sesionanatomoclinicaclinica gaucher hematologia
TRANSCRIPT
Mujer de 33 años de edad remitida a la consulta de Hematología desde Atención Primaria para estudio de trombopenia.
Antecedentes Personales
-H.T.A. en tratamiento con Atenolol.
-Dos embarazos y partos normales.
-No hábitos tóxicos.
-No intervenciones quirúrgicas.
Antecedentes familiares
Dos hijos sanos.
Hermana sin patología conocida.
Madre con artritis reumatoide.
Padre sin patología de interés.
Anamnesis :
Dolores óseos ocasionales desde la infancia sin filiar.
Astenia intensa,
Epistaxis frecuentes que cesaron tras terapia antihipertensiva.
Exploración física:
Buen estado general, buena coloración de piel y mucosas .
Esplenomegalia palpable de 5 traveses.
Hepatomegalia de tres traveses.
No se palpan adenopatias a nivel periférico (cervical, axilar e inguinal).
Extremidades: sin hallazgos de interés.
Analítica básica
■ Hemograma: Hb: 10.9Hb: 10.9 g/dl,leuc: 3670.10 ³/µl (2090N 1340L, 190M), Plt: 54.000.10 ³/µl .Ret: 4.69%.
■ Hemostasia : TP:77% TPTa.: 54.7s.(control:33.5).Fibrinógeno: 316 mg/dl, VSG: 37 mm.
■ Bioquimica:,ac.úrico: 7.3 mg/dl. BT: 1.6mg/dl, ASAT: 70 U/l ,ALAT:65 U/l, GGT: 47 U/l LDH: 539 U/l. Fe: 103 µgr/dl. Ferritina: 645 ng/ml.. Gluc, creatinina e iones: normales, 2 µglobulina: 5.2 mg/l.
Tumores
■ Linfoma ,generalmente variante indolente del linfoma.
■ Leucemias agudas o crónicas■ Mieloma Múltiple y variantes.■ SMPC: Trombocitemia esencial, Metaplasia
mieloide agnogénica, Policitemia vera ■ Tumores esplénicos primarios.■ Metástasis de tumores sólidos.
Infección
■ Virus : hepatitis, mononucleosis infecciosa, CMV.
■ Bacterias : salmonella, brucella, TBC. ■ Parasitos - malaria, schistosomiasis,
toxoplasmosis, leishmaniasis ■ Endocarditis ■ Micosis.
Enf. Infiltrativas no malignas
■ Enfermedad de Gaucher.■ Enfermedad de Niemann-Pick .■ Amiloidosis. ■ Enfermedades de depósito de
glucógeno.■ Histiocitosis.
Hiperesplenismo de causas hematológicas .
■ Anemias hemolíticas agudas y crónicas de distintas etiologias .
■ Drepanocitosis.
■ Tras uso de factor estimulante de colonias granulocíticas.
Anamnesis+analítica básica +esplenomegalia■ Hepatopatía crónica.■ Linfoma indolente■ Linfoma esplénico primario.■ Tricoleucemia.■ Metaplasia mieloide agnogénica.■ SMD con mielofibrosis.■ Tumor esplénico primario■ Metástasis de tumor sólido.■ S. Mononucleósico.■ Lupus eritematoso sistémico.■ Anemia hemolítica crónica hereditaria■ SIDA.
Nuevas determinaciones.
■ Serología HIV, VHB, CMV, EBV, VHC : negativos.
■ Gen hemocromatosis: mutación H63D heterozigoto.
■ Frotis: algún eliptocito y esquistocito, no esferocitos ni esquistocitos.
■ Coombs dir: neg.
■ Inmunofenotipo en SP: CD19+CD5-CD22+CD23+h,CD 25-CD11c-CD10-FMC7+d,CD24+CD20++CD79 ++ CD38+policlonales.
■ ANA: negativo.
Hepatopatía crónica ■ A favor:
– Bicitopenia– Transaminasas y BT ligeramente aumentadas
■ En contra:
– No hipertensión portal: eje esplenoportal de calibre normal.
– No marcadores positivos de VHC, VHB.– No homozigosis para gen hemocromatosis (sólo
heterozigosis para gen H63D).
