici6n de 1 al aldehido fonna el alc6xido II que se se transforma en el oxafosfeshyj) ~~ tano ill La apertura del cicio genera una diazocetena N que descompone dando ~ ~ nitr6geno y el correspondiente carbeno Finalmente una reacci6n de transposici6n i de hidr6geno proporciona el derivado acetih~nicot shy
5 Acoplamiento alqueno-alquino
Il
i bullibull
1 ~ +)~I 14 CH3 [CPRu(CH3CNh]PF6 f
15 acetona temp ambo1 o TIPSO 13 h (75)H3C 4 2
Para el acoplamiento alqueno-alquino catalizado por rutenio se ernple6 un
complejo cati6nico de rutenio (II) coordinativamente saturado (18 electrones en la
esfera de coordinaci6n del rutenio) EI cicio catalitico de esta reacci6n se inicia con
la descomplejaci6n de los ligandos CH3CN 10 que genera el complejo cati6nico I (esquema 8) en el cual el metal mantiene el estado de oxidaci6n Ru(JI) pero cuya
esfera de coordinacion s610 tiene 12 electrones A continuaci6n se produce la
coordinaci6n del complejo (I) con el alqueno y el alquino Esta coordinaci6n puede r dar lugar a los intennedios II 0 ill en funci6n de la orientaci6n que adopte el alshyl quino en el proceso de inserci6n al metal EI estado de oxidaci6n del metal no ~
cambia pero su esfera de coordinaci6n aurnenta hasta 16 electrones La cicloadishy
ci6n oxidante en el intennedio II (0 III) fonna el nuevo enlace C-C y conduce al
rutenaciclopenteno N (0 V) en el que el rutenio se ha oxidado hasta Ru(JV) La
~-eliminaci6n en N (0 V) conduce al intennedio VI (0 VII) con el metal en estashy
do de oxidaci6n Ru(JV) Por ultimo la eliminaci6n ~ductora proporciona el proshy
ducto lineal VllI (0 el producto rarnificado IX) y regenera el catalizador (I) con el
rutenio en estado de oxidaci6n Ru(II) Bajo condicionamientos estrictarnente esteshy
ricos la proporci6n de producto ramificado en estos acoplamientos aumenta al aushy
1 mentar el tamafio de R Sin embargo los efectos electr6nicos favorecen el ataque
0
~tl middot~t~ 56 Sinfesis de amjidinoido P Siiit
del rutenio al carbono intemo del alquino dado que el sistema de enino conjugado
de 2 disminuye la polarizaci6n del triple enlace de
~~flt age un(R- R~ ~R H0 sop
H VIII ~R IX R + alflipro lineal pr ramificado ~ ro~
C R
epo[RUJE9 eliminaci6n I sele ~COMdinCionreductora mer
~ ~ extr ~ ~ k~gt middot tesi
CJ
4~ ~4~R ~ 0 H ~ V[ RUJ~ RVl RUr
en 1 ~ R - ~o ~ R II R H III RH
VI -
R i VII R f des( ~ elo
~R~l cicloadlci6n fl-eliminaci6n R~R oxidante
H 0 IV
~ ~R~l H~R
R V
Esquema 8
6 Epoxidacion asimetrica de Sharpless
t-BuOOH Ti(iPrO)4
(-)OET CHzClz (83)
2 _ _ ll
~~
aJC6 Ti2(t
-reac(
Ti2(
enlalt
OCherii
t~- =m _ ~
58 Sintesis de amjidinoido P Sintes
(Th(tartratoMtBuOXalilep6xido)(OR)2) el cual por intercambio de ligandos con el
alcohol ROH proporciona el epoxialcohol y fBuOH y regenera el intermedio I que
inicia un nuevo cicio de epoxidacion
2 Ti(OR)4 + 2 tartrate Ti2(tartratoh(OR) + 4 ROH I
ep6xiaicohoJ + tBuOH
t-BuOOH2ROH ~ Ti2(tartratoh(OR) I ~ROH
Ti2(tartratoh(tBuO)(ep6xialcohol)(OR)2 Ti2(tartrato)z(tBuOO(ORh
IV t- alilOH
~ A Ti2(tartratoh(tBuOO)(aIilOH)(ORh ROH
III
Esquema 10
El modelo estereoquimico que explica la enantioselectividad de la reacci6n
de Sharpless se basa en un dimero de tartrato con simetria C2 (intermedio I esqueshy
ma 11) el cual por transesterificaciOn con el t-BuOOH se convierte en el complejo
11 Este complejo sufre una nueva transesterificaci6n con el alcohol alilico y genera
el complejo ill Finalmente la transferencia de oxigeno al doble enlace forma la
especie epoxidica IV que por reaccion con dos moleculas de alcohol libera el
epoxialcohol y t-BuOH
(~ -
I
shy
I ROt~~_ shy
--= shy A 10-
RO ty~ lr-
~~lt
r 1)
0
r -0 I
de epo induce
alilico
Sc~
f
fgt
~
~ - _
59Sintesis de amfidin6lido P 10 P
EOR 1 el que OR tBuOOH)-I~o R~lO OBuOH I ~OTiQOR ~~O~+R~~11~VOR - ROH
2 ROH RO 10 EORL
La epoxidacion de alcoholes aHlicos secundarios puede fonnar una mezcla lccion de epoxialcoholes diastereoisomericos y el estereocontrol del proceso que es de esqueshy induccion asimetrica doble dependera de las inducciones asimetricas del alcohol nplejo alilico y de la fuente de quiralidad (esquema 12) genera rma la
lera el
(+)-OIPT CH2CI2 bull
+Ti(iPrO)4 tBuOOH
(R)-1-clclohexil-2-buten-1-o1 36
(+)-DIPT CH2CI2 r +bull Ti(iPrO)4 tBuOOH
(S)-1ciclohexll-2tluten-1-o1 2
Esquema 12
I - ----- bull OR o~l~oEO
H H
R Is -VO
o I ~O~ 1 IBu
ROO IV OR
EO~IJo
I o~Ii1iROtt bullbullbull Ti~o- I~
I 09_I tBu~wR 0 III
Esquema 11
OR rrOO~(EROmiddott(O_1 0~iPI I tBu~0- _
H 0 0
R I
R COH
HRO
60 Sintesis de amjidin6lido P
Si las inducciones asimeticas son opuestas (par disonante 0 par mismatched)
la epoxidacion tendni lugar con bajo estereocontrol mientras que si las inducciones
asimetricas del alcohol alilico secundario y del tartrato cooperan la reaccion transshy
currini con elevado estereocontrol (par consonante 0 par matched) tal y como se
aprecia en el esquema 12 Estos resultados se pueden explicar mediante el modelo
estereoquimico que se dibuja en el esquema 13 El grupo ciclohexilo voluminoso
del estereocentro se coloca en el caso del alcohol de configuraci6n S en una posishy
cion que presenta minima interferencia esterica con el resto de los sustituyentes y
ligandos del complejo quiral En la epoxidacion del (S)-I-ciclohexil-2-buten-l-ol
con el (+)-tartrato de diisopropilo la inducci6n asimetrica del alcohol alilico quiral
y la del tartrato cooperan mutuamente en la consecuci6n de un elevado grado de
esterocontrol Este es pues un caso de par consonante (par matched)
Par consonante en la reaccion de epoxidaciOn de Sharpless
(+)DIPT CH2Clz Ti(iPrO)4 tBuOOH
(S)-1-ciclohexil-2shybuten-1-ol
f
ROO~ H
OR t RO EiTIbo 10
0--11- middoto-r~0_0
antiRO bull 0 I teu
ET favorecido epoxidacion rapida
Esquema 13
En la epoxidacion del alcohol de configuraci6n R el voluminoso grupo cicloshy
hexilo se coloca en una situaci6n desfavorable debido a la interacci6n esterica con
un grupo ester del (+)-tartrato tal y como se indica en el esquema 14 E resultado
no es s610 una baja estereoselectividad en la formacion del epoxialcohol sin sino
tambien una menor velocidad de epoxidacion del alcohol R en comparaci6n con el
alcohol S En este sustrato en particular el alcohol S se epoxida con (+)-DIPT 140 veces mas rilpido que el alcohol R En la epoxidaci6n del alcohol aHlico de confishy
guracion S con el (+)-tartrato la inducci6n asimenica del alcohol alilico se opone a
la del tartrato (par disonante 0 par mismatched) y como ninguno de los dos comshy
ponentes del par logra imponer su propia inducci6n asimetrica el resultado es un
bajo nivel de estereocontrol de la reacci6n
I
10
140
p Sinlesis de amfidinolido P 61
l)
)s
sshy5e
50 c
ishy
y 01
Par disonante en la reacci6n de epoxidaci6n de Sharpless
interacc des~von esterica
(+)-OIPT CH2CI2 Ti(iPrO)4 tBuOOH
(R)-1-ciclohexilshyrat 2-buten-1-o1 de
Esta diferencia de velocidad en el epoxidacion de alcoholes aIilicos enantioshymericos permite aplicar el metodo de Sharpless en Ia resolucion cinetica de tal tipo
de alcoholes como se indica en el esquema 15 H R1
reacciOn mas lenta ~O yOH
1--+----- R2
(+)-tartrato
[ R1~0 reacci6n mas rapida OHROH +)-tartrato
R2
clo- R2
con alcohol alilico racemico R1 reaccl6n mas rapida 0tado
bull ~OH sino
R2(-)-tartratomel
Jnfishy
mea R1~ 0 OHreacci6n mas lenta omshy (+ )-tartrato = )s un R2
Esquema 15
I J
orable
~~H I
OR )-O~middotI (5~ I~o RO EO--T -Ti-lf I -Or I ~ 0-0~ I tBu~ sinRO bull 0
estado de transicion desfavorecido reaccion de epoxidaci6n lenta
Esquema 14
t middot 62 Sintesis de amfidin6lido P
La resolucion cinetica de Sharpless es mas dependiente de la estructura del sustrato que la propia reacci6n de epoxidacion asimetrica Sin embargo los alcohoshyles alilicos que se dan a contiouacioo penniten resoluciones cineticas de Sharpless
con excelentes niveles de enantiocontrol
R
~H R~OH~OH RJyOH
R R R R
Un ejemplo de la potencialidad de la epoxidacion de Sharpless se encuentra en la resolucion cinetica del (E)-14-hexadien-3-o1 (esquema 16) Este sustrato contiene dos enlaces dobles que [onnan parte de seodos sistemas de alcohol alilico
y por tanto potencialmente epoxidables Sin embargo el doble enlace mas sustituishy
do se epoxida mas nipidamente por ser el mas nuc1eofilico La reaccion forma el epoxialcohol que se indica a continuacion con excelente exceso enantioselectivo y
con buen rendimiento (hay que tener en cuenta que el maximo rendimiento quimishyco en cualquier proceso de resoluci6n es del 50)
Me Mel c -)-DIPT CH2CI2I (H O~OH
II
Ti(iPrO)4 fBuOOH ~ (E)-14middothexadien-3-o1 Roo =35 gt95ee
Esquema 16
7 Esterificacion con el catalizador de Otera Los catalizadores de Otera que son tetraorganodiestannoxanos se obtienen
mediante hidrolisis parcial de dihaluros diorganoeswmicos bajo condiciones alcashylinas Usualmente la transesterificaci6n tiene lugar por calentamiento de una mezshy
c1a del alcohol y del ester en un disolvente hidrocarbonado 0 halocarbonado en presencia de cantidades cataliticas del tetraorganodiestannoxano)
55
i
p
~I
Jshy
ntra rato qL lieo
ituishy
la eI
voy Ifmishy
)tienen
S alcashy
a mezshy
ido en
63Sintesis de amfidin6lido P
NCS Bu Bu Bu I ~
sn-o-sn-NCS catallzador de Bu~ I I 0-S1Bu OteraSCN-Sn- n
~ I Bu Bu Bu NCS
lR-OH
NCS Bu Bu Bu I _ S -o-Sn-OR
RCOOR -1 I B Bu 1 6-Sn U COORROH Ro-Sn- I B __ RI ~ u
Bu Bu NCS 31
Bu Bu R R ROH f i 1 sit--~--~OR~
-b-I
~BU~Inn Bu NCS
32
Esquema 17
El mecanismo que se ha propuesto para explicar la reaccion de transesterifishy
cacion se indica en el esquema 1726 La etapa inicial es Ia formacion del a1coxidiesshy
tannoxano 31 por intercambio de los ligandos isotiocianato con eJ alcohol ROH La transesterificaci6n tiene lugar cuando el ester completa la esfera de coordinaci6n
del estafio La coordinaci6n del ester aumenta la reactividad de su grupo carbonilo
aJ ataque nucleofilico del grupo alcoxido vecinal (vease estado de transici6n 32) 10 que origina el producto de transesterificacion y regen era el catalizador por entrada
de una molecula de ROH
8 Empleo del sistema de fi-lactona como grupo acilo enmascarado La preparacion de la p-Iactona 4 no estaba en los planes originales del grupo
de Trost De hecho los autores intentaron la reaccion de macroeiclacion sobre el
sustrato 33 (esquema 18) con una gran variedad de metodos (Yamaguchi Trost
Mukaiyama Keck Mitsunobu Corey-Nicolaou) a fm de obtener el compuesto 34
pero ninguno de estos metodos proporciono esta macrolactona Unicamente con el
26 J Otera N Dan-oh H Nozak~ J Org Chem 1991 565307
J1
~ ~
IJI-- -
Sintesis de amfidinolido P 64
metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo con un 30 de
rendimiento un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18)
H3C
middotmiddot f
esterificaci6n Corey-Nicolaou
bull
Esquema 18
Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en masshy
carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo A la postre esta estrateshygia es la que penniti6 a Trost y col completar la sintesis del amfidin6lido P
9 Oxidacion de Dess-Martin Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secunshy
darios en aldehidos 0 cetonas respectivamente2s El reactivo de oxidaci6n se obtieshyne a partir de icido o-yodobenzoico (esquema 19) En primer lugar se obtiene el acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del icido o-yodobenzoico con bromato potasico A continuacion la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona
el reactivo de Dess-Martin EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se
inicia con una etapa de intercambio de ligandos 10 que leva a la formaci6n del
27 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974965614 28 (a) D B Dess] C Martin 1 OrgChem 1983484155 (b) D B Dess J C Martin 1 Am Chern Soc 1991 ]f3 7277
shy
n
1shy
middotf-i ~
dmiddot
Sintesis de amfidin6lido P
1)
1 A
~ R1
2)
~-
el to
la
se el
m
middott -(~ ~ ~ ampt
~i
65
intennedio I del esquema 19 A continuaci6n la eliminaci6n de acido acetico en el J
I intennedio IT forma el compuesto carbonilico y el acido acetilyodosobenzoico II
Sintesls del reactivo de Cess-Martin
1-10 e A cO PAc r 0 KBr03 AC20 ~OACC( I
H SO -AcOHeOOH 2 4 ~ OIBX 0 OMp middot
Reacci6n general de oxidaci6n con el reactivo de Oess-Martin
AcOPAc pAC CQOAC + + 2AcOHR)lR2 + 1ampCC( DMP 0 deg
Mecanismo de oxldaci6n
R
~~PAc AcO pJlt~2 + Nmiddot~~OACtransesterificaci6n ~~~OAC + AcOH
R2 ~ ~
R 2
JR AcCJAE H
~~c ~
1 0
010
pAC
N~~ Jl + AcOH ~+ R1 R2 I 0
Esquema 19
Esquema 3
De entre todas la combinaciones de disolventes (acetona DMF metano)
proporciones de reactantes (desde 1 1 hasta 55 1 en la relaci6n alquenoalquino)
temperatura (desde 24degC hasta 100degC) cargas de catalizador (desde 2 mol hasta
10 mol) y catalizadores (se emplearon dos [CpRu(CH3CN)J]PF6 y
~
CI3C
I2) TfO
C
Slntesis de amfidinolido P50
1
11 CHI~+ I ~4 15 3 [CPRU(CH3CNh) PF~ o TIPSO acetona temp ambo
H3C 2 13 h (75)4
H3C - b 23
epoxi SharPlessj (83)
bull
1h (95)
cat Otera hexano reflujo
1 h (93) 24
HO o cat Otera hexano
reflujo 8h (84) 27
Su Su Bu Su I I
SCN-Sn-Q-$n-NCS I I I I Su
SCN-Sn--O--~n~Bu T
~ Bu Su NCS
catalizador de Otera
17
ipound~ Iimiddot ~-
~t
gt-
tt
~~f~~ ~ rlf
~]- ~ -
fmiddotmiddotmiddot
~
r~~j
SinteSiS~aJi
CpRu(euro9 5
cabo en-pn 13 horns1c
1shycondicione
La epo~ida lares de 4tl
(veanse cor Cuan
en p~senci
translactonj
el reaCtivo middot
compuesto
de hexane (
nuevo proc
hemiacetalif
1 Bencilaci
E El me
eteres de be
tradicionale~
cloroacetimi
de un acido
esquema 4
1)
Sinresis de amjidinoido P 51
CpRu(COD)Cl) el mejor resultado se obtuvo cuando el acoplamiento se llev6 a
cabo en presencia de 10 mol de [CpRu(CH3CN)3]PF6 en acetona a 24degC durante
13 horas con una relaci6n alquenoalquino de 35 1 (vease esquema 3) En estas
condiciones el producto de acoplamiento 23 se obtuvo con un 72 de rendimiento
La epoxidaci6n Sharpless de 23 con (-)-DET Ti(iPrO)4 TBHP Y tamices molecushy
lares de 4A en CH2Ch condujo al epoxialcohol 24 con un 83 de rendimiento
(veanse comentarios) f ~1_ - ~ t~1(Cuando la hidroxi-p-lactona 24 se calent6 en hexano a reflujo durante 1 hora
en presencia del cataJizador de Otera (vease esquema 3) se provoc6 un proceso de J I t I translactonizaci6n que condujo a la lactona de 8 eslabones 25 cuya oxidaci6n con
el reactivo de Dess-Martin proporcion6 la cetolactona 26 La desililaci6n de este rv-ve ~ compuesto Ilev6 al alcohol 27 que se someti6 de nuevo a calentamiento a reflujo
de hexano en presencia del catalizador de Otera Estas condiciones provocaron un
nuevo proceso de translactonizaci6n con formaci6n concomitante de la funci6n
hemiacetalica y del amfidin6lido P sintetico
Comentarios 1 Bencilacion de Iversen
R-CH20H + CI3cJtoen ~ R-CH20Bn + CCI)lN~
_ El metodo de bencilaci6n de Iversen pennite la conversi6n de alcoholes en middotmiddot~~~middotpound~jmiddot~t~res de bencilo en condiciones acidas y constituye una altemativa a los metodos
~~~ ~icionales de bencilaci6n en medio basico El reactiv~ de bencilaci6n es el trishy ~-
_q~~cloroacetimidato de bencilo que se emplea en presencia ne cantidades cataliticas
~~i~~eun acido fuerte como el acido triflico El mecanismo del proceso se indica en el
~squema 4 ~r _
1) Jt ltplusmngtJt2 TfOG
CI C OBn + TfOH bull CI3C OBn3
2) TfOG regtf~ g ~ ~R Amol) CI3C ~Bn 0 R-CH20Bn + CI3C NH2 + TfOH
lino ) H
hasta Esquema 4
6 y
~
- Y
~
(
- (
4
~~~ ~ - ~
52 Sinlesis de arnjidinolido P 0 SinJe
El mecanismo se inicia con la protonaci6n del tricloroacetimidato de bencilo ) EI intermedio protonado es atacado nucleofilicamente por el alcohol 10 cual conshy
duce a la formaci6n del eter bencflico tricloroacetarnida y acido triflico
2 AliJacion estereoselectiva de aldehido 8
TM~ + TMS
ISiMe3r= 9 SnC~ CH2Cl2-pentano
BnolcHo -110C 1 8
14 5 min (dr 91)
La alilaci6n estereocontrolada del u-benciloxialdehido 8 se llev6 a cabo en presencia del acido de Lewis SnCI4(esquema 5)23
1gt4
~HO TMS ~l oan 8
SnCI4
ataque desfavorecido cara Re impedida
~11
H3C)==(SiMe3 H)==(SiMe3~ H CH3 H3C CH3~o_CsnCI3
H lan 28
ataque favorecido ala cara Si
CI e-
CI PI ~I n __ SiMe
SiMe3 I 3
Bn H ~)eCI bull CH3H ~ R HH CH3 3029
R14CH3 ~ BnO _ 15 1 17 4 1
HO 10~ Esquema 5
23 (a) A Hosomi H Sakurai Tetrahedron Lett 1976 1295 (b) c H Heathcock S-i Kiyooka T A Blumenkopf JOrg Chern 1984494214
t l
diar dice alila nes
tran
3D r-middotbull I it ~f ~ ~ ~
~
emr nacir quel
~t- ~ _
rene ~---
cabc ~~~ ~n ~
gt En estas condiciones se bloguea la libertad conformacional del aldehido meshy
1shy
diante la formacion del a-quelato 28 que presenta la cara Re del carbonilo aldehishydico estericarnente impedida al acceso del electrofilo (esquema 4) EI reactivo de alilacion es una mezcla de isomeros EIZ en el doble enlace pero en estas condicioshy
nes la adicion del electrofilo transcurre mediante la participacion de los estados de ~ transicion abiertos 29 y 30 Y la sintesis converge al compuesto 10 t
~
4 3 Deshidratacion estereoselectiva del alcohol 12
TMS
1 Ph3P DIAD tolueno 17 aodegc 20 min (EIZ 91) (83)
~n
17 2 K2C03 MeOH RT 2h (96)
TIPSO 12 3
f
Sintesis de amfidinolido P 53p
FVltZ~
La reacci6n del alcohol 12 con la combinaci6n DIADIPh3P proporcion6 el
enino 3 despues de la desililacion del triple enlace terminal EI proceso de elimishynacion E2 del mesilato derivado de 12 proporciono un 60 de una mezcla de alshyguenos EIZ en relacion 16 1 Este resultado se mejoro tanto en terminos de
rendimiento quimico como de estereocontro1 cuando 1a deshidratacion se leva a cabo calentando el compuesto 12 a 80degC en tolueno en presencia de Ph3P y DIAD
En el esquema 6 se indica el mecanismo de la reaccion de deshidratacion E2 que es en sus primeros pasos similar a la reaccion de Mitsunobu de inversion de conshyfiguracion de alcoholes
JPrOOC e N-N-COOJPr_1) IPrOOC-N=N-COOiPr Ph3P I
Ph3P(t)
2)TMS~k iPrOOC e N-N-COOiPr
+ I 12 HO R Ph3P$
A
Esquema 6
TMS~~ a ~
Ph3P-O
iPrOOC e N-N-COOiPr
+ I R H
54 S[nresis de amfidin6lido P SEnt
_~i~
3) H t
N COOiPr iPrOOC ~ TMS
H ~11
TIPSO
17H~ ~HRH E2 Ph3PO + RoZR shyR H == a2(t)- E H = ) R H PPh3
~EPh 3
Esquema 6 (cont)
4 Homologacion de Ohira-Bestmann
~ 0 MeO-f Jl K2C03R-CHO + ~ R-CC-HMeO lr MeOHN2
La reaccion de homologaci6n de Ohira-Bestmann se emplea en la conversion
de aldehidos en acetilenos terminales (vease esquema 7)24
1) Generaci6n del reactivo de homologaci6n
9iO ~ 0 0 ) ~ ~
o I Mel II ~ MeO-P e MeO-~ ~Me MeOH ~ Meo-rJOMe - Mea 11 + Me OMe MeO If - K2C03 MeO If Me I H2
N2 N2
2) Reacci6n tipo Wittig -A o -9 0shyIl Q 00 ~~ H 0
MeO-P e R MeO-~ MeO-t C R 9 Meopt - MeOYR- Med _N~JR + o-~OMe
N2 N2 II Nz z IV 0Me III
3) Transposici6n
H - HJ- C~ + N2 -- H-CC-R
N~C R V R2 IV
Esquema 7
24 S Ohira Synthetic Commun 1989 19 561 (b) S Muller B Uepold G Roth H J Bestmann Synlett 1996521 (c) G J Roth B Liepold S G Maller H J Bestrnann SyrUhesis 2004 59
hor da(
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tant nitr
de 1
SA
~
j
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p-eli do d~
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ruteni gt~~
flCOS
~ ment~
~ fr~
11 f
1 ~
Sintesis de amfidin6lido P 55
r EI mecanismo de la reacci6n comienza con la generacion del reactivo de
homologaci6n mediante adici6n de metanol al reactive de Ohira-Bestmann seguishyf da de eliminaci6n de acetato de etilo y formaci6n del ani6n I (vease esquema 7) La
j
adici6n de 1 al aldehido fonna el alc6xido II que se se transforma en el oxafosfeshyj) ~~ tano ill La apertura del cicio genera una diazocetena N que descompone dando ~ ~ nitr6geno y el correspondiente carbeno Finalmente una reacci6n de transposici6n i de hidr6geno proporciona el derivado acetih~nicot shy
5 Acoplamiento alqueno-alquino
Il
i bullibull
1 ~ +)~I 14 CH3 [CPRu(CH3CNh]PF6 f
15 acetona temp ambo1 o TIPSO 13 h (75)H3C 4 2
Para el acoplamiento alqueno-alquino catalizado por rutenio se ernple6 un
complejo cati6nico de rutenio (II) coordinativamente saturado (18 electrones en la
esfera de coordinaci6n del rutenio) EI cicio catalitico de esta reacci6n se inicia con
la descomplejaci6n de los ligandos CH3CN 10 que genera el complejo cati6nico I (esquema 8) en el cual el metal mantiene el estado de oxidaci6n Ru(JI) pero cuya
esfera de coordinacion s610 tiene 12 electrones A continuaci6n se produce la
