revista de nefrología, diálisis y · pdf filemartín rodolfo s, fraga...

nefrología, diálisis y trasplante Revista de

volumen 31 - nº 2 - 2011ISSN 0326-3428

SUMARIO

www.renal.org.ar e-mail: [email protected]

Establecida en 1980

Publicación propiedad de: Organo Científico:

Editorial21mo Congreso Internacional de Nefrología, 6to Congreso Mundial de NefrologíaAna María Cusumano 46

Gascón 88C1181ABB - Ciudad. Autónoma de Buenos Aires.- ArgentinaTel: (54-11) 5530-8900 Líneas RotativasFax: (54-11) 5530-8901

Esta publicación se indiza en las siguientes bases de datos:- LILACS: producida por el centro Latinoamericano y del Caribe deinformación en Ciencias de la Salud, Organizacion Panamericana de Salud.- PERIODICA, Universidad Nacional Autónoma de Mexico.- SIIC, Sociedad Iberoamericana de Informacion Cientifica.- EMBASE/Elsevier´s Bibliographic Database- SCIENCE CITATION INDEX EXPANDED- JOURNAL CITATION REPORTS / SCIENCE EDITION

BIREME-BRM-SA-159/87Registro de la PropiedadIntelectual Nº 826910

SUMMARYvolu

men

31

- nº 2

- Ju

nio

2011

revi

sta

de n

efro

logí

a, di

álisi

s y tr

aspl

ante

Asociación Regionalde Diálisis.

Y T r a s p l a n t e s R e n a l e s

Guías de practica clínica KDIGO para el diagnóstico, evaluación, prevención, y tratamiento del trastorno mineral y óseo de la enfermedad renal crónica (TMO–ERC)Ana María Cusumano 49

Documento de Consenso

Entrevista al Dr. Alberto LocatelliDaniel Nicolás Manzor 86

Historia de la Nefrología

Tratamientos específicos en poliquistosis renal autosómica dominante. Una biología compleja y una enfermedad de larga duraciónMartín Rodolfo S, Fraga Adriana R, Fragale Guillermo, CestariJorge, Martinez María F, Arrizurieta Elvira, Azumendi Pablo J. 77

Artículo de Revisión

Hemofiltración veno venosa en pacientes críticosFederico Levy, Vanesa Camarero, Badawi Hijazi, Gerardo Torres 56

Artículos Originales

Caracterización inmunohistoquímica de la función renal en un riñón transplantado en paciente portador de síndrome urémico hemolítico atípico por déficit de factor H.Gutierrez Luciana, Ochoa Federico, Oltra Gisela, Pablo Raffaelle, Fortunato Marcela, Lago Néstor, Elsa Zotta 60

Evolución de pacientes con diálisis aguda asociada a infección por Influenza A (H1N1) pandémica en 2009.Augusto Vallejos, Marcelo Arias, Ana María Cusumano, Eduardo Coste, Miguel Simo0n, Ricardo Martínez, Sandra Méndez, Miguel Raño, Luis Sintado, Bruno Lococo, Carlos Blanco, Jorge Cestari. 70

Editorial21 International Congress of Nephrology 6th World Congress of NephrologyAna María Cusumano 46

KDIGO clinical practice guidelines for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease–mineral and bone disorder (CKD–MBD) Ana María Cusumano 49

Consensus Document

Interview with Dr. Alberto LocatelliDaniel Nicolás Manzor 86

History of Nephrology

Specific treatments for autosomal dominant polycystic Kidney disease. A complerx biology and a long duration diseaseMartín Rodolfo S, Fraga Adriana R, Fragale Guillermo, CestariJorge, Martinez María F, Arrizurieta Elvira, Azumendi Pablo J. 77

Review Article

Venous venous hemofiltration in critical patients Federico Levy, Vanesa Camarero, Badawi Hijazi, Gerardo Torres 56