Linfoma indolente.
■ A favor: ²microglobulina ↑ VSG ↑ esplenomegalia.
■ En contra: – No se objetivan
adenopatias significativas en TAC.
Tricoleucemia
■ A favor: – Esplenomegalia gigante.– Hepatomegalia.– No adenopatías.– Monocitopenia (0.180.10 ³/µl ).
■ En contra:– Inmunofenotipo: CD11,CD25
neg.– No tricoleucocitos en frotis.
SMD + Mielofibrosis
■ A favor: – esplenomegalia +
bicitopenia.
■ En contra: – No displasias en
granulocitos, serie roja ni plaquetaria, no punteado basófilo.
Linfoma esplénico
■ A favor:– esplenomegalia
gigante, ²↑↑↑.
■ En contra:– habitualmente no
hepatomegalia
– inmunofenotipo no sugestivo.
– no linfocitos vellosos en frotis.
Infecciones víricas: CMV, Mononucleosis infecciosa■ A favor:
– esplenomegalia gigante, astenia intensa, , transaminasas ↑↑.
■ En contra: – no linfadenopatías,
no linfocitos activados, serología
negativa.
Lupus eritematoso sistémico
■ A favor : – dolores
articulares/óseos.– VSG ↑ .
■ En contra: – ANA neg.
Anemia hemolítica crónica hereditara
■ A favor:– BT ↑ de pred. Ind.(BT:
1.6mg/dl,BD:0.6mg/dl).– LDH: 548 UI/l– Esplenomegalia
■ En contra: – Frotis no sugestivo: no
esferocitosis , no eliptocitosis ↑, estomatocitosis, etc…
Metástasis de tumor sólido
■ A favor:– Esplenomegalia,
astenia e hiporexia progresiva.
■ En contra:– no evidencia de tumor
solido en TAC, ni en ecografía.
Metaplasia mieloide agnogénica■ A favor:
– Esplenomegalia masiva + hepatomegalia.
– Bicitopenia.– Transaminasas ↑.– Dolores óseos.
■ En contra:– Edad– Frotis no típico: no
dacriocitosis significativa,no eritroblastosis , no blastosis.
Diagnósticos más probables■ 1- Metaplasia mieloide agnogénica:
Mielofibrosis aunque no dacriocitos en SP ni edad típica de aparicion
■ 2- Metástasis de tumor sólido.■ 3- Linfoma esplénico sin expresión
periférica.■ 4- Tbc, Leishmaniasis
Medulograma Medulograma
Medulograma■ Aspirado muy dificultoso
y no es posible cilindro.■ Tras varios intentos se
extrae un producto medular muy escaso. Aspirado blanco??
■ Mielofibrosis?? Esperar la biópsia??
■ Pero observando bien en varios campos………
Medulograma
■ Médula muy hipocelular.
■ Células gandes ( 30-50 micr) con núcleo pequeño ( 10 micr) de cromatina condensada .
■ Citoplasma muy espumoso gris claro-azulado como pergamino o papel de seda arrugado.
-La Enfermedad de Gaucher tipo 1 es la más frecuente de la LSDs (1/40.000- 60.000, según etnias)
-Población Judía Ashkenazi:
-1/450 Enfermos
-1/10-14 Portadores
- Enfermedad rara: <5/10.000 (Europa)
EPIDEMIOLOGIA
Glucocerebrosidasa (- glucosidasa ácida)
Dvir et al; 2003
Gen GBA
Defecto en el gen de la Defecto en el gen de la Glucocerebrosidasa (GBA)Glucocerebrosidasa (GBA)
localizado en la región localizado en la región q21 del cromosoma 1.q21 del cromosoma 1.
Enfermedad de origen genético
Base Citológica
-Gucocerebrósidos: componentes estructurales de membranas celulares.
-Sistema monocito-macrófago: degradación fisiológicade material celular.
-Déficit enzimático: bloqueo en la degradación fisiológicade membranas (eritrocitos principalmente).
-Acumulación de componentes de membranas en lisosomas de macrófagos (LSDs).
