Seminario Nº 26: ANTIBIOTICOS III

Dra. Emma Tineo.

Jueves, 24/02/2011

OBJETIVOS ESPECÍFICOSDescribir las propiedades químicas, clasificación, mecanismo de acción, espectro

antimicrobiano, farmacocinética, dosis, indicaciones terapéuticas y principales efectos adversos de:

Quinolonas Metronidazol Clindamicina Rifampicina Trimetropin sulfametoxazol Linezolid

1. QUINOLONAS : representan un amplio grupo de antibióticos.

CLASIFICACIÓN 1ª Generación

- Acido nalidíxico: es el precursor de todas las quinolonas. Espectro de acción : bacterias gram negativas (enterobacteriaceas) y

habitualmente para infecciones urinarias.

2ª Generación- Ácido oxolínico- Ácido pipemídico- Cinoxacina

Espectro de acción : es igual a él de las de primera generación.

3ª Generación- CIPROFLOXACINA * - Enoxacina- Esparfloxacina- Ofloxacina- Fleroxacina- Pefloxacina- Norfloxacina- Lomefloxacina- Levofloxacina

Espectro de acción : bacterias Gram negativas (enterobacteriaceas), Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Moraxella catharralis,

Neisseria gonorrhoeae, Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis.

4ª Generación.- Garenoxacina- Gemifloxacina- Rosoxacina- Temafloxacina- Difloxanida- Tosufloxacina- Gatifloxacina- Moxifloxacina- Anafloxacina- Trovafloxacina

Espectro de acción : cubre los mismos de la 1ª y 3ª generación incluyendo anaerobios (como clostridium, bacteroides), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, y atípicos como Mycoplasma y Chlamydia.

Como ocurre en todos los antibióticos las generaciones sucesivas han sido con la finalidad de mejorar la eficacia contra determinados gérmenes y ampliar el espectro antimicrobiano.

En pediatría utilizamos habitualmente la Ciprofloxacina que pertenece a la 3ª generación. En la actualidad hay estudios sobre la utilización de Levofloxacina pero no se considera un antibiótico tan amplio ni tan seguro como la Ciprofloxacina.

ESTRUCTURA QUIMICA

A la estructura inicial del acido nalidíxico se añade flúor y se forman las fluoroquinolonas que comienzan con las de 3ª generación. En las fluoroquinolonas existe un átomo de fluoruro en la posición 6 que le confiere mayor actividad contra gram positivos.

Adicionalmente si se coloca un anillo de piperazina en la posición 7 se obtiene mayor efecto contra Pseudomona aeruginosa.

MECANISMO DE ACCIÓNEs muy particular, inhiben fundamentalmente dos enzimas: DNA Girasa y la

Topoisomerasa IV; ambas enzimas son inhibidas en las subunidades que poseen: A y B de la DNA girasa, o a las 4 subunidades de la Topoisomerasa IV. De esta forma se impide la transcripción del DNA dependiente de ATP bloqueando la separación de las moléculas hijas de ADN; es decir impiden el desenrollamiento necesario para que se pueda replicar la bacteria. Se acción está orientada a promover el enrollamiento.

ESPECTRO DE ACCIÓN DE LA CIPROFLOXACINA Enterobacteriaceas Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis Pseudomona aeruginosa Gérmenes respiratorios como: Haemophylus influenzae y Moraxella catharralis Neisseria gonorrhoeae: no muy común en pediatría.

FARMACOCINETICA DE LA CIPROFLOXACINA Absorción de forma adecuada por vía oral. Tienen una vida media de 3 a 5 horas. Excelente distribución en tejidos y líquidos corporales. Puede alcanzar una

concentración tisular 200 a 800% del valor extracelular, excepto en líquido cefalorraquídeo y hueso, motivo por el cual no es eficaz para tratamiento de infecciones de sistema nervioso central (SNC). En el hueso no alcanza las mismas concentraciones altas pero puede ser utilizado para tratar infecciones a este nivel.

La excreción es renal por secreción tubular, por lo cual se debe ajustar la dosis en pacientes con patologías en los riñones como insuficiencia renal.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE LA CIPROFLOXACINA

No es un tratamiento de primera línea en pediatría para ninguna de las infecciones que habitualmente presentan nuestros pacientes.

