sepsis 2015-i

SEPSIS-‐1: Fisiopatología, Mediadores, Diagnós;co y Tratamiento.

Dra. Beatriz Galván Guijo Hospital Universitario La Paz

Departamento de Cirugía UAM

SIRS INFECCIÓN

The ACCP/SCCM Consensus Conference CommiGee. Chest. 1992;101:1644-‐1655.

BACTERIAS

HONGOS

PARÁSITOS

VIRUS

OTROS

SEPSIS

PANCREATITIS

TRAUMA

QUEMADOS

OTROS

SIRS. Infección. Sepsis

* Sepsis: Respuesta inflamatoria sistémica causada por una infección. Precisa de la presencia de:

•  dos o más síntomas de los que definen al SIRS. •  de una infección confirmada microbiológicamente.

* Sepsis Grave: Sepsis que cursa con hipoperfusión, hipotensión inducida por sepsis, o disfunción de órganos.

* Shock sép;co: Hipotensión inducida por sepsis que persiste a pesar de un adecuado aporte de fluidos. Requiere la administración de vasopresores.

* SIRS: al menos dos de:

* Síndrome de Disfunción Mul;orgánica: Alteración progresiva de la función de los órganos de un paciente, con enfermedad aguda grave, incapaz de mantener su homeostasis sin ayudas.

•  Fiebre: Tª > 38ºC o Hipotermia < 36ºC

•  Taquicardia: Fc > 90 lpm •  Leucocitosis > 12.000, o Leucopenia < 4.000 o nº de cayados > 10% •  Hiperventilación: Fr > 20 rpm, o Hipocapnia: PaCO2 < 32 torr

Conferencia Consenso 1991 (ACCM, SCCM)

Hipotensión inducida por sepsis: PAS < 90 mmHg, o PAM <70 mmHg, o descenso > 40 mmHg de la presión arterial habitual, en ausencia de otras causas de hipotensión.

Hipoperfusión ;sular: §  Lactato > 2 mmol/L §  Enlentecimiento del relleno capilar §  Alteración de conciencia



Disfunción de órganos: Renal: •  Diuresis < 0,5 ml/Kg/h durante más de dos horas a

pesar de adecuado aporte de fluidos. •  CreaWnina plasmáWca >2,0 mg/dl

Pulmonar: •  PaO2/FiO2 < 250 en ausencia de neumonía •  PaO2/FiO2 < 200 en presencia de neumonía

Cirdulatorio: •  Hipotensión inducida por sepsis que persiste durante más de una hora , pese a la reposición de volumen •  Necesidad de vasopresores. •  SvcO2< 70%. Hiperlactacidemia

Coagulación: •  Plaquetas < 100.000 •  Coagulopa]a ( INR > 1,5 o TTP > 60 segundos)

Hepá;co: •  Bilirrubina plasmáWca > 2 mg/dl

Intes;nal: Íleo Neurológico: Alteración de conciencia

Conferencia internacional para las definiciones de SEPSIS: 2001 (ACCP/SCCM/ESICM/ATS/SIS)

Dr. Richard Phillip Dellinger Dr. Mitchell Levy

Las definiciones son sólidas, pero demasiado amplias,

poco específicas y no valen para precisar el estadio de

respuesta del huésped o el pronós;co.

Se propone: • Ampliar el listado de signos y síntomas para el diagnós;co de la Sepsis

• Un nuevo sistema de valoración, PIRO: Predisposición, Infección, Respuesta y Disfunción de Órganos

Conferencia Consenso 2001 (SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS)

Sepsis: presencia (probable o documentada) de una infección que se acompaña de manifestaciones sistémicas:

•  Generales •  Inflamatorias •  Hemodinámicas •  Disfunción de órganos •  Perfusión Wsular

General variables

Crit Care Med 2003; 31:1250 –1256

Generales: §  Tª > 38,3ºC o < 36ºC §  Frecuencia cardíaca > 90 lpm §  Taquipnea: F respiratoria > 20 rpm / PCO2 < 32 torr §  Alteración del nivel de conciencia §  Edema significaWvo o balance + de líquidos > 20 ml/Kg/24h §  Hiperglucemia > 140 mg/dl en ausencia de diabetes

Inflamatorios: §  Leucocitosis > 12.000 o Leucopenia <4000 §  Leucocitos normales pero > 10% de formas inmaduras §  PCR más de dos veces su valor normal §  Procalcitonina más de dos veces su valor normal

