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ev Esp Patol. 2019;52(4):222---233

www.elsevier.es/patologia

Patologí aR E V I S T A E S P A Ñ O L A D E

EVISIÓN

na visión integral del cáncer (II). Campos de estudio biomarcadores emergentes

osa Nogueraa,b, Rebeca Burgos-Panaderoa,b, Esther Gamero-Sandemetrioa,b,uis de la Cruz-Merinoc y Tomás Álvaro Naranjob,d,∗

Departamento de Patología, Facultad de Medicina, Universidad de Valencia/Instituto de Investigaciones Sanitarias INCLIVA,alencia, EspanaCIBERONC, Madrid, EspanaDepartamento de Oncología, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, EspanaServicio de Anatomía Patólogica, Hospital Verge de la Cinta, Tortosa, Tarragona, Espana

ecibido el 29 de enero de 2019; aceptado el 14 de abril de 2019

PALABRAS CLAVEMicroambientetumoral;Inmunoterapia;Cáncer;Biotensegridad;Microbiota;Metabolismo;Immunoscore

Resumen El mundo de la Patología cobra sentido de la mano de la Oncología Clínica, dondetécnicas y tratamientos, biomarcadores y anticuerpos, comparten el objetivo de hallar nue-vas posibilidades de intervención, más eficaces, menos agresivas y más integrales. En estabúsqueda, la evidencia muestra como la mecánica tisular afecta la carcinogénesis y como laheterogeneidad tumoral depende de la alteración metabólica del estroma y del efecto Warburgde las células malignas, regulado directamente por PD-1 y diana del tratamiento inmunote-rápico. Proliferación y apoptosis dependen de la disfunción mitocondrial de la célula tumoralque determina el grado de quimio- y radiorresistencia. El estado de la microbiota intestinaldetermina la respuesta inmune, la estructura del microambiente del tumor y la respuesta altratamiento oncológico, y el receptor de la vitamina D permite la reprogramación del estromatumoral.

En la actualidad, la colaboración entre los mundos de la investigación básica y clínicaestablece como zonas de desarrollo próximo el estudio del microambiente tumoral y la meca-noterapia molecular, el metabolismo y la inmunoterapia, la mitocondria y la oncogénesis, lamicrobiota y la quimioterapia, el eje psiconeuroendocrino y el desequilibrio homeostático,la epigenética y las posibilidades de reprogramación del fenotipo tumoral. De todos estos cam-pos de conocimiento surgen nuevos biomarcadores, pronósticos y predictivos, que revisamos en

este artículo al servicio de nuevas posibilidades de intervención terapéutica.© 2019 Sociedad Espanola de Anatomıa Patologica. Publicado por Elsevier Espana, S.L.U. Todoslos derechos reservados.

∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: talvaro.ebre.ics@gencat.cat (T. Álvaro Naranjo).

ttps://doi.org/10.1016/j.patol.2019.04.005699-8855/© 2019 Sociedad Espanola de Anatomıa Patologica. Publicado por Elsevier Espana, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Una visión integral del cáncer (II). Campos de estudio y biomarcadores emergentes 223

KEYWORDSTumoralmicroenvironment;Immunotherapy;Cancer;Biotensegrity;Microbiota;Metabolism;Immunoscore

An integral view of cancer (II). Fields of investigation and emerging biomarkers

Abstract Pathology and clinical oncology work hand in hand so that techniques and treat-ments, biomarkers and antibodies share the common goal of identifying integral new treatmentregimens that are more effective and less aggressive. Evidence shows how tissue mechanicsaffect carcinogenesis and that tumor heterogeneity depends on metabolic stromal alterationand the Warburg effect of malignant cells, regulated directly by PD-1, becoming a target forimmunotherapy. Proliferation and apoptosis depend on mitochondrial dysfunction in tumor cells,determining the grade of chemo/radio-resistance. The status of intestinal microbiota regulatesimmune response, tumor microenvironment structure and oncologic treatment response, whilstthe Vitamin D receptor allows reprogramming of tumor stroma.

Current collaboration between basic and clinical research paves the way for future investi-gation into areas such as tumor microenvironment and molecular mechanotherapy, metabolismand immunotherapy, mitochondria and oncogenesis, microbiota and chemotherapy, psychoneu-roendocrine axis and homeostatic imbalance, epigenetics and reprogramming possibilities ofthe tumor phenotype. We review new prognostic and predictive biomarkers emerging fromthese fields of knowledge, opening up new therapeutic possibilities.© 2019 Sociedad Espanola de Anatomıa Patologica. Published by Elsevier Espana, S.L.U. Allrights reserved.

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Introducción

Entre millones de células mutadas, apenas algunas soncapaces de convertirse en tumores. El cáncer no muestraalteraciones genéticas solo en su origen, sino que cada unode los pasos, la angiogénesis tumoral, la invasión, la migra-ción, las metástasis, todos y cada uno de ellos, requieren unaserie de cambios genéticos para poder llevarse a cabo. Ladinámica del cáncer es un espejo de la fisiología normal, losgenes implicados están en todas las células, el protooncogénes otro gen celular normal cargado en el genoma. En reali-dad, observando la complejidad del equilibrio y la funcióncelular normal, parece que lo extraordinario es que no ten-gamos más cáncer1 y todo apunta a que la clave podría estaren un microambiente pre- y peritumoral inicial protector.

