¿SE PUEDE ACASO ESCAPAR DEL PADRE TIEMPO?BASES MOLECULARES DEL ENVEJECIMIENTO Y REMEDIOS POSIBLES

Dr. Humberto César Moreno-FuenmayorMiembro Emeritus, Academia de Medicina del Zulia

CronosCementerio StaglienoGénova, Italia

COMO VIVIR PRÓSPERO MUCHO TIEMPO Con el envejecimiento, aumenta 

exponencialmente la vulnerabilidad a la mayoría de las causas de muerte, de forma que las mismas se duplican cada 8 o 9 años después de los 30 años de edad; aunque la probabilidad de cáncer de próstata se duplica cada 5 años. 

Nuestros chances de morir de una enfermedad crónica (arterioesclerosis, la mayoría de las formas de cáncer, diabetes, osteoporosis, falla orgánica, enfermedad de Alzheimer y  Parkinson, accidentes, etc.) están duplicadas a partir de los 40. 

Estos datos demuestran el porqué de la importancia de las investigaciones sobre los mecanismos del envejecimiento. 

Retardar el envejecimiento es mas eficiente que prevenir determinada enfermedad.

Las tres horas del phylodendrumFotografía por H.Moreno 2008

ECLESIASTÉS 3

1 Todo tiene su tiempo, y todo lo que se quiere debajo del cielo tiene su hora. 2 Tiempo de nacer, y tiempo de morir; tiempo de plantar, y tiempo de arrancar lo plantado;3 tiempo de matar, y tiempo de curar; tiempo de destruir, y tiempo de edificar; 4 tiempo de llorar, y tiempo de reir; tiempo de endechar, y tiempo de bailar; 5 tiempo de esparcir piedras, y tiempo de juntar piedras; tiempo de abrazar, y tiempo de abstenerse de abrazar; 6 tiempo de buscar, y tiempo de perder; tiempo de guardar, y tiempo de desechar; 7 tiempo de romper, y tiempo de coser; tiempo de callar, y tiempo de hablar; 8 tiempo de amar, y tiempo de aborrecer; 9 tiempo de guerra, y tiempo de paz. 

LA PREOCUPACIÓN POR ENVEJECERLA FUENTE DE LA JUVENTUD LUCAS CRANACH EL VIEJO.

LA PREOCUPACIÓN POR LOS ACHAQUESESCENA DE LA PELÍCULA COCOON 1985

FISIPATOLOGÍA DEL ENVEJECIMIENTO 

Como veremos en la rápida exposición que sigue, la fisiopatología del envejecimiento es complicada y con multiplicidad de posibles enfoques. 

En Medicina y Biología y casi en cualquier especialidad, cada vez que se ataca un problema, es necesario mirar los extremos y de allí partir.

Los conocimientos básicos han emergido del estudio de esos mecanismos en seres inferiores tales como levaduras (Sacharomices cervisea), gusanos (Cenorrabditis elegans), moscas (Drosophila melanogaster),  ratones (Mus musculus) y macacos (Macaccus rhesus). 

LOS TRABAJOS MAS RECIENTES Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically 

heterogeneous mice David E. Harrison, Randy Strong, Zelton Dave Sharp, James F. Nelson, Clinton M. Astle, Kevin Flurkey,Nancy L. Nadon, J. Erby Wilkinson, Krystyna Frenkel, Christy S. Carter, Marco Pahor, Martin A. Javors, Elizabeth Fernandez & Richard A. Miller Nature 460, 392­395 (16 July 2009) 

Caloric Restriction Delays Disease Onset and Mortality in Rhesus 

Monkeys. Ricki J. Colman, Rozalyn M. Anderson, Sterling C. Johnson, Erik K. Kastman, 

Kristopher J. Kosmatka, T. Mark Beasley, David B. Allison, Christina Cruzen, Heather A. Simmons, Joseph W.  Kemnitz, Richard Weindruch. Science 10 July 2009: Vol. 325. no. 5937, pp. 201 – 204

Ambos trabajos se concentran en la eficiencia de la llamada vía TOR (Target of Rapamycin), uno de los sistemas de cascada intracelular, los cuales llevan al crecimiento celular en respuesta a la disponibilidad de nutrientes, parcialmente mediante la inducción de la expresión de genes importantes para la síntesis de proteínas ribosomales, por un mecanismo todavía oscuro. Pero también inhibe la vía que favorece la degradación de productos celulares en los lisosomas, previniendo la autofagia celular.

