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Florfenicol - Monografía: Terapia inyectable para bovino
¿Sabía usted que...?El florfenicol es uno de los antibióticos más potentes actualmente
disponibles en medicina veterinaria con uno de los niveles más
bajos de resistencia en Europa.
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Terapia con florfenicol inyectable para bovino
1.- Estructura e implicaciones terapéuticas del florfenicol ...... 4
2.- Farmacocinética .................................................................. 5
3.- Mecanismo de acción ......................................................... 6
4.- Espectro de acción .............................................................. 8
- Sensibilidad de los principales microorganismos en bovino in vitro ........ 9
- Puntos clave sobre la creación de resistencias bacterianas .............. 10
5.- Conclusiones ....................................................................... 11
Bibliografía ............................................................................ 11
Índice
4
1 Florfenicol - estructura e implicaciones terapéuticas
El florfenicol es un antibiótico sintético que pertenece a la familia de los fenicoles y, específicamente, es un derivado fluorado del tianfenicol. Su perfil farmacológico es similar al de sus dos predecesores cloranfenicol (CL) y tianfenicol (TH), pero con grandes mejoras gracias a unas características estructurales diferenciales:
Figura 1. Estructura molecular del cloranfenicol, el tianfenicol y el florfenicol.
Grupo Nitrógeno: implicado en la anemia aplásica irreversible en los seres humanos.
Cloranfenicol acetiltransferasa (CAT), con la capacidad para acetilar el grupo hidroxilo, es el determinante de resistencia bacteriana más común y generalizada para los fenicoles.
H3C - SO2 CH2 F
CHCI2H
HOH
Florfenicol
NH
C C
C
O
H3C - SO2 CH2 OH
CHCI2H
HOH
Tianfenicol
NH
C C
C
O
O2N CH2 OH
CHCI2H
HOH
Cloranfenicol
NH
C C
C
O
Grupo metilsulfonil aromático: permite un aumento en su seguridad.
X
X
Gracias al bloqueo del punto de acetilación por el átomo de fluor, el florfenicol no se ve afectado por la inactivación de las múltiples enzimas CAT8.
Una gama más amplia de acción: El florfenicol es activo frente a organismos resistentes al CL y al TH (enterobacterias, Haemophilus spp., Pasteurella spp).
Actualmente el florfenicol es uno de los antibióticos más populares en medicina veterinaria para el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades infecciosas, debido a su:
amplio espectro de acción, y
elevada sensibilidad frente a los patógenos más comunes en producción porcina
2 Farmacocinética
- Absorción intramuscular
· Excelente biodisponibilidad, alrededor del 100%1, 3.
· No existen diferencias significativas entre el florfenicol administrado por vía subcutánea e intramuscular a la dosis
recomendada1.
- Unión de proteínas plasmáticas2:
Terneros, 3 a 6 meses de edad:
· 12,7%, con concentración de suero de 0,5 mcg /mL.
· 13,2%, con concentración de suero de 3 mcg /mL.
· 18,3%, con concentración de suero de 16 mcg /mL.
Bovinos - Considerados independientes de la concentración en el medicamento:
· 17,5%, con concentración de suero de 5 mcg / mL.
· 18,6%, con concentración de suero de 50 mcg / mL
- Distribución:
El florfenicol es rápidamente distribuido a todos los tejidos (incluidos los tejidos diana como los pulmones), llegando a
concentraciones activas en los órganos y tejidos similares a las concentraciones observadas en suero3.
- Excreción
El florfenicol es eliminado generalmente por medio de los riñones y todos sus metabolitos también son eliminados
en las heces2.
SELECTAN®
Particularidades farmacocinéticas:
Inyectable: En bovinos, la administración intramuscular a la dosis recomendada de 20 mg/
Kg mantiene niveles eficaces en sangre durante 48 horas. La concentración máxima media
(Cmax) de 2,55 µg/ml se alcanza a las 4,7 horas (Tmax) después de la administración. La
concentración media en suero 24 horas después de la administración fué de 1,4 µg/ml. La
semivida de eliminación armónica media fué de 26,2 horas4.
5
Terapia con florfenicol inyectable para bovino
6
3 Mecanismo de acción
El mecanismo de acción del florfenicol se basa en la inhibición de la síntesis de proteínas por parte de la peptidil-transferasa bacteriana mediante la unión a la subunidad 50S de ribosomas (Figura 3)11.
Al evitar la replicación del organismo, el florfenicol fue clasificado inicialmente como un fármaco bacteriostático. Sin embargo, varios estudios in vitro frente diferentes bacterias han demostrado una actividad bactericida cuando el florfenicol se encuentra en concentraciones similares al CMI (gráficos 1 y 2)5.