Se utiliza en casos de infecciones de vías urinarias guiados por un cultivo. Infecciones óseas o articulares. Fibrosis quísticas. Otitis media y externa por Pseudomona aeruginosa. Determinadas infecciones entéricas, entre ellas incluso esta el cólera.

La dosificación de ciprofloxacina va a ser entre 20 – 30 mg/kg/día cada 12 horas (fraccionado en 2 dosis) y es igual tanto por vía oral como por vía endovenosa.

EFECTOS ADVERSOS

Se reporta de un 5-10% pero se consideran dentro de los efectos adversos menores.

Náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea y colitis pseudomembranosa por el Clostridium dificcile.

Fotosensibilidad. Incremento de aminotransferasas y alteraciones a nivel neurológico como:

cefalea, insomnio, depresión, somnolencia, vértigos e hipertensión endocraneana.

2. METRONIDAZOL

Forma parte del grupo de los 5 nitroimidazoles. Además del metronidazol forman parte de este grupo:

Tinidazol

Secnidazol

Ornidazol

Benzonidazol

MECANISMO DE ACCIÓN

Ingresa al organismo como un Profarmaco, el cual necesita la activación reductiva de su grupo nitro por los microorganismos sensibles. Dicho grupo nitro se activan porque los microorganismos sensibles, tienen unas proteínas denominadas Doxinas (ferrodoxina), las cuales son transportadoras de electrones. Ellas van a donar esos electrones, cuando se reduce ese grupo nitro se convierte en nitroso que va a ser sumamente citotoxico para la propia bacteria. Induciendo la difusión del DNA de las cadenas y por ende la lisis bacteriana.

Todos se pueden utilizar en pediatría, pero generalmente el que tiene un amplio uso es el metronidazol.

La bacteria tiene que tener la ferrodoxina que son las proteínas que transportan electrones para que pueda reducir el grupo nitro del

metronidazol para que de esa manera hacer efectivo el metronidazol contra ella misma. De hecho uno de los mecanismos de resistencia hacia el

metronidazol es que las bacterias a veces no traen esas proteínas transportadoras de electrones y así no hay quien reduzca al grupo nitro

del metronidazol.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO

Especifico contra anaerobios y protozoarios. Dentro de la parte bacteriana tenemos:

BACILOS ANAEROBIOS GRAMNEGATIVOS

Bacteroides fragilis y Bacteroides melaninogénicos

BACILOS ANAEROBIOS GRAMPOSITIVOS

Clostridium perfringens

BACTERIAS MICROAERÓFILAS

Campylobater yeyuni, Escherichia coli y Helicobacter pylori

COCOS ANAEROBIOS

Peptococcus y Peptoestreptococcus

PROTOZOARIOS (muy ampliamente utilizado para ellos)

Entamoeba hystolitica, Giardia lamblia, Ballantidium coli, Blastocystis hominis

FARMACOCINÉTICA

Se absorbe bien por vía oral en un tiempo que va de 0,25 a 4 horas y se administra también por vía endovenosa.

Vida media de 8 horas y su distribución es casi igual al agua corporal total, por la razón que el metronidazol tiene un bajo peso molecular, se une escasamente a las proteínas plasmáticas, de hecho se secreta bien por la leche humana.

Excelente penetración en todos los líquidos corporales excepto la placenta. A nivel hepático se producen 2 metabolismos activos. Excreción es fundamentalmente por vía renal y de hecho confiere a la orina un

color rojo parduzco por lo que es importante advertirle al familiar que es consecuencia de la utilización del fármaco.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS Se utiliza de primera línea si las infecciones son producidas por anaerobios, en este caso nos referimos a:

Absceso cerebral

Infecciones intraabdominales y pélvicas

Endocarditis

Meningitis

Y dentro de las otras indicaciones que responden al espectro antimicrobiano:

Amibiasis, giardasis y tricomoniasis

Absceso hepático amebiano

EFECTOS ADVERSOS

Los más frecuentes son a nivel gastrointestinal y tiene algo muy característico que es el sabor metálico que dura semanas y puede ocasionar anorexias, nauseas, vómitos, estomatitis, glositis y también colitis pseudomembranosa por el Clostridium difficile.