coordinaci6n del complejo (I) con el alqueno y el alquino Esta coordinaci6n puede r dar lugar a los intennedios II 0 ill en funci6n de la orientaci6n que adopte el alshyl quino en el proceso de inserci6n al metal EI estado de oxidaci6n del metal no ~
cambia pero su esfera de coordinaci6n aurnenta hasta 16 electrones La cicloadishy
ci6n oxidante en el intennedio II (0 III) fonna el nuevo enlace C-C y conduce al
rutenaciclopenteno N (0 V) en el que el rutenio se ha oxidado hasta Ru(JV) La
~-eliminaci6n en N (0 V) conduce al intennedio VI (0 VII) con el metal en estashy
do de oxidaci6n Ru(JV) Por ultimo la eliminaci6n ~ductora proporciona el proshy
ducto lineal VllI (0 el producto rarnificado IX) y regenera el catalizador (I) con el
rutenio en estado de oxidaci6n Ru(II) Bajo condicionamientos estrictarnente esteshy
ricos la proporci6n de producto ramificado en estos acoplamientos aumenta al aushy
1 mentar el tamafio de R Sin embargo los efectos electr6nicos favorecen el ataque
0
~tl middot~t~ 56 Sinfesis de amjidinoido P Siiit
del rutenio al carbono intemo del alquino dado que el sistema de enino conjugado
de 2 disminuye la polarizaci6n del triple enlace de
~~flt age un(R- R~ ~R H0 sop
H VIII ~R IX R + alflipro lineal pr ramificado ~ ro~
C R
epo[RUJE9 eliminaci6n I sele ~COMdinCionreductora mer
~ ~ extr ~ ~ k~gt middot tesi
CJ
4~ ~4~R ~ 0 H ~ V[ RUJ~ RVl RUr
en 1 ~ R - ~o ~ R II R H III RH
VI -
R i VII R f des( ~ elo
~R~l cicloadlci6n fl-eliminaci6n R~R oxidante
H 0 IV
~ ~R~l H~R
R V
Esquema 8
6 Epoxidacion asimetrica de Sharpless
t-BuOOH Ti(iPrO)4
(-)OET CHzClz (83)
2 _ _ ll
~~
aJC6 Ti2(t
-reac(
Ti2(
enlalt
OCherii
t~- =m _ ~
58 Sintesis de amjidinoido P Sintes
(Th(tartratoMtBuOXalilep6xido)(OR)2) el cual por intercambio de ligandos con el
alcohol ROH proporciona el epoxialcohol y fBuOH y regenera el intermedio I que
inicia un nuevo cicio de epoxidacion
2 Ti(OR)4 + 2 tartrate Ti2(tartratoh(OR) + 4 ROH I
ep6xiaicohoJ + tBuOH
t-BuOOH2ROH ~ Ti2(tartratoh(OR) I ~ROH
Ti2(tartratoh(tBuO)(ep6xialcohol)(OR)2 Ti2(tartrato)z(tBuOO(ORh
IV t- alilOH
~ A Ti2(tartratoh(tBuOO)(aIilOH)(ORh ROH
III
Esquema 10
El modelo estereoquimico que explica la enantioselectividad de la reacci6n
de Sharpless se basa en un dimero de tartrato con simetria C2 (intermedio I esqueshy
ma 11) el cual por transesterificaciOn con el t-BuOOH se convierte en el complejo
11 Este complejo sufre una nueva transesterificaci6n con el alcohol alilico y genera
el complejo ill Finalmente la transferencia de oxigeno al doble enlace forma la
especie epoxidica IV que por reaccion con dos moleculas de alcohol libera el
epoxialcohol y t-BuOH
(~ -
I
shy
I ROt~~_ shy
--= shy A 10-
RO ty~ lr-
~~lt
r 1)
0
r -0 I
de epo induce
alilico
Sc~
f
fgt
~
~ - _
59Sintesis de amfidin6lido P 10 P
EOR 1 el que OR tBuOOH)-I~o R~lO OBuOH I ~OTiQOR ~~O~+R~~11~VOR - ROH
2 ROH RO 10 EORL
La epoxidacion de alcoholes aHlicos secundarios puede fonnar una mezcla lccion de epoxialcoholes diastereoisomericos y el estereocontrol del proceso que es de esqueshy induccion asimetrica doble dependera de las inducciones asimetricas del alcohol nplejo alilico y de la fuente de quiralidad (esquema 12) genera rma la
lera el
(+)-OIPT CH2CI2 bull
+Ti(iPrO)4 tBuOOH
(R)-1-clclohexil-2-buten-1-o1 36
(+)-DIPT CH2CI2 r +bull Ti(iPrO)4 tBuOOH
(S)-1ciclohexll-2tluten-1-o1 2
Esquema 12
I - ----- bull OR o~l~oEO
H H
R Is -VO
o I ~O~ 1 IBu
ROO IV OR
EO~IJo
I o~Ii1iROtt bullbullbull Ti~o- I~
I 09_I tBu~wR 0 III
Esquema 11
OR rrOO~(EROmiddott(O_1 0~iPI I tBu~0- _
H 0 0
R I
R COH
HRO
60 Sintesis de amjidin6lido P
Si las inducciones asimeticas son opuestas (par disonante 0 par mismatched)
la epoxidacion tendni lugar con bajo estereocontrol mientras que si las inducciones
asimetricas del alcohol alilico secundario y del tartrato cooperan la reaccion transshy
currini con elevado estereocontrol (par consonante 0 par matched) tal y como se
aprecia en el esquema 12 Estos resultados se pueden explicar mediante el modelo
estereoquimico que se dibuja en el esquema 13 El grupo ciclohexilo voluminoso
del estereocentro se coloca en el caso del alcohol de configuraci6n S en una posishy
cion que presenta minima interferencia esterica con el resto de los sustituyentes y
ligandos del complejo quiral En la epoxidacion del (S)-I-ciclohexil-2-buten-l-ol
con el (+)-tartrato de diisopropilo la inducci6n asimetrica del alcohol alilico quiral
y la del tartrato cooperan mutuamente en la consecuci6n de un elevado grado de
esterocontrol Este es pues un caso de par consonante (par matched)
Par consonante en la reaccion de epoxidaciOn de Sharpless
(+)DIPT CH2Clz Ti(iPrO)4 tBuOOH
(S)-1-ciclohexil-2shybuten-1-ol
f
ROO~ H
OR t RO EiTIbo 10
0--11- middoto-r~0_0
antiRO bull 0 I teu
ET favorecido epoxidacion rapida
Esquema 13
En la epoxidacion del alcohol de configuraci6n R el voluminoso grupo cicloshy
hexilo se coloca en una situaci6n desfavorable debido a la interacci6n esterica con
un grupo ester del (+)-tartrato tal y como se indica en el esquema 14 E resultado
no es s610 una baja estereoselectividad en la formacion del epoxialcohol sin sino
tambien una menor velocidad de epoxidacion del alcohol R en comparaci6n con el
alcohol S En este sustrato en particular el alcohol S se epoxida con (+)-DIPT 140 veces mas rilpido que el alcohol R En la epoxidaci6n del alcohol aHlico de confishy
guracion S con el (+)-tartrato la inducci6n asimenica del alcohol alilico se opone a
la del tartrato (par disonante 0 par mismatched) y como ninguno de los dos comshy
ponentes del par logra imponer su propia inducci6n asimetrica el resultado es un
bajo nivel de estereocontrol de la reacci6n
I
10
140
p Sinlesis de amfidinolido P 61
l)
)s
sshy5e
50 c
ishy
y 01
Par disonante en la reacci6n de epoxidaci6n de Sharpless
interacc des~von esterica
(+)-OIPT CH2CI2 Ti(iPrO)4 tBuOOH
(R)-1-ciclohexilshyrat 2-buten-1-o1 de
Esta diferencia de velocidad en el epoxidacion de alcoholes aIilicos enantioshymericos permite aplicar el metodo de Sharpless en Ia resolucion cinetica de tal tipo
de alcoholes como se indica en el esquema 15 H R1
reacciOn mas lenta ~O yOH
1--+----- R2
(+)-tartrato
[ R1~0 reacci6n mas rapida OHROH +)-tartrato
R2
clo- R2
con alcohol alilico racemico R1 reaccl6n mas rapida 0tado
bull ~OH sino
R2(-)-tartratomel
Jnfishy
mea R1~ 0 OHreacci6n mas lenta omshy (+ )-tartrato = )s un R2
Esquema 15
I J
orable
~~H I
OR )-O~middotI (5~ I~o RO EO--T -Ti-lf I -Or I ~ 0-0~ I tBu~ sinRO bull 0
estado de transicion desfavorecido reaccion de epoxidaci6n lenta
Esquema 14
t middot 62 Sintesis de amfidin6lido P
La resolucion cinetica de Sharpless es mas dependiente de la estructura del sustrato que la propia reacci6n de epoxidacion asimetrica Sin embargo los alcohoshyles alilicos que se dan a contiouacioo penniten resoluciones cineticas de Sharpless
con excelentes niveles de enantiocontrol
R
~H R~OH~OH RJyOH
R R R R
Un ejemplo de la potencialidad de la epoxidacion de Sharpless se encuentra en la resolucion cinetica del (E)-14-hexadien-3-o1 (esquema 16) Este sustrato contiene dos enlaces dobles que [onnan parte de seodos sistemas de alcohol alilico
y por tanto potencialmente epoxidables Sin embargo el doble enlace mas sustituishy
do se epoxida mas nipidamente por ser el mas nuc1eofilico La reaccion forma el epoxialcohol que se indica a continuacion con excelente exceso enantioselectivo y
con buen rendimiento (hay que tener en cuenta que el maximo rendimiento quimishyco en cualquier proceso de resoluci6n es del 50)
Me Mel c -)-DIPT CH2CI2I (H O~OH
II
Ti(iPrO)4 fBuOOH ~ (E)-14middothexadien-3-o1 Roo =35 gt95ee
Esquema 16
7 Esterificacion con el catalizador de Otera Los catalizadores de Otera que son tetraorganodiestannoxanos se obtienen
mediante hidrolisis parcial de dihaluros diorganoeswmicos bajo condiciones alcashylinas Usualmente la transesterificaci6n tiene lugar por calentamiento de una mezshy
c1a del alcohol y del ester en un disolvente hidrocarbonado 0 halocarbonado en presencia de cantidades cataliticas del tetraorganodiestannoxano)
55
i
p
~I
Jshy
ntra rato qL lieo
ituishy
la eI
voy Ifmishy
)tienen
S alcashy
a mezshy
ido en
63Sintesis de amfidin6lido P
NCS Bu Bu Bu I ~
sn-o-sn-NCS catallzador de Bu~ I I 0-S1Bu OteraSCN-Sn- n
~ I Bu Bu Bu NCS
lR-OH
NCS Bu Bu Bu I _ S -o-Sn-OR
RCOOR -1 I B Bu 1 6-Sn U COORROH Ro-Sn- I B __ RI ~ u
Bu Bu NCS 31
Bu Bu R R ROH f i 1 sit--~--~OR~
-b-I
~BU~Inn Bu NCS
32
Esquema 17
El mecanismo que se ha propuesto para explicar la reaccion de transesterifishy
cacion se indica en el esquema 1726 La etapa inicial es Ia formacion del a1coxidiesshy
tannoxano 31 por intercambio de los ligandos isotiocianato con eJ alcohol ROH La transesterificaci6n tiene lugar cuando el ester completa la esfera de coordinaci6n
del estafio La coordinaci6n del ester aumenta la reactividad de su grupo carbonilo
aJ ataque nucleofilico del grupo alcoxido vecinal (vease estado de transici6n 32) 10 que origina el producto de transesterificacion y regen era el catalizador por entrada
de una molecula de ROH
8 Empleo del sistema de fi-lactona como grupo acilo enmascarado La preparacion de la p-Iactona 4 no estaba en los planes originales del grupo
de Trost De hecho los autores intentaron la reaccion de macroeiclacion sobre el
sustrato 33 (esquema 18) con una gran variedad de metodos (Yamaguchi Trost
Mukaiyama Keck Mitsunobu Corey-Nicolaou) a fm de obtener el compuesto 34
pero ninguno de estos metodos proporciono esta macrolactona Unicamente con el
26 J Otera N Dan-oh H Nozak~ J Org Chem 1991 565307
J1
~ ~
IJI-- -
Sintesis de amfidinolido P 64
metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo con un 30 de
rendimiento un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18)
H3C
middotmiddot f
esterificaci6n Corey-Nicolaou
bull
Esquema 18
Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en masshy
carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo A la postre esta estrateshygia es la que penniti6 a Trost y col completar la sintesis del amfidin6lido P
9 Oxidacion de Dess-Martin Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secunshy
darios en aldehidos 0 cetonas respectivamente2s El reactivo de oxidaci6n se obtieshyne a partir de icido o-yodobenzoico (esquema 19) En primer lugar se obtiene el acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del icido o-yodobenzoico con bromato potasico A continuacion la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona
el reactivo de Dess-Martin EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se
inicia con una etapa de intercambio de ligandos 10 que leva a la formaci6n del
27 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974965614 28 (a) D B Dess] C Martin 1 OrgChem 1983484155 (b) D B Dess J C Martin 1 Am Chern Soc 1991 ]f3 7277
shy
n
1shy
middotf-i ~
dmiddot
Sintesis de amfidin6lido P
1)
1 A
~ R1
2)
~-
el to
la
se el
m
middott -(~ ~ ~ ampt
~i
65
intennedio I del esquema 19 A continuaci6n la eliminaci6n de acido acetico en el J
I intennedio IT forma el compuesto carbonilico y el acido acetilyodosobenzoico II
Sintesls del reactivo de Cess-Martin
1-10 e A cO PAc r 0 KBr03 AC20 ~OACC( I
H SO -AcOHeOOH 2 4 ~ OIBX 0 OMp middot
Reacci6n general de oxidaci6n con el reactivo de Oess-Martin
AcOPAc pAC CQOAC + + 2AcOHR)lR2 + 1ampCC( DMP 0 deg
Mecanismo de oxldaci6n
R
~~PAc AcO pJlt~2 + Nmiddot~~OACtransesterificaci6n ~~~OAC + AcOH
R2 ~ ~
R 2
JR AcCJAE H
~~c ~
1 0
010
pAC
N~~ Jl + AcOH ~+ R1 R2 I 0
Esquema 19
Sinresis de amjidinoido P 51
CpRu(COD)Cl) el mejor resultado se obtuvo cuando el acoplamiento se llev6 a
cabo en presencia de 10 mol de [CpRu(CH3CN)3]PF6 en acetona a 24degC durante
13 horas con una relaci6n alquenoalquino de 35 1 (vease esquema 3) En estas
condiciones el producto de acoplamiento 23 se obtuvo con un 72 de rendimiento
La epoxidaci6n Sharpless de 23 con (-)-DET Ti(iPrO)4 TBHP Y tamices molecushy
lares de 4A en CH2Ch condujo al epoxialcohol 24 con un 83 de rendimiento
(veanse comentarios) f ~1_ - ~ t~1(Cuando la hidroxi-p-lactona 24 se calent6 en hexano a reflujo durante 1 hora
en presencia del cataJizador de Otera (vease esquema 3) se provoc6 un proceso de J I t I translactonizaci6n que condujo a la lactona de 8 eslabones 25 cuya oxidaci6n con
el reactivo de Dess-Martin proporcion6 la cetolactona 26 La desililaci6n de este rv-ve ~ compuesto Ilev6 al alcohol 27 que se someti6 de nuevo a calentamiento a reflujo
de hexano en presencia del catalizador de Otera Estas condiciones provocaron un
nuevo proceso de translactonizaci6n con formaci6n concomitante de la funci6n
hemiacetalica y del amfidin6lido P sintetico
Comentarios 1 Bencilacion de Iversen
R-CH20H + CI3cJtoen ~ R-CH20Bn + CCI)lN~
_ El metodo de bencilaci6n de Iversen pennite la conversi6n de alcoholes en middotmiddot~~~middotpound~jmiddot~t~res de bencilo en condiciones acidas y constituye una altemativa a los metodos
~~~ ~icionales de bencilaci6n en medio basico El reactiv~ de bencilaci6n es el trishy ~-
_q~~cloroacetimidato de bencilo que se emplea en presencia ne cantidades cataliticas
~~i~~eun acido fuerte como el acido triflico El mecanismo del proceso se indica en el
~squema 4 ~r _
1) Jt ltplusmngtJt2 TfOG
CI C OBn + TfOH bull CI3C OBn3
2) TfOG regtf~ g ~ ~R Amol) CI3C ~Bn 0 R-CH20Bn + CI3C NH2 + TfOH
lino ) H
hasta Esquema 4
6 y
~
- Y
~
(
- (
4
~~~ ~ - ~
52 Sinlesis de arnjidinolido P 0 SinJe
El mecanismo se inicia con la protonaci6n del tricloroacetimidato de bencilo ) EI intermedio protonado es atacado nucleofilicamente por el alcohol 10 cual conshy
duce a la formaci6n del eter bencflico tricloroacetarnida y acido triflico
2 AliJacion estereoselectiva de aldehido 8
TM~ + TMS
ISiMe3r= 9 SnC~ CH2Cl2-pentano
BnolcHo -110C 1 8
14 5 min (dr 91)
La alilaci6n estereocontrolada del u-benciloxialdehido 8 se llev6 a cabo en presencia del acido de Lewis SnCI4(esquema 5)23
1gt4
~HO TMS ~l oan 8
SnCI4
ataque desfavorecido cara Re impedida
~11
H3C)==(SiMe3 H)==(SiMe3~ H CH3 H3C CH3~o_CsnCI3
H lan 28
ataque favorecido ala cara Si
CI e-
CI PI ~I n __ SiMe
SiMe3 I 3
Bn H ~)eCI bull CH3H ~ R HH CH3 3029
R14CH3 ~ BnO _ 15 1 17 4 1
HO 10~ Esquema 5
23 (a) A Hosomi H Sakurai Tetrahedron Lett 1976 1295 (b) c H Heathcock S-i Kiyooka T A Blumenkopf JOrg Chern 1984494214
t l
diar dice alila nes
tran
3D r-middotbull I it ~f ~ ~ ~
~
emr nacir quel
~t- ~ _
rene ~---
cabc ~~~ ~n ~
gt En estas condiciones se bloguea la libertad conformacional del aldehido meshy
1shy
diante la formacion del a-quelato 28 que presenta la cara Re del carbonilo aldehishydico estericarnente impedida al acceso del electrofilo (esquema 4) EI reactivo de alilacion es una mezcla de isomeros EIZ en el doble enlace pero en estas condicioshy
nes la adicion del electrofilo transcurre mediante la participacion de los estados de ~ transicion abiertos 29 y 30 Y la sintesis converge al compuesto 10 t
~
4 3 Deshidratacion estereoselectiva del alcohol 12
TMS
1 Ph3P DIAD tolueno 17 aodegc 20 min (EIZ 91) (83)
~n
17 2 K2C03 MeOH RT 2h (96)
TIPSO 12 3
f
Sintesis de amfidinolido P 53p
FVltZ~
La reacci6n del alcohol 12 con la combinaci6n DIADIPh3P proporcion6 el
enino 3 despues de la desililacion del triple enlace terminal EI proceso de elimishynacion E2 del mesilato derivado de 12 proporciono un 60 de una mezcla de alshyguenos EIZ en relacion 16 1 Este resultado se mejoro tanto en terminos de
rendimiento quimico como de estereocontro1 cuando 1a deshidratacion se leva a cabo calentando el compuesto 12 a 80degC en tolueno en presencia de Ph3P y DIAD
En el esquema 6 se indica el mecanismo de la reaccion de deshidratacion E2 que es en sus primeros pasos similar a la reaccion de Mitsunobu de inversion de conshyfiguracion de alcoholes
JPrOOC e N-N-COOJPr_1) IPrOOC-N=N-COOiPr Ph3P I
Ph3P(t)
2)TMS~k iPrOOC e N-N-COOiPr
+ I 12 HO R Ph3P$
A
Esquema 6
TMS~~ a ~
Ph3P-O
iPrOOC e N-N-COOiPr
+ I R H
54 S[nresis de amfidin6lido P SEnt
_~i~
3) H t
N COOiPr iPrOOC ~ TMS
H ~11
TIPSO
17H~ ~HRH E2 Ph3PO + RoZR shyR H == a2(t)- E H = ) R H PPh3
~EPh 3
Esquema 6 (cont)
4 Homologacion de Ohira-Bestmann
~ 0 MeO-f Jl K2C03R-CHO + ~ R-CC-HMeO lr MeOHN2
La reaccion de homologaci6n de Ohira-Bestmann se emplea en la conversion
de aldehidos en acetilenos terminales (vease esquema 7)24
1) Generaci6n del reactivo de homologaci6n
9iO ~ 0 0 ) ~ ~
o I Mel II ~ MeO-P e MeO-~ ~Me MeOH ~ Meo-rJOMe - Mea 11 + Me OMe MeO If - K2C03 MeO If Me I H2
N2 N2
2) Reacci6n tipo Wittig -A o -9 0shyIl Q 00 ~~ H 0
MeO-P e R MeO-~ MeO-t C R 9 Meopt - MeOYR- Med _N~JR + o-~OMe
N2 N2 II Nz z IV 0Me III
3) Transposici6n
H - HJ- C~ + N2 -- H-CC-R
N~C R V R2 IV
Esquema 7
24 S Ohira Synthetic Commun 1989 19 561 (b) S Muller B Uepold G Roth H J Bestmann Synlett 1996521 (c) G J Roth B Liepold S G Maller H J Bestrnann SyrUhesis 2004 59
hor da(
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de 1
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ruteni gt~~
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~ ment~
~ fr~
11 f
1 ~
Sintesis de amfidin6lido P 55
r EI mecanismo de la reacci6n comienza con la generacion del reactivo de
homologaci6n mediante adici6n de metanol al reactive de Ohira-Bestmann seguishyf da de eliminaci6n de acetato de etilo y formaci6n del ani6n I (vease esquema 7) La
j
adici6n de 1 al aldehido fonna el alc6xido II que se se transforma en el oxafosfeshyj) ~~ tano ill La apertura del cicio genera una diazocetena N que descompone dando ~ ~ nitr6geno y el correspondiente carbeno Finalmente una reacci6n de transposici6n i de hidr6geno proporciona el derivado acetih~nicot shy
5 Acoplamiento alqueno-alquino
Il
i bullibull
1 ~ +)~I 14 CH3 [CPRu(CH3CNh]PF6 f
15 acetona temp ambo1 o TIPSO 13 h (75)H3C 4 2
Para el acoplamiento alqueno-alquino catalizado por rutenio se ernple6 un
complejo cati6nico de rutenio (II) coordinativamente saturado (18 electrones en la
esfera de coordinaci6n del rutenio) EI cicio catalitico de esta reacci6n se inicia con
la descomplejaci6n de los ligandos CH3CN 10 que genera el complejo cati6nico I (esquema 8) en el cual el metal mantiene el estado de oxidaci6n Ru(JI) pero cuya
esfera de coordinacion s610 tiene 12 electrones A continuaci6n se produce la
coordinaci6n del complejo (I) con el alqueno y el alquino Esta coordinaci6n puede r dar lugar a los intennedios II 0 ill en funci6n de la orientaci6n que adopte el alshyl quino en el proceso de inserci6n al metal EI estado de oxidaci6n del metal no ~
cambia pero su esfera de coordinaci6n aurnenta hasta 16 electrones La cicloadishy
ci6n oxidante en el intennedio II (0 III) fonna el nuevo enlace C-C y conduce al
rutenaciclopenteno N (0 V) en el que el rutenio se ha oxidado hasta Ru(JV) La
~-eliminaci6n en N (0 V) conduce al intennedio VI (0 VII) con el metal en estashy
do de oxidaci6n Ru(JV) Por ultimo la eliminaci6n ~ductora proporciona el proshy
ducto lineal VllI (0 el producto rarnificado IX) y regenera el catalizador (I) con el
rutenio en estado de oxidaci6n Ru(II) Bajo condicionamientos estrictarnente esteshy
ricos la proporci6n de producto ramificado en estos acoplamientos aumenta al aushy
1 mentar el tamafio de R Sin embargo los efectos electr6nicos favorecen el ataque
0
~tl middot~t~ 56 Sinfesis de amjidinoido P Siiit
del rutenio al carbono intemo del alquino dado que el sistema de enino conjugado
de 2 disminuye la polarizaci6n del triple enlace de
~~flt age un(R- R~ ~R H0 sop
H VIII ~R IX R + alflipro lineal pr ramificado ~ ro~
C R
epo[RUJE9 eliminaci6n I sele ~COMdinCionreductora mer
~ ~ extr ~ ~ k~gt middot tesi
CJ
4~ ~4~R ~ 0 H ~ V[ RUJ~ RVl RUr
en 1 ~ R - ~o ~ R II R H III RH
VI -
R i VII R f des( ~ elo
~R~l cicloadlci6n fl-eliminaci6n R~R oxidante
H 0 IV
~ ~R~l H~R
R V
Esquema 8
6 Epoxidacion asimetrica de Sharpless
t-BuOOH Ti(iPrO)4
(-)OET CHzClz (83)
2 _ _ ll
~~
aJC6 Ti2(t
-reac(
Ti2(
enlalt
OCherii
t~- =m _ ~
58 Sintesis de amjidinoido P Sintes
(Th(tartratoMtBuOXalilep6xido)(OR)2) el cual por intercambio de ligandos con el
alcohol ROH proporciona el epoxialcohol y fBuOH y regenera el intermedio I que
inicia un nuevo cicio de epoxidacion
2 Ti(OR)4 + 2 tartrate Ti2(tartratoh(OR) + 4 ROH I
ep6xiaicohoJ + tBuOH
t-BuOOH2ROH ~ Ti2(tartratoh(OR) I ~ROH
Ti2(tartratoh(tBuO)(ep6xialcohol)(OR)2 Ti2(tartrato)z(tBuOO(ORh
IV t- alilOH
~ A Ti2(tartratoh(tBuOO)(aIilOH)(ORh ROH
III
Esquema 10