Figura 3. Mecanismo de acción de los fenicoles en los microorganismos.
Unión a la región de peptidil-transferasa del ARN ribosómico 23S de la subunidad ribosómica 50S
Solamente interactúan con el ARN ribosómico
AntibióticoGram -
SEDE AARN 23SProteínas
Gram +
50S
Inhibición de la traducción Bacteriostática / Bactericida
Gráfico 1. Curva de letalidad-tiempo del florfenicol frente a Pasteurella multocida.
Gráfico 2. Curva de letalidad-tiempo del florfenicol frente a Histophilus somni.
Concentración de florfenicol (µg/ml): CMI = 1 (µg/ml)
0 0.125 0.25 0.5 1 2 4 8 16
0 0.125 0.25 0.5 1 2 4 8 16
La CMI (1 µg/mL) y todas las concentracio-
nes más altas resultaron en un descenso del
recuento de bacterias de más de 3 logaritmos
a las 8 horas y más de 5 logaritmos a las
24 horas. La mitad de la CMI (0,5 µg/ml)
resultó en un descenso de 3 logaritmos 24
horas desde la exposición (basándonos en
este gráfico, la CMI está probablemente más
cerca a 0,5 µg//mL.)5.
Log
(CFU
/mL)
Tiempo (horas)
Tiempo (horas)
0 4 8 12 16 20 24
10
9
8
7
6
5
4
3
2
Concentración de florfenicol (µg/ml): CMI = 0.5 (µg/ml)
La CMI y todas las concentraciones más altas
resultaron en un descenso del recuento de
bacterias por debajo del límite de detección
tan pronto como 8 horas después de exposición5.
Log
(CFU
/mL)
0 4 8 12 16 20 24
10
9
8
7
6
5
4
3
2
7
Terapia con florfenicol inyectable para bovino
Notas (Definiciones):
CMI (concentración mínima inhibitoria): La menor concentración de sustancia antimicrobiana que previene el crecimiento visible de
microorganismos después de 18 y 24 horas de cultivo.
CMB (concentración mínima bactericida): La menor concentración de sustancia antimicrobiana capaz de matar el 99,9% de
microorganismos inoculados después del 18 y 24 horas de cultivo.
El florfenicol es un antibiótico bactericida, tiempo dependiente, con una marcada dependencia de concentración frente a numerosos patógenos veterinarios.5
4 Espectro de acción
Florfenicol es un antibiótico de amplio espectro con actividad frente a una gran variedad de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas aisladas de bovino (Tabla 1). Pruebas in vitro han demostrado que el florfenicol es activo frente a los patógenos bacterianos más comunes en las enfermedades en bovino (Tabla 2).
8
Tabla 2. Actividad (CMI90
en µg/ml) del florfenicol frente a bacterias seleccionadas en vacuno2, 4, 5, 7, 8.
*CMI50
Patógeno CMI90
Pasteurella multocida
Mycoplasma hyopneumoniae
Mannheimia haemolytica
Histophilus somni
Arcanobacterium pyogenes
Moraxella Bovis
Bacteroides melaninogenicus
Fusobacterium necrophorum
0,5
2
0,5
0,5
1,56*
0,5
0,25
0,25
Tabla 1. Antimicrobiano de amplio espectro.
Otros
Mycoplasma spp.
GRAM +
Streptococcus spp.
Staphylococcus spp.
Arcanobacterium pyogenes
GRAM -
Pasteurella spp.
Haemophilus spp.
Moraxella Bovis
Fusobacterium necrophorum
Bacteroides melaninogenicus
- Sensibilidad in vitro de los principales microorganismos en bovino1.
El florfenicol tiene actividad específica frente a los agentes bacterianos más comunes implicados en enfermedad respiratoria bovina, pododermatitis y queratoconjuntivitis.
Los bajos niveles de CMI observados a lo largo de los años muestran que no ha sido posible documentar el desarrollo de resistencias en estas bacterias desde la introducción del florfenicol en la medicina veterinaria9, 10.
El florfenicol es uno de los antibióticos con un nivel de resistencia más bajo, especialmente cuando es comparado con los antibióticos más populares, como la tetraciclina o las penicilinas (Gráfico 3, 4 y 5).
Gráfico 3. Sensibilidad in vitro de M. haemolytica, P. multocida y H. somni frente a diferentes antibióticos1.
M. haemolytica
P. multicida
H. somni
% r
esis
tenc
ia
Ampicilina PenicilinaOxitetraciclinaFlorfenicol Ceftiofur Tilmicosina Amoxicilina
25
20
15
10
5
0
Gráfico 4. Aparición de resistencias antimicrobianas frente a Pasteurella multocida en diferentes países europeos 20049.
