SÍNDROMES DEMENCIALES 

M. en C. Dr. Enrique de Font‐Réaulx R 

Neurocirujano

Rita Levi, Premio Nobel de Medicina 1986

Tipos de Demencias Tipos de Demencias 

•  Trastornos Cognitivos y del comportamiento Agudos 

•  Enfermedad de Alzheimer 

•  Demencia con cuerpos de Lewy 

•  Demencia Fronto‐Temporal 

•  Demencia Vascular 

•  Encefalopatía Espongiforme (priones)

Demencias y Demencias y Enfermedad de Alzheimer Enfermedad de Alzheimer 

Enfermedad de Alzheimer (EA) 

•  La  EA  es  la  causa  más  frecuente  de  demencia.  Tiene  una  prevalencia  de aproximadamente  4  %.  La  incidencia  aumenta  exponencialmente  en relación a la edad. La posibilidad de desarrollar EA se duplica cada 5 años a partir  de  los  65  años  de  edad.  Afecta  aproximadamente  al  50%  de  las personas de 85 años de edad o más. Debido a que la gente que tiene una expectativa  de  vida  cada  vez mayor,  se  calcula  que  la  incidencia  de  la  EA será  cuatro veces mayor para el año 2050.  La  idea de que  la demencia es una  consecuencia  normal  e  inevitable  del  envejecimiento,  es  un  antiguo mito que ha obstaculizado  la  temprana  identificación de  los pacientes con demencia  en  etapas  iniciales  y  el  tratamiento  oportuno. Muchos  casos  se diagnostican hasta etapas muy avanzadas de  la enfermedad, en  las que el tratamiento  ya  es  muy  limitado.  Menos  del  50%  de  las  personas  con demencia están bien diagnosticados y aún menos toman medicamentos de forma  adecuada.  La  EA  modifica  muy  poco  la  expectativa  de  vida,  pero afecta severamente a la calidad de vida.

Demencias y Demencias y Enfermedad de Alzheimer Enfermedad de Alzheimer 

•  Patogénesis La  EA  en  una  enfermedad  neurodegenerativa 

causada  por  la  acumulación  anormal  de  la  proteína  β‐ Amiloide  en  el  cerebro.  Esto  ocurre  durante  el procesamiento de la proteína precursora amiloide (PPA), un  compuesto  que  puede  ayudar  a  regular  la  función  e integridad  sináptica,  posiblemente  modulando  la actividad excitotóxica del glutamato. PPA es codificada en el cromosoma 21. Dos proteínas unidas a las membranas celulares  llamadas  presenilinas,  contribuyen  al procesamiento de PPA: presenilina 1 y presenilina 2.

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•  Patogénesis 

Beta  amiloide  es  un  pequeño  fragmento  de  la  PPA,  de aproximadamente  42  aminoácidos  de  longitud,  que  se  acumula  en  el espacio  extracelular  durante  el  procesamiento  de  PPA.  Como consecuencia  de  su  acumulación  progresiva  durante  años,  causa  daño irreversible  en  las  neuronas  y  sinapsis  vecinas.  En  los  cerebros  de  las personas con EA,  los β‐amiloides  forman placas  inmaduras o “difusas”. Estas  placas  no  son  suficientes  para  producir  demencia,  pero  cuando estas placas inmaduras se transforman en placas seniles o neuríticas, es más  probable  que  se  desarrolle  demencia.  Las  placas  seniles  están formadas por otras  sustancias, además de  las placas β‐amiloide,  como proteínas  sinápticas,  proteínas  inflamatorias,  filamentos  neuríticos, células gliales activadas, entre otras. 

Las  placas  seniles  se  acumulan  de  forma  difusa  en  la  corteza cerebral, comenzando típicamente en los lóbulos temporales.

Ovillos Neurofibrilares (ONF) 

El número y distribución de los ONF se relaciona directamente con la severidad de la demencia. Se forman dentro de la célula y están formados por la proteína asociada  a  microtúbulos,  tau,  que  tiene  una  función  primordial  en  el mantenimiento  de  la  estructura  y  función  del  citoesqueleto  neuronal.  Otros elementos anormales conocidos en la EA son los cuerpos de Hirano. 

Tratamiento 

El tratamiento actual de  la EA es sintomático. En  la actualidad no existe ningún medicamento que detenga  la evolución de  la enfermedad. 1)  inhibidores de  la colinesterasa: doncepilo (10 mg/día en dosis ascendente), rivastigmina (4.5 mg a 6 mg,  2  veces/día  en  dosis  ascendente)  y  galantamina  (12 mg,  2  veces/día  en dosis ascendente) mejoran la calificación de pruebas cognoscitivas de los 6 a 12 meses  de  tratamiento,  pero  al  suspenderlo,  algunos  pacientes  podrían experimentar  un  deterioro  cognoscitivo  más  abrupto  en  comparación  a  los pacientes  con  EA  que  no  lo  tomaron  nunca.  Los  efectos  colaterales  más frecuentes son colinérgicos: vómito y diarrea