Hemodinámicos: §  Hipotensión arterial ( TAS < 90 mmHg, PAM <70 mmHg o

descenso > 40 mmHg en adultos Disfunción de órganos:

§  Hipoxemia PO2 / FiO2 < 300 §  Oliguria: diuresis < 0,5 ml/K/h durante 2h, §  Incremento de la creaWnina sérica > 0,5 mg/ml §  Alteraciones de la coagulación: INR > 1,5 o TTPa > 60s §  Trombocitopenia < 100.000 §  Ileo §  Hiperbilirrubinemia > 2 mg/ml

Alteraciones en la perfusión: Hiperlactacidemia > 1 mmol/L


Las definiciones de Sepsis Grave y Shock Sép;co no se modifican


Sistema para estra+ficar los pacientes con sepsis por: *el riesgo basal para tener una mala evolución *potencial respuesta a la terapia

Sistema PIRO

Presente Futuro

Predisposición Edad, sexo, patología previa, estado inmunológico, etc

Polimorfismos genéticos

Infección Cultivos y sensibilidad de los microorganismos

Ensayos sobre productos bacterianos, genes transcriptores

Respuesta SIRS, otros signos de sepsis, PCR, PCT

Terapias contra mediadores especíicos

Disfunción

Orgánica

MODS, SOFA, etc Terapias anticipadas sobre mediadores precoces, gérmenes,

Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al; SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS:2001SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS Interna;onal Sepsis Defini;ons Conference. Crit Care Med 2003; 31:1250–1256

Sepsis: disfunción orgánica, que compromete la vida, secundaria a la respuesta del organismo frente a una infección. Se suprimen: los criterios de SRIS para definir la sepsis, y el concepto de Sepsis grave. Shock Sép;co permanece igual:

Hipotensión inducida por sepsis que no responde al aporte de volumen y requiere la administración de fármacos vasoacWvos. Cursa con signos de

hipoperfusión Wsular

Nuevas Definiciones 2015-‐2016

19.000.000 casos al año

1.400 muertos / día > 500.000 / año

En el mundo…

Sepsis: 367 casos/ 100.000 personas/año

Sepsis grave: 104/ 100.000 personas/año

Shock Sép;co: 31 casos / 100.000personas/añ

En España…

Sepsis grave:

Shock Sép;co:

En España la mortalidad…

20,7%

45,7%

Incremento anual del 13%

David F. Gaieski Crit Care Med 2013; 41:1167–117

Incidencia

David F. Gaieski Crit Care Med 2013; 41:1167–117

Rela;va

Global

Mortalidad

FISIOPATOLOGÍA

AGRESIÓN INICIAL

RESPUESTA SISTÉMICA

Respuesta local antiinflamatoria

Respuesta local proinflamatoria

CARS SIRS MARS

Mediadores proinflamatorios

Mediadores antiinflamatorios

AGRESIÓN INICIAL

HOMEOSTASIS

Respuesta proinflamatoria descontrolada

Respuesta an;inflamatoria descontrolada

Respuesta a la Infección en la sepsis: - Respuesta sistémica que compromete órganos y tejidos

alejados del sitio de la infección (injuria tisular)

- Falla la regulación de la respuesta inflamatoria normal:

liberación masiva y no controlada de mediadores

proinflamatorios y antiinflamatorios

Consecuencias de la respuesta: - Destrucción de gérmenes

- Lesión endotelial

- Disfunción de órganos

RESPUESTA HUMORAL RESPUESTA CELULAR

LESIÓN ENDOTELIAL

PAMP-receptores celulares

COAGULACIÓN/FIBRINOLISIS QUININAS COMPLEMENTO

MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN

EFECTOS BIOLÓGICOS

RESPUESTA CELULAR:

CÉLULAS DEL SMF

* Monocitos

* Macrófagos

* Células dendríticas

CÉLULAS LINFOIDES

* NK

* Linfocitos T y B,

GRANULOCITOS

* Polimorfonucleares

CÉLULAS ENDOTELIALES

PLAQUETAS

PRRs: RECEPTORES

PAMPs Lipopolisacárido (Gram-‐) Pep;doglicano, Ác.Lipoteicoico (Gram+) Zymosano (Hongos) Mananos (Hongos)

TLRs (toll-‐like receptors) NOD-‐LRR (nucleo;de-‐olgomeriza;on domain leucine-‐ rich)

RIG-‐I (re;noic-‐acid-‐inducible I) TREM-‐1 (triggering receptor expressed on myeloid )

CD14-‐ CD14s MDL-‐1 (myeloid DAP12-‐associa;ng lec;n) HLA-‐I, II BCR (cell B receptor)

Reconocimiento de la señal….