El modelo estereoquimico que explica la enantioselectividad de la reacci6n
de Sharpless se basa en un dimero de tartrato con simetria C2 (intermedio I esqueshy
ma 11) el cual por transesterificaciOn con el t-BuOOH se convierte en el complejo
11 Este complejo sufre una nueva transesterificaci6n con el alcohol alilico y genera
el complejo ill Finalmente la transferencia de oxigeno al doble enlace forma la
especie epoxidica IV que por reaccion con dos moleculas de alcohol libera el
epoxialcohol y t-BuOH
(~ -
I
shy
I ROt~~_ shy
--= shy A 10-
RO ty~ lr-
~~lt
r 1)
0
r -0 I
de epo induce
alilico
Sc~
f
fgt
~
~ - _
59Sintesis de amfidin6lido P 10 P
EOR 1 el que OR tBuOOH)-I~o R~lO OBuOH I ~OTiQOR ~~O~+R~~11~VOR - ROH
2 ROH RO 10 EORL
La epoxidacion de alcoholes aHlicos secundarios puede fonnar una mezcla lccion de epoxialcoholes diastereoisomericos y el estereocontrol del proceso que es de esqueshy induccion asimetrica doble dependera de las inducciones asimetricas del alcohol nplejo alilico y de la fuente de quiralidad (esquema 12) genera rma la
lera el
(+)-OIPT CH2CI2 bull
+Ti(iPrO)4 tBuOOH
(R)-1-clclohexil-2-buten-1-o1 36
(+)-DIPT CH2CI2 r +bull Ti(iPrO)4 tBuOOH
(S)-1ciclohexll-2tluten-1-o1 2
Esquema 12
I - ----- bull OR o~l~oEO
H H
R Is -VO
o I ~O~ 1 IBu
ROO IV OR
EO~IJo
I o~Ii1iROtt bullbullbull Ti~o- I~
I 09_I tBu~wR 0 III
Esquema 11
OR rrOO~(EROmiddott(O_1 0~iPI I tBu~0- _
H 0 0
R I
R COH
HRO
60 Sintesis de amjidin6lido P
Si las inducciones asimeticas son opuestas (par disonante 0 par mismatched)
la epoxidacion tendni lugar con bajo estereocontrol mientras que si las inducciones
asimetricas del alcohol alilico secundario y del tartrato cooperan la reaccion transshy
currini con elevado estereocontrol (par consonante 0 par matched) tal y como se
aprecia en el esquema 12 Estos resultados se pueden explicar mediante el modelo
estereoquimico que se dibuja en el esquema 13 El grupo ciclohexilo voluminoso
del estereocentro se coloca en el caso del alcohol de configuraci6n S en una posishy
cion que presenta minima interferencia esterica con el resto de los sustituyentes y
ligandos del complejo quiral En la epoxidacion del (S)-I-ciclohexil-2-buten-l-ol
con el (+)-tartrato de diisopropilo la inducci6n asimetrica del alcohol alilico quiral
y la del tartrato cooperan mutuamente en la consecuci6n de un elevado grado de
esterocontrol Este es pues un caso de par consonante (par matched)
Par consonante en la reaccion de epoxidaciOn de Sharpless
(+)DIPT CH2Clz Ti(iPrO)4 tBuOOH
(S)-1-ciclohexil-2shybuten-1-ol
f
ROO~ H
OR t RO EiTIbo 10
0--11- middoto-r~0_0
antiRO bull 0 I teu
ET favorecido epoxidacion rapida
Esquema 13
En la epoxidacion del alcohol de configuraci6n R el voluminoso grupo cicloshy
hexilo se coloca en una situaci6n desfavorable debido a la interacci6n esterica con
un grupo ester del (+)-tartrato tal y como se indica en el esquema 14 E resultado
no es s610 una baja estereoselectividad en la formacion del epoxialcohol sin sino
tambien una menor velocidad de epoxidacion del alcohol R en comparaci6n con el
alcohol S En este sustrato en particular el alcohol S se epoxida con (+)-DIPT 140 veces mas rilpido que el alcohol R En la epoxidaci6n del alcohol aHlico de confishy
guracion S con el (+)-tartrato la inducci6n asimenica del alcohol alilico se opone a
la del tartrato (par disonante 0 par mismatched) y como ninguno de los dos comshy
ponentes del par logra imponer su propia inducci6n asimetrica el resultado es un
bajo nivel de estereocontrol de la reacci6n
I
10
140
p Sinlesis de amfidinolido P 61
l)
)s
sshy5e
50 c
ishy
y 01
Par disonante en la reacci6n de epoxidaci6n de Sharpless
interacc des~von esterica
(+)-OIPT CH2CI2 Ti(iPrO)4 tBuOOH
(R)-1-ciclohexilshyrat 2-buten-1-o1 de
Esta diferencia de velocidad en el epoxidacion de alcoholes aIilicos enantioshymericos permite aplicar el metodo de Sharpless en Ia resolucion cinetica de tal tipo
de alcoholes como se indica en el esquema 15 H R1
reacciOn mas lenta ~O yOH
1--+----- R2
(+)-tartrato
[ R1~0 reacci6n mas rapida OHROH +)-tartrato
R2
clo- R2
con alcohol alilico racemico R1 reaccl6n mas rapida 0tado
bull ~OH sino
R2(-)-tartratomel
Jnfishy
mea R1~ 0 OHreacci6n mas lenta omshy (+ )-tartrato = )s un R2
Esquema 15
I J
orable
~~H I
OR )-O~middotI (5~ I~o RO EO--T -Ti-lf I -Or I ~ 0-0~ I tBu~ sinRO bull 0
estado de transicion desfavorecido reaccion de epoxidaci6n lenta
Esquema 14
t middot 62 Sintesis de amfidin6lido P
La resolucion cinetica de Sharpless es mas dependiente de la estructura del sustrato que la propia reacci6n de epoxidacion asimetrica Sin embargo los alcohoshyles alilicos que se dan a contiouacioo penniten resoluciones cineticas de Sharpless
con excelentes niveles de enantiocontrol
R
~H R~OH~OH RJyOH
R R R R
Un ejemplo de la potencialidad de la epoxidacion de Sharpless se encuentra en la resolucion cinetica del (E)-14-hexadien-3-o1 (esquema 16) Este sustrato contiene dos enlaces dobles que [onnan parte de seodos sistemas de alcohol alilico
y por tanto potencialmente epoxidables Sin embargo el doble enlace mas sustituishy
do se epoxida mas nipidamente por ser el mas nuc1eofilico La reaccion forma el epoxialcohol que se indica a continuacion con excelente exceso enantioselectivo y
con buen rendimiento (hay que tener en cuenta que el maximo rendimiento quimishyco en cualquier proceso de resoluci6n es del 50)
Me Mel c -)-DIPT CH2CI2I (H O~OH
II
Ti(iPrO)4 fBuOOH ~ (E)-14middothexadien-3-o1 Roo =35 gt95ee
Esquema 16
7 Esterificacion con el catalizador de Otera Los catalizadores de Otera que son tetraorganodiestannoxanos se obtienen
mediante hidrolisis parcial de dihaluros diorganoeswmicos bajo condiciones alcashylinas Usualmente la transesterificaci6n tiene lugar por calentamiento de una mezshy
c1a del alcohol y del ester en un disolvente hidrocarbonado 0 halocarbonado en presencia de cantidades cataliticas del tetraorganodiestannoxano)
55
i
p
~I
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)tienen
S alcashy
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ido en
63Sintesis de amfidin6lido P
NCS Bu Bu Bu I ~
sn-o-sn-NCS catallzador de Bu~ I I 0-S1Bu OteraSCN-Sn- n
~ I Bu Bu Bu NCS
lR-OH
NCS Bu Bu Bu I _ S -o-Sn-OR
RCOOR -1 I B Bu 1 6-Sn U COORROH Ro-Sn- I B __ RI ~ u
Bu Bu NCS 31
Bu Bu R R ROH f i 1 sit--~--~OR~
-b-I
~BU~Inn Bu NCS
32
Esquema 17
El mecanismo que se ha propuesto para explicar la reaccion de transesterifishy
cacion se indica en el esquema 1726 La etapa inicial es Ia formacion del a1coxidiesshy
tannoxano 31 por intercambio de los ligandos isotiocianato con eJ alcohol ROH La transesterificaci6n tiene lugar cuando el ester completa la esfera de coordinaci6n
del estafio La coordinaci6n del ester aumenta la reactividad de su grupo carbonilo
aJ ataque nucleofilico del grupo alcoxido vecinal (vease estado de transici6n 32) 10 que origina el producto de transesterificacion y regen era el catalizador por entrada
de una molecula de ROH
8 Empleo del sistema de fi-lactona como grupo acilo enmascarado La preparacion de la p-Iactona 4 no estaba en los planes originales del grupo
de Trost De hecho los autores intentaron la reaccion de macroeiclacion sobre el
sustrato 33 (esquema 18) con una gran variedad de metodos (Yamaguchi Trost
Mukaiyama Keck Mitsunobu Corey-Nicolaou) a fm de obtener el compuesto 34
pero ninguno de estos metodos proporciono esta macrolactona Unicamente con el
26 J Otera N Dan-oh H Nozak~ J Org Chem 1991 565307
J1
~ ~
IJI-- -
Sintesis de amfidinolido P 64
metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo con un 30 de
rendimiento un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18)
H3C
middotmiddot f
esterificaci6n Corey-Nicolaou
bull
Esquema 18
Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en masshy
carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo A la postre esta estrateshygia es la que penniti6 a Trost y col completar la sintesis del amfidin6lido P
9 Oxidacion de Dess-Martin Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secunshy
darios en aldehidos 0 cetonas respectivamente2s El reactivo de oxidaci6n se obtieshyne a partir de icido o-yodobenzoico (esquema 19) En primer lugar se obtiene el acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del icido o-yodobenzoico con bromato potasico A continuacion la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona
el reactivo de Dess-Martin EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se
inicia con una etapa de intercambio de ligandos 10 que leva a la formaci6n del
27 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974965614 28 (a) D B Dess] C Martin 1 OrgChem 1983484155 (b) D B Dess J C Martin 1 Am Chern Soc 1991 ]f3 7277
shy
n
1shy
middotf-i ~
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Sintesis de amfidin6lido P
1)
1 A
~ R1
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~-
el to
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middott -(~ ~ ~ ampt
~i
65
intennedio I del esquema 19 A continuaci6n la eliminaci6n de acido acetico en el J
I intennedio IT forma el compuesto carbonilico y el acido acetilyodosobenzoico II
Sintesls del reactivo de Cess-Martin
1-10 e A cO PAc r 0 KBr03 AC20 ~OACC( I
H SO -AcOHeOOH 2 4 ~ OIBX 0 OMp middot
Reacci6n general de oxidaci6n con el reactivo de Oess-Martin
AcOPAc pAC CQOAC + + 2AcOHR)lR2 + 1ampCC( DMP 0 deg
Mecanismo de oxldaci6n
R
~~PAc AcO pJlt~2 + Nmiddot~~OACtransesterificaci6n ~~~OAC + AcOH
R2 ~ ~
R 2
JR AcCJAE H
~~c ~
1 0
010
pAC
N~~ Jl + AcOH ~+ R1 R2 I 0
Esquema 19
~~~ ~ - ~
52 Sinlesis de arnjidinolido P 0 SinJe
El mecanismo se inicia con la protonaci6n del tricloroacetimidato de bencilo ) EI intermedio protonado es atacado nucleofilicamente por el alcohol 10 cual conshy
duce a la formaci6n del eter bencflico tricloroacetarnida y acido triflico
2 AliJacion estereoselectiva de aldehido 8
TM~ + TMS
ISiMe3r= 9 SnC~ CH2Cl2-pentano
BnolcHo -110C 1 8
14 5 min (dr 91)
La alilaci6n estereocontrolada del u-benciloxialdehido 8 se llev6 a cabo en presencia del acido de Lewis SnCI4(esquema 5)23
1gt4
~HO TMS ~l oan 8
SnCI4
ataque desfavorecido cara Re impedida
~11
H3C)==(SiMe3 H)==(SiMe3~ H CH3 H3C CH3~o_CsnCI3
H lan 28
ataque favorecido ala cara Si
CI e-
CI PI ~I n __ SiMe
SiMe3 I 3
Bn H ~)eCI bull CH3H ~ R HH CH3 3029
R14CH3 ~ BnO _ 15 1 17 4 1
HO 10~ Esquema 5
23 (a) A Hosomi H Sakurai Tetrahedron Lett 1976 1295 (b) c H Heathcock S-i Kiyooka T A Blumenkopf JOrg Chern 1984494214
t l
diar dice alila nes
tran
3D r-middotbull I it ~f ~ ~ ~
~
emr nacir quel
~t- ~ _
rene ~---
cabc ~~~ ~n ~
gt En estas condiciones se bloguea la libertad conformacional del aldehido meshy
1shy
diante la formacion del a-quelato 28 que presenta la cara Re del carbonilo aldehishydico estericarnente impedida al acceso del electrofilo (esquema 4) EI reactivo de alilacion es una mezcla de isomeros EIZ en el doble enlace pero en estas condicioshy
nes la adicion del electrofilo transcurre mediante la participacion de los estados de ~ transicion abiertos 29 y 30 Y la sintesis converge al compuesto 10 t
~
4 3 Deshidratacion estereoselectiva del alcohol 12
TMS
1 Ph3P DIAD tolueno 17 aodegc 20 min (EIZ 91) (83)
~n
17 2 K2C03 MeOH RT 2h (96)
TIPSO 12 3
f
Sintesis de amfidinolido P 53p
FVltZ~
La reacci6n del alcohol 12 con la combinaci6n DIADIPh3P proporcion6 el
enino 3 despues de la desililacion del triple enlace terminal EI proceso de elimishynacion E2 del mesilato derivado de 12 proporciono un 60 de una mezcla de alshyguenos EIZ en relacion 16 1 Este resultado se mejoro tanto en terminos de
rendimiento quimico como de estereocontro1 cuando 1a deshidratacion se leva a cabo calentando el compuesto 12 a 80degC en tolueno en presencia de Ph3P y DIAD
En el esquema 6 se indica el mecanismo de la reaccion de deshidratacion E2 que es en sus primeros pasos similar a la reaccion de Mitsunobu de inversion de conshyfiguracion de alcoholes
JPrOOC e N-N-COOJPr_1) IPrOOC-N=N-COOiPr Ph3P I
Ph3P(t)
2)TMS~k iPrOOC e N-N-COOiPr
+ I 12 HO R Ph3P$
A
Esquema 6
TMS~~ a ~
Ph3P-O
iPrOOC e N-N-COOiPr
+ I R H
54 S[nresis de amfidin6lido P SEnt
_~i~
3) H t
N COOiPr iPrOOC ~ TMS
H ~11
TIPSO
17H~ ~HRH E2 Ph3PO + RoZR shyR H == a2(t)- E H = ) R H PPh3
~EPh 3
Esquema 6 (cont)
4 Homologacion de Ohira-Bestmann
~ 0 MeO-f Jl K2C03R-CHO + ~ R-CC-HMeO lr MeOHN2
La reaccion de homologaci6n de Ohira-Bestmann se emplea en la conversion
de aldehidos en acetilenos terminales (vease esquema 7)24
1) Generaci6n del reactivo de homologaci6n
9iO ~ 0 0 ) ~ ~
o I Mel II ~ MeO-P e MeO-~ ~Me MeOH ~ Meo-rJOMe - Mea 11 + Me OMe MeO If - K2C03 MeO If Me I H2
N2 N2
2) Reacci6n tipo Wittig -A o -9 0shyIl Q 00 ~~ H 0
MeO-P e R MeO-~ MeO-t C R 9 Meopt - MeOYR- Med _N~JR + o-~OMe
N2 N2 II Nz z IV 0Me III
3) Transposici6n
H - HJ- C~ + N2 -- H-CC-R
N~C R V R2 IV
Esquema 7
24 S Ohira Synthetic Commun 1989 19 561 (b) S Muller B Uepold G Roth H J Bestmann Synlett 1996521 (c) G J Roth B Liepold S G Maller H J Bestrnann SyrUhesis 2004 59
hor da(
adi(
tant nitr
de 1
SA
~
j
c
com]
esfer
la de k~iJ J
(esql
esfer
coon
dar h
quinltn~-
came~~ ci6n
ruten
p-eli do d~
togt ducto
ruteni gt~~
flCOS
~ ment~
~ fr~
11 f
1 ~
Sintesis de amfidin6lido P 55
r EI mecanismo de la reacci6n comienza con la generacion del reactivo de
homologaci6n mediante adici6n de metanol al reactive de Ohira-Bestmann seguishyf da de eliminaci6n de acetato de etilo y formaci6n del ani6n I (vease esquema 7) La
j
adici6n de 1 al aldehido fonna el alc6xido II que se se transforma en el oxafosfeshyj) ~~ tano ill La apertura del cicio genera una diazocetena N que descompone dando ~ ~ nitr6geno y el correspondiente carbeno Finalmente una reacci6n de transposici6n i de hidr6geno proporciona el derivado acetih~nicot shy
5 Acoplamiento alqueno-alquino
Il
i bullibull
1 ~ +)~I 14 CH3 [CPRu(CH3CNh]PF6 f
15 acetona temp ambo1 o TIPSO 13 h (75)H3C 4 2
Para el acoplamiento alqueno-alquino catalizado por rutenio se ernple6 un
complejo cati6nico de rutenio (II) coordinativamente saturado (18 electrones en la
esfera de coordinaci6n del rutenio) EI cicio catalitico de esta reacci6n se inicia con
la descomplejaci6n de los ligandos CH3CN 10 que genera el complejo cati6nico I (esquema 8) en el cual el metal mantiene el estado de oxidaci6n Ru(JI) pero cuya
esfera de coordinacion s610 tiene 12 electrones A continuaci6n se produce la
coordinaci6n del complejo (I) con el alqueno y el alquino Esta coordinaci6n puede r dar lugar a los intennedios II 0 ill en funci6n de la orientaci6n que adopte el alshyl quino en el proceso de inserci6n al metal EI estado de oxidaci6n del metal no ~
cambia pero su esfera de coordinaci6n aurnenta hasta 16 electrones La cicloadishy
ci6n oxidante en el intennedio II (0 III) fonna el nuevo enlace C-C y conduce al
rutenaciclopenteno N (0 V) en el que el rutenio se ha oxidado hasta Ru(JV) La
~-eliminaci6n en N (0 V) conduce al intennedio VI (0 VII) con el metal en estashy
do de oxidaci6n Ru(JV) Por ultimo la eliminaci6n ~ductora proporciona el proshy
ducto lineal VllI (0 el producto rarnificado IX) y regenera el catalizador (I) con el
rutenio en estado de oxidaci6n Ru(II) Bajo condicionamientos estrictarnente esteshy
ricos la proporci6n de producto ramificado en estos acoplamientos aumenta al aushy
1 mentar el tamafio de R Sin embargo los efectos electr6nicos favorecen el ataque
0
~tl middot~t~ 56 Sinfesis de amjidinoido P Siiit
del rutenio al carbono intemo del alquino dado que el sistema de enino conjugado
de 2 disminuye la polarizaci6n del triple enlace de
~~flt age un(R- R~ ~R H0 sop
H VIII ~R IX R + alflipro lineal pr ramificado ~ ro~
C R
epo[RUJE9 eliminaci6n I sele ~COMdinCionreductora mer
~ ~ extr ~ ~ k~gt middot tesi
CJ
4~ ~4~R ~ 0 H ~ V[ RUJ~ RVl RUr
en 1 ~ R - ~o ~ R II R H III RH
VI -
R i VII R f des( ~ elo
~R~l cicloadlci6n fl-eliminaci6n R~R oxidante
H 0 IV
~ ~R~l H~R
R V
Esquema 8
6 Epoxidacion asimetrica de Sharpless
t-BuOOH Ti(iPrO)4
(-)OET CHzClz (83)
2 _ _ ll
~~
aJC6 Ti2(t
-reac(
Ti2(
enlalt
OCherii
t~- =m _ ~
58 Sintesis de amjidinoido P Sintes
(Th(tartratoMtBuOXalilep6xido)(OR)2) el cual por intercambio de ligandos con el
alcohol ROH proporciona el epoxialcohol y fBuOH y regenera el intermedio I que
inicia un nuevo cicio de epoxidacion
2 Ti(OR)4 + 2 tartrate Ti2(tartratoh(OR) + 4 ROH I
ep6xiaicohoJ + tBuOH
t-BuOOH2ROH ~ Ti2(tartratoh(OR) I ~ROH
Ti2(tartratoh(tBuO)(ep6xialcohol)(OR)2 Ti2(tartrato)z(tBuOO(ORh
IV t- alilOH
~ A Ti2(tartratoh(tBuOO)(aIilOH)(ORh ROH
III
Esquema 10
El modelo estereoquimico que explica la enantioselectividad de la reacci6n
de Sharpless se basa en un dimero de tartrato con simetria C2 (intermedio I esqueshy
ma 11) el cual por transesterificaciOn con el t-BuOOH se convierte en el complejo
11 Este complejo sufre una nueva transesterificaci6n con el alcohol alilico y genera
el complejo ill Finalmente la transferencia de oxigeno al doble enlace forma la
especie epoxidica IV que por reaccion con dos moleculas de alcohol libera el
epoxialcohol y t-BuOH
(~ -
I
shy
I ROt~~_ shy
--= shy A 10-
RO ty~ lr-
~~lt
r 1)
0
r -0 I
de epo induce
alilico
Sc~
f
fgt
~
~ - _
59Sintesis de amfidin6lido P 10 P
EOR 1 el que OR tBuOOH)-I~o R~lO OBuOH I ~OTiQOR ~~O~+R~~11~VOR - ROH
2 ROH RO 10 EORL
La epoxidacion de alcoholes aHlicos secundarios puede fonnar una mezcla lccion de epoxialcoholes diastereoisomericos y el estereocontrol del proceso que es de esqueshy induccion asimetrica doble dependera de las inducciones asimetricas del alcohol nplejo alilico y de la fuente de quiralidad (esquema 12) genera rma la
lera el
(+)-OIPT CH2CI2 bull
+Ti(iPrO)4 tBuOOH
(R)-1-clclohexil-2-buten-1-o1 36
(+)-DIPT CH2CI2 r +bull Ti(iPrO)4 tBuOOH
(S)-1ciclohexll-2tluten-1-o1 2
Esquema 12
I - ----- bull OR o~l~oEO
H H
R Is -VO
o I ~O~ 1 IBu
ROO IV OR
EO~IJo
I o~Ii1iROtt bullbullbull Ti~o- I~
I 09_I tBu~wR 0 III
Esquema 11
OR rrOO~(EROmiddott(O_1 0~iPI I tBu~0- _
H 0 0
R I
R COH
HRO
60 Sintesis de amjidin6lido P
Si las inducciones asimeticas son opuestas (par disonante 0 par mismatched)
la epoxidacion tendni lugar con bajo estereocontrol mientras que si las inducciones
asimetricas del alcohol alilico secundario y del tartrato cooperan la reaccion transshy
currini con elevado estereocontrol (par consonante 0 par matched) tal y como se
aprecia en el esquema 12 Estos resultados se pueden explicar mediante el modelo
estereoquimico que se dibuja en el esquema 13 El grupo ciclohexilo voluminoso
del estereocentro se coloca en el caso del alcohol de configuraci6n S en una posishy
cion que presenta minima interferencia esterica con el resto de los sustituyentes y
ligandos del complejo quiral En la epoxidacion del (S)-I-ciclohexil-2-buten-l-ol
con el (+)-tartrato de diisopropilo la inducci6n asimetrica del alcohol alilico quiral
y la del tartrato cooperan mutuamente en la consecuci6n de un elevado grado de
esterocontrol Este es pues un caso de par consonante (par matched)
Par consonante en la reaccion de epoxidaciOn de Sharpless
(+)DIPT CH2Clz Ti(iPrO)4 tBuOOH
(S)-1-ciclohexil-2shybuten-1-ol
f
ROO~ H
OR t RO EiTIbo 10
0--11- middoto-r~0_0
antiRO bull 0 I teu
ET favorecido epoxidacion rapida
Esquema 13
En la epoxidacion del alcohol de configuraci6n R el voluminoso grupo cicloshy
hexilo se coloca en una situaci6n desfavorable debido a la interacci6n esterica con
un grupo ester del (+)-tartrato tal y como se indica en el esquema 14 E resultado
no es s610 una baja estereoselectividad en la formacion del epoxialcohol sin sino
tambien una menor velocidad de epoxidacion del alcohol R en comparaci6n con el
alcohol S En este sustrato en particular el alcohol S se epoxida con (+)-DIPT 140 veces mas rilpido que el alcohol R En la epoxidaci6n del alcohol aHlico de confishy
guracion S con el (+)-tartrato la inducci6n asimenica del alcohol alilico se opone a
la del tartrato (par disonante 0 par mismatched) y como ninguno de los dos comshy
ponentes del par logra imponer su propia inducci6n asimetrica el resultado es un
bajo nivel de estereocontrol de la reacci6n
I
10
140
p Sinlesis de amfidinolido P 61
l)
)s
sshy5e
50 c
ishy
y 01
Par disonante en la reacci6n de epoxidaci6n de Sharpless
interacc des~von esterica
(+)-OIPT CH2CI2 Ti(iPrO)4 tBuOOH
(R)-1-ciclohexilshyrat 2-buten-1-o1 de
