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segunda sesin-tema 2: METABOLISMO Y EXCRECIN DE FRMACOS

SEMINARIO MECANISMOS DE ACCION DE LOS FRMACOS Y SUS INTERACCIONESMs. C Jorge Luis Daz Ortega1Constituye un proceso de detoxificacin por el que cualquier frmaco o molcula extraa al organismo (xenobitico) experimenta diversas transformaciones qumicas que tienden a incrementar su solubilidad en agua con el objeto de facilitar su eliminacinmetabolismoFRMACOReaccionesmetablicasMETABOLITOSHIDROSOLUBLES2Proceso bioqumico por el cual los frmacos se transforman en otras sustancias: Ms polares, Ms hidrosolubles Ms fcilmente eliminablesLa mayora de las Rx de Fcos tienen lugar en la fraccin microsomal del hgado . Otros tejidos como rin, mucosa intestinal, pulmn, placenta.... tambin tienen capacidad metabolizadora.metabolismo3

metabolismo4

metabolismo5 PROCESOS METABLICOS DE FASE IReacciones enzimticas que llevan al desenmascaramiento o introduccin de grupos polares. PROCESOS METABLICOS DE FASE IIReacciones de conjugacin de los metabolitos producidos en los procesos de fase I con molculas endgenas de alta polaridad.PROCESOS METABLICOS - FASES6PROCESOS METABLICOS DE FASE I Oxidaciones microsomalesNADPH + H+ + O2 + FCO NADP+ + H2O + Droga oxidadaSon catalizadas por el sistema enzimtico denominado citocromo P450 (Cit P450)El sistema requiere para su funcionamiento:- La hemoprotena (la Cit P450)- La Cit P450 reductasa- NADPH- Fosfatidil colinaOxgeno molecularLas enzimas microsomales (por ejemplo, citocromo P 450) se encuentran en las membranas del retculo endoplsmico liso de clulas del hgado, rin, pulmn y mucosa intestinal. .

ECUACIN GENERAL DE OXIDACIN:7Ciclo del Citocromo P450 en las oxidaciones farmacolgicas. RH, frmaco original; ROH, metabolito oxidado

Hidroxilacin aromtica Oxidaciones allicas, benclicas y proparglicas Oxidacin de alquenos y alquinos Oxidacin de cadenas hidrocarbonadas Desalquilaciones de aminas, teres y tioteres Oxidacin de aminas y derivados de azufre DeshalogenacinOxidaciones catalizadas por el sistema de la Citocromo P45012Sobre los Citocromos p450Los citocromo P450 se designan con la raz CYP, seguida de un nmero arbigo, una letra y un segundo nmero que indica familia, subfamilia e isoformaSe conocen 13 familias de CYP. En el ser humano las principales enzimas transformadas de los xenobiticos pertenecen a las familias 1,2,3De todas las CYP: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4 parecen las formas ms importantes, representan cerca del 15; 4; 1; 20; 5; 10 Y 30%.CYP3A4Es la isoforma ms comn representa el 30-60% de isoenzimas a nivel heptico y 70% de las formas intestinales.Interviene en la biotransformacin de casi todos los frmacos y se expresa a niveles notables fuera del hgado

CYP2D6Se ha asociado con el metabolismo de muchos farmacos entre ellos los antagonistas de los receptores -adrenrgicosLa desmetilacin de los antidepresivos triciclicosLa desmetilacin de la codeina a morfinaFASE I: OXIDACIONES NO MICROSOMALESLas enzimas no microsomales (amidasas, esterasas,conjugasas, flavoproteinoxidasas) se hallan en el citoplasmay mitocondrias de clulas hepticas y de otrostejidos y catalizan algunas oxidaciones y reducciones,muchas reacciones hidrolticas y todas las reaccionesde conjugacin, excepto la conjugacin con el cidoglucurnico.

Noradrenalina DESAMINACIN OXIDATIVACatalizadas por la monoaminooxidasa (MAO), la cual pertenece tambin a la familia de las flavoprotenas.Es de localizacin mitocondrial, especializada en la degradacin de aminas bigenas.Las aminas 1 son convertidas en aldehdos, los cuales pueden seguir oxidndose a cidos carboxlicos Oxidaciones no microsomales17 REDUCCIONESSon catalizadas por la NADPH citocromo C reductasa y otras enzimas no especficas.