Macrófagos
Glucocerebrosidasa: Enzima lisosomal.Glucocerebrosidasa: Enzima lisosomal.Acumulación Acumulación lisosomas sistema monocito-macrófagolisosomas sistema monocito-macrófago
Sistema Monocito-Macrófago:
-Células de Kupffer – Hígado-Macrófagos pulmonares – Pulmones-Osteoclastos - Huesos
Medula Ósea
Hígado
Células de Kuppfer(Hepatocitos no dañados)
Hueso
Osteoclastos
Monocitos
Macrófagos
Bazo
Macrófagos Tisulares
Pulmones
Macrófagos Alveolares
■ Herencia autosómica recesiva:
Enfermedad de origen genético
•Mas de 120 mutaciones descritas. Las más Mas de 120 mutaciones descritas. Las más frecuentes: N370S y L444P, 84GG , frecuentes: N370S y L444P, 84GG , IVS2+1IVS2+1
Variantes de la Enfermedad de Gaucher
•No neuropática (adulto) – Tipo I
•Neuropática:
•Neuropática Aguda (Infantil) – Tipo II
•Neuropática Subaguda (Crónica, juvenil) – Tipo III
Asintomático Tipo 1 Tipo 3Tipo 2
No Neuropática Neuropática
Gravedad
Diagnostico enzimático
Diagnóstico confirmatorio de la E. de Gaucher
-Medición de la actividad glucocerebrosidasa (-Glucosiddasa acida)
Cultivos de Fibroblastos
Cultivos de Leucocitos de sangre periférica
- Resultado compatible con EG:Actividad GBA ≤ 30% del normal
Beutler et al Blood 1990
ESTUDIO GENETICO FAMILIAR DE PADRES, HERMANA E HIJOS
■ Hermana: Mutación N370 pos.homozigoto
■ 2 hijos: Mutación N370 pos.heterozigoto
■ Padre: Mutación N370 pos.heterozigoto■ Madre: Mutación N370
pos.heterozigoto
Enfermedad de Gaucher
Clínica:•Alteración hematológica/bioquímica •Afectación visceral•Afectación ósea•Afectación pulmonar•Afectación cardiovascular•Afectación neurológica.
Gran Impacto en: Calidad de Vida
Afectación visceral
■Esplenomegalia (90 %)
■Aumento de volumen esplénico x 5-75,
■ media :x15
■ Sintomas de Hiperesplenismo
■Infartos esplénicos
■Fibrosis
Afectación visceral
■ Hepatomegalia (75%)– Aumento del volumen hepático: x2-3– Daño local en hepatocitos y obstrucción
del sistema hepático-biliar debido a infiltración de células de Gaucher
– Función hepática mantenida– Hipertensión portal (no frec.)
– Fibrosis
Afectación pulmonar y cardiovascular
■ Afectación pulmonar.■ 1- Cels. Gaucher en alveolos.■ 2- Paso a intersticio: enf intesticial.■ 3- Oclusion de capilares pulmonares.■ 4- Hipertensión pulmonar y
enfermedad cardiovascular.
Afectación neurológica.■ Sólo en tipo II y III.■ Disfunción oculomotora.■ Paresia/parálisis bulbar.■ Mioclonias.■ Disfagia.■ Demencia, etc…..
■ La enferma: exploracion neurologica normal confirmada por neurólogo.
“Los efectos de la Enfermedad de Gaucher no neuropática sobre el esqueleto son probablemente los aspectos menos entendidos de la enfermedad, pero son los mas incapacietantes y tienen un impacto negativo sobre la calidad de vida del paciente”
Wenstrup et al. 2002; Pastores et al 2000; Stowens et al. 1985
Afectación esquelética
Afectación esquelética
■ Infiltración en médula ósea por Células de Gaucher (Erosión y compromiso vascular)
- Presión mecánica intraósea.
- Liberación de enzimas y otras sustancias por las Células de Gaucher (IL-6, IL-10)
Afectación esquelética
■ Remodelación inadecuada■ Desmineralización cortical y pérdida de hueso
trabecular ■ Osteopenia.■ Lesiones líticas .■ Compresión vertebral.■ Crisis óseas (Pseudo-osteomielitis).■ Osteonecrosis o necrosis avascular.
Cabeza femoral, fémur distal, tibia proximal.