En este artículo, continuación de una primera parte dedi-cada al estudio del tumor a través de un enfoque ampliado2,revisamos la aparición de nuevos biomarcadores, al serviciode la implementación de las modernas terapias, basadas enuna comprensión avanzada de la fisiología celular normal ypatológica. La biología del cáncer representa todavía hoyun gran desafío, cuya exploración abre una inmensa áreade conocimiento donde el patólogo integrador dispone deuna visión privilegiada a través de nuevos y prometedorescampos de estudio e investigación, entre los cuales aquí revi-samos los siguientes: a) el microambiente tumoral (MaT),modulador de un ecosistema dinámico; b) el metabolismo dela célula tumoral; c) la mitocondria y la versión energéticadel cáncer; d) la microbiota, artífice de la maduración delsistema inmune, sostén del microambiente y determinantede la respuesta al tratamiento quimio- e inmunoterápico;e) la mente y el campo de la neuroinmunología, como regu-

lador central del equilibrio inmunitario y oncogénico, y f) lacapacidad de reprogramación tumoral a través de la regu-lación de la expresión génica como la del mecanismo delreceptor de la vitamina D (VDR). Se trata de un abordaje

epci

e abajo arriba, desde la biología de la célula y el tejidoacia la enfermedad, en busca de las bases donde apoyarropuestas innovadoras terapéuticas y de prevención.

icroambiente, mecanotransducción biotensegridad

l enfoque terapéutico que persigue el control de las célu-as tumorales a través de las interacciones del MaT senició en 1971, a través de la terapia antiangiogénica.ctualmente, se investigan otras estrategias basadas en

a mecanotransducción3, como por ejemplo bloquear lanteracción de las células tumorales-MaT a través de la glu-oproteína vitronectina, que merma la capacidad invasivael tumor4, o el uso de la metformina en cáncer5, que actúaobre las células del estroma disminuyendo la rigidez de laatriz extracelular (MEC) y reprogramando el metabolismoe las células tumorales hacia fenotipos menos agresivos6.

Las propiedades mecánicas del estroma tumoral soneterminantes del comportamiento celular, biológico ylínico7. Una de las características permanentes de losumores es la rigidez del estroma que permite la detecciónumoral a través de la palpación o el examen radiológicofig. 1). El depósito incrementado de proteínas fibrilarese la MEC constituye un factor pronóstico independiente8

n relación con el sistema de tensión integrada del que laélula dispone para mantener su morfología y su función.ste mecanismo de biotensegridad se basa en movimientose compresión o de tensión de las células y de los diversoslementos de la MEC, que reciben el impacto mecánico aravés de los elementos específicos disenados para ello9. Los

stímulos físicos a nivel tisular, celular y molecular afectanrofundamente las senales químicas de la célula tumoral,apaces de percibir la mecánica del sustrato y trasladar estanformación a las vías de senalización interior10. La rigidez

224

Figura 1 El estroma tumoral determina la morfología, elpatrón de crecimiento y las características de infiltración. Detodo ello se deriva el comportamiento celular, biológico y clí-nico del tumor. Es la rigidez del estroma la que permite ladetección a través de la palpación o el examen radiológico,constituyendo las proteínas de la matriz extracelular un fac-tI

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or pronóstico independiente del comportamiento del tumor.magen a 400×.

e la matriz influye profundamente en la morfología celular en el comportamiento celular y viceversa11,12.

La senalización intracelular en respuesta a la mecánicael microambiente utiliza fundamentalmente la familia deas integrinas y afecta a los genes supresores de tumor,ncogenes y genes de diferenciación y desarrollo, mos-rando como la mecánica tisular afecta la carcinogénesis.l incremento de rigidez de los tumores depende no soloe la cantidad y organización de los elementos fibrosos ytros componentes de la MEC, sino también del aumento dea presión del fluido intersticial13. Estos elementos, juntoon el infiltrado celular estromal e inmune, determinan laiversidad fenotípica, la expresión génica y la respuestaerapéutica de la celularidad tumoral7,10.

l cáncer como un desorden metabólico y suelación con la inmunoterapia

asta asomarse al microscopio para observar la heterogenei-ad fenotípica y genética del cáncer (fig. 2a), en respuesta

las senales de su propio microambiente14. La competi-ión metabólica en el MaT depende del efecto Warburg olucólisis aeróbica, presente en numerosos tumores15. Laeterogeneidad tumoral, que a menudo parece caótica, res-onde a la alteración metabólica del estroma, que produceradientes predecibles de metabolitos y probablemente ini-ia la diversidad del cáncer (fig. 2b). Los gradientes deetabolitos extracelulares, isquemia, hipoxia y lactato,

ctúan como morfógenos del tumor y ordenan el MaT, surganización espacial y su estructura16. Las células tumora-es son capaces de reprogramar su metabolismo energético,l igual que las células del estroma, que muestran un ele-

ado índice glucolítico15,16. Las células tumorales defiendenu supervivencia eliminando proteínas de la MEC a travése integrinas y metaloproteinasas, captando albúmina del

mrd

R. Noguera et al.

stroma y fagocitando y degradando células vivas por cani-alismo a través del proceso de entosis17.