Esta diferencia de velocidad en el epoxidacion de alcoholes aIilicos enantioshymericos permite aplicar el metodo de Sharpless en Ia resolucion cinetica de tal tipo
de alcoholes como se indica en el esquema 15 H R1
reacciOn mas lenta ~O yOH
1--+----- R2
(+)-tartrato
[ R1~0 reacci6n mas rapida OHROH +)-tartrato
R2
clo- R2
con alcohol alilico racemico R1 reaccl6n mas rapida 0tado
bull ~OH sino
R2(-)-tartratomel
Jnfishy
mea R1~ 0 OHreacci6n mas lenta omshy (+ )-tartrato = )s un R2
Esquema 15
I J
orable
~~H I
OR )-O~middotI (5~ I~o RO EO--T -Ti-lf I -Or I ~ 0-0~ I tBu~ sinRO bull 0
estado de transicion desfavorecido reaccion de epoxidaci6n lenta
Esquema 14
t middot 62 Sintesis de amfidin6lido P
La resolucion cinetica de Sharpless es mas dependiente de la estructura del sustrato que la propia reacci6n de epoxidacion asimetrica Sin embargo los alcohoshyles alilicos que se dan a contiouacioo penniten resoluciones cineticas de Sharpless
con excelentes niveles de enantiocontrol
R
~H R~OH~OH RJyOH
R R R R
Un ejemplo de la potencialidad de la epoxidacion de Sharpless se encuentra en la resolucion cinetica del (E)-14-hexadien-3-o1 (esquema 16) Este sustrato contiene dos enlaces dobles que [onnan parte de seodos sistemas de alcohol alilico
y por tanto potencialmente epoxidables Sin embargo el doble enlace mas sustituishy
do se epoxida mas nipidamente por ser el mas nuc1eofilico La reaccion forma el epoxialcohol que se indica a continuacion con excelente exceso enantioselectivo y
con buen rendimiento (hay que tener en cuenta que el maximo rendimiento quimishyco en cualquier proceso de resoluci6n es del 50)
Me Mel c -)-DIPT CH2CI2I (H O~OH
II
Ti(iPrO)4 fBuOOH ~ (E)-14middothexadien-3-o1 Roo =35 gt95ee
Esquema 16
7 Esterificacion con el catalizador de Otera Los catalizadores de Otera que son tetraorganodiestannoxanos se obtienen
mediante hidrolisis parcial de dihaluros diorganoeswmicos bajo condiciones alcashylinas Usualmente la transesterificaci6n tiene lugar por calentamiento de una mezshy
c1a del alcohol y del ester en un disolvente hidrocarbonado 0 halocarbonado en presencia de cantidades cataliticas del tetraorganodiestannoxano)
55
i
p
~I
Jshy
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ituishy
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)tienen
S alcashy
a mezshy
ido en
63Sintesis de amfidin6lido P
NCS Bu Bu Bu I ~
sn-o-sn-NCS catallzador de Bu~ I I 0-S1Bu OteraSCN-Sn- n
~ I Bu Bu Bu NCS
lR-OH
NCS Bu Bu Bu I _ S -o-Sn-OR
RCOOR -1 I B Bu 1 6-Sn U COORROH Ro-Sn- I B __ RI ~ u
Bu Bu NCS 31
Bu Bu R R ROH f i 1 sit--~--~OR~
-b-I
~BU~Inn Bu NCS
32
Esquema 17
El mecanismo que se ha propuesto para explicar la reaccion de transesterifishy
cacion se indica en el esquema 1726 La etapa inicial es Ia formacion del a1coxidiesshy
tannoxano 31 por intercambio de los ligandos isotiocianato con eJ alcohol ROH La transesterificaci6n tiene lugar cuando el ester completa la esfera de coordinaci6n
del estafio La coordinaci6n del ester aumenta la reactividad de su grupo carbonilo
aJ ataque nucleofilico del grupo alcoxido vecinal (vease estado de transici6n 32) 10 que origina el producto de transesterificacion y regen era el catalizador por entrada
de una molecula de ROH
8 Empleo del sistema de fi-lactona como grupo acilo enmascarado La preparacion de la p-Iactona 4 no estaba en los planes originales del grupo
de Trost De hecho los autores intentaron la reaccion de macroeiclacion sobre el
sustrato 33 (esquema 18) con una gran variedad de metodos (Yamaguchi Trost
Mukaiyama Keck Mitsunobu Corey-Nicolaou) a fm de obtener el compuesto 34
pero ninguno de estos metodos proporciono esta macrolactona Unicamente con el
26 J Otera N Dan-oh H Nozak~ J Org Chem 1991 565307
J1
~ ~
IJI-- -
Sintesis de amfidinolido P 64
metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo con un 30 de
rendimiento un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18)
H3C
middotmiddot f
esterificaci6n Corey-Nicolaou
bull
Esquema 18
Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en masshy
carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo A la postre esta estrateshygia es la que penniti6 a Trost y col completar la sintesis del amfidin6lido P
9 Oxidacion de Dess-Martin Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secunshy
darios en aldehidos 0 cetonas respectivamente2s El reactivo de oxidaci6n se obtieshyne a partir de icido o-yodobenzoico (esquema 19) En primer lugar se obtiene el acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del icido o-yodobenzoico con bromato potasico A continuacion la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona
el reactivo de Dess-Martin EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se
inicia con una etapa de intercambio de ligandos 10 que leva a la formaci6n del
27 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974965614 28 (a) D B Dess] C Martin 1 OrgChem 1983484155 (b) D B Dess J C Martin 1 Am Chern Soc 1991 ]f3 7277
shy
n
1shy
middotf-i ~
dmiddot
Sintesis de amfidin6lido P
1)
1 A
~ R1
2)
~-
el to
la
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m
middott -(~ ~ ~ ampt
~i
65
intennedio I del esquema 19 A continuaci6n la eliminaci6n de acido acetico en el J
I intennedio IT forma el compuesto carbonilico y el acido acetilyodosobenzoico II
Sintesls del reactivo de Cess-Martin
1-10 e A cO PAc r 0 KBr03 AC20 ~OACC( I
H SO -AcOHeOOH 2 4 ~ OIBX 0 OMp middot
Reacci6n general de oxidaci6n con el reactivo de Oess-Martin
AcOPAc pAC CQOAC + + 2AcOHR)lR2 + 1ampCC( DMP 0 deg
Mecanismo de oxldaci6n
R
~~PAc AcO pJlt~2 + Nmiddot~~OACtransesterificaci6n ~~~OAC + AcOH
R2 ~ ~
R 2
JR AcCJAE H
~~c ~
1 0
010
pAC
N~~ Jl + AcOH ~+ R1 R2 I 0
Esquema 19
gt En estas condiciones se bloguea la libertad conformacional del aldehido meshy
1shy
diante la formacion del a-quelato 28 que presenta la cara Re del carbonilo aldehishydico estericarnente impedida al acceso del electrofilo (esquema 4) EI reactivo de alilacion es una mezcla de isomeros EIZ en el doble enlace pero en estas condicioshy
nes la adicion del electrofilo transcurre mediante la participacion de los estados de ~ transicion abiertos 29 y 30 Y la sintesis converge al compuesto 10 t
~
4 3 Deshidratacion estereoselectiva del alcohol 12
TMS
1 Ph3P DIAD tolueno 17 aodegc 20 min (EIZ 91) (83)
~n
17 2 K2C03 MeOH RT 2h (96)
TIPSO 12 3
f
Sintesis de amfidinolido P 53p
FVltZ~
La reacci6n del alcohol 12 con la combinaci6n DIADIPh3P proporcion6 el
enino 3 despues de la desililacion del triple enlace terminal EI proceso de elimishynacion E2 del mesilato derivado de 12 proporciono un 60 de una mezcla de alshyguenos EIZ en relacion 16 1 Este resultado se mejoro tanto en terminos de
rendimiento quimico como de estereocontro1 cuando 1a deshidratacion se leva a cabo calentando el compuesto 12 a 80degC en tolueno en presencia de Ph3P y DIAD
En el esquema 6 se indica el mecanismo de la reaccion de deshidratacion E2 que es en sus primeros pasos similar a la reaccion de Mitsunobu de inversion de conshyfiguracion de alcoholes
JPrOOC e N-N-COOJPr_1) IPrOOC-N=N-COOiPr Ph3P I
Ph3P(t)
2)TMS~k iPrOOC e N-N-COOiPr
+ I 12 HO R Ph3P$
A
Esquema 6
TMS~~ a ~
Ph3P-O
iPrOOC e N-N-COOiPr
+ I R H
54 S[nresis de amfidin6lido P SEnt
_~i~
3) H t
N COOiPr iPrOOC ~ TMS
H ~11
TIPSO
17H~ ~HRH E2 Ph3PO + RoZR shyR H == a2(t)- E H = ) R H PPh3
~EPh 3
Esquema 6 (cont)
4 Homologacion de Ohira-Bestmann
~ 0 MeO-f Jl K2C03R-CHO + ~ R-CC-HMeO lr MeOHN2
La reaccion de homologaci6n de Ohira-Bestmann se emplea en la conversion
de aldehidos en acetilenos terminales (vease esquema 7)24
1) Generaci6n del reactivo de homologaci6n
9iO ~ 0 0 ) ~ ~
o I Mel II ~ MeO-P e MeO-~ ~Me MeOH ~ Meo-rJOMe - Mea 11 + Me OMe MeO If - K2C03 MeO If Me I H2
N2 N2
2) Reacci6n tipo Wittig -A o -9 0shyIl Q 00 ~~ H 0
MeO-P e R MeO-~ MeO-t C R 9 Meopt - MeOYR- Med _N~JR + o-~OMe
N2 N2 II Nz z IV 0Me III
3) Transposici6n
H - HJ- C~ + N2 -- H-CC-R
N~C R V R2 IV
Esquema 7
24 S Ohira Synthetic Commun 1989 19 561 (b) S Muller B Uepold G Roth H J Bestmann Synlett 1996521 (c) G J Roth B Liepold S G Maller H J Bestrnann SyrUhesis 2004 59
hor da(
adi(
tant nitr
de 1
SA
~
j
c
com]
esfer
la de k~iJ J
(esql
esfer
coon
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came~~ ci6n
ruten
p-eli do d~
togt ducto
ruteni gt~~
flCOS
~ ment~
~ fr~
11 f
1 ~
Sintesis de amfidin6lido P 55
r EI mecanismo de la reacci6n comienza con la generacion del reactivo de
homologaci6n mediante adici6n de metanol al reactive de Ohira-Bestmann seguishyf da de eliminaci6n de acetato de etilo y formaci6n del ani6n I (vease esquema 7) La
j
adici6n de 1 al aldehido fonna el alc6xido II que se se transforma en el oxafosfeshyj) ~~ tano ill La apertura del cicio genera una diazocetena N que descompone dando ~ ~ nitr6geno y el correspondiente carbeno Finalmente una reacci6n de transposici6n i de hidr6geno proporciona el derivado acetih~nicot shy
5 Acoplamiento alqueno-alquino
Il
i bullibull
1 ~ +)~I 14 CH3 [CPRu(CH3CNh]PF6 f
15 acetona temp ambo1 o TIPSO 13 h (75)H3C 4 2
Para el acoplamiento alqueno-alquino catalizado por rutenio se ernple6 un
complejo cati6nico de rutenio (II) coordinativamente saturado (18 electrones en la
esfera de coordinaci6n del rutenio) EI cicio catalitico de esta reacci6n se inicia con
la descomplejaci6n de los ligandos CH3CN 10 que genera el complejo cati6nico I (esquema 8) en el cual el metal mantiene el estado de oxidaci6n Ru(JI) pero cuya
esfera de coordinacion s610 tiene 12 electrones A continuaci6n se produce la
coordinaci6n del complejo (I) con el alqueno y el alquino Esta coordinaci6n puede r dar lugar a los intennedios II 0 ill en funci6n de la orientaci6n que adopte el alshyl quino en el proceso de inserci6n al metal EI estado de oxidaci6n del metal no ~
cambia pero su esfera de coordinaci6n aurnenta hasta 16 electrones La cicloadishy
ci6n oxidante en el intennedio II (0 III) fonna el nuevo enlace C-C y conduce al
rutenaciclopenteno N (0 V) en el que el rutenio se ha oxidado hasta Ru(JV) La
~-eliminaci6n en N (0 V) conduce al intennedio VI (0 VII) con el metal en estashy
do de oxidaci6n Ru(JV) Por ultimo la eliminaci6n ~ductora proporciona el proshy
ducto lineal VllI (0 el producto rarnificado IX) y regenera el catalizador (I) con el
rutenio en estado de oxidaci6n Ru(II) Bajo condicionamientos estrictarnente esteshy
ricos la proporci6n de producto ramificado en estos acoplamientos aumenta al aushy
1 mentar el tamafio de R Sin embargo los efectos electr6nicos favorecen el ataque
0
~tl middot~t~ 56 Sinfesis de amjidinoido P Siiit
del rutenio al carbono intemo del alquino dado que el sistema de enino conjugado
de 2 disminuye la polarizaci6n del triple enlace de
~~flt age un(R- R~ ~R H0 sop
H VIII ~R IX R + alflipro lineal pr ramificado ~ ro~
C R
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VI -
R i VII R f des( ~ elo
~R~l cicloadlci6n fl-eliminaci6n R~R oxidante
H 0 IV
~ ~R~l H~R
R V
Esquema 8
6 Epoxidacion asimetrica de Sharpless
t-BuOOH Ti(iPrO)4
(-)OET CHzClz (83)
2 _ _ ll
~~
aJC6 Ti2(t
-reac(
Ti2(
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OCherii
t~- =m _ ~
58 Sintesis de amjidinoido P Sintes
(Th(tartratoMtBuOXalilep6xido)(OR)2) el cual por intercambio de ligandos con el
alcohol ROH proporciona el epoxialcohol y fBuOH y regenera el intermedio I que
inicia un nuevo cicio de epoxidacion
2 Ti(OR)4 + 2 tartrate Ti2(tartratoh(OR) + 4 ROH I
ep6xiaicohoJ + tBuOH
t-BuOOH2ROH ~ Ti2(tartratoh(OR) I ~ROH
Ti2(tartratoh(tBuO)(ep6xialcohol)(OR)2 Ti2(tartrato)z(tBuOO(ORh
IV t- alilOH
~ A Ti2(tartratoh(tBuOO)(aIilOH)(ORh ROH
III
Esquema 10
El modelo estereoquimico que explica la enantioselectividad de la reacci6n
de Sharpless se basa en un dimero de tartrato con simetria C2 (intermedio I esqueshy
ma 11) el cual por transesterificaciOn con el t-BuOOH se convierte en el complejo
11 Este complejo sufre una nueva transesterificaci6n con el alcohol alilico y genera
el complejo ill Finalmente la transferencia de oxigeno al doble enlace forma la
especie epoxidica IV que por reaccion con dos moleculas de alcohol libera el
epoxialcohol y t-BuOH
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RO ty~ lr-
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59Sintesis de amfidin6lido P 10 P
EOR 1 el que OR tBuOOH)-I~o R~lO OBuOH I ~OTiQOR ~~O~+R~~11~VOR - ROH
2 ROH RO 10 EORL
La epoxidacion de alcoholes aHlicos secundarios puede fonnar una mezcla lccion de epoxialcoholes diastereoisomericos y el estereocontrol del proceso que es de esqueshy induccion asimetrica doble dependera de las inducciones asimetricas del alcohol nplejo alilico y de la fuente de quiralidad (esquema 12) genera rma la
lera el
(+)-OIPT CH2CI2 bull
+Ti(iPrO)4 tBuOOH
(R)-1-clclohexil-2-buten-1-o1 36
(+)-DIPT CH2CI2 r +bull Ti(iPrO)4 tBuOOH
(S)-1ciclohexll-2tluten-1-o1 2
Esquema 12
I - ----- bull OR o~l~oEO
H H
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o I ~O~ 1 IBu
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I o~Ii1iROtt bullbullbull Ti~o- I~
I 09_I tBu~wR 0 III
Esquema 11
OR rrOO~(EROmiddott(O_1 0~iPI I tBu~0- _
H 0 0
R I
R COH
HRO
60 Sintesis de amjidin6lido P
Si las inducciones asimeticas son opuestas (par disonante 0 par mismatched)
la epoxidacion tendni lugar con bajo estereocontrol mientras que si las inducciones
asimetricas del alcohol alilico secundario y del tartrato cooperan la reaccion transshy
currini con elevado estereocontrol (par consonante 0 par matched) tal y como se
aprecia en el esquema 12 Estos resultados se pueden explicar mediante el modelo
estereoquimico que se dibuja en el esquema 13 El grupo ciclohexilo voluminoso
del estereocentro se coloca en el caso del alcohol de configuraci6n S en una posishy
cion que presenta minima interferencia esterica con el resto de los sustituyentes y
ligandos del complejo quiral En la epoxidacion del (S)-I-ciclohexil-2-buten-l-ol
con el (+)-tartrato de diisopropilo la inducci6n asimetrica del alcohol alilico quiral
y la del tartrato cooperan mutuamente en la consecuci6n de un elevado grado de
esterocontrol Este es pues un caso de par consonante (par matched)
Par consonante en la reaccion de epoxidaciOn de Sharpless
(+)DIPT CH2Clz Ti(iPrO)4 tBuOOH
(S)-1-ciclohexil-2shybuten-1-ol
f
ROO~ H
OR t RO EiTIbo 10
0--11- middoto-r~0_0
antiRO bull 0 I teu
ET favorecido epoxidacion rapida
Esquema 13
En la epoxidacion del alcohol de configuraci6n R el voluminoso grupo cicloshy
hexilo se coloca en una situaci6n desfavorable debido a la interacci6n esterica con
un grupo ester del (+)-tartrato tal y como se indica en el esquema 14 E resultado
no es s610 una baja estereoselectividad en la formacion del epoxialcohol sin sino
tambien una menor velocidad de epoxidacion del alcohol R en comparaci6n con el
alcohol S En este sustrato en particular el alcohol S se epoxida con (+)-DIPT 140 veces mas rilpido que el alcohol R En la epoxidaci6n del alcohol aHlico de confishy
guracion S con el (+)-tartrato la inducci6n asimenica del alcohol alilico se opone a
la del tartrato (par disonante 0 par mismatched) y como ninguno de los dos comshy
ponentes del par logra imponer su propia inducci6n asimetrica el resultado es un
bajo nivel de estereocontrol de la reacci6n
I
10
140
p Sinlesis de amfidinolido P 61
l)
)s
sshy5e
50 c
ishy
y 01
Par disonante en la reacci6n de epoxidaci6n de Sharpless
interacc des~von esterica
(+)-OIPT CH2CI2 Ti(iPrO)4 tBuOOH
(R)-1-ciclohexilshyrat 2-buten-1-o1 de
Esta diferencia de velocidad en el epoxidacion de alcoholes aIilicos enantioshymericos permite aplicar el metodo de Sharpless en Ia resolucion cinetica de tal tipo
de alcoholes como se indica en el esquema 15 H R1
reacciOn mas lenta ~O yOH
1--+----- R2
(+)-tartrato
[ R1~0 reacci6n mas rapida OHROH +)-tartrato
R2
clo- R2
con alcohol alilico racemico R1 reaccl6n mas rapida 0tado
bull ~OH sino
R2(-)-tartratomel
Jnfishy
mea R1~ 0 OHreacci6n mas lenta omshy (+ )-tartrato = )s un R2
Esquema 15
I J
orable
~~H I
OR )-O~middotI (5~ I~o RO EO--T -Ti-lf I -Or I ~ 0-0~ I tBu~ sinRO bull 0
estado de transicion desfavorecido reaccion de epoxidaci6n lenta
Esquema 14
t middot 62 Sintesis de amfidin6lido P
La resolucion cinetica de Sharpless es mas dependiente de la estructura del sustrato que la propia reacci6n de epoxidacion asimetrica Sin embargo los alcohoshyles alilicos que se dan a contiouacioo penniten resoluciones cineticas de Sharpless
con excelentes niveles de enantiocontrol
R
~H R~OH~OH RJyOH
R R R R
Un ejemplo de la potencialidad de la epoxidacion de Sharpless se encuentra en la resolucion cinetica del (E)-14-hexadien-3-o1 (esquema 16) Este sustrato contiene dos enlaces dobles que [onnan parte de seodos sistemas de alcohol alilico
y por tanto potencialmente epoxidables Sin embargo el doble enlace mas sustituishy
do se epoxida mas nipidamente por ser el mas nuc1eofilico La reaccion forma el epoxialcohol que se indica a continuacion con excelente exceso enantioselectivo y
con buen rendimiento (hay que tener en cuenta que el maximo rendimiento quimishyco en cualquier proceso de resoluci6n es del 50)
Me Mel c -)-DIPT CH2CI2I (H O~OH
II
Ti(iPrO)4 fBuOOH ~ (E)-14middothexadien-3-o1 Roo =35 gt95ee
Esquema 16
7 Esterificacion con el catalizador de Otera Los catalizadores de Otera que son tetraorganodiestannoxanos se obtienen
mediante hidrolisis parcial de dihaluros diorganoeswmicos bajo condiciones alcashylinas Usualmente la transesterificaci6n tiene lugar por calentamiento de una mezshy
c1a del alcohol y del ester en un disolvente hidrocarbonado 0 halocarbonado en presencia de cantidades cataliticas del tetraorganodiestannoxano)
55
i
p
~I
Jshy
ntra rato qL lieo
ituishy
la eI
voy Ifmishy
)tienen
S alcashy
a mezshy
ido en
63Sintesis de amfidin6lido P
NCS Bu Bu Bu I ~
sn-o-sn-NCS catallzador de Bu~ I I 0-S1Bu OteraSCN-Sn- n
~ I Bu Bu Bu NCS
lR-OH
NCS Bu Bu Bu I _ S -o-Sn-OR
RCOOR -1 I B Bu 1 6-Sn U COORROH Ro-Sn- I B __ RI ~ u
Bu Bu NCS 31
Bu Bu R R ROH f i 1 sit--~--~OR~
-b-I
~BU~Inn Bu NCS
32
Esquema 17
El mecanismo que se ha propuesto para explicar la reaccion de transesterifishy
cacion se indica en el esquema 1726 La etapa inicial es Ia formacion del a1coxidiesshy
tannoxano 31 por intercambio de los ligandos isotiocianato con eJ alcohol ROH La transesterificaci6n tiene lugar cuando el ester completa la esfera de coordinaci6n
del estafio La coordinaci6n del ester aumenta la reactividad de su grupo carbonilo
aJ ataque nucleofilico del grupo alcoxido vecinal (vease estado de transici6n 32) 10 que origina el producto de transesterificacion y regen era el catalizador por entrada
de una molecula de ROH
8 Empleo del sistema de fi-lactona como grupo acilo enmascarado La preparacion de la p-Iactona 4 no estaba en los planes originales del grupo
de Trost De hecho los autores intentaron la reaccion de macroeiclacion sobre el
sustrato 33 (esquema 18) con una gran variedad de metodos (Yamaguchi Trost
Mukaiyama Keck Mitsunobu Corey-Nicolaou) a fm de obtener el compuesto 34
pero ninguno de estos metodos proporciono esta macrolactona Unicamente con el
26 J Otera N Dan-oh H Nozak~ J Org Chem 1991 565307
J1
~ ~
IJI-- -
Sintesis de amfidinolido P 64
metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo con un 30 de
rendimiento un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18)
H3C
middotmiddot f
esterificaci6n Corey-Nicolaou
bull
Esquema 18
Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en masshy
carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo A la postre esta estrateshygia es la que penniti6 a Trost y col completar la sintesis del amfidin6lido P
9 Oxidacion de Dess-Martin Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secunshy
darios en aldehidos 0 cetonas respectivamente2s El reactivo de oxidaci6n se obtieshyne a partir de icido o-yodobenzoico (esquema 19) En primer lugar se obtiene el acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del icido o-yodobenzoico con bromato potasico A continuacion la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona
el reactivo de Dess-Martin EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se
inicia con una etapa de intercambio de ligandos 10 que leva a la formaci6n del
27 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974965614 28 (a) D B Dess] C Martin 1 OrgChem 1983484155 (b) D B Dess J C Martin 1 Am Chern Soc 1991 ]f3 7277