Los hematológicos son relativamente frecuentes neutropenia reversible.

Menos frecuentes los neurológicos y los renales, dentro de los renales tenemos el color rojo pálido en la orina q es un proceso de metabolitos no identificados, pero esto son consecuencia de la administración de medicamento pero que no ocasiona molestias al paciente sino que el familiar tiene que estar informado de eso.

3. CLINDAMICINA

PROPIEDADES QUÍMICAS

Pertenece al grupo de los glucósidos.

La dosificación en lactantes y niños cuando se utiliza la vía endovenosa va ser de 30mg/kg/día cada 8 horas y debe pasarse por infusión lenta durante 1 hora.

Cuando se utiliza la vía oral que son fundamentalmente para amibiasis de 35 a 50 mg/kg/día también cada 8 horas mínimo por un periodo de 10 días y en el caso de la giardiasis es un poco menor de 20mg/kg/d cada 8 horas también pero con un

periodo de tiempo estimado en 5 días.

Derivado halogenado de la lincomicina que fue el primer antibiótico que se sintetizo en este grupo.

Consiste en la unión de un aminoácido y un azúcar aminado.

MECANISMO DE ACCIÓN

Inhibe la síntesis proteica dependiente de RNA al fijarse a la subunidad 50 Sedimentación del ribosoma bacteriano.

ESPECTRO DE ACCIÓN

Fundamentalmente contra cocos Gram positivos y anaerobios, más hacia estos últimos.

Cocos Gram positivos: Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus

pyogenes y Streptococcus viridans.

Anaerobios Gram negativos: Bacteroides fragilis

Anaerobios Gram positivos: Peptococcus, Peptoestreptococcus, Clostridium perfringes, Fusobacterium

Y Propionibacterium acne; de hecho uno de los usos de la clindamicina a nivel tópico es en los pacientes con acné porque destruye el propionibacterium acné.

FARMACODINAMIA Buena absorción por vía oral pero también viene en presentación por vía

endovenosa e intramuscular. Vida media cercana a 3 horas. Distribución amplia en todos los tejidos corporales excepto en líquido

cefalorraquídeo aunque las meninges estén inflamadas. Unión a proteínas plasmáticas de 90%.

Atraviesa la barrera placentaria.

Se acumula en macrófagos y polimorfonucleares, por lo tanto no se debe

utilizar en infecciones causadas por Staphylococcus aureus porque se acumula

intracelularmente.

Tiene un metabolismo fundamentalmente hepático.

Excreción renal (10%), el resto por la bilis y por supuesto por las heces.

REACCIONES ADVERSAS

Para evitarlas debe diluirse en una dilución que no contenga más de 18mg/ml y la tasa de

infusión no debe superar los 30 mg/ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Infecciones anaerobios Gram positivos y Gram negativos:

Abscesos pulmonares, empiemas, neumonía necrotizante, infecciones

intraabdominales, osteomielitis, infecciones de partes blandas.

Alternativa para infecciones por cocos aerobios Gram positivos que no

responden a la terapéutica de primera línea, como son las infecciones por

Staphylococus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.

EFECTOS ADVERSOS

Gastrointestinales:

Diarrea del 2 al 30%, colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile

(2 al 10%) e incremento de la aspartato transferasa.

Cutáneas:

Exantema se ve más que todo cuando se administran dosis alta a una

infusión muy rápida.

Hematológicos:

neutropenia y trombocitopenia transitoria.

Mayores de 1 mes: 20 a 40 mg/kg/día cada 6 a 8 horas y cuando se

administra por vía oral se disminuyen la dosis de 10 a 30 mg/kg/ día cada 6 a

8 horas.

4. TRIMETROPIN SULFAMETOXAZOL

Resulta de la unión de una proporción fija de una diaminopirimidina que es el trimetropin y una sulfamida que en este caso el sufametoxazol, estos antibióticos por separados son bacteriostáticos pero una vez que se unen generan una actividad sinérgica con efecto bactericida.