El déficit de oxígeno produce la transformación tumo-al de fibroblastos en cultivo, seguido de la producción deitoquinas, inflamación y fibrosis18. Con o sin tumor, la des-oplasia resultante induce una menor perfusión vascular y

uevas alteraciones metabólicas asociadas, como se observan la obesidad, con acentuadas consecuencias de carác-er oncogénico19. La hipoxia y la acidosis constituyen elarco metabólico habitual del MaT y representan los pila-

es de la investigación del metabolismo del cáncer. Como sebserva al microscopio, las regiones cercanas a las estruc-uras vasculares permanecen viables, mientras que aquellasás alejadas aparecen desvitalizadas y finalmente necró-

icas. Los estudios muestran como estas son las zonas deuimiorresistencia, resultando las células próximas a losasos más sensibles al tratamiento quimioterápico y aquellasás alejadas de los lugares de difusión del fármaco, las queuestran resistencia a la hipoxia, a la acidosis y al efectoe los fármacos antitumorales20.

La hipoxia regula una gran cantidad de genes, entre losue es preciso destacar el factor de transcripción induci-le por hipoxia 1� (HIF-1�)21, que induce la transcripcióne numerosos genes reguladores de la progresión del tumor,ncluyendo aquellos implicados en la proliferación y laupervivencia celular tumoral, la angiogénesis, la motili-ad celular, la invasión, el reclutamiento de células enl estroma, la remodelación de la MEC y la formación deichos premetastásicos, entre otros procesos. El metabo-ismo férrico y de la glucosa en el interior de los tumoresólidos también está regulado por la hipoxia del MaT. Lasondiciones de hipoxia incrementan la rigidez del estroma

se asocian con un aumento del infiltrado inmune y conn incremento de las propiedades de evasión inmunitariantitumoral22.

El fallo de los linfocitos infiltrantes del tumor (TIL)ntitumorales deriva de alteraciones metabólicas en elonsumo de glucosa y el incremento en la glucólisis, lalteración de la vía mTOR (mammalian Target of Rapamy-in) y la producción de interferón-�, de todo lo cual seeriva la progresión del tumor23 y nacen nuevas e inte-esantes propuestas de intervención24. El receptor PD-1programmed death protein 1) regula directamente eletabolismo del tumor y su bloqueo tiene consecuenciasetabólicas a través de la regulación de la vía mTOR,

educiendo la glucólisis en el tumor y generando o faci-itando una mayor disposición de glucosa en el medioxtracelular25. Los anticuerpos que bloquean estos puntose control (checkpoints) actúan afectando el metabolismoe la glucosa. Son más efectivos contra tumores con mayo-es índices de glucólisis y explican por qué estas terapiaso funcionan en algunos pacientes, en los cuales el índicelucolítico es menor26, haciendo imprescindible su estudioomo biomarcador predictivo de respuesta a tratamientonmunoterápico.

Factores derivados del tumor, así como célulasieloides, alteran el estado metabólico general delaciente, que a su vez influye sobre la inmunidadntitumoral27. La IL-6 derivada del tumor altera el

etabolismo hepático y, en un contexto de restricción caló-

ica, produce un aumento de corticosterona y la supresióne la inmunidad antitumoral. La restricción calórica o el

Una visión integral del cáncer (II). Campos de estudio y biomarcadores emergentes 225

Figura 2 Heterogeneidad tumoral. a) El microambiente metabólico determina la heterogeneidad fenotípica del tumor y dependeen primer lugar de la glucólisis anómala presente en las células malignas. b) Antígeno carcinoembrionario monoclonal en carcinomacolorrectal con diferentes intensidades de inmunotinción que muestran la diversidad tumoral. La heterogeneidad molecular (y

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genética) en el seno del tumor no es fruto del azar, sino qugradientes predecibles de metabolitos y orquesta la diversidad

ayuno desencadenan el proceso de autofagia y mejorannotablemente la inmunidad antitumoral28. Estos efectosse relacionan con una potenciación de la respuesta a laquimioterapia como resultado de una mayor infiltraciónpor TIL que producen interferón-� y la disminución decélulas T reguladoras (Treg). Los hallazgos apuntan haciauna compleja interacción sobre los efectos de la nutriciónen la inmunidad tumoral, lo que resulta de especial interésa tener en cuenta en una visión integral del cáncer y sutratamiento.

La mitocondria y el proceso de carcinogénesis

A nivel celular, el proceso de respiración puede tener lugarde dos maneras. Las células normales lo hacen de formaaeróbica, a través principalmente del ciclo de Krebs y, enmenor medida, a través de la glucólisis anaeróbica, métodoque suelen utilizar las células tumorales, incluso aunque dis-pongan de oxígeno. Así descomponen la glucosa en piruvatopara formar ATP el cual, en lugar de CO2, produce ácido lác-tico como producto de desecho, que es eliminado y acidificael entorno celular. Este proceso bioquímico dio lugar en 1920a la teoría metabólica del cáncer, por Otto Warburg, premionobel que relacionó el dano mitocondrial con la oncogénesisa nivel celular. Para él, la diferencia más importante entreuna célula normal y una célula tumoral era la forma en querespira, es decir, la forma en que genera energía29.