shy
n
1shy
middotf-i ~
dmiddot
Sintesis de amfidin6lido P
1)
1 A
~ R1
2)
~-
el to
la
se el
m
middott -(~ ~ ~ ampt
~i
65
intennedio I del esquema 19 A continuaci6n la eliminaci6n de acido acetico en el J
I intennedio IT forma el compuesto carbonilico y el acido acetilyodosobenzoico II
Sintesls del reactivo de Cess-Martin
1-10 e A cO PAc r 0 KBr03 AC20 ~OACC( I
H SO -AcOHeOOH 2 4 ~ OIBX 0 OMp middot
Reacci6n general de oxidaci6n con el reactivo de Oess-Martin
AcOPAc pAC CQOAC + + 2AcOHR)lR2 + 1ampCC( DMP 0 deg
Mecanismo de oxldaci6n
R
~~PAc AcO pJlt~2 + Nmiddot~~OACtransesterificaci6n ~~~OAC + AcOH
R2 ~ ~
R 2
JR AcCJAE H
~~c ~
1 0
010
pAC
N~~ Jl + AcOH ~+ R1 R2 I 0
Esquema 19
54 S[nresis de amfidin6lido P SEnt
_~i~
3) H t
N COOiPr iPrOOC ~ TMS
H ~11
TIPSO
17H~ ~HRH E2 Ph3PO + RoZR shyR H == a2(t)- E H = ) R H PPh3
~EPh 3
Esquema 6 (cont)
4 Homologacion de Ohira-Bestmann
~ 0 MeO-f Jl K2C03R-CHO + ~ R-CC-HMeO lr MeOHN2
La reaccion de homologaci6n de Ohira-Bestmann se emplea en la conversion
de aldehidos en acetilenos terminales (vease esquema 7)24
1) Generaci6n del reactivo de homologaci6n
9iO ~ 0 0 ) ~ ~
o I Mel II ~ MeO-P e MeO-~ ~Me MeOH ~ Meo-rJOMe - Mea 11 + Me OMe MeO If - K2C03 MeO If Me I H2
N2 N2
2) Reacci6n tipo Wittig -A o -9 0shyIl Q 00 ~~ H 0
MeO-P e R MeO-~ MeO-t C R 9 Meopt - MeOYR- Med _N~JR + o-~OMe
N2 N2 II Nz z IV 0Me III
3) Transposici6n
H - HJ- C~ + N2 -- H-CC-R
N~C R V R2 IV
Esquema 7
24 S Ohira Synthetic Commun 1989 19 561 (b) S Muller B Uepold G Roth H J Bestmann Synlett 1996521 (c) G J Roth B Liepold S G Maller H J Bestrnann SyrUhesis 2004 59
hor da(
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tant nitr
de 1
SA
~
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togt ducto
ruteni gt~~
flCOS
~ ment~
~ fr~
11 f
1 ~
Sintesis de amfidin6lido P 55
r EI mecanismo de la reacci6n comienza con la generacion del reactivo de
homologaci6n mediante adici6n de metanol al reactive de Ohira-Bestmann seguishyf da de eliminaci6n de acetato de etilo y formaci6n del ani6n I (vease esquema 7) La
j
adici6n de 1 al aldehido fonna el alc6xido II que se se transforma en el oxafosfeshyj) ~~ tano ill La apertura del cicio genera una diazocetena N que descompone dando ~ ~ nitr6geno y el correspondiente carbeno Finalmente una reacci6n de transposici6n i de hidr6geno proporciona el derivado acetih~nicot shy
5 Acoplamiento alqueno-alquino
Il
i bullibull
1 ~ +)~I 14 CH3 [CPRu(CH3CNh]PF6 f
15 acetona temp ambo1 o TIPSO 13 h (75)H3C 4 2
Para el acoplamiento alqueno-alquino catalizado por rutenio se ernple6 un
complejo cati6nico de rutenio (II) coordinativamente saturado (18 electrones en la
esfera de coordinaci6n del rutenio) EI cicio catalitico de esta reacci6n se inicia con
la descomplejaci6n de los ligandos CH3CN 10 que genera el complejo cati6nico I (esquema 8) en el cual el metal mantiene el estado de oxidaci6n Ru(JI) pero cuya
esfera de coordinacion s610 tiene 12 electrones A continuaci6n se produce la
coordinaci6n del complejo (I) con el alqueno y el alquino Esta coordinaci6n puede r dar lugar a los intennedios II 0 ill en funci6n de la orientaci6n que adopte el alshyl quino en el proceso de inserci6n al metal EI estado de oxidaci6n del metal no ~
cambia pero su esfera de coordinaci6n aurnenta hasta 16 electrones La cicloadishy
ci6n oxidante en el intennedio II (0 III) fonna el nuevo enlace C-C y conduce al
rutenaciclopenteno N (0 V) en el que el rutenio se ha oxidado hasta Ru(JV) La
~-eliminaci6n en N (0 V) conduce al intennedio VI (0 VII) con el metal en estashy
do de oxidaci6n Ru(JV) Por ultimo la eliminaci6n ~ductora proporciona el proshy
ducto lineal VllI (0 el producto rarnificado IX) y regenera el catalizador (I) con el
rutenio en estado de oxidaci6n Ru(II) Bajo condicionamientos estrictarnente esteshy
ricos la proporci6n de producto ramificado en estos acoplamientos aumenta al aushy
1 mentar el tamafio de R Sin embargo los efectos electr6nicos favorecen el ataque
0
~tl middot~t~ 56 Sinfesis de amjidinoido P Siiit
del rutenio al carbono intemo del alquino dado que el sistema de enino conjugado
de 2 disminuye la polarizaci6n del triple enlace de
~~flt age un(R- R~ ~R H0 sop
H VIII ~R IX R + alflipro lineal pr ramificado ~ ro~
C R
epo[RUJE9 eliminaci6n I sele ~COMdinCionreductora mer
~ ~ extr ~ ~ k~gt middot tesi
CJ
4~ ~4~R ~ 0 H ~ V[ RUJ~ RVl RUr
en 1 ~ R - ~o ~ R II R H III RH
VI -
R i VII R f des( ~ elo
~R~l cicloadlci6n fl-eliminaci6n R~R oxidante
H 0 IV
~ ~R~l H~R
R V
Esquema 8
6 Epoxidacion asimetrica de Sharpless
t-BuOOH Ti(iPrO)4
(-)OET CHzClz (83)
2 _ _ ll
~~
aJC6 Ti2(t
-reac(
Ti2(
enlalt
OCherii
t~- =m _ ~
58 Sintesis de amjidinoido P Sintes
(Th(tartratoMtBuOXalilep6xido)(OR)2) el cual por intercambio de ligandos con el
alcohol ROH proporciona el epoxialcohol y fBuOH y regenera el intermedio I que
inicia un nuevo cicio de epoxidacion
2 Ti(OR)4 + 2 tartrate Ti2(tartratoh(OR) + 4 ROH I
ep6xiaicohoJ + tBuOH
t-BuOOH2ROH ~ Ti2(tartratoh(OR) I ~ROH
Ti2(tartratoh(tBuO)(ep6xialcohol)(OR)2 Ti2(tartrato)z(tBuOO(ORh
IV t- alilOH
~ A Ti2(tartratoh(tBuOO)(aIilOH)(ORh ROH
III
Esquema 10
El modelo estereoquimico que explica la enantioselectividad de la reacci6n
de Sharpless se basa en un dimero de tartrato con simetria C2 (intermedio I esqueshy
ma 11) el cual por transesterificaciOn con el t-BuOOH se convierte en el complejo
11 Este complejo sufre una nueva transesterificaci6n con el alcohol alilico y genera
el complejo ill Finalmente la transferencia de oxigeno al doble enlace forma la
especie epoxidica IV que por reaccion con dos moleculas de alcohol libera el
epoxialcohol y t-BuOH
(~ -
I
shy
I ROt~~_ shy
--= shy A 10-
RO ty~ lr-
~~lt
r 1)
0
r -0 I
de epo induce
alilico
Sc~
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~
~ - _
59Sintesis de amfidin6lido P 10 P
EOR 1 el que OR tBuOOH)-I~o R~lO OBuOH I ~OTiQOR ~~O~+R~~11~VOR - ROH
2 ROH RO 10 EORL
La epoxidacion de alcoholes aHlicos secundarios puede fonnar una mezcla lccion de epoxialcoholes diastereoisomericos y el estereocontrol del proceso que es de esqueshy induccion asimetrica doble dependera de las inducciones asimetricas del alcohol nplejo alilico y de la fuente de quiralidad (esquema 12) genera rma la
lera el
(+)-OIPT CH2CI2 bull
+Ti(iPrO)4 tBuOOH
(R)-1-clclohexil-2-buten-1-o1 36
(+)-DIPT CH2CI2 r +bull Ti(iPrO)4 tBuOOH
(S)-1ciclohexll-2tluten-1-o1 2
Esquema 12
I - ----- bull OR o~l~oEO
H H
R Is -VO
o I ~O~ 1 IBu
ROO IV OR
EO~IJo
I o~Ii1iROtt bullbullbull Ti~o- I~
I 09_I tBu~wR 0 III
Esquema 11
OR rrOO~(EROmiddott(O_1 0~iPI I tBu~0- _
H 0 0
R I
R COH
HRO
60 Sintesis de amjidin6lido P
Si las inducciones asimeticas son opuestas (par disonante 0 par mismatched)
la epoxidacion tendni lugar con bajo estereocontrol mientras que si las inducciones
asimetricas del alcohol alilico secundario y del tartrato cooperan la reaccion transshy
currini con elevado estereocontrol (par consonante 0 par matched) tal y como se
aprecia en el esquema 12 Estos resultados se pueden explicar mediante el modelo
estereoquimico que se dibuja en el esquema 13 El grupo ciclohexilo voluminoso
del estereocentro se coloca en el caso del alcohol de configuraci6n S en una posishy
cion que presenta minima interferencia esterica con el resto de los sustituyentes y
ligandos del complejo quiral En la epoxidacion del (S)-I-ciclohexil-2-buten-l-ol
con el (+)-tartrato de diisopropilo la inducci6n asimetrica del alcohol alilico quiral
y la del tartrato cooperan mutuamente en la consecuci6n de un elevado grado de
esterocontrol Este es pues un caso de par consonante (par matched)
Par consonante en la reaccion de epoxidaciOn de Sharpless
(+)DIPT CH2Clz Ti(iPrO)4 tBuOOH
(S)-1-ciclohexil-2shybuten-1-ol
f
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0--11- middoto-r~0_0
antiRO bull 0 I teu
ET favorecido epoxidacion rapida
Esquema 13
En la epoxidacion del alcohol de configuraci6n R el voluminoso grupo cicloshy
hexilo se coloca en una situaci6n desfavorable debido a la interacci6n esterica con
un grupo ester del (+)-tartrato tal y como se indica en el esquema 14 E resultado
no es s610 una baja estereoselectividad en la formacion del epoxialcohol sin sino
tambien una menor velocidad de epoxidacion del alcohol R en comparaci6n con el
alcohol S En este sustrato en particular el alcohol S se epoxida con (+)-DIPT 140 veces mas rilpido que el alcohol R En la epoxidaci6n del alcohol aHlico de confishy
guracion S con el (+)-tartrato la inducci6n asimenica del alcohol alilico se opone a
la del tartrato (par disonante 0 par mismatched) y como ninguno de los dos comshy
ponentes del par logra imponer su propia inducci6n asimetrica el resultado es un
bajo nivel de estereocontrol de la reacci6n
I
10
140
p Sinlesis de amfidinolido P 61
l)
)s
sshy5e
50 c
ishy
y 01
Par disonante en la reacci6n de epoxidaci6n de Sharpless
interacc des~von esterica
(+)-OIPT CH2CI2 Ti(iPrO)4 tBuOOH
(R)-1-ciclohexilshyrat 2-buten-1-o1 de
Esta diferencia de velocidad en el epoxidacion de alcoholes aIilicos enantioshymericos permite aplicar el metodo de Sharpless en Ia resolucion cinetica de tal tipo
de alcoholes como se indica en el esquema 15 H R1
reacciOn mas lenta ~O yOH
1--+----- R2
(+)-tartrato
[ R1~0 reacci6n mas rapida OHROH +)-tartrato
R2
clo- R2
con alcohol alilico racemico R1 reaccl6n mas rapida 0tado
bull ~OH sino
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Esquema 15
I J
orable
~~H I
OR )-O~middotI (5~ I~o RO EO--T -Ti-lf I -Or I ~ 0-0~ I tBu~ sinRO bull 0
estado de transicion desfavorecido reaccion de epoxidaci6n lenta
Esquema 14
t middot 62 Sintesis de amfidin6lido P
La resolucion cinetica de Sharpless es mas dependiente de la estructura del sustrato que la propia reacci6n de epoxidacion asimetrica Sin embargo los alcohoshyles alilicos que se dan a contiouacioo penniten resoluciones cineticas de Sharpless
con excelentes niveles de enantiocontrol
R
~H R~OH~OH RJyOH
R R R R
Un ejemplo de la potencialidad de la epoxidacion de Sharpless se encuentra en la resolucion cinetica del (E)-14-hexadien-3-o1 (esquema 16) Este sustrato contiene dos enlaces dobles que [onnan parte de seodos sistemas de alcohol alilico
y por tanto potencialmente epoxidables Sin embargo el doble enlace mas sustituishy
do se epoxida mas nipidamente por ser el mas nuc1eofilico La reaccion forma el epoxialcohol que se indica a continuacion con excelente exceso enantioselectivo y
con buen rendimiento (hay que tener en cuenta que el maximo rendimiento quimishyco en cualquier proceso de resoluci6n es del 50)
Me Mel c -)-DIPT CH2CI2I (H O~OH
II
Ti(iPrO)4 fBuOOH ~ (E)-14middothexadien-3-o1 Roo =35 gt95ee
Esquema 16
7 Esterificacion con el catalizador de Otera Los catalizadores de Otera que son tetraorganodiestannoxanos se obtienen
mediante hidrolisis parcial de dihaluros diorganoeswmicos bajo condiciones alcashylinas Usualmente la transesterificaci6n tiene lugar por calentamiento de una mezshy
c1a del alcohol y del ester en un disolvente hidrocarbonado 0 halocarbonado en presencia de cantidades cataliticas del tetraorganodiestannoxano)
55
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63Sintesis de amfidin6lido P
NCS Bu Bu Bu I ~
sn-o-sn-NCS catallzador de Bu~ I I 0-S1Bu OteraSCN-Sn- n
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NCS Bu Bu Bu I _ S -o-Sn-OR
RCOOR -1 I B Bu 1 6-Sn U COORROH Ro-Sn- I B __ RI ~ u
Bu Bu NCS 31
Bu Bu R R ROH f i 1 sit--~--~OR~
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~BU~Inn Bu NCS
32
Esquema 17
El mecanismo que se ha propuesto para explicar la reaccion de transesterifishy
cacion se indica en el esquema 1726 La etapa inicial es Ia formacion del a1coxidiesshy
tannoxano 31 por intercambio de los ligandos isotiocianato con eJ alcohol ROH La transesterificaci6n tiene lugar cuando el ester completa la esfera de coordinaci6n
del estafio La coordinaci6n del ester aumenta la reactividad de su grupo carbonilo
aJ ataque nucleofilico del grupo alcoxido vecinal (vease estado de transici6n 32) 10 que origina el producto de transesterificacion y regen era el catalizador por entrada
de una molecula de ROH
8 Empleo del sistema de fi-lactona como grupo acilo enmascarado La preparacion de la p-Iactona 4 no estaba en los planes originales del grupo
de Trost De hecho los autores intentaron la reaccion de macroeiclacion sobre el
sustrato 33 (esquema 18) con una gran variedad de metodos (Yamaguchi Trost
Mukaiyama Keck Mitsunobu Corey-Nicolaou) a fm de obtener el compuesto 34
pero ninguno de estos metodos proporciono esta macrolactona Unicamente con el
26 J Otera N Dan-oh H Nozak~ J Org Chem 1991 565307
J1
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IJI-- -
Sintesis de amfidinolido P 64
metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo con un 30 de
rendimiento un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18)
H3C
middotmiddot f
esterificaci6n Corey-Nicolaou
bull
Esquema 18
Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en masshy
carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo A la postre esta estrateshygia es la que penniti6 a Trost y col completar la sintesis del amfidin6lido P
9 Oxidacion de Dess-Martin Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secunshy
darios en aldehidos 0 cetonas respectivamente2s El reactivo de oxidaci6n se obtieshyne a partir de icido o-yodobenzoico (esquema 19) En primer lugar se obtiene el acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del icido o-yodobenzoico con bromato potasico A continuacion la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona
el reactivo de Dess-Martin EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se
inicia con una etapa de intercambio de ligandos 10 que leva a la formaci6n del
27 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974965614 28 (a) D B Dess] C Martin 1 OrgChem 1983484155 (b) D B Dess J C Martin 1 Am Chern Soc 1991 ]f3 7277
shy
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1shy
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dmiddot
Sintesis de amfidin6lido P
1)
1 A
~ R1
2)
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el to
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65
intennedio I del esquema 19 A continuaci6n la eliminaci6n de acido acetico en el J
I intennedio IT forma el compuesto carbonilico y el acido acetilyodosobenzoico II
Sintesls del reactivo de Cess-Martin
1-10 e A cO PAc r 0 KBr03 AC20 ~OACC( I
H SO -AcOHeOOH 2 4 ~ OIBX 0 OMp middot
Reacci6n general de oxidaci6n con el reactivo de Oess-Martin
AcOPAc pAC CQOAC + + 2AcOHR)lR2 + 1ampCC( DMP 0 deg
Mecanismo de oxldaci6n
R
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R 2
JR AcCJAE H
~~c ~
1 0
010
pAC
N~~ Jl + AcOH ~+ R1 R2 I 0
Esquema 19
~ fr~
11 f
1 ~
Sintesis de amfidin6lido P 55
r EI mecanismo de la reacci6n comienza con la generacion del reactivo de
homologaci6n mediante adici6n de metanol al reactive de Ohira-Bestmann seguishyf da de eliminaci6n de acetato de etilo y formaci6n del ani6n I (vease esquema 7) La
j
adici6n de 1 al aldehido fonna el alc6xido II que se se transforma en el oxafosfeshyj) ~~ tano ill La apertura del cicio genera una diazocetena N que descompone dando ~ ~ nitr6geno y el correspondiente carbeno Finalmente una reacci6n de transposici6n i de hidr6geno proporciona el derivado acetih~nicot shy
5 Acoplamiento alqueno-alquino
Il
i bullibull
1 ~ +)~I 14 CH3 [CPRu(CH3CNh]PF6 f
15 acetona temp ambo1 o TIPSO 13 h (75)H3C 4 2
Para el acoplamiento alqueno-alquino catalizado por rutenio se ernple6 un
complejo cati6nico de rutenio (II) coordinativamente saturado (18 electrones en la
esfera de coordinaci6n del rutenio) EI cicio catalitico de esta reacci6n se inicia con
la descomplejaci6n de los ligandos CH3CN 10 que genera el complejo cati6nico I (esquema 8) en el cual el metal mantiene el estado de oxidaci6n Ru(JI) pero cuya
esfera de coordinacion s610 tiene 12 electrones A continuaci6n se produce la
coordinaci6n del complejo (I) con el alqueno y el alquino Esta coordinaci6n puede r dar lugar a los intennedios II 0 ill en funci6n de la orientaci6n que adopte el alshyl quino en el proceso de inserci6n al metal EI estado de oxidaci6n del metal no ~
cambia pero su esfera de coordinaci6n aurnenta hasta 16 electrones La cicloadishy
ci6n oxidante en el intennedio II (0 III) fonna el nuevo enlace C-C y conduce al
rutenaciclopenteno N (0 V) en el que el rutenio se ha oxidado hasta Ru(JV) La
~-eliminaci6n en N (0 V) conduce al intennedio VI (0 VII) con el metal en estashy
do de oxidaci6n Ru(JV) Por ultimo la eliminaci6n ~ductora proporciona el proshy
ducto lineal VllI (0 el producto rarnificado IX) y regenera el catalizador (I) con el
rutenio en estado de oxidaci6n Ru(II) Bajo condicionamientos estrictarnente esteshy
ricos la proporci6n de producto ramificado en estos acoplamientos aumenta al aushy
1 mentar el tamafio de R Sin embargo los efectos electr6nicos favorecen el ataque
0
~tl middot~t~ 56 Sinfesis de amjidinoido P Siiit
del rutenio al carbono intemo del alquino dado que el sistema de enino conjugado
de 2 disminuye la polarizaci6n del triple enlace de
~~flt age un(R- R~ ~R H0 sop
H VIII ~R IX R + alflipro lineal pr ramificado ~ ro~
C R
epo[RUJE9 eliminaci6n I sele ~COMdinCionreductora mer
~ ~ extr ~ ~ k~gt middot tesi
CJ
4~ ~4~R ~ 0 H ~ V[ RUJ~ RVl RUr
en 1 ~ R - ~o ~ R II R H III RH
VI -
R i VII R f des( ~ elo
~R~l cicloadlci6n fl-eliminaci6n R~R oxidante
H 0 IV
~ ~R~l H~R
R V
Esquema 8
6 Epoxidacion asimetrica de Sharpless
t-BuOOH Ti(iPrO)4
(-)OET CHzClz (83)
2 _ _ ll
~~
aJC6 Ti2(t
-reac(
Ti2(
enlalt
OCherii
t~- =m _ ~
58 Sintesis de amjidinoido P Sintes
(Th(tartratoMtBuOXalilep6xido)(OR)2) el cual por intercambio de ligandos con el
alcohol ROH proporciona el epoxialcohol y fBuOH y regenera el intermedio I que
inicia un nuevo cicio de epoxidacion
2 Ti(OR)4 + 2 tartrate Ti2(tartratoh(OR) + 4 ROH I
ep6xiaicohoJ + tBuOH
t-BuOOH2ROH ~ Ti2(tartratoh(OR) I ~ROH
Ti2(tartratoh(tBuO)(ep6xialcohol)(OR)2 Ti2(tartrato)z(tBuOO(ORh
IV t- alilOH
~ A Ti2(tartratoh(tBuOO)(aIilOH)(ORh ROH
III
Esquema 10
El modelo estereoquimico que explica la enantioselectividad de la reacci6n
de Sharpless se basa en un dimero de tartrato con simetria C2 (intermedio I esqueshy
ma 11) el cual por transesterificaciOn con el t-BuOOH se convierte en el complejo
11 Este complejo sufre una nueva transesterificaci6n con el alcohol alilico y genera
el complejo ill Finalmente la transferencia de oxigeno al doble enlace forma la
especie epoxidica IV que por reaccion con dos moleculas de alcohol libera el
epoxialcohol y t-BuOH
(~ -
I
shy
I ROt~~_ shy
--= shy A 10-
RO ty~ lr-
~~lt
r 1)
0
r -0 I
de epo induce
alilico
Sc~
f
fgt
~
~ - _
59Sintesis de amfidin6lido P 10 P
EOR 1 el que OR tBuOOH)-I~o R~lO OBuOH I ~OTiQOR ~~O~+R~~11~VOR - ROH
2 ROH RO 10 EORL
La epoxidacion de alcoholes aHlicos secundarios puede fonnar una mezcla lccion de epoxialcoholes diastereoisomericos y el estereocontrol del proceso que es de esqueshy induccion asimetrica doble dependera de las inducciones asimetricas del alcohol nplejo alilico y de la fuente de quiralidad (esquema 12) genera rma la
lera el
(+)-OIPT CH2CI2 bull
+Ti(iPrO)4 tBuOOH
(R)-1-clclohexil-2-buten-1-o1 36
(+)-DIPT CH2CI2 r +bull Ti(iPrO)4 tBuOOH
(S)-1ciclohexll-2tluten-1-o1 2
Esquema 12
I - ----- bull OR o~l~oEO
H H
R Is -VO
o I ~O~ 1 IBu
ROO IV OR
EO~IJo
I o~Ii1iROtt bullbullbull Ti~o- I~
I 09_I tBu~wR 0 III
Esquema 11
OR rrOO~(EROmiddott(O_1 0~iPI I tBu~0- _
H 0 0
R I
R COH
HRO
60 Sintesis de amjidin6lido P
Si las inducciones asimeticas son opuestas (par disonante 0 par mismatched)
la epoxidacion tendni lugar con bajo estereocontrol mientras que si las inducciones
asimetricas del alcohol alilico secundario y del tartrato cooperan la reaccion transshy
currini con elevado estereocontrol (par consonante 0 par matched) tal y como se
aprecia en el esquema 12 Estos resultados se pueden explicar mediante el modelo
estereoquimico que se dibuja en el esquema 13 El grupo ciclohexilo voluminoso
del estereocentro se coloca en el caso del alcohol de configuraci6n S en una posishy
cion que presenta minima interferencia esterica con el resto de los sustituyentes y
ligandos del complejo quiral En la epoxidacion del (S)-I-ciclohexil-2-buten-l-ol
