Perfil de 70 genes: MammaprintJosé SchneiderGinecólogo. Jefe del Servicio de Ginecología en el Hospital Universitario “Marqués de Valdecilla” de Santander. Catedrático de Obstetricia y Ginecología de la Universidad “Rey Juan Carlos” de Madrid, España.

“Los que se han dedicado a la investigación de la genética molecular del cáncer de mama sabrán que, en los último 20 años, esta rama del saber se ha concentrado en analizar genes individualmente, lo cual ha motivado el desarrollo de varios estudios que, en muchos casos, han generado frustración en los científicos por no representar avances importantes. Sin embargo, este panorama cambió gracias a una investigación realizada por el Dr. Charles Perou en el año 2000, cuyos datos han representado una revolución en el estudio básico del cáncer de mama”, así lo afirmó el Dr. José Schneider al iniciar su ponencia que dictó en el marco del X Congreso Venezolano de Mastología, realizado en Mérida.

Desde la realización de este importante estudio, que abordó el genoma de los tumores de mama para ver cuáles genes habían sido responsables de su buena o mala evolución, los oncólogos han podido ir mejorando la selección del tratamiento para el cáncer de mama. “Esta investigación motivó el desarrollo de una importante tecnología, que fracciona el genoma del carcinoma mamario en pequeñas piezas, a fin de indicar si

los genes están funcionando con alta actividad (color rojo) o con baja intensidad (color verde)”, explicó Schneider.

Otro de los grandes logros que generó este estudio fue una nueva clasificación del cáncer de mama, que no se basa en los parámetros clásicos como tamaño del tumor o número de ganglios axilares invadidos, sino en la biología propia del cáncer. “La investigación clasificó un tipo de carcinoma mamario que se caracterizaba por tener un pésimo pronóstico, debido a la falta de expresión de receptores hormonales y la no expresión del oncogen C-erb-B2 (generalmente activo en cáncer de mama). Esto hizo que los científicos comenzaron a preguntarse: cómo la no expresión de un gen tan malo puede generar tumores de pésimo pronóstico”, aclaró el Dr. Schneider.

La respuesta que produjo el estudio del Dr. Perou fue que este tipo de tumor, conocido como fenotipo basal, se desarrolla de células muy indiferenciadas que producen un nivel de actividad muy agresivo.

Esto generó muchas controversias, especialmente, cuando al final de la investigación se propuso una nueva clasificación biológica del cáncer de mama:

Tipo Característica PronósticoLuminal A ER+/PR+, c-erb-B2- buenoLuminal B ER/PR+, c-erb-B2+ intermedioc-erb-B2 ER-, c-erb-B2+ malo

Basal RE -, RP -, C-erb-B2 - malísimo

“Esto nos pareció tan novedoso y paradójico que nos surgieron varias dudas con relación a la forma en cómo fue realizado el estudio y sus resultados, ya que pensamos que las células basales que mencionaba el Dr. Perou quizás eran en realidad células mioepiteliales. Por esta razón, desarrollamos una investigación para aclarar estas conjeturas”, enfatizó el Dr. Schneider.

Este estudio, efectuado en España y publicado por la revista Cancer Genomics and Proteomics, determinó que (...) “Los subtipos moleculares presentan supervivencia

significativamente distinta y su pronóstico es independiente de la invasión ganglionar, datos que ya habían sido mencionados por el Dr. Perou”, aclaró el Dr. Schneider.

Otras investigaciones fueron desarrolladas a cabo por el Instituto Nacional del Cáncer en Holanda, donde se analizaron cientos de tumores de mama, conservados adecuadamente desde hace 25 años, a fin de medir los genes responsables de su buen o mal pronóstico. “Al principio, se estudiaron los aproximadamente 30 mil genes del genoma humano, cifra que fue reducida a 5 mil. De allí, se seleccionaron los 70 genes más significativos en el cáncer de mama, cantidad que permitió desarrollar un chip de lectura genética, conocido como Mammaprint, que logra identificar el pronóstico evolutivo del cáncer de mama”, comentó el Dr.Schneider.

Este test de perfil genético fue evolucionando hasta contar con unos estándares de calidad tan buenos, que les valió el aval de la FDA en 2007. “Ahora, cuando operamos a una paciente con cáncer de mama, podemos realizar este estudio para medir con seguridad si va a tener o no un mal pronóstico”, explicó el Dr. Schneider.

Acotó que también existe otro test de perfil genético desarrollado en Estados Unidos: Oncotype, el cual no cuenta con el respaldo de la FDA, debido a que no posee tan buenas pruebas de fiabilidad y reproductibilidad.

“Mammaprint exige que el estudio se realice en producto fresco, es decir, al momento de operar a las pacientes, se debe seleccionar un tejido del tumor, luego introducirlo en un líquido de conservación que proporciona el test; parecido al RNAlater, líquido que permite a temperatura ambiente conservar por 5 días el RNA sin degradarse y congelándolo a menos 20 grados se puede mantener eternamente. El material es enviado a Holanda y luego de 7-15 días hábiles, se reciben los resultados vía email, en los cuales sólo aparecen dos opciones: buen pronóstico o mal pronóstico. Esto facilita la decisión del especialista en recomendar el uso de hormonoterapia o quimioterapia, lo cual ayuda a mejorar significativamente el tratamiento de la paciente”, acotó el Dr. Schneider.

En cambio, el sistema americano sólo usa un chip compuesto por 15 genes, más otros seis de control interno, que de acuerdo con la literatura se relacionan con el cáncer de mama. Además, el tejido cancerígeno estudiado es archivado en parafina. “Gracias a mis 20 años de experiencia como investigador de la genética del cáncer de mama, sé que la garantía de los resultados del RNA parafinado es dudosa debido a que la

parafina y el formol no conservan adecuadamente el material genético. Creo que esto es lo que ha hecho que la FDA no dé el aval al Oncotype”, enfatizó el Dr. Schneider.

Además, los resultados se expresan en tres renglones: buen pronóstico, pronóstico intermedio y mal pronóstico. “Considero que la idea de estas pruebas de perfil genético es mejorar la decisión terapéutica del especialista; por lo tanto, un resultado de pronóstico intermedio más que aclarecer, lo que hace es seguir generando dudas en la decisión final del oncólogo”, comentó el Dr. Schneider.

También aclaró que recientes trabajos han demostrado que, a través de las pruebas de perfil genético, un 70% de las pacientes ha podido mejorar su pronóstico de sobrevivencia. “Al saber que la paciente tendrá un buen pronóstico de su enfermedad debido a que presenta un tumor bien diferenciado y con receptores hormonales, podemos tratarla con hormonoterapia y no con quimioterapia, la cual -además de generar graves efectos secundarios- sólo reacciona en tumores de alta agresividad”, dijo el Dr. Schneider.

Para finalizar, comentó que unos de los grandes avances del siglo XX fue conocer cómo conservar el seno de la paciente con cáncer de mama, a fin de no generarle más traumas. Hoy, el aporte del siglo XXI, es mejorar el tratamiento de este carcinoma, con el objetivo de incrementar su calidad de vida y su nivel de sobrevivencia.