Tratamiento 

2)  antagonista  de  los  receptores  N‐Metil‐D‐Aspartato:  la memantina  puede  mejorar  el  desempeño  cognoscitivo  de  los pacientes y puede combinarse con inhibidores de la colinesterasa. Es  fundamental  la  terapia  cognoscitiva  neuropsicológica.  Existe evidencia  científica  de  que  hay  importante  daño  oxidativo  por medio  de  radicales  libres  de  oxígeno,  superóxido  dismutasa  y óxido  nítrico,  así  como  por  depósito  anormal  de  metales  y  de proteínas  en  el  cerebro;  por  lo  tanto,  al  controlar  estos mecanismos, los pacientes con EA podrían disminuir o detener el avance de la enfermedad. El ácido ferúlico (Cervô) podría detener el  avance  de  algunas  enfermedades  neurodegenerativas, incluyendo la EA.

Demencia con Cuerpos de Lewy (DCL) •  La  DCL  es  una  tipo  de  demencia  distinto  a  la  EA,  sin  embargo,  es 

posible encontrar cuerpos de Lewy en pacientes con EA hereditaria. El  diagnóstico definitivo de DCL es mediante el hallazgo de  cuerpos de  Lewy  en  la  corteza  cerebral,  independientemente  de  la coexistencia de EA. Es  la segunda causa de demencia después de  la EA.  Los  cuerpos  de  Lewy  son  inclusiones  intracitoplasmáticas esféricas y esosinofílicas; el centro se tiñe densamente y  la periferia con  menor  intensidad,  lo  que  le  da  un  aspecto  de  tener  un  halo pálido,  aunque  el  DCL  pueden  teñirse  más  homogéneamente;  su principal  componente  es  la  synucleina,  aunque  también  pueden teñirse  con  tinción  para  ubiquitina.  Son  la  misma  característica histopatológica  de  la  E‐Park;  sin  embargo,  en  la  E‐Park  son encontrados  en  la  sustancia  nigra.  Las  manifestaciones  clínicas características  son:  deterioro  cognoscitivo,  cambios  conductuales  y disfunción motora. El tratamiento es similar al de la EA, siempre debe de tratar de evitarse el uso de neurolépticos, sin embargo, en caso de ser indispensables ser recomienda usar neurolépticos atípicos.

Demencia Fronto‐Temporal (Enfermedad de Pick) 

•  Es  una  enfermedad  neurodegenerativa  caracterizado  por  deterioro cognoscitivo,  disfunción  social  y  disminución  del  sentido  de  responsabilidad, con  una  personalidad  desinhibida  generalmente.  Posteriormente  se  puede observar apraxia y  afasia  sensitiva.  Representa del 15 al  20% de  los  casos de demencia degenerativa. Comparte características clínicas y fisiopatológicas con la  degeneración  córtico‐basal,  afasia  progresiva,  entre  otras,  pero  es  una enfermedad con características distintivas bien  reconocidas. El  rango de edad promedio de presentación es de 45 a 60 años. Hay atrofia típicamente bilateral y  asimétrica  frontal  y  temporal.  Patología:  gliosis,  pérdida  neuronal  y degeneración espongiforme en las capas superficiales de la neocorteza fronto‐ temporal.  Los  cuerpos de Pick  son  inclusiones  intracitoplasmáticas  redondas, argirofílicas y eosinofílicas, presentes en menos de 25% de los casos. Dentro de las  inclusiones  se  puede encontrar  proteína  tau  patológica.  Los  tres  subtipos reconocibles  son:  pacientes  desinhibidos,  apáticos  o  estereotípicos.  El tratamiento  se  basa  en  medidas  de  mantenimiento,  con  inhibidores  de colinesterasa, cuidado personal y terapia neuropsicológica. Las benzodiazepinas suelen  empeorar  la  agitación  en  estos  pacientes.  Bajo  supervisión  médica estrecha,  se  pueden  usar  neurolépticos  atípicos,  estabilizadores  del  ánimo  y ansiolíticos atípicos.

Demencia Vascular y Enfermedad de Binswanger 

•  La  demencia  vascular  pura  es  la  segunda  causa  de  demencia  más frecuente. Suele haber comorbilidad con EA hasta en 20% de  los casos (demencia mixta). Es importante identificarla debido a las implicaciones terapéuticas.  Puede  clasificarse  en:  1)  enfermedad  de  vasos  grandes: afecta  extensos  territorios  vasculares  que  produce  síndromes reconocibles  (frontales,  temporales,  parietales)  y  2)  enfermedad  de pequeños  vasos,  principalmente  secundaria  a  ateroesclerosis.  La enfermedad de Binswanger se relaciona hasta en 80% de  las veces con diabetes mellitus y/o a hipertensión arterial. En caso de no tener estos antecedentes,  se  debe  considerar  como diagnóstico  probable  CADASIL (Arteriopatía Cerebral Autosómica Dominante con Infartos Subcorticales y Leurcoaraiosis). El tratamiento incluye el control de riesgos vasculares, uso  de  bloqueadores  de  canales  de  Ca,  antiagregantes  plaquetarios  y estatinas en pacientes bien seleccionados.