Tipos de moléculas asociadas a patógenos, procedencia y receptores

PAMPs Origen microbiano Receptor LPS Pared del Gram - TLR4,CD14,TREM-1,receptor de

integrina β2

Ac Lipoteicoico Pared del Gram + TLR2

Mananos Pared del hongo Receptor de mananosa, proteinas fijadoras de manano

Peptidoglicano Pared bacteriana TLR2, PGRP, NDO

Zimosan Hongos TLR2, TLR6

Lipoproteinas Pared bacteriana TLR2

Desconocido Compuesto de superficie en la Neisseria

TLR1, TLR2

Flagelos Bacterias TLR5

RNA RNA Viral TLR3

Núcleo

Membrana celular:

TLR4

MyD88

Cascada de las cinasas

Degradación del Ikβ

NF-kβ I kβ

Inducción de la transcripción

Promotor

LPS-‐LBP CD14

Monocitos,

Granulocitos,

linfocitos

TREM-1 DAP 12

CDII2/CD18

CD14

N0D1/N0D2

Genes para producir:

•  citoquinas: TNFα, IL-1β, •  moléculas de adhesión •  iNOS, ciclooxigenasa •  quimiocinas

Respuesta innata: La más precoz. Entre los PAMP microbianos y sus receptores celulares TLR (toll-like receptors) correspondientes. Da lugar a la producción de las citoquinas que van a iniciar la respuesta. Respuesta adapta;va: Los microorganismos estimulan la respuesta humoral específica y la celular adaptativa amplificando la respuesta innata:

Linfocitos T: Colaboradores o CD4+: Th1 proinflamatorios (IL-2, ITF-γ) Th2 antiinflamatorios (IL-4, IL-5,IL-10) Citotóxicos o CD8+: apoptosis

Linfocitos B: producen inmunoglobulinas que se unen a los microorganismos facilitando su presentación a las células NK y neutrófilos para su destrucción.

ü  Son proteina pequeñas producidas sobre todo por los macrófagos pero también

por

los linfocitos , NK, células, dendrí;cas, células endoteliales.

ü  Promueven y regulan la respuesta inflamatoria

ü  Son pleomórficas: producidas por disWntas células, Wenen funciones similares y dianas

múlWples.

ü  Pueden ser pro-‐inflamatorias o an;-‐inflamatorias.

ü  Tienen acción autocrina, paracrina y endocrina. ü  Actúan a modo de cascada amplificando la respuesta.

ü  Una vez liberadas interrelacionan con receptores altamente específicos en la

membrana celular en los tejidos y células diana.

ü  Tienen efectos directos sobre la célula endotelial, inducen la producción de NO, FT, la

expresión de moléculas de adhesión leucocito-‐endotelial, y la autorregulación de la

trombomodulina

Mediadores de la Inflamación: CITOQUINAS

Mediadores primarios de la inflamación: CITOQUINAS

Inflamatorias: macrófagos, neutrófilos, linfocito Th1 v  TNF-α, IFN-γ, G-CSF, GM-CSF, MIF v  IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18, IL-2, IL-15 v  Oxido-nítrico sintetasa, Ciclooxigenasa 2

Antiinflamatorias: producidas por los linfocitos Th2, inhiben la síntesis o bloquean la acción de IL-1β, TNFα y otras citoquinas proinflamatorias:

v  IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-8, IL-11, IL-6 y TGF- β v  Antagonistas de los receptores de la IL-1β (IL-1ra) v  Receptores solubles para IL-1, TNFα: R-I y R-II, IL-8

Mediadores secundarios de la inflamación MEDIADORES LIPÍDICOS:

•  Metabolitos del ácido araquidónico: (Fosfolipasa A2) - Prostaglandinas: PGE2, PGE4, PGD2, PGF2

- Tromboxanos: TXA2, TXB2 - Leucotrienos: B4, C4, D4

•  PAF

RLO (Neutrófilo-‐ Xan+na oxidasa) : - NO, NOS, iNOS

- Anión superóxido: O2- - Peróxido de Hidrógeno: H2O2 - Radical hidroxílico: HO

MOLÉCULAS DE ADHESIÓN (Endotelio) : - Selectinas (ELAM-1), Integrinas (CD-11, CD-18), Inmunoglobulinas ( ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1)

PROTEINASAS: - Elastasa, Colagenasa, Catepsinasa, 1-PA, etc.