En sus orígenes, las células eucariotas eran anaerobias yse acepta que evolutivamente fueron invadidas por bacteriascon capacidad para utilizar el oxígeno, estableciendo unarelación beneficiosa mutua, con incremento en la capacidadmetabólica30. Esas bacterias de entonces son las mitocon-drias de ahora, el motor energético celular que permite laliberación de energía de los enlaces de carbono de la glu-cosa. La combustión en presencia de oxígeno libera energíay calor, cuyos residuos son CO2, agua y radicales libres,con capacidad de producir dano sobre el ADN, especial-mente el mitocondrial, particularmente susceptible y basefisiopatológica tanto del envejecimiento como del cáncer.

En el tratamiento del cáncer resulta de interés tener pre-sente que cuando no hay glucosa se utilizan las grasas comocombustible, los cuerpos cetónicos, que se queman muchomás eficientemente que los hidratos de carbono, producen

adem

ponde a la alteración metabólica del estroma, que produceral. Imagen a 200×.

enos especies reactivas de oxígeno y reducen los nivelese inflamación.

Además de la producción de energía, las mitocondriasintetizan ácidos grasos, aminoácidos y hormonas esteroi-eas, pero sobre todo controlan la proliferación y apoptosiselular31, para poder desechar las células que funcionan mal

ya han realizado la función a la que estaban destinadasn el proceso de regeneración y remodelación tisular. Lasélulas tumorales alteran su metabolismo y sufren de formaeneralizada una disfunción mitocondrial32, por lo que con-umen grandes cantidades de glucosa, hasta 50 veces másue las células sanas, que metabolizan por la ineficienteía de glucólisis anaerobia, en vez de utilizar el ciclo derebs. Esto establece una situación particular, ya que lasitocondrias, que generan alrededor del 90% de la energía,

on necesarias para todos los procesos fisiológicos y casca-as bioquímicas, y las células tumorales no cuentan con ellasomo en condiciones normales33. Estas producen menos ATPor molécula de glucosa, pero la anomalía activa el procesoan rápido que producen 100 veces más ATP que las célu-as normales, acaparando la mayor parte de combustibleisponible.

La tomografía por emisión de positrones (PET), implan-ada como técnica diagnóstica en Oncología, no solo muestral volumen sino también la actividad y el metabolismo delumor a través de sustancias marcadas radiactivas, queermiten la detección de fotones gamma, producto de laestrucción entre un positrón emitido por el radiofármaco

un electrón del cuerpo del paciente. El radiofármaco mástilizado es el flúor 18, del que se obtiene el trazador 18 FDGfluorodesoxiglucosa). Su acumulación en el tejido permitedentificar, localizar y cuantificar el consumo de glucosa aravés del SUV (standardized uptake value). La PET pone deanifiesto tejidos con un metabolismo glucídico elevado,onde se localiza 18 FDG en base al acúmulo de moléculasransportadoras, que al no poder ser metabolizadas debidol efecto Warburg, sufren un atrapamiento metabólico, ques lo que muestran las imágenes.

La disfunción mitocondrial del cáncer conlleva la pérdidae control de la proliferación y de la apoptosis (fig. 3).as células actúan como si no hubiera oxígeno, incluso

unque lo hubiera, ya que HIF-1� mantiene la expresióne genes normalmente inactivos que convierten la célulan inmortal, al no poder activar la muerte celular progra-ada y mantener activada su línea de reproducción20 a

226 R. Noguera et al.

Figura 3 Índice de proliferación evaluado mediante Ki67. Enel seno del tumor se observan diferentes áreas de metabolismomitocondrial, hipoxia, niveles de lactato, concentración de HIF-1� y proliferación. La quimioterapia es más eficaz sobre célulassanas y próximas a los capilares y resulta menos eficaz sobreaquellas con acentuada disfunción mitocondrial, que son qui-miorresistentes. La radioterapia basa su mecanismo de acciónet

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Figura 4 Microscopia electrónica de mitocondrias con signosde disfunción energética metabólica, lo cual conduce a unarespiración celular defectuosa en una célula tumoral propor-cionando mecanismos intrínsecos para evadir las acciones de laqc

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n los radicales libres, por lo que las células hipóxicas se mues-ran especialmente resistentes. Imagen a 200×.

ravés de la concatenación de hipoxia, niveles de lactato,alignidad y capacidad de metástasis. La heterogenei-ad tumoral permite observar en el seno de la masaumoral varias capas celulares: aquellas que conservana capacidad de realizar un metabolismo mitocondrialdecuado y aquellas más alejadas de los capilares, real-ente hipóxicas, con acusado efecto Warburg, altos nivelese lactato y elevada concentración de HIF-1�, dondeumenta la proliferación, la malignidad, la agresividadiológica, la quimio- y radiorresistencia34. Esta es laazón por la que la quimioterapia posee un mayor nivele citotoxicidad sobre las células sanas y próximas aos capilares, funciona parcialmente con aquellas menosgresivas y resulta inofensiva para las realmente malignas

con acentuada disfunción mitocondrial (fig. 4). Por suarte, la radioterapia basa su mecanismo de acción en losadicales libres, así es que donde no hay oxígeno no hayosibilidad de producirlos y las células malignas hipóxicasobreviven a su efecto con mucha mayor facilidad que lasanas o aquellas bien oxigenadas.