Enfermedad de Huntington 

•  Es  una  enfermedad  autosómica  dominante  caracterizada  por movimientos  involuntarios,  alteraciones  psiquiátricas  y declinamiento  cognoscitivo.  Los  síntomas  usualmente  inician durante  la  tercera  o  cuarta  década  de  la  vida.  Conforme  la enfermedad  progresa  la  corea  se  vuelve  generalizada  y  es suplantada por movimientos distónicos,  rigidez y  disfagia. De  las manifestaciones  psiquiátricas  (que  pueden  ser  la  primera manifestación),  la  depresión  es  la  más  común.  Puede  haber síntomas psicóticos,  trastorno obsesivo‐compulsivo  y pérdida del control de  impulsos. Cuando el  inicio es antes de  los veinte años (forma juvenil) el fenotipo es un estado rígido‐akinético. Tiene una prevalencia  mundial  de  5  a  10  por  100,000  personas,  sin preponderancia de género.

•  A  veces  la  enfermedad  presenta  fenómeno  de  anticipación,  sobre  todo cuando  la  transmisión es paterna. Está asociada a una expansión  repetida de  trinucleotidos  (CAG)  que  interviene  en  la  codificación  de  la  proteína huntingtina en el cromosoma 19. El tamaño mayor de 40 repeticiones hace el  diagnóstico,  aunque  esto  puede  ser  variable.  La  huntingtina  esta expresada en el citoplasma y está asociada con la función de microtúbulos y vesículas sinápticas. Existen pruebas disponibles para identificar la mutación genética  que  provee  una  adecuada  evaluación  del  riesgo  de  padecer  la enfermedad.  El  tratamiento  básicamente  es  sintomático.  La  clozapina  ha mostrado  suprimir  la  corea  y  reducir  el  riesgo  de  disquinesias  tardías.  Se encuentra  bajo  investigación  el  tratamiento  con  ubiquinona,  un constituyente de la cadena transportadora de electrones en la mitocondria. Se  ha  probado  remacemide,  un  antagonista  NMDA  y  el  tratamiento combinado  de  estos  dos  compuestos.  Se  encuentra  bajo  investigación  el tratamiento  con  liberación  de  factores  tróficos  productores  de  líneas celulares.

TRATAMIENTO

Mecanismos Mecanismos comunes de daño celular comunes de daño celular 

‐ Muerte por Apoptosis 

‐ Daño por oxidación 

‐ Caspasas (proteasas) 

‐ Daño por acumulación de metales 

‐ Activación anormal de MAPK´s 

‐ Daño mediado por proteínas

Friedlander R. N Engl J Med 2003;348:1365‐1375 

Apoptosis Apoptosis Contagiosa Contagiosa y y Disfunción Disfunción Celular Celular

Permiso de COFEPRIS Permiso de COFEPRIS

Revista de Neurología Revista de Neurología 05 de Mayo de 2010 05 de Mayo de 2010

Enfermedad de Alzheimer Enfermedad de Alzheimer 

•  Pacientes: 13 •  Edad: 47‐90 años (media 68 años) •  Sexo: Femenino 10 (76.9 %), masculino 3 ( 23.1%) •  Estado inicial promedio: Mini‐Mental: Rango: 4‐23, 

media 16.3 •  Seguimiento: 3‐27 meses, media 13 meses (+/‐ 8.8 m). •  Resultado: 

–  Seguridad: Sí –  Efectividad: MM a los 6m= 18 (n= 11), MM a los 12 m= 17.17 (n= 6), MM a los 18 m= 20 (n= 4), MM a los 24 m= 19.2 (n= 4). 

–  Efectividad global: > 70%

SEGUIMIENTO EN SEGUIMIENTO EN Mini Mini‐ ‐Mental de Mental de Folstein Folstein 

14.5 

15 

15.5 

16 

16.5 

17 

17.5 

18 

18.5 

19 

19.5 

MM Basal (n=13)  MM 6 m (n=)  MM 12m (n=6)  MM 24 m (n=4)

Resultados Globales Resultados Globales 

•  Ningún brote de EM contra una expectativa anual de 0.8 (p=<001) (EDSS) 

•  Enfermedad de Parkinson. Estabilización clínica en todos los pacientes (p=<0.001) y 2 remisiones (UPDRS) 

•  Alzheimer: estabilización clínica en > 70% de los pacientes (p=<0.001) 

•  No se reportaron efectos indeseables por la ingesta del compuesto

Resultados Globales Resultados Globales 

•  Es  un  compuesto  seguro,  sin  efectos  colaterales clínicos ni laboratoriales. 

•  Es fácil de usar debido a que es administrado vía oral. 

•  Ha demostrado ser eficaz para evitar la progresión de enfermedades neurodegenerativas a un año y medio de  seguimiento  promedio  y  hasta  un  tiempo  de observación máximo de 39 meses.

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