con el (+)-tartrato de diisopropilo la inducci6n asimetrica del alcohol alilico quiral
y la del tartrato cooperan mutuamente en la consecuci6n de un elevado grado de
esterocontrol Este es pues un caso de par consonante (par matched)
Par consonante en la reaccion de epoxidaciOn de Sharpless
(+)DIPT CH2Clz Ti(iPrO)4 tBuOOH
(S)-1-ciclohexil-2shybuten-1-ol
f
ROO~ H
OR t RO EiTIbo 10
0--11- middoto-r~0_0
antiRO bull 0 I teu
ET favorecido epoxidacion rapida
Esquema 13
En la epoxidacion del alcohol de configuraci6n R el voluminoso grupo cicloshy
hexilo se coloca en una situaci6n desfavorable debido a la interacci6n esterica con
un grupo ester del (+)-tartrato tal y como se indica en el esquema 14 E resultado
no es s610 una baja estereoselectividad en la formacion del epoxialcohol sin sino
tambien una menor velocidad de epoxidacion del alcohol R en comparaci6n con el
alcohol S En este sustrato en particular el alcohol S se epoxida con (+)-DIPT 140 veces mas rilpido que el alcohol R En la epoxidaci6n del alcohol aHlico de confishy
guracion S con el (+)-tartrato la inducci6n asimenica del alcohol alilico se opone a
la del tartrato (par disonante 0 par mismatched) y como ninguno de los dos comshy
ponentes del par logra imponer su propia inducci6n asimetrica el resultado es un
bajo nivel de estereocontrol de la reacci6n
I
10
140
p Sinlesis de amfidinolido P 61
l)
)s
sshy5e
50 c
ishy
y 01
Par disonante en la reacci6n de epoxidaci6n de Sharpless
interacc des~von esterica
(+)-OIPT CH2CI2 Ti(iPrO)4 tBuOOH
(R)-1-ciclohexilshyrat 2-buten-1-o1 de
Esta diferencia de velocidad en el epoxidacion de alcoholes aIilicos enantioshymericos permite aplicar el metodo de Sharpless en Ia resolucion cinetica de tal tipo
de alcoholes como se indica en el esquema 15 H R1
reacciOn mas lenta ~O yOH
1--+----- R2
(+)-tartrato
[ R1~0 reacci6n mas rapida OHROH +)-tartrato
R2
clo- R2
con alcohol alilico racemico R1 reaccl6n mas rapida 0tado
bull ~OH sino
R2(-)-tartratomel
Jnfishy
mea R1~ 0 OHreacci6n mas lenta omshy (+ )-tartrato = )s un R2
Esquema 15
I J
orable
~~H I
OR )-O~middotI (5~ I~o RO EO--T -Ti-lf I -Or I ~ 0-0~ I tBu~ sinRO bull 0
estado de transicion desfavorecido reaccion de epoxidaci6n lenta
Esquema 14
t middot 62 Sintesis de amfidin6lido P
La resolucion cinetica de Sharpless es mas dependiente de la estructura del sustrato que la propia reacci6n de epoxidacion asimetrica Sin embargo los alcohoshyles alilicos que se dan a contiouacioo penniten resoluciones cineticas de Sharpless
con excelentes niveles de enantiocontrol
R
~H R~OH~OH RJyOH
R R R R
Un ejemplo de la potencialidad de la epoxidacion de Sharpless se encuentra en la resolucion cinetica del (E)-14-hexadien-3-o1 (esquema 16) Este sustrato contiene dos enlaces dobles que [onnan parte de seodos sistemas de alcohol alilico
y por tanto potencialmente epoxidables Sin embargo el doble enlace mas sustituishy
do se epoxida mas nipidamente por ser el mas nuc1eofilico La reaccion forma el epoxialcohol que se indica a continuacion con excelente exceso enantioselectivo y
con buen rendimiento (hay que tener en cuenta que el maximo rendimiento quimishyco en cualquier proceso de resoluci6n es del 50)
Me Mel c -)-DIPT CH2CI2I (H O~OH
II
Ti(iPrO)4 fBuOOH ~ (E)-14middothexadien-3-o1 Roo =35 gt95ee
Esquema 16
7 Esterificacion con el catalizador de Otera Los catalizadores de Otera que son tetraorganodiestannoxanos se obtienen
mediante hidrolisis parcial de dihaluros diorganoeswmicos bajo condiciones alcashylinas Usualmente la transesterificaci6n tiene lugar por calentamiento de una mezshy
c1a del alcohol y del ester en un disolvente hidrocarbonado 0 halocarbonado en presencia de cantidades cataliticas del tetraorganodiestannoxano)
55
i
p
~I
Jshy
ntra rato qL lieo
ituishy
la eI
voy Ifmishy
)tienen
S alcashy
a mezshy
ido en
63Sintesis de amfidin6lido P
NCS Bu Bu Bu I ~
sn-o-sn-NCS catallzador de Bu~ I I 0-S1Bu OteraSCN-Sn- n
~ I Bu Bu Bu NCS
lR-OH
NCS Bu Bu Bu I _ S -o-Sn-OR
RCOOR -1 I B Bu 1 6-Sn U COORROH Ro-Sn- I B __ RI ~ u
Bu Bu NCS 31
Bu Bu R R ROH f i 1 sit--~--~OR~
-b-I
~BU~Inn Bu NCS
32
Esquema 17
El mecanismo que se ha propuesto para explicar la reaccion de transesterifishy
cacion se indica en el esquema 1726 La etapa inicial es Ia formacion del a1coxidiesshy
tannoxano 31 por intercambio de los ligandos isotiocianato con eJ alcohol ROH La transesterificaci6n tiene lugar cuando el ester completa la esfera de coordinaci6n
del estafio La coordinaci6n del ester aumenta la reactividad de su grupo carbonilo
aJ ataque nucleofilico del grupo alcoxido vecinal (vease estado de transici6n 32) 10 que origina el producto de transesterificacion y regen era el catalizador por entrada
de una molecula de ROH
8 Empleo del sistema de fi-lactona como grupo acilo enmascarado La preparacion de la p-Iactona 4 no estaba en los planes originales del grupo
de Trost De hecho los autores intentaron la reaccion de macroeiclacion sobre el
sustrato 33 (esquema 18) con una gran variedad de metodos (Yamaguchi Trost
Mukaiyama Keck Mitsunobu Corey-Nicolaou) a fm de obtener el compuesto 34
pero ninguno de estos metodos proporciono esta macrolactona Unicamente con el
26 J Otera N Dan-oh H Nozak~ J Org Chem 1991 565307
J1
~ ~
IJI-- -
Sintesis de amfidinolido P 64
metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo con un 30 de
rendimiento un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18)
H3C
middotmiddot f
esterificaci6n Corey-Nicolaou
bull
Esquema 18
Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en masshy
carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo A la postre esta estrateshygia es la que penniti6 a Trost y col completar la sintesis del amfidin6lido P
9 Oxidacion de Dess-Martin Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secunshy
darios en aldehidos 0 cetonas respectivamente2s El reactivo de oxidaci6n se obtieshyne a partir de icido o-yodobenzoico (esquema 19) En primer lugar se obtiene el acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del icido o-yodobenzoico con bromato potasico A continuacion la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona
el reactivo de Dess-Martin EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se
inicia con una etapa de intercambio de ligandos 10 que leva a la formaci6n del
27 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974965614 28 (a) D B Dess] C Martin 1 OrgChem 1983484155 (b) D B Dess J C Martin 1 Am Chern Soc 1991 ]f3 7277
shy
n
1shy
middotf-i ~
dmiddot
Sintesis de amfidin6lido P
1)
1 A
~ R1
2)
~-
el to
la
se el
m
middott -(~ ~ ~ ampt
~i
65
intennedio I del esquema 19 A continuaci6n la eliminaci6n de acido acetico en el J
I intennedio IT forma el compuesto carbonilico y el acido acetilyodosobenzoico II
Sintesls del reactivo de Cess-Martin
1-10 e A cO PAc r 0 KBr03 AC20 ~OACC( I
H SO -AcOHeOOH 2 4 ~ OIBX 0 OMp middot
Reacci6n general de oxidaci6n con el reactivo de Oess-Martin
AcOPAc pAC CQOAC + + 2AcOHR)lR2 + 1ampCC( DMP 0 deg
Mecanismo de oxldaci6n
R
~~PAc AcO pJlt~2 + Nmiddot~~OACtransesterificaci6n ~~~OAC + AcOH
R2 ~ ~
R 2
JR AcCJAE H
~~c ~
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010
pAC
N~~ Jl + AcOH ~+ R1 R2 I 0
Esquema 19
0
~tl middot~t~ 56 Sinfesis de amjidinoido P Siiit
del rutenio al carbono intemo del alquino dado que el sistema de enino conjugado
de 2 disminuye la polarizaci6n del triple enlace de
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H VIII ~R IX R + alflipro lineal pr ramificado ~ ro~
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Esquema 8
6 Epoxidacion asimetrica de Sharpless
t-BuOOH Ti(iPrO)4
(-)OET CHzClz (83)
2 _ _ ll
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58 Sintesis de amjidinoido P Sintes
(Th(tartratoMtBuOXalilep6xido)(OR)2) el cual por intercambio de ligandos con el
alcohol ROH proporciona el epoxialcohol y fBuOH y regenera el intermedio I que
inicia un nuevo cicio de epoxidacion
2 Ti(OR)4 + 2 tartrate Ti2(tartratoh(OR) + 4 ROH I
ep6xiaicohoJ + tBuOH
t-BuOOH2ROH ~ Ti2(tartratoh(OR) I ~ROH
Ti2(tartratoh(tBuO)(ep6xialcohol)(OR)2 Ti2(tartrato)z(tBuOO(ORh
IV t- alilOH
~ A Ti2(tartratoh(tBuOO)(aIilOH)(ORh ROH
III
Esquema 10
El modelo estereoquimico que explica la enantioselectividad de la reacci6n
de Sharpless se basa en un dimero de tartrato con simetria C2 (intermedio I esqueshy
ma 11) el cual por transesterificaciOn con el t-BuOOH se convierte en el complejo
11 Este complejo sufre una nueva transesterificaci6n con el alcohol alilico y genera
el complejo ill Finalmente la transferencia de oxigeno al doble enlace forma la
especie epoxidica IV que por reaccion con dos moleculas de alcohol libera el
epoxialcohol y t-BuOH
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59Sintesis de amfidin6lido P 10 P
EOR 1 el que OR tBuOOH)-I~o R~lO OBuOH I ~OTiQOR ~~O~+R~~11~VOR - ROH
2 ROH RO 10 EORL
La epoxidacion de alcoholes aHlicos secundarios puede fonnar una mezcla lccion de epoxialcoholes diastereoisomericos y el estereocontrol del proceso que es de esqueshy induccion asimetrica doble dependera de las inducciones asimetricas del alcohol nplejo alilico y de la fuente de quiralidad (esquema 12) genera rma la
lera el
(+)-OIPT CH2CI2 bull
+Ti(iPrO)4 tBuOOH
(R)-1-clclohexil-2-buten-1-o1 36
(+)-DIPT CH2CI2 r +bull Ti(iPrO)4 tBuOOH
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Esquema 12
I - ----- bull OR o~l~oEO
H H
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Esquema 11
OR rrOO~(EROmiddott(O_1 0~iPI I tBu~0- _
H 0 0
R I
R COH
HRO
60 Sintesis de amjidin6lido P
Si las inducciones asimeticas son opuestas (par disonante 0 par mismatched)
la epoxidacion tendni lugar con bajo estereocontrol mientras que si las inducciones
asimetricas del alcohol alilico secundario y del tartrato cooperan la reaccion transshy
currini con elevado estereocontrol (par consonante 0 par matched) tal y como se
aprecia en el esquema 12 Estos resultados se pueden explicar mediante el modelo
estereoquimico que se dibuja en el esquema 13 El grupo ciclohexilo voluminoso
del estereocentro se coloca en el caso del alcohol de configuraci6n S en una posishy
cion que presenta minima interferencia esterica con el resto de los sustituyentes y
ligandos del complejo quiral En la epoxidacion del (S)-I-ciclohexil-2-buten-l-ol
con el (+)-tartrato de diisopropilo la inducci6n asimetrica del alcohol alilico quiral
y la del tartrato cooperan mutuamente en la consecuci6n de un elevado grado de
esterocontrol Este es pues un caso de par consonante (par matched)
Par consonante en la reaccion de epoxidaciOn de Sharpless
(+)DIPT CH2Clz Ti(iPrO)4 tBuOOH
(S)-1-ciclohexil-2shybuten-1-ol
f
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0--11- middoto-r~0_0
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ET favorecido epoxidacion rapida
Esquema 13
En la epoxidacion del alcohol de configuraci6n R el voluminoso grupo cicloshy
hexilo se coloca en una situaci6n desfavorable debido a la interacci6n esterica con
un grupo ester del (+)-tartrato tal y como se indica en el esquema 14 E resultado
no es s610 una baja estereoselectividad en la formacion del epoxialcohol sin sino
tambien una menor velocidad de epoxidacion del alcohol R en comparaci6n con el
alcohol S En este sustrato en particular el alcohol S se epoxida con (+)-DIPT 140 veces mas rilpido que el alcohol R En la epoxidaci6n del alcohol aHlico de confishy
guracion S con el (+)-tartrato la inducci6n asimenica del alcohol alilico se opone a
la del tartrato (par disonante 0 par mismatched) y como ninguno de los dos comshy
ponentes del par logra imponer su propia inducci6n asimetrica el resultado es un
bajo nivel de estereocontrol de la reacci6n
I
10
140
p Sinlesis de amfidinolido P 61
l)
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50 c
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y 01
Par disonante en la reacci6n de epoxidaci6n de Sharpless
interacc des~von esterica
(+)-OIPT CH2CI2 Ti(iPrO)4 tBuOOH
(R)-1-ciclohexilshyrat 2-buten-1-o1 de
Esta diferencia de velocidad en el epoxidacion de alcoholes aIilicos enantioshymericos permite aplicar el metodo de Sharpless en Ia resolucion cinetica de tal tipo
de alcoholes como se indica en el esquema 15 H R1
reacciOn mas lenta ~O yOH
1--+----- R2
(+)-tartrato
[ R1~0 reacci6n mas rapida OHROH +)-tartrato
R2
clo- R2
con alcohol alilico racemico R1 reaccl6n mas rapida 0tado
bull ~OH sino
R2(-)-tartratomel
Jnfishy
mea R1~ 0 OHreacci6n mas lenta omshy (+ )-tartrato = )s un R2
Esquema 15
I J
orable
~~H I
OR )-O~middotI (5~ I~o RO EO--T -Ti-lf I -Or I ~ 0-0~ I tBu~ sinRO bull 0
estado de transicion desfavorecido reaccion de epoxidaci6n lenta
Esquema 14
t middot 62 Sintesis de amfidin6lido P
La resolucion cinetica de Sharpless es mas dependiente de la estructura del sustrato que la propia reacci6n de epoxidacion asimetrica Sin embargo los alcohoshyles alilicos que se dan a contiouacioo penniten resoluciones cineticas de Sharpless
con excelentes niveles de enantiocontrol
R
~H R~OH~OH RJyOH
R R R R
Un ejemplo de la potencialidad de la epoxidacion de Sharpless se encuentra en la resolucion cinetica del (E)-14-hexadien-3-o1 (esquema 16) Este sustrato contiene dos enlaces dobles que [onnan parte de seodos sistemas de alcohol alilico
y por tanto potencialmente epoxidables Sin embargo el doble enlace mas sustituishy
do se epoxida mas nipidamente por ser el mas nuc1eofilico La reaccion forma el epoxialcohol que se indica a continuacion con excelente exceso enantioselectivo y
con buen rendimiento (hay que tener en cuenta que el maximo rendimiento quimishyco en cualquier proceso de resoluci6n es del 50)
Me Mel c -)-DIPT CH2CI2I (H O~OH
II
Ti(iPrO)4 fBuOOH ~ (E)-14middothexadien-3-o1 Roo =35 gt95ee
Esquema 16
7 Esterificacion con el catalizador de Otera Los catalizadores de Otera que son tetraorganodiestannoxanos se obtienen
mediante hidrolisis parcial de dihaluros diorganoeswmicos bajo condiciones alcashylinas Usualmente la transesterificaci6n tiene lugar por calentamiento de una mezshy
c1a del alcohol y del ester en un disolvente hidrocarbonado 0 halocarbonado en presencia de cantidades cataliticas del tetraorganodiestannoxano)
55
i
p
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Jshy
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63Sintesis de amfidin6lido P
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sn-o-sn-NCS catallzador de Bu~ I I 0-S1Bu OteraSCN-Sn- n
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NCS Bu Bu Bu I _ S -o-Sn-OR
RCOOR -1 I B Bu 1 6-Sn U COORROH Ro-Sn- I B __ RI ~ u
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Bu Bu R R ROH f i 1 sit--~--~OR~
-b-I
~BU~Inn Bu NCS
32
Esquema 17
El mecanismo que se ha propuesto para explicar la reaccion de transesterifishy
cacion se indica en el esquema 1726 La etapa inicial es Ia formacion del a1coxidiesshy
tannoxano 31 por intercambio de los ligandos isotiocianato con eJ alcohol ROH La transesterificaci6n tiene lugar cuando el ester completa la esfera de coordinaci6n
del estafio La coordinaci6n del ester aumenta la reactividad de su grupo carbonilo
aJ ataque nucleofilico del grupo alcoxido vecinal (vease estado de transici6n 32) 10 que origina el producto de transesterificacion y regen era el catalizador por entrada
de una molecula de ROH
8 Empleo del sistema de fi-lactona como grupo acilo enmascarado La preparacion de la p-Iactona 4 no estaba en los planes originales del grupo
de Trost De hecho los autores intentaron la reaccion de macroeiclacion sobre el
sustrato 33 (esquema 18) con una gran variedad de metodos (Yamaguchi Trost
Mukaiyama Keck Mitsunobu Corey-Nicolaou) a fm de obtener el compuesto 34
pero ninguno de estos metodos proporciono esta macrolactona Unicamente con el
26 J Otera N Dan-oh H Nozak~ J Org Chem 1991 565307
J1
~ ~
IJI-- -
Sintesis de amfidinolido P 64
metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo con un 30 de
rendimiento un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18)
H3C
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esterificaci6n Corey-Nicolaou
bull
Esquema 18
Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en masshy
carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo A la postre esta estrateshygia es la que penniti6 a Trost y col completar la sintesis del amfidin6lido P
9 Oxidacion de Dess-Martin Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secunshy
darios en aldehidos 0 cetonas respectivamente2s El reactivo de oxidaci6n se obtieshyne a partir de icido o-yodobenzoico (esquema 19) En primer lugar se obtiene el acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del icido o-yodobenzoico con bromato potasico A continuacion la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona
el reactivo de Dess-Martin EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se
inicia con una etapa de intercambio de ligandos 10 que leva a la formaci6n del
27 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974965614 28 (a) D B Dess] C Martin 1 OrgChem 1983484155 (b) D B Dess J C Martin 1 Am Chern Soc 1991 ]f3 7277
shy
n
1shy
middotf-i ~
dmiddot
Sintesis de amfidin6lido P
1)
1 A
~ R1
2)
~-
el to
la
se el
m
middott -(~ ~ ~ ampt
~i
65
intennedio I del esquema 19 A continuaci6n la eliminaci6n de acido acetico en el J
I intennedio IT forma el compuesto carbonilico y el acido acetilyodosobenzoico II
Sintesls del reactivo de Cess-Martin
1-10 e A cO PAc r 0 KBr03 AC20 ~OACC( I
H SO -AcOHeOOH 2 4 ~ OIBX 0 OMp middot
Reacci6n general de oxidaci6n con el reactivo de Oess-Martin
AcOPAc pAC CQOAC + + 2AcOHR)lR2 + 1ampCC( DMP 0 deg
Mecanismo de oxldaci6n
R
~~PAc AcO pJlt~2 + Nmiddot~~OACtransesterificaci6n ~~~OAC + AcOH
R2 ~ ~
R 2
JR AcCJAE H
~~c ~
1 0
010
pAC
N~~ Jl + AcOH ~+ R1 R2 I 0
Esquema 19
58 Sintesis de amjidinoido P Sintes
(Th(tartratoMtBuOXalilep6xido)(OR)2) el cual por intercambio de ligandos con el
alcohol ROH proporciona el epoxialcohol y fBuOH y regenera el intermedio I que
inicia un nuevo cicio de epoxidacion
2 Ti(OR)4 + 2 tartrate Ti2(tartratoh(OR) + 4 ROH I
ep6xiaicohoJ + tBuOH
t-BuOOH2ROH ~ Ti2(tartratoh(OR) I ~ROH
Ti2(tartratoh(tBuO)(ep6xialcohol)(OR)2 Ti2(tartrato)z(tBuOO(ORh
IV t- alilOH
~ A Ti2(tartratoh(tBuOO)(aIilOH)(ORh ROH
III
Esquema 10
El modelo estereoquimico que explica la enantioselectividad de la reacci6n
de Sharpless se basa en un dimero de tartrato con simetria C2 (intermedio I esqueshy
ma 11) el cual por transesterificaciOn con el t-BuOOH se convierte en el complejo
11 Este complejo sufre una nueva transesterificaci6n con el alcohol alilico y genera
el complejo ill Finalmente la transferencia de oxigeno al doble enlace forma la
especie epoxidica IV que por reaccion con dos moleculas de alcohol libera el
epoxialcohol y t-BuOH
(~ -
I
shy
I ROt~~_ shy
--= shy A 10-
RO ty~ lr-
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0
r -0 I
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~
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59Sintesis de amfidin6lido P 10 P
EOR 1 el que OR tBuOOH)-I~o R~lO OBuOH I ~OTiQOR ~~O~+R~~11~VOR - ROH
2 ROH RO 10 EORL
La epoxidacion de alcoholes aHlicos secundarios puede fonnar una mezcla lccion de epoxialcoholes diastereoisomericos y el estereocontrol del proceso que es de esqueshy induccion asimetrica doble dependera de las inducciones asimetricas del alcohol nplejo alilico y de la fuente de quiralidad (esquema 12) genera rma la
lera el
(+)-OIPT CH2CI2 bull
+Ti(iPrO)4 tBuOOH
(R)-1-clclohexil-2-buten-1-o1 36
(+)-DIPT CH2CI2 r +bull Ti(iPrO)4 tBuOOH
(S)-1ciclohexll-2tluten-1-o1 2
Esquema 12
I - ----- bull OR o~l~oEO
H H
R Is -VO
o I ~O~ 1 IBu
ROO IV OR
EO~IJo
I o~Ii1iROtt bullbullbull Ti~o- I~
I 09_I tBu~wR 0 III
Esquema 11
OR rrOO~(EROmiddott(O_1 0~iPI I tBu~0- _
H 0 0
R I
R COH
HRO
60 Sintesis de amjidin6lido P
Si las inducciones asimeticas son opuestas (par disonante 0 par mismatched)
la epoxidacion tendni lugar con bajo estereocontrol mientras que si las inducciones
asimetricas del alcohol alilico secundario y del tartrato cooperan la reaccion transshy
currini con elevado estereocontrol (par consonante 0 par matched) tal y como se
aprecia en el esquema 12 Estos resultados se pueden explicar mediante el modelo