(Ciclooxigenasa)

(Lipoxigenasa)

Bacteria PAMS

+IL1 +IFN +IL2 +IL3 -‐ IL4 GM-‐CSF

IL 1 TNF IL6

PAF Proteasas Radicales libres Eicosanoides Selectinas, Integrinas

Célula endotelial

ICAM, ELAM

citoquinas

PMN

NK

NO

Ac

FT Trombina

Macrófago

Linfocito

•  La primera respuesta es la inflamatoria, pero los mismos es]mulos van a desencadenar la anWinflamatoria algo más tarde, que sin embargo va a durar más.mantenerse .

•  Provocan en el organismo una situación de vulnerabilidad ante nuevas infecciones.

•  Puede haber una esWmulación de la apoptosis que incrementará aún más la situación de inmunodepresión.

Respuesta an`inflamatoria

•  Capacidad disminuida de los monocitos para producir citocinas proinflamatorias: TNFα o IL-‐6

•  HLA-‐DR monocitarias < 39 % •  Descenso de Linfocitos B, NK, y CD4+ •  Aumento de CD8+. Inducción de la apoptosis •  Sobre producción de IL-‐10

Sobreproducción de TGF-‐ß, NO y PGE2: •  TGF-‐ß: inhibe la proliferación de

linfocitos B y T y la apoptosis. ITF-‐γ, TNF-‐α

•  NO: citotoxicidad, apoptosis y disfunción de la barrera intestinal

•  PGE2: supresión del macrófago y de la IL-‐12 (mayor estimulador de los CD4)

Respuesta an`-‐inflamatoria

Cortesía Dr. A.García de Lorenzo

Respuestas Inflamatorias potenciales en la sepsis

Richard S Hotchkiss.Lancet Infect Dis 2013; 13: 260–68

RESPUESTA HUMORAL: COAGULACIÓN / FIBRINÓLISIS

Mantenimiento de la Homeostasis

u Plasminógeno u t-PA u Plasmina

u Antitrombina III u Proteina C/S u IPFT

ANTICOAGULANTES FIBRINOLÍTICOS

Homeostasis

Pérdida de la homeostasis en la sepsis

Homeostasis

* Mediadores inflamatorios * Lesión endotelial * Expresión del factor tisular * Producción de Trombina

* Reducción de: Proteina C, Proteina S, Antitrombina III y TFPI * Incremento PAI-1 * Incremento TAFIa * Agotamiento t-PA

TROMBOSIS INTRAVASCULAR

HIPERCOAGULABILIDAD HIPOFIBRINÓLISIS

NO

LESIÓN ENDOTELIAL

-Alt PERMEABILIDAD -MICROTROMBOSIS -Alt TONO VASCULAR

CITOQUINAS BRADIQUININAS PAF

E- selectina ICAM-1 VCAM-1 PM

N Integrinas

RLO, TNFα, IL-1, Proteasas

PMN

LP-‐LBP TNF, IL-‐1

PMN

VASODILATACIÓN

Aumento de la Permeabilidad

Lesión endotelial:

Permeabilidad

Vasodilatación descontrolada:

Resistencias vasculares Hipotensión

Hipercoagulabilidad más hipofibrinólisis:

Microtrombosis No perfusión tisular

HIPOPERFUSIÓN TISULAR

Consecuencias de la lesión endotelial

Disfunción orgánica

Pérdida de líquidos IV

Hipovolemia

La sepsis es un problema de oxigenación ;sular, en el que par;cipan: Macrocirculación:

Demanda de O2 aumentada: fiebre, dolor, taquipnea Descenso del aporte:

•  Hipotensión: -‐ hipovolemia -‐ vasodilatación •  Disfunción miocárdica: -‐ descenso del FEVI -‐ disfunción diastólica •  Hipoxemia: PaO2 (si afectación pulmonar)

Microcirculación: Microtrombosis Shunt

U;lización del oxígeno a nivel celular: Disfunción mitocondrial (hipoxia citopáWca) : -‐ incremento del estrés oxidaWvo -‐ bloqueo de la fosforilación oxidaWva -‐ lisis de la membrana mitocondrial

Microcirculación Sublingual en el Shock

•  Disminución de la densidad capilar funcional

•  Aumento de la heterogeneicidad de la perfusión •  Incremento de zonas de capilares perfundidos intermitentemente o no perfundidos

D De Backer et al. Crit Care Med 2003

ConWnuará...

sepsis 2015-i

Documents