MECANISMO DE ACCIÓN

El sinergismo de estos dos bacteriostáticos genera una acción bactericida, porque este antibiótico va actuar en fases seriadas en la vía de una reacción enzimática obligada en las bacterias susceptibles, la principal función es bloquear la síntesis del folato bacteriano o del acido fólico bacteriano. Esto se logra porque el sufametoxazol inhibe la síntesis del acido dehidrofolico y seguidamente el trimetropin bloquea la reductasa del acido dehidrofolico o dehidrofolato e impide la reducción del dehidrofolico a tetrahidrofolico, de manera que el acido tetrahidrofólico que es necesario para la síntesis de las purinas no se fabrica y por eso la célula o microorganismo muere por lisis porque no hay sustrato suficiente para la fabricación de las purinas y en consecuencia del ADN, entonces es una acción sinérgica, cada una actúa por una vía diferente pero a la vez es la misma reacción enzimática, todo esto conduciendo a que no sintetice el acido fólico de la bacteria.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO:

Bacterias Gram +, Gram - y agentes patológicos no bacterianos, como Pneumocystis jirovecii, Nocardia asteroides y a la Chlamydia.

Microorganismos sensibles dentro de las Gram – Escherichia coli, Proteus mirabilis, Haemophylus influenzae, Vibrio cholerae,

Salmonella typhi, Shighella,

Microorganismos sensibles Gram +

Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes

Anteriormente se había documentado alta resistencia bacteriana contra este fármaco por su uso indiscriminado, pero actualmente hay estudios confirmando que el Staphylococcus aureus es altamente sensible al trimetropin sulfa entonces debe anexarse a la lista.

FARMACOCINETICA

El trimetropin y el componente sulfa que es la sulfametoxazol, tienen una dinámica muy similar, ambos se absorben muy bien por vía oral y que también vienen en preparaciones endovenosas.

La proporción para el trimetropin es de 1 y de 5 veces mayor para la sulfa (1:5) pero con estas combinaciones se logran concentraciones plasmáticas en 1:20 que son optimas para mantener la actividad sinérgica en la inhibición de la síntesis de acido fólico.

La vida media del trimetropin es de 13 horas, para la sulfa es 12 horas. Presenta adecuada distribución en los líquidos corporales incluso atravesando

barrera placentaria y hematoencefalica. Se excretan fundamentalmente por vía renal alcanzando elevadas

concentraciones, por eso es que era muy eficiente en el tratamiento de las infecciones urinarias.

No se debe administrar en niños menores de 6 semanas, porque no sabemos si esos niños pudieran traer consigo una deficiencia de Glucosa-6-fostatodeshidrogenasa no detectada y en ese caso la sulfa induciría a una hemolisis severa en esos pacientes.

No es fármaco de primera línea, al menos que lo reporte el cultivo para evitar la resistencia bacteriana.

Se usa básicamente para el tratamiento de las infecciones por Pneumocystis jirovecii o bien sea para la profilaxia de la neumonía producida por ese germen en pacientes con SIDA, es decir, los pacientes bien sea portadores de HIV o que ya tienen el síndrome como tal, todos van a usar trimetropin sulfametoxazol.

INDICACIONES TERAPEUTICAS

Se utiliza fundamentalmente en infecciones de vías urinarias si el urocultivo reporta que el microorganismo es Escherichia coli.

Infecciones gastrointestinales como Shigella, Salmonelosis. Tratamiento y prevención de Pneumocystis tipo jirovecii, claro en paciente con

SIDA como en paciente neutropénico.

El tratamiento por infecciones por Pneumocystis lo podemos utilizar por vía oral o endovenosa a dosis de 20mg/Kg/día cada 6 horas.

Para profilaxis la dosis de 5-10mg/Kg/día cada 12 horas o 3 días por semana habitualmente es lunes miércoles y viernes, y se hace de por vida en los pacientes infectados por HIV.

Para tratamiento que no sean para Pneumocystis o prevención, se usa 5-10mg/kg/día cada 12 horas por el tiempo necesario.

Esta dosificación se hace calculada en base a trimetropin

Infecciones bacterianas de las vías respiratorias sobre todo superiores producidas por Haemophilus influenzae y Streptococcus neumoniae, me refiero a otitis media aguda y sinusitis aguda.