estereoquimico que se dibuja en el esquema 13 El grupo ciclohexilo voluminoso
del estereocentro se coloca en el caso del alcohol de configuraci6n S en una posishy
cion que presenta minima interferencia esterica con el resto de los sustituyentes y
ligandos del complejo quiral En la epoxidacion del (S)-I-ciclohexil-2-buten-l-ol
con el (+)-tartrato de diisopropilo la inducci6n asimetrica del alcohol alilico quiral
y la del tartrato cooperan mutuamente en la consecuci6n de un elevado grado de
esterocontrol Este es pues un caso de par consonante (par matched)
Par consonante en la reaccion de epoxidaciOn de Sharpless
(+)DIPT CH2Clz Ti(iPrO)4 tBuOOH
(S)-1-ciclohexil-2shybuten-1-ol
f
ROO~ H
OR t RO EiTIbo 10
0--11- middoto-r~0_0
antiRO bull 0 I teu
ET favorecido epoxidacion rapida
Esquema 13
En la epoxidacion del alcohol de configuraci6n R el voluminoso grupo cicloshy
hexilo se coloca en una situaci6n desfavorable debido a la interacci6n esterica con
un grupo ester del (+)-tartrato tal y como se indica en el esquema 14 E resultado
no es s610 una baja estereoselectividad en la formacion del epoxialcohol sin sino
tambien una menor velocidad de epoxidacion del alcohol R en comparaci6n con el
alcohol S En este sustrato en particular el alcohol S se epoxida con (+)-DIPT 140 veces mas rilpido que el alcohol R En la epoxidaci6n del alcohol aHlico de confishy
guracion S con el (+)-tartrato la inducci6n asimenica del alcohol alilico se opone a
la del tartrato (par disonante 0 par mismatched) y como ninguno de los dos comshy
ponentes del par logra imponer su propia inducci6n asimetrica el resultado es un
bajo nivel de estereocontrol de la reacci6n
I
10
140
p Sinlesis de amfidinolido P 61
l)
)s
sshy5e
50 c
ishy
y 01
Par disonante en la reacci6n de epoxidaci6n de Sharpless
interacc des~von esterica
(+)-OIPT CH2CI2 Ti(iPrO)4 tBuOOH
(R)-1-ciclohexilshyrat 2-buten-1-o1 de
Esta diferencia de velocidad en el epoxidacion de alcoholes aIilicos enantioshymericos permite aplicar el metodo de Sharpless en Ia resolucion cinetica de tal tipo
de alcoholes como se indica en el esquema 15 H R1
reacciOn mas lenta ~O yOH
1--+----- R2
(+)-tartrato
[ R1~0 reacci6n mas rapida OHROH +)-tartrato
R2
clo- R2
con alcohol alilico racemico R1 reaccl6n mas rapida 0tado
bull ~OH sino
R2(-)-tartratomel
Jnfishy
mea R1~ 0 OHreacci6n mas lenta omshy (+ )-tartrato = )s un R2
Esquema 15
I J
orable
~~H I
OR )-O~middotI (5~ I~o RO EO--T -Ti-lf I -Or I ~ 0-0~ I tBu~ sinRO bull 0
estado de transicion desfavorecido reaccion de epoxidaci6n lenta
Esquema 14
t middot 62 Sintesis de amfidin6lido P
La resolucion cinetica de Sharpless es mas dependiente de la estructura del sustrato que la propia reacci6n de epoxidacion asimetrica Sin embargo los alcohoshyles alilicos que se dan a contiouacioo penniten resoluciones cineticas de Sharpless
con excelentes niveles de enantiocontrol
R
~H R~OH~OH RJyOH
R R R R
Un ejemplo de la potencialidad de la epoxidacion de Sharpless se encuentra en la resolucion cinetica del (E)-14-hexadien-3-o1 (esquema 16) Este sustrato contiene dos enlaces dobles que [onnan parte de seodos sistemas de alcohol alilico
y por tanto potencialmente epoxidables Sin embargo el doble enlace mas sustituishy
do se epoxida mas nipidamente por ser el mas nuc1eofilico La reaccion forma el epoxialcohol que se indica a continuacion con excelente exceso enantioselectivo y
con buen rendimiento (hay que tener en cuenta que el maximo rendimiento quimishyco en cualquier proceso de resoluci6n es del 50)
Me Mel c -)-DIPT CH2CI2I (H O~OH
II
Ti(iPrO)4 fBuOOH ~ (E)-14middothexadien-3-o1 Roo =35 gt95ee
Esquema 16
7 Esterificacion con el catalizador de Otera Los catalizadores de Otera que son tetraorganodiestannoxanos se obtienen
mediante hidrolisis parcial de dihaluros diorganoeswmicos bajo condiciones alcashylinas Usualmente la transesterificaci6n tiene lugar por calentamiento de una mezshy
c1a del alcohol y del ester en un disolvente hidrocarbonado 0 halocarbonado en presencia de cantidades cataliticas del tetraorganodiestannoxano)
55
i
p
~I
Jshy
ntra rato qL lieo
ituishy
la eI
voy Ifmishy
)tienen
S alcashy
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ido en
63Sintesis de amfidin6lido P
NCS Bu Bu Bu I ~
sn-o-sn-NCS catallzador de Bu~ I I 0-S1Bu OteraSCN-Sn- n
~ I Bu Bu Bu NCS
lR-OH
NCS Bu Bu Bu I _ S -o-Sn-OR
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Bu Bu NCS 31
Bu Bu R R ROH f i 1 sit--~--~OR~
-b-I
~BU~Inn Bu NCS
32
Esquema 17
El mecanismo que se ha propuesto para explicar la reaccion de transesterifishy
cacion se indica en el esquema 1726 La etapa inicial es Ia formacion del a1coxidiesshy
tannoxano 31 por intercambio de los ligandos isotiocianato con eJ alcohol ROH La transesterificaci6n tiene lugar cuando el ester completa la esfera de coordinaci6n
del estafio La coordinaci6n del ester aumenta la reactividad de su grupo carbonilo
aJ ataque nucleofilico del grupo alcoxido vecinal (vease estado de transici6n 32) 10 que origina el producto de transesterificacion y regen era el catalizador por entrada
de una molecula de ROH
8 Empleo del sistema de fi-lactona como grupo acilo enmascarado La preparacion de la p-Iactona 4 no estaba en los planes originales del grupo
de Trost De hecho los autores intentaron la reaccion de macroeiclacion sobre el
sustrato 33 (esquema 18) con una gran variedad de metodos (Yamaguchi Trost
Mukaiyama Keck Mitsunobu Corey-Nicolaou) a fm de obtener el compuesto 34
pero ninguno de estos metodos proporciono esta macrolactona Unicamente con el
26 J Otera N Dan-oh H Nozak~ J Org Chem 1991 565307
J1
~ ~
IJI-- -
Sintesis de amfidinolido P 64
metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo con un 30 de
rendimiento un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18)
H3C
middotmiddot f
esterificaci6n Corey-Nicolaou
bull
Esquema 18
Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en masshy
carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo A la postre esta estrateshygia es la que penniti6 a Trost y col completar la sintesis del amfidin6lido P
9 Oxidacion de Dess-Martin Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secunshy
darios en aldehidos 0 cetonas respectivamente2s El reactivo de oxidaci6n se obtieshyne a partir de icido o-yodobenzoico (esquema 19) En primer lugar se obtiene el acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del icido o-yodobenzoico con bromato potasico A continuacion la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona
el reactivo de Dess-Martin EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se
inicia con una etapa de intercambio de ligandos 10 que leva a la formaci6n del
27 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974965614 28 (a) D B Dess] C Martin 1 OrgChem 1983484155 (b) D B Dess J C Martin 1 Am Chern Soc 1991 ]f3 7277
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Sintesis de amfidin6lido P
1)
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65
intennedio I del esquema 19 A continuaci6n la eliminaci6n de acido acetico en el J
I intennedio IT forma el compuesto carbonilico y el acido acetilyodosobenzoico II
Sintesls del reactivo de Cess-Martin
1-10 e A cO PAc r 0 KBr03 AC20 ~OACC( I
H SO -AcOHeOOH 2 4 ~ OIBX 0 OMp middot
Reacci6n general de oxidaci6n con el reactivo de Oess-Martin
AcOPAc pAC CQOAC + + 2AcOHR)lR2 + 1ampCC( DMP 0 deg
Mecanismo de oxldaci6n
R
~~PAc AcO pJlt~2 + Nmiddot~~OACtransesterificaci6n ~~~OAC + AcOH
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R 2
JR AcCJAE H
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Esquema 19
59Sintesis de amfidin6lido P 10 P
EOR 1 el que OR tBuOOH)-I~o R~lO OBuOH I ~OTiQOR ~~O~+R~~11~VOR - ROH
2 ROH RO 10 EORL
La epoxidacion de alcoholes aHlicos secundarios puede fonnar una mezcla lccion de epoxialcoholes diastereoisomericos y el estereocontrol del proceso que es de esqueshy induccion asimetrica doble dependera de las inducciones asimetricas del alcohol nplejo alilico y de la fuente de quiralidad (esquema 12) genera rma la
lera el
(+)-OIPT CH2CI2 bull
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(R)-1-clclohexil-2-buten-1-o1 36
(+)-DIPT CH2CI2 r +bull Ti(iPrO)4 tBuOOH
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Esquema 12
I - ----- bull OR o~l~oEO
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Esquema 11
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60 Sintesis de amjidin6lido P
Si las inducciones asimeticas son opuestas (par disonante 0 par mismatched)
la epoxidacion tendni lugar con bajo estereocontrol mientras que si las inducciones
asimetricas del alcohol alilico secundario y del tartrato cooperan la reaccion transshy
currini con elevado estereocontrol (par consonante 0 par matched) tal y como se
aprecia en el esquema 12 Estos resultados se pueden explicar mediante el modelo
estereoquimico que se dibuja en el esquema 13 El grupo ciclohexilo voluminoso
del estereocentro se coloca en el caso del alcohol de configuraci6n S en una posishy
cion que presenta minima interferencia esterica con el resto de los sustituyentes y
ligandos del complejo quiral En la epoxidacion del (S)-I-ciclohexil-2-buten-l-ol
con el (+)-tartrato de diisopropilo la inducci6n asimetrica del alcohol alilico quiral
y la del tartrato cooperan mutuamente en la consecuci6n de un elevado grado de
esterocontrol Este es pues un caso de par consonante (par matched)
Par consonante en la reaccion de epoxidaciOn de Sharpless
(+)DIPT CH2Clz Ti(iPrO)4 tBuOOH
(S)-1-ciclohexil-2shybuten-1-ol
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ET favorecido epoxidacion rapida
Esquema 13
En la epoxidacion del alcohol de configuraci6n R el voluminoso grupo cicloshy
hexilo se coloca en una situaci6n desfavorable debido a la interacci6n esterica con
un grupo ester del (+)-tartrato tal y como se indica en el esquema 14 E resultado
no es s610 una baja estereoselectividad en la formacion del epoxialcohol sin sino
tambien una menor velocidad de epoxidacion del alcohol R en comparaci6n con el
alcohol S En este sustrato en particular el alcohol S se epoxida con (+)-DIPT 140 veces mas rilpido que el alcohol R En la epoxidaci6n del alcohol aHlico de confishy
guracion S con el (+)-tartrato la inducci6n asimenica del alcohol alilico se opone a
la del tartrato (par disonante 0 par mismatched) y como ninguno de los dos comshy
ponentes del par logra imponer su propia inducci6n asimetrica el resultado es un
bajo nivel de estereocontrol de la reacci6n
I
10
140
p Sinlesis de amfidinolido P 61
l)
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y 01
Par disonante en la reacci6n de epoxidaci6n de Sharpless
interacc des~von esterica
(+)-OIPT CH2CI2 Ti(iPrO)4 tBuOOH
(R)-1-ciclohexilshyrat 2-buten-1-o1 de
Esta diferencia de velocidad en el epoxidacion de alcoholes aIilicos enantioshymericos permite aplicar el metodo de Sharpless en Ia resolucion cinetica de tal tipo
de alcoholes como se indica en el esquema 15 H R1
reacciOn mas lenta ~O yOH
1--+----- R2
(+)-tartrato
[ R1~0 reacci6n mas rapida OHROH +)-tartrato
R2
clo- R2
con alcohol alilico racemico R1 reaccl6n mas rapida 0tado
bull ~OH sino
R2(-)-tartratomel
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mea R1~ 0 OHreacci6n mas lenta omshy (+ )-tartrato = )s un R2
Esquema 15
I J
orable
~~H I
OR )-O~middotI (5~ I~o RO EO--T -Ti-lf I -Or I ~ 0-0~ I tBu~ sinRO bull 0
estado de transicion desfavorecido reaccion de epoxidaci6n lenta
Esquema 14
t middot 62 Sintesis de amfidin6lido P
La resolucion cinetica de Sharpless es mas dependiente de la estructura del sustrato que la propia reacci6n de epoxidacion asimetrica Sin embargo los alcohoshyles alilicos que se dan a contiouacioo penniten resoluciones cineticas de Sharpless
con excelentes niveles de enantiocontrol
R
~H R~OH~OH RJyOH
R R R R
Un ejemplo de la potencialidad de la epoxidacion de Sharpless se encuentra en la resolucion cinetica del (E)-14-hexadien-3-o1 (esquema 16) Este sustrato contiene dos enlaces dobles que [onnan parte de seodos sistemas de alcohol alilico
y por tanto potencialmente epoxidables Sin embargo el doble enlace mas sustituishy
do se epoxida mas nipidamente por ser el mas nuc1eofilico La reaccion forma el epoxialcohol que se indica a continuacion con excelente exceso enantioselectivo y
con buen rendimiento (hay que tener en cuenta que el maximo rendimiento quimishyco en cualquier proceso de resoluci6n es del 50)
Me Mel c -)-DIPT CH2CI2I (H O~OH
II
Ti(iPrO)4 fBuOOH ~ (E)-14middothexadien-3-o1 Roo =35 gt95ee
Esquema 16
7 Esterificacion con el catalizador de Otera Los catalizadores de Otera que son tetraorganodiestannoxanos se obtienen
mediante hidrolisis parcial de dihaluros diorganoeswmicos bajo condiciones alcashylinas Usualmente la transesterificaci6n tiene lugar por calentamiento de una mezshy
c1a del alcohol y del ester en un disolvente hidrocarbonado 0 halocarbonado en presencia de cantidades cataliticas del tetraorganodiestannoxano)
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Esquema 17
El mecanismo que se ha propuesto para explicar la reaccion de transesterifishy
cacion se indica en el esquema 1726 La etapa inicial es Ia formacion del a1coxidiesshy
tannoxano 31 por intercambio de los ligandos isotiocianato con eJ alcohol ROH La transesterificaci6n tiene lugar cuando el ester completa la esfera de coordinaci6n
del estafio La coordinaci6n del ester aumenta la reactividad de su grupo carbonilo
aJ ataque nucleofilico del grupo alcoxido vecinal (vease estado de transici6n 32) 10 que origina el producto de transesterificacion y regen era el catalizador por entrada
de una molecula de ROH
8 Empleo del sistema de fi-lactona como grupo acilo enmascarado La preparacion de la p-Iactona 4 no estaba en los planes originales del grupo
de Trost De hecho los autores intentaron la reaccion de macroeiclacion sobre el
sustrato 33 (esquema 18) con una gran variedad de metodos (Yamaguchi Trost
Mukaiyama Keck Mitsunobu Corey-Nicolaou) a fm de obtener el compuesto 34
pero ninguno de estos metodos proporciono esta macrolactona Unicamente con el
26 J Otera N Dan-oh H Nozak~ J Org Chem 1991 565307
J1
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Sintesis de amfidinolido P 64
metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo con un 30 de
rendimiento un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18)
H3C
middotmiddot f
esterificaci6n Corey-Nicolaou
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Esquema 18
Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en masshy
carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo A la postre esta estrateshygia es la que penniti6 a Trost y col completar la sintesis del amfidin6lido P
9 Oxidacion de Dess-Martin Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secunshy
darios en aldehidos 0 cetonas respectivamente2s El reactivo de oxidaci6n se obtieshyne a partir de icido o-yodobenzoico (esquema 19) En primer lugar se obtiene el acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del icido o-yodobenzoico con bromato potasico A continuacion la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona
el reactivo de Dess-Martin EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se
inicia con una etapa de intercambio de ligandos 10 que leva a la formaci6n del
27 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974965614 28 (a) D B Dess] C Martin 1 OrgChem 1983484155 (b) D B Dess J C Martin 1 Am Chern Soc 1991 ]f3 7277
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Sintesis de amfidin6lido P
1)
1 A
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la
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m
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65
intennedio I del esquema 19 A continuaci6n la eliminaci6n de acido acetico en el J
I intennedio IT forma el compuesto carbonilico y el acido acetilyodosobenzoico II
Sintesls del reactivo de Cess-Martin
1-10 e A cO PAc r 0 KBr03 AC20 ~OACC( I
H SO -AcOHeOOH 2 4 ~ OIBX 0 OMp middot
Reacci6n general de oxidaci6n con el reactivo de Oess-Martin
AcOPAc pAC CQOAC + + 2AcOHR)lR2 + 1ampCC( DMP 0 deg
Mecanismo de oxldaci6n
R
~~PAc AcO pJlt~2 + Nmiddot~~OACtransesterificaci6n ~~~OAC + AcOH
R2 ~ ~
R 2
JR AcCJAE H
~~c ~
1 0
010
pAC
N~~ Jl + AcOH ~+ R1 R2 I 0
Esquema 19
60 Sintesis de amjidin6lido P
Si las inducciones asimeticas son opuestas (par disonante 0 par mismatched)
la epoxidacion tendni lugar con bajo estereocontrol mientras que si las inducciones
asimetricas del alcohol alilico secundario y del tartrato cooperan la reaccion transshy
currini con elevado estereocontrol (par consonante 0 par matched) tal y como se
aprecia en el esquema 12 Estos resultados se pueden explicar mediante el modelo
estereoquimico que se dibuja en el esquema 13 El grupo ciclohexilo voluminoso
del estereocentro se coloca en el caso del alcohol de configuraci6n S en una posishy
cion que presenta minima interferencia esterica con el resto de los sustituyentes y
ligandos del complejo quiral En la epoxidacion del (S)-I-ciclohexil-2-buten-l-ol
con el (+)-tartrato de diisopropilo la inducci6n asimetrica del alcohol alilico quiral
y la del tartrato cooperan mutuamente en la consecuci6n de un elevado grado de
esterocontrol Este es pues un caso de par consonante (par matched)
Par consonante en la reaccion de epoxidaciOn de Sharpless
(+)DIPT CH2Clz Ti(iPrO)4 tBuOOH
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ET favorecido epoxidacion rapida
Esquema 13
En la epoxidacion del alcohol de configuraci6n R el voluminoso grupo cicloshy
hexilo se coloca en una situaci6n desfavorable debido a la interacci6n esterica con
un grupo ester del (+)-tartrato tal y como se indica en el esquema 14 E resultado
no es s610 una baja estereoselectividad en la formacion del epoxialcohol sin sino
tambien una menor velocidad de epoxidacion del alcohol R en comparaci6n con el
alcohol S En este sustrato en particular el alcohol S se epoxida con (+)-DIPT 140 veces mas rilpido que el alcohol R En la epoxidaci6n del alcohol aHlico de confishy
guracion S con el (+)-tartrato la inducci6n asimenica del alcohol alilico se opone a
la del tartrato (par disonante 0 par mismatched) y como ninguno de los dos comshy
ponentes del par logra imponer su propia inducci6n asimetrica el resultado es un
bajo nivel de estereocontrol de la reacci6n
I
10
140
p Sinlesis de amfidinolido P 61
l)
)s
sshy5e
50 c
ishy
y 01
Par disonante en la reacci6n de epoxidaci6n de Sharpless
interacc des~von esterica
(+)-OIPT CH2CI2 Ti(iPrO)4 tBuOOH
(R)-1-ciclohexilshyrat 2-buten-1-o1 de
Esta diferencia de velocidad en el epoxidacion de alcoholes aIilicos enantioshymericos permite aplicar el metodo de Sharpless en Ia resolucion cinetica de tal tipo
de alcoholes como se indica en el esquema 15 H R1
reacciOn mas lenta ~O yOH
1--+----- R2
(+)-tartrato
[ R1~0 reacci6n mas rapida OHROH +)-tartrato
R2
clo- R2
con alcohol alilico racemico R1 reaccl6n mas rapida 0tado
bull ~OH sino
R2(-)-tartratomel
Jnfishy
mea R1~ 0 OHreacci6n mas lenta omshy (+ )-tartrato = )s un R2
Esquema 15
I J
orable
~~H I
OR )-O~middotI (5~ I~o RO EO--T -Ti-lf I -Or I ~ 0-0~ I tBu~ sinRO bull 0
estado de transicion desfavorecido reaccion de epoxidaci6n lenta
Esquema 14
t middot 62 Sintesis de amfidin6lido P
La resolucion cinetica de Sharpless es mas dependiente de la estructura del sustrato que la propia reacci6n de epoxidacion asimetrica Sin embargo los alcohoshyles alilicos que se dan a contiouacioo penniten resoluciones cineticas de Sharpless
con excelentes niveles de enantiocontrol
R
~H R~OH~OH RJyOH
R R R R
Un ejemplo de la potencialidad de la epoxidacion de Sharpless se encuentra en la resolucion cinetica del (E)-14-hexadien-3-o1 (esquema 16) Este sustrato contiene dos enlaces dobles que [onnan parte de seodos sistemas de alcohol alilico
y por tanto potencialmente epoxidables Sin embargo el doble enlace mas sustituishy
do se epoxida mas nipidamente por ser el mas nuc1eofilico La reaccion forma el epoxialcohol que se indica a continuacion con excelente exceso enantioselectivo y
con buen rendimiento (hay que tener en cuenta que el maximo rendimiento quimishyco en cualquier proceso de resoluci6n es del 50)
Me Mel c -)-DIPT CH2CI2I (H O~OH
II