Mientras que la célula tumoral altamente glucolíticaesulta muy agresiva e invasiva, las células sin ADN mitocon-rial no pueden formar tumores35, a menos que lo adquierane células adyacentes, como ocurre a través de la dona-ión de mitocondrias de las células estromales a célulasumorales deficientes de las mismas36. Las células tumoralesecuperan la capacidad respiratoria y la agresividad bioló-ica cuando incorporan el ADN mitocondrial de las célulasel MaT34.

a microbiota intestinal

a inclusión de un apartado sobre microbiota intestinalMBI) en un artículo de anatomía patológica sobre el cán-er podría resultar sorprendente, si no fuera porque es la

edur

uimioterapia, radioterapia y el propio sistema inmune (imagenedida por la Dra. Carmen Carda).

rtífice principal de la maduración del sistema inmune37,e la estructura del MaT38, de la respuesta al tratamientouimio-39 e inmunoterápico40 y de la mayoría de los sellosistintivos del cáncer41. En los últimos anos la MBI ha emer-ido como un componente esencial del organismo humanoracias a su participación en la producción de energía,e micronutrientes, modulador imprescindible del sistemanmune, determinante de la fisiología, de la salud mental yel riesgo de cáncer, entre muchas otras funciones básicasel estado de salud y enfermedad. Quizás buena parte deodas estas funciones se deba a la relación privilegiada queBI y sistema nervioso central (SNC) mantienen de formaidireccional, a través de lo que se ha llamado el eje neu-oentérico, regulador hipotálamo-hipofisario-adrenal y, conl, todo el triángulo de equilibrio homeostático constituidoor los sistemas endocrino, inmune y nervioso42.

El papel de la MBI se pone claramente de manifiestoor la falta de maduración del sistema inmune en losnimales mantenidos en condiciones asépticas, que no des-rrollan placas de Peyer ni células plasmáticas funcionalesaduras43. En cáncer, la importancia de la MBI es doble: por

n lado, por su papel etiopatogénico44 y, por el otro, por sufecto en el grado de eficacia de los tratamientos oncológi-os, ambos a través del efecto sobre el MaT38. Ello abre unampo nuevo de investigación y aplicación clínica, y hacee la microbiota un interesante biomarcador que determinaa eficacia del tratamiento con inmunoterapia45. Entende-os ahora como el uso de antibióticos afecta de manera

dversa la supervivencia global y libre de enfermedad enáncer, independientemente de otros criterios, debido a laestrucción de la MBI46, sin la cual la quimioterapia pierdeu efecto. Una sobrevida global de 20 meses sin antibióti-os y de 11 meses con ellos (15 y 8 meses respectivamente

n cáncer de pulmón), muestran como la MBI rige el puntoe ajuste inmunitario y abre nuevas vías de enfoque paran ecosistema intestinal decisivo en la resistencia prima-ia a los inhibidores del control de respuesta inmune y la

Una visión integral del cáncer (II). Campos de estudio y biomarc

Figura 5 El sistema nervioso periférico (SNP) conforma unaparte crítica del estroma tumoral, su función y su estructura.La actividad migratoria de las células de carcinoma es esti-mulada de una forma decisiva a través de neurotransmisores,

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que dependen del estado de activación o anulación del SNP delmicroambiente tumoral (MaT). Imagen a 400×.

modificación del MaT47. Pero este campo de investigación noha hecho más que empezar, como muestran los sorprenden-tes resultados de la presencia de una microbiota propia deltejido de cada tumor, como puede comprobarse en la mama,donde biopsias asépticas con aguja, evaluadas con secuen-ciación de la amplificación del gen ARN ribosomal 16S (o 16SrRNA), confirman la existencia de una microbiota única enel tejido mamario humano, con perfiles diferentes en tumo-res benignos y malignos, así como en los diferentes gradoshistológicos48. El conocimiento de la ruta enteromamaria49,utilizada en la lactancia para la colonización microbianadel intestino del bebé, y de las capacidades de las célulasdendríticas de captar microorganismos simbióticos directa-mente de la luz del intestino para poblar el organismo enterode su microbiota normal, explican el hallazgo, que perma-nece a la espera de ser estudiado y ampliado a cada órgano,tumor y patología.