Original articles

Immunohistochemical characterization of the renal function in transplanted kidney in a carrier of an atypical uremic haemolitic syndrome due to factor H deficitGutierrez Luciana, Ochoa Federico, Oltra Gisela, Pablo Raffaelle, Fortunato Marcela, Lago Néstor, Elsa Zotta 60

Evolution of patients with acute dialysis associated to Influenza A pandemic infection (H1N1) in 2009Augusto Vallejos, Marcelo Arias, Ana María Cusumano, Eduardo Coste, Miguel Simo0n, Ricardo Martínez, Sandra Méndez, Miguel Raño, Luis Sintado, Bruno Lococo, Carlos Blanco, Jorge Cestari. 70

21mo Congreso Internacional de Nefrología, 6to Congreso Mundial de Nefrología.Ana María Cusumano

El último Congreso Internacional y Mundial de Ne-frología, se desarrolló del 8 al 12 de abril de este año, organizado por la Sociedad Internacional de Nefro-logía (ISN), en asociación esta vez con la Sociedad Canadiense de Nefrología (SCN) en la ciudad de Van-couver, Canadá. El tema elegido para el evento fue “Sustentabilidad y diversidad”.Participaron de él alrededor de 5000 nefrólogos de todo el mundo, y unos 350 expositores. Por razones por todos conocidas fue muy escasa la participación de nefrólogos provenientes de Japón. El Congreso en sí estuvo organizado dividiendo cada día en Sesiones Plenarias, Simposios (incluyendo algunas presentacio-nes de comunicaciones libres en algunos) divididas en 8 temas, Cursos, Actividades de educación nefrológi-ca continua y presentación de posteers.

Los temas del congreso fueron: 1) Fluidos y electrolitos y transporte tubular 2) Desórdenes hereditarios, desarrollo y em barazo 3) Enfermedades glomerulares e infecciosas del riñón 4) Injuria renal aguda 5) Enfermedad renal crónica: patogénesis, epidemiologia, prevención, consecuencias 6) Hypertensión, Diabetes y Enfermedad vascular 7)InsuficienciaRenalCrónicaTerminal 8)Trasplante.LoscursosfuerondePatologíaRenalyNefrología.En la ceremonia de apertura, luego de la presentación formal por parte de ISN (por su presidente y secreta-ria,DresBernardoRodriguezIturbeyAdeeraLevin)ydelaCSN(porsupresidenteDrMarcelloTonelli),expuso el Gran Jefe Ed John, por la Asamblea de las NacionesOriginarias,quiénserefirióalaimportanciade la enfermedad renal en las poblaciones aborígenes

46

nefrología, diálisis y trasplante volumen 31 - nº 2 - 2011

canadienses.Luego, la conferencia inaugural, a cargo del Dr. Do-uglas Wallace, versó sobre los “Orígenes del hombre y las enfermedades comunes, visión desde el DNA mitocondrial”. Esta charla, en mi opinión excelen-te, partió de interpretar que la vida se desarrolla en la tierra a partir de la energía del sol (siendo vida = estructura + energía + información), posibilitando la aparición de la célula eucariótica; este microorganis-mo, inicialmente anaeróbico, para defenderse del O2 necesitó desarrollar mecanismos antioxidantes, crean-do la mitocondria. La simbiosis de dos células pro-dujo 2 micro-organismos y las mitocondrias no serían ni más ni menos que “simbiontes bacterianos”, que una vez que se unieron comenzaron a especializarse, manteniendo toda la información, que se transmite por línea materna cada vez que el organismo se re-produce. Así, a partir del DNA mitocondrial, pueden comprenderse tanto los orígenes del hombre y las mi-graciones humanas, como las enfermedades (ya sean raras o las más comunes). Por otro lado, el expositor mostró datos de su laboratorio a nivel experimental, donde lograron reproducir enfermedades comunes con síntomas complejos alterando el DNA mitocon-drial (en el modelo de ratón con enfermedades com-plejas)sinmodificarelDNAnuclear,sustentandolosresultados obtenidos que numerosas enfermedades complejas (como la enf. de Alzhemer, la de Parkin-son, disfunciones musculares, la diabetes, etc.) se de-berían a disfunción mitocondrial.Fue interesante, en una charla plenaria, escuchar un pedazodelahistoriadeltratamientodelaIRCatra-vés de uno de sus protagonistas, esta vez no un ne-frólogosinoelpacientemásantiguovivo:elDrRo-bin Eady, dermatólogo, profesor emérito del King’s College de Londres. Mostró con fotos personales y de equipamientos varios su vida a lo largo de muchos años de diálisis, como llegó desde Inglaterra a Seattle