RAPAMICINA

Se identificó por vez primera en muestras de tierra de la Isla Oriental, conocida como Rapa Nui, en la Polinesia, famosa por las figuras de piedra allí encontradas. La Rapamicina tiene usos clínicos como inmunosupresor en cirugía de transplantes, en el tratamiento de cáncer renal avanzado y en la prevención de la estrechez coronaria después de angioplastia.

ENVEJECIMIENTO EXTREMO. PROGERIA

La laminina nuclear consiste en una matriz bidimensional de proteínas localizadas al lado de la membrana nuclear interna. Estas proteínas conforman la matriza nuclear y están evolutivamente conservadas. Durante la mitosis, la matriz de laminina se desmantela en forma reversible, mediante mecanismos de fosforilación.

La Progerina es una versión acortada de la laminina A, presente en la la PROGERIA DE HUTCHINSON GILFORD.

Una mutación puntual (C1824T) del gen LMNA produce la Progerina. Esta mutación produce una LAMININA la cual es 50 aminoacidos mas corta y objeto de rápida degradación.

ENVEJECIMIENTO INTERMEDIO. WERNER Síndrome de Werner Adolescente Edad 49 años Deficiencia de helicasa.  Las helicasas son proteínas motor que 

mueven direccionalmente los acidos nucleicos, separando las cadenas enrrolladas de ADN, ARN o ADN­ARN, utilizando la energía derivada de la hidrólisis del ATP. Muchos procesos celulares (replicación de ADN, transcripción, translación, recombinación, reparación de ADN y síntesis de ribosomas) requieren de la separación de las cadenas de ácidos nucleicos. 

En el síndrome de Werner, se acortan los telómeros por el defecto de la helicasa, llevando al envejecimiento prematuro 

ENVEJECIMIENTO “NORMAL”

CASCADA INTRACELULAR SOBRE MTOR mTOR (mammalian 

target for rapamycin) se conoce también como FRAP1 es una proteína sintetizada a partir del gen FRAP1. mTOR es una proteína kinasa de serina­treonina, la cual regula el crecimiento, la proliferación, la motilidad y la supervivencia celular, además de la síntesis de proteínas y la transcripción. 

http://themedicalbiochemistrypage.org/signal-transduction.html

¿Y LOS TELÓMEROS? En el síndrome de Werner, se acortan los telómeros por el defecto de la helicasa, 

llevando al envejecimiento prematuro. Un telómero es una región de ADN repetitivo, localizado el final de los cromosomas, cuya función es evitar la destrucción del extremo del cromosoma. Del Griego, telos (τ λοςἐ ) “final" y merοs (μέρος, raiz: μερεσ­) "parte".

Un ruso, Alexei Olovnikov, fue el primero en notar (1971) el problema de la replicación cromosómica hasta el extremo distal, ya que la misma es imposible en sentido 3’ to 5’.  

Durante la división celular, la polimerasa de ADN no puede alcanzar la punta del cromosoma, pero si las células se dividen sin telómeros, la información contenida en los extremos cromosómicos se perdería. James Watson denominó este “el problema de la replicación al final”. Así pues los telómeros funcionan como amortiguadores que evitan la pérdida de genes, pero se van gastando, aunque pueden ser re­sintetizados por la enzima telomerasa, una transcriptasa reversa.

En 1978, Elizabeth Blackburn, estableció que los telómeros, cuya función era tal como los protectores de los cordones de los zapatos, no eran otra cosa que secuencias repetitivas de ADN.

El acortamiento telomérico, limita la vida celular a un número fijo de divisiones. En estudios sobre animales, el acortamiento telomérico se asocia al envejecimiento. Los telómeros evitan que los cromosomas se fusionen unos a otros o se re arreglen, fenómeno el cual se ha visto en células cancerosas. Cuando los telómeros se consumen, la célula es eliminadas (Apoptosis). En el cáncer, el programa destructivo no funciona y las células se hacen inmortales, pero al mismo tiempo consumen el organismo huésped. 

END REPLICATION PROBLEMEL PROBLEMA DE LA REPLICACIÓN EN LA PUNTA

Los telómeros se acortan con cada nueva división celular. La biología prefiere perder secuencias teloméricas que secuencias génicas, pero en esa protección, la célula envejece con cada nueva división celular. 

ENVEJECIMIENTOLA INFLUENCIA DEL ESTILO DE VIDA

Blackburn y col., demostraron la influencia del stress, tanto en la longitud de los telómeros como en la actividad de la telomerasa, la transcriptasa reversa que permite su resínteis. 