El papel de la mente y del sistema nerviosoen la regulación del microambiente tumoral

El cáncer constituye un proceso en el que se pierden losmecanismos protectores del sistema inmune junto a lainfluencia protectora del sistema nervioso50, constituyendoel sistema nervioso periférico (SNP) una parte crítica delestroma tumoral, su función y su estructura (fig. 5). El campode la neuroinmunología aporta numerosas evidencias sobreel efecto regulador maestro de neurotransmisores y factorespsicosociales en la inmunidad y el equilibrio homeostáticofisiológico y oncogénico51. Los tumores no son estructurasaisladas dentro del organismo, sino que interaccionan condistintos tejidos, órganos o sistemas directamente célula-célula, así como a través de moléculas de senalizaciónneuronal52. La célula tumoral emite senales humorales y

neurales que alcanzan el cerebro, el cual utiliza la infor-mación para modular el sistema neuroendocrino e inmune,capaz de regular el crecimiento tumoral en los tejidosperiféricos53. El requerimiento del SNP para el desarrollo

tal

adores emergentes 227

umoral se pone de manifiesto en los estudios de ablaciónuímica o quirúrgica, que reducen dramáticamente las lesio-es precancerosas, el crecimiento tumoral y las metástasisn un 60-80% a través de la modificación de la sinapsis neuro-umoral54.

Los neurotransmisores modulan la proliferación tumoral,a apoptosis, la angiogénesis y las metástasis tumorales50,54.a actividad migratoria de las células de carcinoma deolon, mama y próstata se incrementa por la norepine-rina, la dopamina y la sustancia P, que dependen en buenaedida del estado de activación del sistema nervioso sim-ático (SNS), e incrementan sus valores en estado de estrés

en relación con factores psicosociales55,56. La vagotomíancrementa el riesgo de cáncer y aumenta las metásta-is en pulmón, hígado y rinón, mientras que la vincristinafecta las funciones vagales50. También la cirugía activaecanismos mediadores neuroendocrinos inducidos por el

strés físico y emocional a través de su impacto sobre lanmunidad y el MaT, con un papel prominente de catecola-inas y prostaglandinas57. Otros neurotransmisores como la-endorfina influyen en la proliferación tumoral y la estimu-

ación eléctrica del hipotálamo aumenta la citotoxicidad deas células NK, mientras que la pinealectomía incide sobrel curso del cáncer de mama, efecto revertido por la admi-istración de melatonina52.

La mayoría de tumores humanos expresan receptoresdrenérgicos de superficie y su activación por las cateco-aminas del estrés desempena un papel en la facilitación dea tumorigénesis, las metástasis y la progresión tumoral58.studios in vitro, in vivo y clínicos muestran que los procesoselacionados con el estrés pueden afectar las vías implicadasn la progresión del cáncer, incluida la inmunorregulación,a angiogénesis y la invasión. Existe una fuerte correlaciónntre la supervivencia a largo plazo, la progresión del cáncer

el uso de �-bloqueantes, que actúan como modificadorese los niveles de estrés emocional a través de la modula-ión de las catecolaminas, la epinefrina y la norepinefrina,ue afectan la progresión tumoral a través del efecto sobrel MaT59. El ciclo sueno-vigilia, la actividad cerebral regio-al y el comportamiento modifican las funciones reguladorassiconeuroinmunológicas y son factores determinantes en latiopatogénesis del tumor50,52,54.

pigenética y reprogramación del fenotipoumoral

pesar de su nombre, la vitamina D es una hormona, queras ser metabolizada en el hígado y el rinón produce unetabolito biológicamente activo, el calcitriol, que se une

l VDR, con capacidad de regulación de la expresión deiversos genes y propiedades anticancerígenas60. El metabo-ismo y las funciones de la vitamina D están desregulados enuchos tipos de cáncer, lo que impide que la diferenciacióne los fibroblastos tumorales revierta, llegado el momento,el estado fibrótico y protumorigénico hacia un estado deegulación fisiológico61, como ocurre al final del proceso deicatrización normal.

La reprogramación del estroma tumoral se produce aravés de la diferenciación reversible de los fibroblastossociados al cáncer (cancer-associated fibroblast [CAF]),o que ocurre gracias a la acción del VDR. La identificación

228

R. N

oguera et

al.

Tabla 1 Métodos de evaluación de biomarcadores emergentes

Grupos de evaluación Parámetros Indicador Detección Método

Factores sistémicos Índice glucolítico ↑metabolismo glucídico 18FDG PETpH Acidosis Concentración sérica de electrólitos EnzimáticoOxigenación Hipoxia ↑HIF-1, ↑lactato IHQMetabolismo Respuesta inflamatoria ↓VEGF EA, ELISAMicrobiota intestinal Disbiosis ↑Bacteroides

↑Fusobacterium↑Porphyromonas↑Enterobacter↑Cibrobacter

MALDI-TOF MSNGS16S ARNr

Sistema nervioso Desregulación ↑Norepinefrina, ↑dopamina, ↑sustancia P,↓�-endorfina

HPLC

Microambientetumoral

Células inflamatoriasinfiltradas

TAMTANT helperT citotóxicosT memoriaC. TregC. dendríticasC. natural killerLinfocitos B

CD68, CD163CD15, CD32, CD35CD4CD8CD8, CD4, CTLA-4FOXP3, CD4, CD25CD141, CLEC9, CD11cCD16, CD56, PD-1, PD-L1 (CD274) y PD-L2(CD273), CD20