Editorial


47

allá por los años 60 (época en que se seleccionaban los pacientes que ingresaban a diálisis, recordemos la “Escuadra de Dios”), sus largos años con diálisis do-miciliaria primero con cánulas y luego con fístula, su matrimonio con su enfermera, sus estudios, la llega-da de sus hijos y luego de muchos años el trasplante renal.Resultómuyemocionante,hastalaslágrimas,lades-cripción sobre las consecuencias del terremoto en Japón, acompañado por fotos y anécdotas sobre lo sucedido en diferentes lugares y finalizando con elpropósitofirmedereconstruir;alterminar, losasis-tentes aplaudieron de pie. Me gustó mucho la charla de cierre, por el Dr Leon Fine, sobre “Dos mil años de historia nefrológica, 10puntosdereferenciacientífica”, iniciandoconeldescubrimientodeGaleno (años 131-201) identifi-cando los riñones como la fuente de orina, pasando porMarcelloMalpighi,RichardBright,CarlFriedrichLudwig,ErnestStarling, losfisiólogosdel sigloXX(Homer Smith, James Shannon, James Gamble, John Peters, Robert Pitts, HeinrichWirz, Werner Kuhn,RobertBerliner,KarlGottschalk,KarlUrlich),HansUssing, en transplante Robert Schwartz y WilliamDameshek,yRichardLerneryFrankDixon,yfinali-zando pronosticando en años más la curación de la enfermedad renal crónica.

Entreelprincipioyelfinal,algunasnovedadesparamí fueron: 1) Con respecto a pre eclampsia. a. -altos niveles de factores anti-angiogénicos derivados de plaquetas, tales como las formas solu-blesdetirosinakinasa1(sFLT1)precedenensemanasa la aparición de la proteinuria y la hipertensión arte-rial b.losvaloresdesFLT1estánaumentadosenembarazos dobles y triples, donde es más frecuente la aparición de preeclampsia c. el aumento de la endoglobina soluble (sENG)(componentedelreceptorcomplejodelTGFqueseexpresaenlasuperficiedelascélulasendotelia-les), ocurre antes que aparezcan los síntomas de pre-eclampsia, por lo podría utilizarse como un marcador precoz diagnóstico d. la pravastatina mejoraría los síntomas por-que induce el VEFG like factor de crecimiento angio-génico placentario (a nivel experimental).

2) Con respecto a nefropatía membranosa: a. el antígeno podocitario target en los podo-

citoseseltipoMdelaFosfolipasaA2(PLA2R) b. una alta proporción de pacientes con esta glomerulopatía tienen anticuerpos circulantes anti PLA2R c. en las nefropatía membranosa congénita la endopeptidasa neutral (NEP) es el antigeno podoci-tario target, y la enfermedad se maniesta en recién nacidosdemadresdeficientesdeNEP d.losanticuerposantiPLA2Rsonpredomi-nantemente IgG4, que no se une a C1q e. el nivel de estos anticuerpos correlaciona fuertemente con la clínica y la proteinuria, por lo que su medición podría ser útil para monitorear la activi-dad de la enfermedad y la efectividad del tratamiento instituido f.estareactividadaPLA2Resespecíficaparala GN membranosa idiopática, y no para las secunda-rias g. la remisión inmunológica precede a la re-misión clínica con rituximab h. alrededor de un 25% de pacientes no pre-sentananticuerposantiPLA2R