EFECTOS ADVERSOSSiempre ha quedado la duda de si esta inhibición que produce este sinergismo

entre estos dos antibióticos, también puede producir alteración en la síntesis de ácido fólico de las células de los humanos; pero se ha demostrado que en las dosis recomendadas no hay inducción de que se produzca esa deficiencia de acido fólico en los humanos, por lo tanto no hay riesgo de que se produzca disminución de folatos y por ende no debe administrarse, concomitantemente ácido fólico a las personas que se iban a medicar con trimetropin sulfametoxazol.

Los efectos adversos generalmente son debidos al componente sulfa.

Área gastrointestinal, dentro de ellos nos referimos a náuseas, vómitos, diarreas, glositis, estomatitis y colestasis.

Cutáneas, exantemas y dermatitis exfoliativas, son muy comunes por la sulfa. Hematológicos uno de los más importantes es la parte de la hemólisis que se

produce en pacientes con déficit de glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa.

5. RIFAMPICINA

Derivado semisintético de la rifamicina B.

MECANISMO DE ACCIÓN

Inhibir la polimerasa de RNA dependiente de DNA al fijarse a la subunidad beta, esta conformación de ese complejo enzima- fármaco suprime el inicio de la síntesis del RNA, es decir, es un inhibidor de síntesis proteica pero de una manera distinta a las anteriores.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO

Fundamentalmente está dirigido contra bacterias Gram positivas, Gram negativas y micobacterias.

Bacterias Gram positivas: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae,

Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans y Streptococcus agalacthie.

Bacterias Gram negativas:

Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Proteus, Klebsiella, Pseudomona, Escherichia coli y Brucella.

Micobacterias: Mycobacteriun tuberculosis y atípicas como M kansassi y fortuitum.

Actualmente el uso de la rifampicina ha quedado relegado, casi único y exclusivamente al tratamiento de la tuberculosis, se utiliza para el tratamiento de Mycobacterium tuberculosis. No es un antibiótico de primera línea.

FARMACODINAMIA

Sólo está disponible para administración por vía oral. La absorción es buena, los alimentos no disminuyen la biodisponibilidad. Tiene excelente distribución en todos los tejidos, incluyendo líquido

cefalorraquídeo, y así también se puede tratar una tuberculosis meníngea. Este antibiótico le confiere un color rojo-naranja a todos los fluidos externos,

incluyendo el sudor, las lagrimas, la saliva; por lo cual debemos informarle al familiar.

Las concentraciones en pulmón, tejido graso y leche exceden las plasmáticas, por lo cual debería tenerse precaución en aquellas madres que amamantan.

La vida media es de 1,5 a 5 horas. Su metabolismo es fundamentalmente hepático, iniciando circulación

enterohepática con una desatilación muy progresiva, por lo que debemos estar pendientes que estos pacientes tengan una función hepática adecuada y vigilar siempre la misma mientras el paciente esté ingiriendo el fármaco.

La forma desatilada también conserva actividad antibacteriana, este fármaco es efectivo al igual que la clindamicina contra gérmenes intracelulares, porque también penetra los macrófagos o células fagocíticas.

Fundamentalmente se elimina por la bilis, muy poco a nivel renal.

Este antibiótico también puede usarse para la profilaxis en caso de que haya infecciones por Neisseria meningitidis y también por Haemophilus influenzae, pero no es de primera línea en la actualidad para la profilaxis contra estos dos gérmenes, porque tenemos medicamentos con menores efectos adversos y que también son tan efectivos y más accesibles

La dosificación usual es de 10 a 20 mg/Kg/día cada 12 horas o perfectamente puede ser administrada una vez al día.

En el caso de quimioprofilaxis, se utiliza en pocos días, en niños menores de 1 mes 5 mg/Kg/día cada 12 horas; en los mayores de 1 mes hasta 12 años 10 mg/Kg/día cada 12 horas; y a partir de los 12 años se utiliza la misma dosis de los adultos de 150mg/Kg/día cada 12 horas

de conseguir cuando uno tiene la exposición ante un paciente que vino con una meningococcemia, que sería la Neisseria meningitidis, uno debe protegerse y hacer quimioprofilaxis. También se realizaba la quimioprofilaxis para el Haemophilus influenzae pero gracias a la vacuna, ya no es necesario utilizarlo.