EFECTO DE LA VITAMINA D EN LA LONGITUD DE LOS TELOMEROS LEUCOCITARIOS

Richards y colaboradores investigaron el efecto de las concentraciones de vitamina D en la longitud de los telómeros leucocitarios (LTL) en 2160 mujeres con edades comprendidas entre los 18 y los 79 años (promedio de 49.4 años), basándose en el hecho de que la vitamina D es un potente inhibidor de la respuesta inflamatoria y su capacidad para alargar la vida media leucocitaria. Ya que la LTL es predictivo para el desarrollo de enfermedades relacionadas a la edad y ya que la LTL decrece con cada nueva división celular y con cada nuevo episodio de inflamación, ellos midieron los niveles de vitamina D y los resultados los agruparon en terciles. Fue evidente que a mayor edad la LTL era menor (r = -0.40, P < 0.0001). Y que a mayores concentraciones de vitamina D la misma era mayor (r = 0.07, P = 0.0010), aún después de corregir por la edad, y otras variables tales como estación del año, menopausia, reemplazo hormonal o actividad física (r = 0.09, P < 0.0001). Las diferencias entre los terciles superior e inferior fueron altamente significativas (P = 0.0009), y los autores concluyeron que estas diferencias eran equivalentes a 5 años de edad en términos de LTL, aún para personas de igual edad cronológica. Los autores concluyen que ya que la LTL está asociada a enfermedades propias de la vejez y que niveles mayores de la vitamina D (facilmente modificables con la dieta) aumentan la LTL, esta está indicada en la prevención de aquellas. Richards JB, Valdes AM, Gardner JP, et al (November 2007). "Higher serum vitamin D concentrations are associated with longer leukocyte telomere length in women". Am. J. Clin. Nutr. 86 (5): 1420–5.

¿ENTONCES? ¿QUE HACER?

En los extremos: HGPS. Lonafarnib es un inhibidor de la enzima  farnesyltransferasa, lo cual bloquea la fernesilación post translacional de la prelaminina A y otras proteínas objeto de fernesilación. La fernesilación es esencial para el funcionamiento de tanto de la laminina A normal como la progerina. 

Resveratrol Rapamicina Restricción calórica Vitamina D Reemplazo hormonal. Dieta antioxidante Ejercicio Estilo de vida

DATOS PARA UNA LARGA Y SANA VIDADERIVADO DE MIS LECTURAS Y MI EXPERIENCIADR. HUMBERTO CÉSAR MORENO FUENMAYOR DIAGNOGEN@GMAIL.COM

� Ejercicio. Hacer el amor es el mejor ejercicio. Obedece tus genes pero domina la bestia yacente dentro de ti. La razón debe arropar el instinto…, sin someterlo. La templanza es una virtud cardinal. Pero si te destemplas con quien amas, rejuveneces. Un beso genera más dopamina  (la hormona del placer), que un whisky o un habano. De todos modo fuma y bebe…, eventualmente. Pero ama.., siempre. Ejercicio y templanza te mantendrán joven, aún siendo viejo. Cicerón.

� Haz una dieta balanceada rica en antioxidantes. Frutas. Cítricos. El ayuno eventual no daña.  En lo posible, conserva tu peso dentro de lo normal. 

i Ingiere tus vitaminas. Vitamina E. Vitamina D. Todas las hidrosolubles. Sildenafil SOS. El reemplazo hormonal bajo cuidado médico es útil. La testosterona decae 1 % anual después de los 40 (25 % a los 65 años). 

� Toma vino rojo, sin excederte, (o resveratrol) a diario. En casos desesperados considerar Rapamycina; pero anda a buscarla a la Isla de Pascua…, nadando.

  Cuida tu presión arterial. Reúnete en familia. Así no sea la tuya. Evita las personas altaneras y agresivas. Perdona u olvida…, y reemplaza. Y si fallas con el reemplazo…, reemplaza de nuevo. Si te hace falta un tranquilizante, cambia de pareja o si no daña…, vuelve a la que perdiste. Pero recuerda…, chivo que se devuelve, se ´esnuca.  

u Diviértete contigo mismo. Quien se aburre solo, solamente se aburra…H.Moreno.� Mantente activo. Física y mentalmente. Aprende algo nuevo cada día.  Medita 15 a 30 minutos al día. Duerme bien, el tiempo necesario. Pero nada más que eso. 

Es una verdad científicamente probada: la cama…, mata.e Da más de lo que recibas. No es necesariamente dinero. Comparte experiencias y enseña.  Y Sonríe…, siempre. La muerte es la última experiencia…, y la practicamos a diario. Pero 

trata de morir joven…, lo más tarde posible. 

¿Y que voy a hacer ahora con toda esta energía que me dio el resveratrol y la rapamicina?

Si no existiera la muerte…, el mundo tuviera cáncer.