■ Fracturas patológicas■ Niños: retraso en crecimiento
Variantes y clínicaVariantes y clínica
Edad de inicioEdad de inicio InfanciaInfancia// InfanciaInfancia InfanciaInfancia
Edad adultaEdad adulta
EsEsplenomegalplenomegaliaia + + +++ +++ ++++ + + +++ +++
HepatomegalHepatomegaliaia + + +++ +++ ++++ + + +++ +++
Afectación esqueléticaAfectación esquelética// - - +++ +++ ---- ++ ++ +++ +++
Crisis óseasCrisis óseas
Afectación SNCAfectación SNC -- ++++++ + + +++ +++
((1ª - 5ª decada1ª - 5ª decada))
Expectativa de vidaExpectativa de vida 6 6 aa 80 80+ años+ años ~2 ~2 añosaños 2 2 a a 60 60 añosaños
Alcance demográficoAlcance demográfico// PanétnicaPanétnica PanétnicaPanétnica PanétnicaPanétnica
Grupos étnicosGrupos étnicos Judíos Judíos AshkenaziAshkenazi NorrbottnianNorrbottnian
FreFrecuenciacuencia ~ 1/60,000 ~ 1/60,000 a a 1/200,0001/200,000 1/100,0001/100,000 1/50,0001/50,000
~ 1/500 ~ 1/500 aa 1/1,000 ( 1/1,000 (JJA)A)
ClClíínicanica TTiippoo II TTiippoo IIII TTiippoo IIIIII
Enfermedad de Gaucher tipo I
■ Es la variedad más frecuente 90%■ Es la variedad no neuropática.■ La que mejor responde al tto. E.
sustitutivo■ Curso clínico variable.■ Asintomáticos de por vida.
Tratamiento de la E.G.
■ Antes: Esplenectomia ■ Desde 1993 tto con glucosidasa
recombinante : IMIGLUCERASA 60 UI/kg cada 15 dias
o bien oral por inhibición del sustrato(2002) de la enzima deficiente (Miglustat).
■ Apenas efectos secundarios.■ Respuesta muy favorable en casi todos los
pacientes con E.G. tipo I
Indicaciones registradas de Consenso Internacional
■ Niños sintomáticos y/o■ Hígado > 2.5 veces y/o■ Bazo > 15 veces y/o■ Enfermedad ósea radiológica y/o■ Cifra de plaquetas menor de 60.000/µl.
A favor de tratar ya:
■ Síntomas: gran esplenomegalia, dolores óseos.
■ Plaquetas bajas.
■ Afectación ósea radiológica.
A favor de tratar en Hermana
■ Apenas hepatoesplenomegalia ,anemia ni trombopenia .
■ Pero sí alteraciones óseas radiológicas y dolores óseos.
RESPUESTA A TTO.
Inicio de tto enzimatico sustitutivo con IMIGLUCERASA a 60 UI / Kg cada 2 semanas.
Desaparición de la astenia a los 15 días.Menos dolores óseos.
Desaparición de la hiporexia : aumento de peso
Objetivos panel internacional de expertos.
Hemoglobina:
Plaquetas:
Bazo:
Hígado:
Afectación ósea:
Quitotriosidasa:
Aumentar la cifra en 2.1 gr/dl en 12 meses
Aumentar la cifra 80% en 12 meses
Reducción 34% en 12 meses
Reducción 20% en 12 meses
En dos años :52% pacientes sin dolores óseos y 94% paciente sin crisis óseasIncrementos en DEXA en 3-5 a.
a los 24 meses: descenso de 70%
Evolución quitotriosidasa
■ Al inicio del tto: 3060 nmol/mlxh.■ Tras 6 meses: 1750 nmol/mlxh ■ Tras 16 meses: 252 nmol/mlxh
( descenso de 92% en 16 meses)
Menos dolores óseos.
DEXA sin mejoria apreciable.
Afectación Osea
115.054.050.060.0Plaquetas (x10³/µl)
-1750-3060Quitotriosidasa
1 trav.--3 trav.Hígado
2 trav --5 trav. Bazo
12.412.611.510.2 Hb (g/dl)
1 año6meses3 meses
Inicio tto
Resultados de la TSE