Ti(iPrO)4 fBuOOH ~ (E)-14middothexadien-3-o1 Roo =35 gt95ee
Esquema 16
7 Esterificacion con el catalizador de Otera Los catalizadores de Otera que son tetraorganodiestannoxanos se obtienen
mediante hidrolisis parcial de dihaluros diorganoeswmicos bajo condiciones alcashylinas Usualmente la transesterificaci6n tiene lugar por calentamiento de una mezshy
c1a del alcohol y del ester en un disolvente hidrocarbonado 0 halocarbonado en presencia de cantidades cataliticas del tetraorganodiestannoxano)
55
i
p
~I
Jshy
ntra rato qL lieo
ituishy
la eI
voy Ifmishy
)tienen
S alcashy
a mezshy
ido en
63Sintesis de amfidin6lido P
NCS Bu Bu Bu I ~
sn-o-sn-NCS catallzador de Bu~ I I 0-S1Bu OteraSCN-Sn- n
~ I Bu Bu Bu NCS
lR-OH
NCS Bu Bu Bu I _ S -o-Sn-OR
RCOOR -1 I B Bu 1 6-Sn U COORROH Ro-Sn- I B __ RI ~ u
Bu Bu NCS 31
Bu Bu R R ROH f i 1 sit--~--~OR~
-b-I
~BU~Inn Bu NCS
32
Esquema 17
El mecanismo que se ha propuesto para explicar la reaccion de transesterifishy
cacion se indica en el esquema 1726 La etapa inicial es Ia formacion del a1coxidiesshy
tannoxano 31 por intercambio de los ligandos isotiocianato con eJ alcohol ROH La transesterificaci6n tiene lugar cuando el ester completa la esfera de coordinaci6n
del estafio La coordinaci6n del ester aumenta la reactividad de su grupo carbonilo
aJ ataque nucleofilico del grupo alcoxido vecinal (vease estado de transici6n 32) 10 que origina el producto de transesterificacion y regen era el catalizador por entrada
de una molecula de ROH
8 Empleo del sistema de fi-lactona como grupo acilo enmascarado La preparacion de la p-Iactona 4 no estaba en los planes originales del grupo
de Trost De hecho los autores intentaron la reaccion de macroeiclacion sobre el
sustrato 33 (esquema 18) con una gran variedad de metodos (Yamaguchi Trost
Mukaiyama Keck Mitsunobu Corey-Nicolaou) a fm de obtener el compuesto 34
pero ninguno de estos metodos proporciono esta macrolactona Unicamente con el
26 J Otera N Dan-oh H Nozak~ J Org Chem 1991 565307
J1
~ ~
IJI-- -
Sintesis de amfidinolido P 64
metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo con un 30 de
rendimiento un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18)
H3C
middotmiddot f
esterificaci6n Corey-Nicolaou
bull
Esquema 18
Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en masshy
carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo A la postre esta estrateshygia es la que penniti6 a Trost y col completar la sintesis del amfidin6lido P
9 Oxidacion de Dess-Martin Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secunshy
darios en aldehidos 0 cetonas respectivamente2s El reactivo de oxidaci6n se obtieshyne a partir de icido o-yodobenzoico (esquema 19) En primer lugar se obtiene el acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del icido o-yodobenzoico con bromato potasico A continuacion la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona
el reactivo de Dess-Martin EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se
inicia con una etapa de intercambio de ligandos 10 que leva a la formaci6n del
27 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974965614 28 (a) D B Dess] C Martin 1 OrgChem 1983484155 (b) D B Dess J C Martin 1 Am Chern Soc 1991 ]f3 7277
shy
n
1shy
middotf-i ~
dmiddot
Sintesis de amfidin6lido P
1)
1 A
~ R1
2)
~-
el to
la
se el
m
middott -(~ ~ ~ ampt
~i
65
intennedio I del esquema 19 A continuaci6n la eliminaci6n de acido acetico en el J
I intennedio IT forma el compuesto carbonilico y el acido acetilyodosobenzoico II
Sintesls del reactivo de Cess-Martin
1-10 e A cO PAc r 0 KBr03 AC20 ~OACC( I
H SO -AcOHeOOH 2 4 ~ OIBX 0 OMp middot
Reacci6n general de oxidaci6n con el reactivo de Oess-Martin
AcOPAc pAC CQOAC + + 2AcOHR)lR2 + 1ampCC( DMP 0 deg
Mecanismo de oxldaci6n
R
~~PAc AcO pJlt~2 + Nmiddot~~OACtransesterificaci6n ~~~OAC + AcOH
R2 ~ ~
R 2
JR AcCJAE H
~~c ~
1 0
010
pAC
N~~ Jl + AcOH ~+ R1 R2 I 0
Esquema 19
10
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p Sinlesis de amfidinolido P 61
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Par disonante en la reacci6n de epoxidaci6n de Sharpless
interacc des~von esterica
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(R)-1-ciclohexilshyrat 2-buten-1-o1 de
Esta diferencia de velocidad en el epoxidacion de alcoholes aIilicos enantioshymericos permite aplicar el metodo de Sharpless en Ia resolucion cinetica de tal tipo
de alcoholes como se indica en el esquema 15 H R1
reacciOn mas lenta ~O yOH
1--+----- R2
(+)-tartrato
[ R1~0 reacci6n mas rapida OHROH +)-tartrato
R2
clo- R2
con alcohol alilico racemico R1 reaccl6n mas rapida 0tado
bull ~OH sino
R2(-)-tartratomel
Jnfishy
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Esquema 15
I J
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~~H I
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estado de transicion desfavorecido reaccion de epoxidaci6n lenta
Esquema 14
t middot 62 Sintesis de amfidin6lido P
La resolucion cinetica de Sharpless es mas dependiente de la estructura del sustrato que la propia reacci6n de epoxidacion asimetrica Sin embargo los alcohoshyles alilicos que se dan a contiouacioo penniten resoluciones cineticas de Sharpless
con excelentes niveles de enantiocontrol
R
~H R~OH~OH RJyOH
R R R R
Un ejemplo de la potencialidad de la epoxidacion de Sharpless se encuentra en la resolucion cinetica del (E)-14-hexadien-3-o1 (esquema 16) Este sustrato contiene dos enlaces dobles que [onnan parte de seodos sistemas de alcohol alilico
y por tanto potencialmente epoxidables Sin embargo el doble enlace mas sustituishy
do se epoxida mas nipidamente por ser el mas nuc1eofilico La reaccion forma el epoxialcohol que se indica a continuacion con excelente exceso enantioselectivo y
con buen rendimiento (hay que tener en cuenta que el maximo rendimiento quimishyco en cualquier proceso de resoluci6n es del 50)
Me Mel c -)-DIPT CH2CI2I (H O~OH
II
Ti(iPrO)4 fBuOOH ~ (E)-14middothexadien-3-o1 Roo =35 gt95ee
Esquema 16
7 Esterificacion con el catalizador de Otera Los catalizadores de Otera que son tetraorganodiestannoxanos se obtienen
mediante hidrolisis parcial de dihaluros diorganoeswmicos bajo condiciones alcashylinas Usualmente la transesterificaci6n tiene lugar por calentamiento de una mezshy
c1a del alcohol y del ester en un disolvente hidrocarbonado 0 halocarbonado en presencia de cantidades cataliticas del tetraorganodiestannoxano)
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32
Esquema 17
El mecanismo que se ha propuesto para explicar la reaccion de transesterifishy
cacion se indica en el esquema 1726 La etapa inicial es Ia formacion del a1coxidiesshy
tannoxano 31 por intercambio de los ligandos isotiocianato con eJ alcohol ROH La transesterificaci6n tiene lugar cuando el ester completa la esfera de coordinaci6n
del estafio La coordinaci6n del ester aumenta la reactividad de su grupo carbonilo
aJ ataque nucleofilico del grupo alcoxido vecinal (vease estado de transici6n 32) 10 que origina el producto de transesterificacion y regen era el catalizador por entrada
de una molecula de ROH
8 Empleo del sistema de fi-lactona como grupo acilo enmascarado La preparacion de la p-Iactona 4 no estaba en los planes originales del grupo
de Trost De hecho los autores intentaron la reaccion de macroeiclacion sobre el
sustrato 33 (esquema 18) con una gran variedad de metodos (Yamaguchi Trost
Mukaiyama Keck Mitsunobu Corey-Nicolaou) a fm de obtener el compuesto 34
pero ninguno de estos metodos proporciono esta macrolactona Unicamente con el
26 J Otera N Dan-oh H Nozak~ J Org Chem 1991 565307
J1
~ ~
IJI-- -
Sintesis de amfidinolido P 64
metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo con un 30 de
rendimiento un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18)
H3C
middotmiddot f
esterificaci6n Corey-Nicolaou
bull
Esquema 18
Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en masshy
carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo A la postre esta estrateshygia es la que penniti6 a Trost y col completar la sintesis del amfidin6lido P
9 Oxidacion de Dess-Martin Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secunshy
darios en aldehidos 0 cetonas respectivamente2s El reactivo de oxidaci6n se obtieshyne a partir de icido o-yodobenzoico (esquema 19) En primer lugar se obtiene el acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del icido o-yodobenzoico con bromato potasico A continuacion la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona
el reactivo de Dess-Martin EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se
inicia con una etapa de intercambio de ligandos 10 que leva a la formaci6n del
27 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974965614 28 (a) D B Dess] C Martin 1 OrgChem 1983484155 (b) D B Dess J C Martin 1 Am Chern Soc 1991 ]f3 7277
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1)
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m
middott -(~ ~ ~ ampt
~i
65
intennedio I del esquema 19 A continuaci6n la eliminaci6n de acido acetico en el J
I intennedio IT forma el compuesto carbonilico y el acido acetilyodosobenzoico II
Sintesls del reactivo de Cess-Martin
1-10 e A cO PAc r 0 KBr03 AC20 ~OACC( I
H SO -AcOHeOOH 2 4 ~ OIBX 0 OMp middot
Reacci6n general de oxidaci6n con el reactivo de Oess-Martin
AcOPAc pAC CQOAC + + 2AcOHR)lR2 + 1ampCC( DMP 0 deg
Mecanismo de oxldaci6n
R
~~PAc AcO pJlt~2 + Nmiddot~~OACtransesterificaci6n ~~~OAC + AcOH
R2 ~ ~
R 2
JR AcCJAE H
~~c ~
1 0
010
pAC
N~~ Jl + AcOH ~+ R1 R2 I 0
Esquema 19
t middot 62 Sintesis de amfidin6lido P
La resolucion cinetica de Sharpless es mas dependiente de la estructura del sustrato que la propia reacci6n de epoxidacion asimetrica Sin embargo los alcohoshyles alilicos que se dan a contiouacioo penniten resoluciones cineticas de Sharpless
con excelentes niveles de enantiocontrol
R
~H R~OH~OH RJyOH
R R R R
Un ejemplo de la potencialidad de la epoxidacion de Sharpless se encuentra en la resolucion cinetica del (E)-14-hexadien-3-o1 (esquema 16) Este sustrato contiene dos enlaces dobles que [onnan parte de seodos sistemas de alcohol alilico
y por tanto potencialmente epoxidables Sin embargo el doble enlace mas sustituishy
do se epoxida mas nipidamente por ser el mas nuc1eofilico La reaccion forma el epoxialcohol que se indica a continuacion con excelente exceso enantioselectivo y
con buen rendimiento (hay que tener en cuenta que el maximo rendimiento quimishyco en cualquier proceso de resoluci6n es del 50)
Me Mel c -)-DIPT CH2CI2I (H O~OH
II
Ti(iPrO)4 fBuOOH ~ (E)-14middothexadien-3-o1 Roo =35 gt95ee
Esquema 16
7 Esterificacion con el catalizador de Otera Los catalizadores de Otera que son tetraorganodiestannoxanos se obtienen
mediante hidrolisis parcial de dihaluros diorganoeswmicos bajo condiciones alcashylinas Usualmente la transesterificaci6n tiene lugar por calentamiento de una mezshy
c1a del alcohol y del ester en un disolvente hidrocarbonado 0 halocarbonado en presencia de cantidades cataliticas del tetraorganodiestannoxano)
55
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NCS Bu Bu Bu I _ S -o-Sn-OR
RCOOR -1 I B Bu 1 6-Sn U COORROH Ro-Sn- I B __ RI ~ u
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Bu Bu R R ROH f i 1 sit--~--~OR~
-b-I
~BU~Inn Bu NCS
32
Esquema 17
El mecanismo que se ha propuesto para explicar la reaccion de transesterifishy
cacion se indica en el esquema 1726 La etapa inicial es Ia formacion del a1coxidiesshy
tannoxano 31 por intercambio de los ligandos isotiocianato con eJ alcohol ROH La transesterificaci6n tiene lugar cuando el ester completa la esfera de coordinaci6n
del estafio La coordinaci6n del ester aumenta la reactividad de su grupo carbonilo
aJ ataque nucleofilico del grupo alcoxido vecinal (vease estado de transici6n 32) 10 que origina el producto de transesterificacion y regen era el catalizador por entrada
de una molecula de ROH
8 Empleo del sistema de fi-lactona como grupo acilo enmascarado La preparacion de la p-Iactona 4 no estaba en los planes originales del grupo
de Trost De hecho los autores intentaron la reaccion de macroeiclacion sobre el
sustrato 33 (esquema 18) con una gran variedad de metodos (Yamaguchi Trost
Mukaiyama Keck Mitsunobu Corey-Nicolaou) a fm de obtener el compuesto 34
pero ninguno de estos metodos proporciono esta macrolactona Unicamente con el
26 J Otera N Dan-oh H Nozak~ J Org Chem 1991 565307
J1
~ ~
IJI-- -
Sintesis de amfidinolido P 64
metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo con un 30 de
rendimiento un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18)
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esterificaci6n Corey-Nicolaou
bull
Esquema 18
Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en masshy
carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo A la postre esta estrateshygia es la que penniti6 a Trost y col completar la sintesis del amfidin6lido P
9 Oxidacion de Dess-Martin Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secunshy
darios en aldehidos 0 cetonas respectivamente2s El reactivo de oxidaci6n se obtieshyne a partir de icido o-yodobenzoico (esquema 19) En primer lugar se obtiene el acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del icido o-yodobenzoico con bromato potasico A continuacion la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona
el reactivo de Dess-Martin EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se
inicia con una etapa de intercambio de ligandos 10 que leva a la formaci6n del
27 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974965614 28 (a) D B Dess] C Martin 1 OrgChem 1983484155 (b) D B Dess J C Martin 1 Am Chern Soc 1991 ]f3 7277
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1)
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intennedio I del esquema 19 A continuaci6n la eliminaci6n de acido acetico en el J
I intennedio IT forma el compuesto carbonilico y el acido acetilyodosobenzoico II
Sintesls del reactivo de Cess-Martin
1-10 e A cO PAc r 0 KBr03 AC20 ~OACC( I
H SO -AcOHeOOH 2 4 ~ OIBX 0 OMp middot
Reacci6n general de oxidaci6n con el reactivo de Oess-Martin
AcOPAc pAC CQOAC + + 2AcOHR)lR2 + 1ampCC( DMP 0 deg
Mecanismo de oxldaci6n
R
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Esquema 19
55
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-b-I
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32
Esquema 17
El mecanismo que se ha propuesto para explicar la reaccion de transesterifishy
cacion se indica en el esquema 1726 La etapa inicial es Ia formacion del a1coxidiesshy
tannoxano 31 por intercambio de los ligandos isotiocianato con eJ alcohol ROH La transesterificaci6n tiene lugar cuando el ester completa la esfera de coordinaci6n
del estafio La coordinaci6n del ester aumenta la reactividad de su grupo carbonilo
aJ ataque nucleofilico del grupo alcoxido vecinal (vease estado de transici6n 32) 10 que origina el producto de transesterificacion y regen era el catalizador por entrada
de una molecula de ROH
8 Empleo del sistema de fi-lactona como grupo acilo enmascarado La preparacion de la p-Iactona 4 no estaba en los planes originales del grupo
de Trost De hecho los autores intentaron la reaccion de macroeiclacion sobre el
sustrato 33 (esquema 18) con una gran variedad de metodos (Yamaguchi Trost
Mukaiyama Keck Mitsunobu Corey-Nicolaou) a fm de obtener el compuesto 34
pero ninguno de estos metodos proporciono esta macrolactona Unicamente con el
26 J Otera N Dan-oh H Nozak~ J Org Chem 1991 565307
J1
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IJI-- -
Sintesis de amfidinolido P 64
metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo con un 30 de
rendimiento un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18)
H3C
middotmiddot f
esterificaci6n Corey-Nicolaou
bull
Esquema 18
Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en masshy
carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo A la postre esta estrateshygia es la que penniti6 a Trost y col completar la sintesis del amfidin6lido P
9 Oxidacion de Dess-Martin Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secunshy
darios en aldehidos 0 cetonas respectivamente2s El reactivo de oxidaci6n se obtieshyne a partir de icido o-yodobenzoico (esquema 19) En primer lugar se obtiene el acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del icido o-yodobenzoico con bromato potasico A continuacion la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona
el reactivo de Dess-Martin EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se
inicia con una etapa de intercambio de ligandos 10 que leva a la formaci6n del
27 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974965614 28 (a) D B Dess] C Martin 1 OrgChem 1983484155 (b) D B Dess J C Martin 1 Am Chern Soc 1991 ]f3 7277
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Sintesis de amfidin6lido P
1)
1 A
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65
intennedio I del esquema 19 A continuaci6n la eliminaci6n de acido acetico en el J
I intennedio IT forma el compuesto carbonilico y el acido acetilyodosobenzoico II
Sintesls del reactivo de Cess-Martin
1-10 e A cO PAc r 0 KBr03 AC20 ~OACC( I
H SO -AcOHeOOH 2 4 ~ OIBX 0 OMp middot
Reacci6n general de oxidaci6n con el reactivo de Oess-Martin
AcOPAc pAC CQOAC + + 2AcOHR)lR2 + 1ampCC( DMP 0 deg
Mecanismo de oxldaci6n
R
~~PAc AcO pJlt~2 + Nmiddot~~OACtransesterificaci6n ~~~OAC + AcOH
R2 ~ ~
R 2
JR AcCJAE H
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1 0
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N~~ Jl + AcOH ~+ R1 R2 I 0
Esquema 19
IJI-- -
Sintesis de amfidinolido P 64
metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo con un 30 de
rendimiento un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18)
H3C
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Esquema 18
Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en masshy
carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo A la postre esta estrateshygia es la que penniti6 a Trost y col completar la sintesis del amfidin6lido P
9 Oxidacion de Dess-Martin Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secunshy
darios en aldehidos 0 cetonas respectivamente2s El reactivo de oxidaci6n se obtieshyne a partir de icido o-yodobenzoico (esquema 19) En primer lugar se obtiene el acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del icido o-yodobenzoico con bromato potasico A continuacion la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona
el reactivo de Dess-Martin EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se
inicia con una etapa de intercambio de ligandos 10 que leva a la formaci6n del
27 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974965614 28 (a) D B Dess] C Martin 1 OrgChem 1983484155 (b) D B Dess J C Martin 1 Am Chern Soc 1991 ]f3 7277
shy
n
1shy
middotf-i ~
dmiddot
Sintesis de amfidin6lido P
1)
1 A
~ R1
2)
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el to
la
se el
m
middott -(~ ~ ~ ampt
~i
65
intennedio I del esquema 19 A continuaci6n la eliminaci6n de acido acetico en el J
I intennedio IT forma el compuesto carbonilico y el acido acetilyodosobenzoico II
Sintesls del reactivo de Cess-Martin
1-10 e A cO PAc r 0 KBr03 AC20 ~OACC( I
H SO -AcOHeOOH 2 4 ~ OIBX 0 OMp middot
Reacci6n general de oxidaci6n con el reactivo de Oess-Martin
AcOPAc pAC CQOAC + + 2AcOHR)lR2 + 1ampCC( DMP 0 deg
Mecanismo de oxldaci6n
R
~~PAc AcO pJlt~2 + Nmiddot~~OACtransesterificaci6n ~~~OAC + AcOH
R2 ~ ~
R 2
JR AcCJAE H
~~c ~
1 0
010
pAC
N~~ Jl + AcOH ~+ R1 R2 I 0
Esquema 19
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Sintesis de amfidin6lido P
1)
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65
intennedio I del esquema 19 A continuaci6n la eliminaci6n de acido acetico en el J
I intennedio IT forma el compuesto carbonilico y el acido acetilyodosobenzoico II
Sintesls del reactivo de Cess-Martin
1-10 e A cO PAc r 0 KBr03 AC20 ~OACC( I
H SO -AcOHeOOH 2 4 ~ OIBX 0 OMp middot
Reacci6n general de oxidaci6n con el reactivo de Oess-Martin
AcOPAc pAC CQOAC + + 2AcOHR)lR2 + 1ampCC( DMP 0 deg
Mecanismo de oxldaci6n
R
~~PAc AcO pJlt~2 + Nmiddot~~OACtransesterificaci6n ~~~OAC + AcOH
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Esquema 19