IHQ

Células estromales desoporte

CAFCélulas de Schwann

�SAM, CD10, FSP1, AEBP1S100, GFAP, p75NTR

Células madremesenquimales

Células madre Sox2, Oct4, CD133, Nestin, c-kit

Fibras Colágeno tipo IColágeno tipo IIIFibras elásticas

T. Masson, van Gieson, Gomori, Snook,Wilder, orceína, Verhoeff

HQ

Una

visión integral

del cáncer

(II). Cam

pos de

estudio y

biomarcadores

emergentes

229

Tabla 1 (continuación)

Grupos de evaluación Parámetros Indicador Detección Método

Fluido intersticial ProteoglucanosFibronectinaLamininaVitronectinaF. de crecimiento

Azul alciánAntifibronectinaAntilamininaAntivitronectinaTGF-�

HQ

IHQELISAEA

HQ CitocinasProteasasOxígeno(ROS)

LinfocinasMetaloproteínasGSH/GSSG

Estructuratridimensional

Fibras y elementos celulares Topología T.Grafos

Fuerzas mecánicas Adhesiones focalesFibras de estrés

(F-actina, miosina II, �-actina, fascina) IF

Mecanotransducción Mechano-actuated shuttling proteinsComplejo LINC

(�-catenin, zixina, axilina)

(proteínas SUN y nesprina)

AEBP1: adipocyte enhancer-binding protein 1; C. Treg: células T reguladoras; CAF: fibroblastos asociados al tumor; EA: espectrometría de absorción; ELISA: enzyme-linked immunosorbentassay; Fe: hierro; 18FDG: Fluorodesoxiglucosa; FSP1: fibroblast-specific protein 1; GFAP: glial fibrillary acidic protein; GSH: glutatión reducido; GSSG: glutatión oxidado; HIF: hypoxia-inducible factor; HPLC: high performance liquid chromatography; HQ: histoquímica; IF: inmunofluorescencia; IHQ: inmunohistoquímica; IL: interleucina; LINC: linker of nucleoskeletonand cytoskeleton; MALDI-TOF MS: matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry; NGS: Secuenciación de Segunda Generación; Oct4: octamer-bindingtranscription factor 4; p75NTR: receptor de la neurotrofina p75; PD-L1/2: ligando 1/2 de muerte programada; PET: tomografía por emisión de positrones; SAM: sterile alpha motif; Sox2:sex determining region Y-box 2; TAM: tumor-associated macrophage; TAN: neutrófilos asociados al tumor; TGF: transforming growth factor; T.Grafos: teoría de gráficas; VDR: receptor dela vitamina D; VEGF: vascular endothelial growth factor.

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e la vitamina D a nivel local y sistémico aparece como unnteresante biomarcador y la administración de vitamina Domo un complemento en la terapia, especialmente cuandoe encuentran unos niveles serológicos bajos, lo cual es laegla en cáncer62. Vitamina D y VDR son necesarios para elesarrollo y la función de las poblaciones reguladoras deélulas T y células NK, actúan como garante de la integridade la barrera intestinal y modulan la MBI63, entre muchastras funciones.

eneficios de los nuevos campos de estudioe la Patología y biomarcadores emergentes

a contribución de los factores sistémicos a la biología tumo-al reconoce el papel del ejercicio físico, la edad, la dieta, labesidad, la microbiota o el sexo, sobre la respuesta inmuneel huésped. Esos y otros factores determinan el estadonflamatorio y metabólico sistémico, así como el estado fun-ional de la médula ósea. A nivel local, la heterogeneidadenotípica y genética tumoral responde a la alteración meta-ólica del estroma, y la estructura espacial del MaT dependeel efecto Warburg. Las células tumorales reprograman suetabolismo induciendo gradientes de metabolitos extrace-

ulares, niveles de isquemia, hipoxia y lactato que actúanomo morfógenos y aumentan la rigidez estromal. En elmbito inmunitario, la disposición de glucosa por las célu-as T está restringida por el tumor, que acapara la mayorarte de la energía, induciendo el fallo de las células T, elncremento en la glucólisis y la alteración de la vía mTOR23.

El logro de una terapia eficaz del cáncer, no tóxica, induc-ora del desarrollo y la diferenciación celular, reguladorael biocampo tumoral, requiere un conocimiento de la bio-ogía de los tumores más profundo del que tenemos en esteomento, un enfoque integrativo más amplio y la incorpora-

ión de nuevos campos de estudio y conocimiento a travése un enfoque sistémico de la Oncopatología2. Numerosasvidencias dirigen el foco de estudio desde las células tumo-ales aisladas y sus alteraciones genéticas hacia su entornoe soporte, nutrición, comunicación y respuesta inmunita-ia, de donde se origina la propuesta de nuevos métodose evaluación y biomarcadores emergentes que resumimosn la tabla 1. El MaT, sus relaciones locales, el terreno

el contexto del organismo entero, el sistema inmune ya microbiota, la médula ósea y células inmunosupresorasue preparan los nichos premetastásicos a distancia, el ejeipotálamo-hipofisario adrenal que regula la homeostasisn el ser humano, así como muchas otras áreas de cono-imiento, completan de una forma holística el problema deláncer considerado de forma integral.