% r
esis
tenc
ia
Ampicilina FlorfenicolCeftiofur Tetraciclina TMP/Sulfonamidas
25
20
15
10
5
0
Gran Bretaña
Francia
Italia
Holanda
9
Terapia con florfenicol inyectable para bovino
Gráfico 5. Aparición de resistencias antimicrobianas frente a M. haemolytica en diferentes paises europeos 20049.
10
% r
esis
tenc
ia
Ampicilina FlorfenicolFluoroquinolonesCeftiofur Tetraciclina TMP/Sulfonamidas
50
40
30
20
10
0
Gran Bretaña
Francia
Italia
Holanda
- Puntos claves sobre la creación de resistencias bacterianas6:
Mutaciones en puntos diana
Sobre expresión de bombas de flujo antimicrobianas
Adquisición de resistencias transferibles
El desarrollo de resistencias antimicrobianas es un problema creciente en la medicina humana y veterinaria que puede ser causada por muchos factores, incluyendo:
Estos mecanismos de resistencia determinan la aparición de la mayor parte de las resistencias durante el uso clínico de un fármaco antimicrobiano.
Las bajas tasas de resistencia del florfenicol se deben a6:
El RNA ribosómico es el punto de unión del florfenicol Se necesitan varias mutaciones
nucleótidas para mutar la mayor parte de los ribosomas presentes en una bacteria y así
bloquear la unión del florfenicol.
El florfenicol es relativamente resistente a las bombas de flujo antimicrobianas
en patógenos diana.
5 Conclusiones
Florfenicol:
Uno de los más potentes antibióticos exclusivo para uso veterinario.
Antibiótico de amplio espectro con efecto bactericida frente a la
mayoría de patógenos.
Alternativa altamente eficaz y valiosa a los antibióticos tradicionales.
Uno de los más bajos niveles de resistencia en Europa.
Bibliografía
1. Varma K. J. et al., “Pharmacology, safety, and clinical efficacy of florfenicol following subcutaneous administration to cattle.
2. The United State Pharmacopeial Convention, 2007.
3. Jiang J. et al. 2006. Vet Pharmacol. Therapy 29:153-156.
4. HIPRA SELECTAN® SPC.
5. De Haas V. et al., 2002, XXII Buiatrics Congress, Hannover.
6. Schuster D. et al., 2004. XXIII Buiatrics Congress, Quebec City.
7. Yoshimura H, Kojima A, Ishimaru M. J Vet Med B Infect Dis Vet Public Health. 2000 Mar;47(2):139-43.
8. Zamora M. A. et al. Vet: Méx., 41 (3) 2010.
9. Hendriksen et al. 2008. Acta Vet. Scand. 50: 19-28.
10. Priebe S. and Schwarz S., 2003. Antimicrob. Agents Chemother. 47: 2703-2705.
11-Guérin-Faublée V., VetAgro Sup- Campus Lyon; Journées Nationales des GTV, Lille, 2010.
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Terapia con florfenicol inyectable para bovino
FlorfenicolSELECTAN®
La baja tasa de desarrollo y prevalencia de resistencias entre los patógenos
respiratorios bovinos y el uso limitado de fenicoles en medicina humana y
veterinaria explican el elevado grado de sensibilidad del florfenicol frente
a aislamientos respiratorios en bovino.
SELECTAN® florfenicol 300 mg/ml, solución inyectable para bovino y porcino. Composición por ml: Florfenicol 300 mg. Excipientes c.s.p. 1 ml.
Indicaciones: Enfermedades causadas por bacterias sensibles al florfenicol. Bovino: Tratamiento terapéutico de infecciones del tracto respiratorio
en ganado vacuno debidas a Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida e Histophilus somni. Porcino: Tratamiento de brotes agudos de
enfermedad respiratoria causados por cepas de Actinobacillus pleuropneumoniae y Pasteurella multocida. Posología y forma de administración:
Bovino: 20 mg/kg peso vivo (1 ml de SELECTAN® cada 15 kg) por vía intramuscular, administrado dos veces con un intervalo de 48 horas. El
volumen administrado por punto de inyección no debe exceder 10 ml. Porcino: 15 mg/kg peso vivo (1 ml de SELECTAN® cada 20 kg) mediante
inyección intramuscular en el músculo del cuello dos veces en un intervalo de 48 horas. El volumen administrado por punto de inyección no debe
exceder 3 ml. Tiempo de espera: Bovino: Carne: 30 días. No debe usarse en animales en lactación cuya leche se utiliza para consumo humano.
Porcino: Carne: 18 días. Presentación: Frasco de plástico de 50 ml, 100 ml y 250 ml. Reg. Nº 1802 ESP. Prescripción veterinaria. Uso veterinario.