18Reacciones de Fase IISi los metabolitos que se producen durante las reacciones de fase I son lo suficientemente polares, estos se excretan fcilmente por el rin. Si esto no ocurre, los metabolitos sufren una reaccin llamada de fase II, en la que se conjugan con un sustrato endgeno altamente polar.El principal sitio de conjugacin es el hgado, aunque puede ocurrir tambin en el intestino. A los metabolitos formados a partir de estas reacciones se les dificulta su paso a travs de la membrana, son inactivos y ms polares, por lo que se excretan con mayor facilidad, por el rin o a travs del hgado por la bilisPROCESOS METABLICOS DE FASE II

GLUCURONIZACINEl cido glucurnico es un metabolito resultante de la oxidacin de la glucosaEs la ruta de eliminacin ms importante de la mayor parte de los frmacos y productos endgenos

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PROCESOS METABLICOS DE LA FASE IICONSECUENCIAS DEL METABOLISMO DE FASE I INACTIVACIN DEL FCO. CONVERSIN DE UN PRODUCTO INACTIVO (PROFRMACO) EN OTRO ACTIVO. CONVERSIN DE UN PRODUCTO ACTIVO EN OTRO ACTIVO. CONVERSIN DE UN PRODUCTO ACTIVO EN UN TXICO.22Consecuencias del metabolismo fase IITransferencia de moleculas polares a los metabolitos de la fase I del metabolismo de los frmacos.Los molculas endogenas polares agregados son el cido glucurnico, (tambin acetil, sulfato, glutatin, etc)Producir metabolitos inactivosProducir metabolitos muy hidrosolubles y excretables

Fase IIFase IIFase IIFase IFACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO DE LOS FRMACOSFactores genticos : El polimorfismo gentico, explica porque el metabolismo de un mismo frmaco puede ser distinto en los individuosFactores fisiolgicos: Edad, sexo, raza, gestacin, estres.Factores ambientales: Desnutricin, cambios hormonales, exposicin a qumicos, drogadiccin Factores farmacolgicos: (induccin/inhibicin del metabolismo). Factores patolgicos. biotransformacin: Insuficiencia heptica, Insuf renal, hipoxemia (EPOC, edema pulmonar, etc) la biotransformacin : Hipertiroidismo, fiebre alta, uremia, injuria cardiaca

25Factores genticosExisten diferencias individuales respecto a la velocidad con que las personas metabolizan los frmacos.La acetilacin en el hgado (la actividad de la N-acetiltransferasa) est determinada genticamente por un gen recesivo. Los acetiladores lentos son ms susceptibles a presentar reacciones adversas por incremento de las concentraciones del frmaco. Estos pacientes deben recibir dosis menores que los acetiladores rpidos o, de ser posible, evitar su uso.La isoniacida, hidralacina, nitrazepam, dapsona, sulfasalacina y otras sulfonamidas, son medicamentos metabolizados por acetilacin.FACTORES FISIOLGICOS

27INDUCCIN/INHIBICIN DEL METABOLISMOFACTORES EXGENOS QUE AUMENTA O DISMINUYEN LOS NIVELES DE ENZIMAS METABOLICAS: CYP, UDP-GLUCORONIL TRANSFERASA, GLUTATION TRANSFERASAFRMACOS :(FENOBARBITAL)ALIMENTOS (COLES DE BRUSELAS, REPOLLO, ZUMO DE POMELO)TXICOS (TABACO, BENZOPIRENOS)28INDUCCIN DEL METABOLISMO

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Isoenzimas del Cit P450 y sus sustratos30Isoenzimas del Cit P450 y sus inductores e inhibidores