onclusiones

l avance del conocimiento en la biología del cáncer apuntal hecho de que células tumorales y su microambiente searacterizan por dos condiciones: la acidosis y la hipoxia63.as células sanas viven en un ambiente oxigenado y alcalino,ientras que las células tumorales viven en un ambiente

cido y con déficit de oxígeno. La acidificación se produceor la forma en que las células tumorales reprograman suetabolismo, produciendo demasiado ácido láctico que pasa

l medio extracelular, donde reduce el pH hasta 6-6.5 (pH

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R. Noguera et al.

ormal 7.4). Ello induce numerosos cambios en el MaT63,enera el proceso de angiogénesis, activa la apoptosis delstroma, lo que permite que el tumor tenga más espacioara crecer y genera un escudo ácido que actúa de barrerarente a las células del sistema inmune, al cual bloquea. Poru parte, el oxígeno es un potente inhibidor del crecimiento

en situación de hipoxia se genera HIF-1�, el factor derecimiento por hipoxia, que desencadena la proliferaciónelular. Acidosis e hipoxia conducen a la disfunción mitocon-rial, una concepción de la fisiopatología que va más alláel cáncer64, explica las alteraciones del envejecimiento ya enfermedad degenerativa y abre las puertas a una visiónueva de la enfermedad, con sus correspondientes trata-ientos, que entra de lleno en el campo de la medicinaioenergética65,66.

Una gran cantidad de vías de senalización intracelular sonensibles a las propiedades mecánicas del microambiente7,9

la rigidez de la matriz es determinante en la adquisiciónel citoesqueleto pseudomesenquimal invasor, la apopto-is y la angiogénesis73. Componentes de la MEC, decorina

laminina, regulan la autofagia, que capacita las célulasara reciclar su propio material y representa un meca-ismo de resistencia al tratamiento68. El microambienteecánico determina también la respuesta terapéutica y,

sí, soportes blandos inducen características de célu-as madre y sustratos rígidos confieren resistencia a lauimioterapia69.

El uso potencial de estos mecanismos de regulación tumo-al como objeto de nuevas aproximaciones terapéuticas noa hecho más que empezar70, donde el MaT representa eloco central de estudio e investigación y hasta la aspirinae propone como un poderoso regulador del MaT a travése PD-171. El papel del SNS, el estrés y factores psicoso-iales, está presente en cada paso del proceso diagnóstico

terapéutico que conlleva la enfermedad, especialmentencológica. La cirugía activa mecanismos mediadores neuro-ndocrinos inducidos por el estrés físico y emocional a travése su impacto sobre la inmunidad y el MaT, con un papel pro-inente de catecolaminas y prostaglandinas56. Existe una

uerte correlación entre la supervivencia a largo plazo, larogresión del cáncer y el uso de �-bloqueantes, que actúanomo modificadores de los niveles de estrés emocional a tra-és de la modulación de las catecolaminas, la epinefrina ya norepinefrina, que afectan la supervivencia de las célu-as tumorales y la progresión tumoral a través de su efectoobre el MaT58. El ciclo sueno-vigilia, la actividad cerebralegional y el comportamiento son factores determinantesn la etiopatogénesis del tumor y en las funciones regula-oras psiconeuroinmunológicas50,52,54. El estrés, los factoressicológicos, la depresión y la ausencia de apoyo social pro-ueven el crecimiento tumoral y las metástasis a través deleterioro de la competencia inmune. Las contribuciones deos factores sistémicos a la remodelación estromal, como lasormonas del estrés, muestran importantes implicacionesara la progresión de la enfermedad72.

La disponibilidad de nuevas y potentes estrategiaserapéuticas busca en el campo de conocimiento y prácticae la Patología la importante misión de encontrar, evaluar

cuantificar los biomarcadores que permitan avanzar

e antemano el resultado probable de estas costosaserapias, tanto en términos fisiológicos como económicos

humanos67,73, lo cual será objeto de una revisión ulterior

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Una visión integral del cáncer (II). Campos de estudio y bio

por parte de nuestro grupo («Una visión integral del cáncerIII. Evaluación de nuevos biomarcadores y posibilidadesde intervención», manuscrito en revisión). La acidosis y lahipoxia, el metabolismo tumoral, la disfunción mitocon-drial, el efecto de la microbiota intestinal o el estudio delmicroambiente inmune tumoral constituyen nuevos camposde estudio e investigación para el patólogo de hoy, mientrasque el organismo entero y su contexto reclaman la atencióndel clínico para ofrecer un tratamiento más personalizado,en el marco de una visión integral del cáncer.

Financiación

El presente trabajo ha sido financiado por la Funda-ción de la Asociación Espanola Contra el Cáncer, Espana,(FAECC2015/006), Asociación NEN/Nico contra el cáncerinfantil, Espana (PVR00157) y Fundación neuroblastoma,Espana (PVR00166).

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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