Además es un fármaco difícil de conseguir, que solo lo administran en instituciones públicas, porque no la venden en farmacias.

INDICACIONES TERAPEUTICAS

Fundamentalmente para la tuberculosis pulmonar, combinada con isoniacida, con la finalidad de evitar la aparición de resistencia bacteriana.

Infecciones por micobacterias atípicas Infecciones por Staphylococcus, combinados con un aminoglucósido para evitar la

resistencia bacteriana. Quimioprofilaxis de infecciones por la Neisseria meningitidis y Haemophilus

influenzae tipo B.EFECTOS ADVERSOS

Gastrointestinales, como nauseas, vómitos, hepatitis tóxica y colitis pseudomembranosa.

Cutáneas, se produce exantema, enrojecimiento de la piel y prurito. Hematológicos, se puede dar hemolisis y trombocitopenia. Renales, entre los más frecuente es que puede inducir a nefritis intersticial e

insuficiencia renal aguda.

6. LINEZOLID

Muchos antibióticos causan colitis pseudomembranosa porque alteran la flora intestinal y hacen que algunos microorganismos proliferen más de lo normal como es el caso del Clostridium difficile.

Entonces en el caso de que se sospeche de una colitis pseudomembranosa porque un paciente cursa con diarrea, con moco y sangre, posee pseudomembranas; se le debe administrar Vancomicina.

Es considerado como uno de los nuevos antibióticos, porque tiene menos de una década dentro del mercado. No es un antibiótico de primera línea en Pediatría, y debe reservarse solo en casos de que los otros antibióticos no funcionen. Ya que si se utiliza de manera indiscriminada, se produce la resistencia bacteriana.

Es el único antibiótico disponible del grupo de la clase de la oxazolidona. Es totalmente sintético. Es sumamente costoso.

MECANISMO DE ACCIÓNInhibe la síntesis de proteínas, al unirse al sitio P de la subunidad 50S; es decir

se parece al mecanismo de acción de los macrólidos y al de la Clindamicina.No tiene resistencia cruzada con otros fármacos.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO Activo solo para cocos Gram positivos:

Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Estreptococos de todos los tipos, Enterococos, cocos anaerobios y algunos bastones como Corynebacterium y Listeria monocytogenes.

Poca actividad contra bacterias Gram negativas. No se utiliza para ellas. Activo contra cepas resistentes a otros fármacos:

Streptococcus pneumoniae resistente a penicilinas, cefalosporinas; Estafilococos meticilino resistentes con sensibilidad intermedia a la vancomicina, y enterococos resistentes a la vancomicina.

FARMACODINAMIA Buena absorción por vía oral, la biodisponibilidad inmediata es casi de un 100%

independientemente si hay o no alimentos en el estomago. La dosificación para preparados, sea por vía oral o intravenosa, son iguales. Vida media de 4-6 horas. Se distribuye ampliamente en los tejidos bien irrigados. Es degradado por oxidación no enzimática hasta formar dos compuestos

primarios. Eliminación fundamentalmente renal, de un 80-90%

INDICACIONES TERAPEUTICAS

En niños menores de 5 años se indica 30 mg/Kg/día cada 8 horas.

En niños mayores de 5 años se indica 20 mg/Kg/día cada 12 horas.

No es un medicamento de primera línea, debe reservarse para infecciones causadas por cepas multirresistentes.

EFECTOS ADVERSOS

Es bien tolerado. Puede causar mielosupresión, afectando las tres series hemáticas, como son

anemia, leucopenia y trombocitopenia. Estas alteraciones son directamente proporcionales a la duración del tratamiento. Por lo tanto se aconseja que no dure más de 2 semanas y que semanalmente el paciente tenga controles de las tres series roja, blanca y plaquetaria, para suspender el tratamiento en el momento que aparezca algún signo de mielosupresión. Si el paciente amerita más tiempo, se puede hacer, pero siempre realizando los controles periódicos hematológicos.