Interaccin Fco-FCoPor ejemplo, la eritromicina inhibe el metabolismo de la carbamazepina con el consiguiente aumento de su concentracin y la aparicin de signos de toxicidadANALIZAR:Por qu?Porque las interacciones medicamentosas?Compuestos que comparten una misma ruta de biotransformacin (por ejemplo son sustratos de un mismo CYP), y lo hacen mayoritariamente a travs de una sola ruta, son compuestos claramente candidatos a presentar fenmenos de interaccin frmaco-frmacoEstas interacciones pueden ser potencialmente peligrosas cuando se administran frmacos con un intervalo teraputico estrecho o en pacientes con factores predisponentes.Induccin enzimticaEs el resultado de una mayor sntesis de enzimas del citocromo P450 tras la exposicin duradera a un agente inductor, incrementando as la tasa de biotransformacin y la disminucin de la disponibilidad y actividad del frmaco original, o bien aumentando la toxicidad del frmaco en el caso de que su biotransformacin de lugar a metabolitos activos.Induccin enzimticaUna metabolizacin ms activa no se correlaciona siempre con una disminucin de la toxicidad. La induccin puede tener consecuencias negativas al favorecer la aparicin de metabolitos txicos. Ejem. el efecto inductor que causa la ingesta crnica de alcohol en el metabolismo del paracetamol cuyos metabolitos de fase I son los principales causantes de su toxicidad.Por ello, el efecto hepatotxico del paracetamol es mayor en alcohlicos ya que en ellos tiene lugar una mayor sntesis de un metabolito reactivo, N-acetil-p-benzoquinoneimida, mediado por CYP2E1.Inhibicin enzimticaConsiste en una reduccin de la actividad de los enzimas microsmicos tras la administracin de un agente inhibidor, ya sea un frmaco u otra sustancia.La inhibicin de las enzimas CYP ocasionan mayores concentraciones plasmticas del frmaco original, prolongacin del efecto, mayor incidencia de toxicidad.La inhibicin es un proceso ms rpido que la induccin. Puede ser: Competitiva (ambos fcos van al mismo sitio de accin de la enzima), No competitiva (Cuando uno de ellos forma un complejo Enz-farm y en otro lugar de la enzima que no es el sitio activo del otro frmaco. Inhibicin suicida o irreversible cuando uno de los frmacos se une covalentemente (enlace fuerte) con la enzima causando su destruccin.

.EXCRECIN Al proceso por el cual un frmaco o un metabolito se eliminan del organismo, sin que se modifique ms su estructura qumica, se le denomina excrecin.MECANISMOS DE EXCRESIONEliminacin renal (filtracin glomerular, secrecintubular activa o reabsorcin tubular pasiva).Eliminacin heptica (metabolismo heptico y excrecin por las vas biliares).37RiNFiltracin glomerular. Es la ruta ms comn de eliminacin renal. El filtrado glomerular contiene solutos de bajo peso molecular (menos de 66 000). Slo el frmaco en forma libre se elimina por filtracin glomerular.Las protenas plasmticas y el frmaco unido a estas, no atraviesan el glomruloRINSecrecin activa. Existen mecanismos para la secrecin de cidos y bases hacia el fluido tubular en las clulas del tbulo proximal. El mecanismo de transporte de cidos excreta fenoles endgenos, sulfatos y glucurnidos, as como frmacos con caractersticas cidas como la penicilina, las sulfonamidas y el probenecid. El mecanismo de transporte de bases orgnicas elimina drogas bsicas como la quinidina y cimetidina.RINReabsorcin tubular pasivaEl tbulo renal se comporta como una barrera lipdica que separa frmacos a altas concentraciones en la luz tubular y a bajas concentraciones en el lquido intersticial y en el plasma.La diuresis tiene influencia sobre la reabsorcin tubular (la disminuye) debido a que disminuye el gradiente de concentracin.La fraccin no ionizada de cidos o bases dbiles experimentan una reabsorcin tubular pasiva en los tbulos contorneados proximal y distal. Este proceso es pH dependiente.La alcalinizacin de la orina produce un aumento en la excrecin de cidos dbiles y su acidificacin, incrementa la excrecin de bases dbiles (el equilibrio se desplaza hacia la forma ionizada y la reabsorcin disminuye).EXCESION BILIAR Y FECALLos metabolitos que se forman en el hgado y se excretan por la bilis pueden eliminarse por las heces fecales.No obstante, lo ms frecuente es que estas sustancias se reabsorban hacia la sangre (Circulacin enteroheptica) y luego sean excretadas mediante la orina.ELIMINACIN DE FRMACOS POR OTRAS VAS Pulmn (sustancias voltiles) Leche Materna. Difusin pasiva (grado de ionizacin, del gradiente de concentracin, liposolubilidad y del peso molecular) Saliva. difusin pasiva42PARMETROS DE ELIMINACIN Ke, Constante de eliminacin: indica en trminos porcentuales la velocidad a la que se elimina un frmaco. Vida media de eliminacin: tiempo que tarda una determinada concentracin plasmtica en reducirse a la mitad Aclaramiento: Volumen aparente de plasma que queda depurado por unidad de tiempo43