3) En poliquistosis renal los estudios con: a.inhibidoresdelmTornohansidoconclu-yentes, si bien parece haber una tendencia hacia un menor volumen de los quistes en el grupo que los re-cibe (tanto con sirolimus como con everolimus) b. tolvaptan pareciera haber un efecto inhi-bitorio sobre el crecimiento de los quistes, pero para extraer conclusiones firmes deberán aguardarse losresultados de un gran estudio en curso en fase III, que incluyó a más de 1400 pacientes c. análogos de la somatostatina (octreotide y lanreotide) parecieran inhibir el crecimiento de los quistes, tanto en el hígado como en el riñón, pero se necesitanestudiosalargoplazoparaevaluarsuefica-cia.Escuché una apasionada controversia sobre si debe tratarse o no la microalbuminuria detectada en pobla-cióngeneral,conDickDeZeeuwyRichardGlassockcomo discutidores. Y resultaron muy interesantes las ponencias sobre las relaciones entre el FGF 23 y el gen KlothoCon respecto a ISN, asumió el nuevo presidente de la ISN, Dr John Feehally, se anunció el futuro presi-denteDrGiuseppeRemuzzi,ysepresentóelnuevoportal de la ISN, www.theisn.org, mucho más ágil y amigable que el anterior, y donde sólo con ingresar en el area de miembros se podrá acceder al Kidney Inter-nationalyNatureReviewsNephrology,ynavegarpor


48

el directorio de miembros, actualizar la información, renovar membresía, etc.Por último, el Simposio satélite sobre Enfermedad RenalenPoblacionesenDesventaja,enlaciudaddeVictoria, contó con más de 200 inscriptos, y una im-portante participación de nefrólogos de India y África (en particular Sudáfrica y Nigeria).Con respecto a la organización propiamente dicha del Congreso, resultaron adecuado el lugar en funciona-lidad y tamaño, con una hermosa vista hacia el agua (ver foto), la Secretaría funcionó bien, todo el mate-rial entregado por el Congreso estuvo fabricado con material reciclado, y los horarios en general se cum-plieron.

Vancouver, tercera ciudad más grande de Canadá, es muy bella, rodeada por el océano y las montañas, se-gura, con avenidas anchas, mucho vidrio y acero en la construcción, tránsito vehicular ordenado, y mu-chos habitantes realizando actividades deportivas. El Stanley Park, a metros del centro de convenciones, bordeando el agua, valió la pena recorrerlo, bellísimo con sus árboles y marinas, muy utilizado para activida-des aeróbicas y ciclismo y caminando por sus calles al atardecer se pueden ver los largos kayaks marinos con los que practican remo. En él, además, se encuentra el Acuario.

Recibidoenformaoriginal:06demayode2011En su forma corregida: 15 de mayo de 2011Aceptación Final:18 de mayo de 2011Dra. Ana María Cusumanoe-mail: [email protected]

Guías de práctica Clínica para el diagnóstico, evaluación prevención y tratamiento de los trastornos minerales y del hueso en la enfermedad renal crónica (CKD-MBD)

SECCION I: USO DE LAS GUIAS DE PRAC-TICA CLINICAEstas Guía de Práctica Clínica están basadas en la mayor información posible recabada hasta marzo del 2009, con una búsqueda de la literatura hasta diciem-bre del 2008. Fue diseñada para proveer información y asistir en el proceso de toma de decisiones. Su in-tención no es definir los criterios estandarizados de atención médica y no deben ser interpretadas como las únicas vías en el manejo de los pacientes.Variaciones en la práctica van a ocurrir inevitable y apropiadamente cuando los clínicos tomen en con-sideración las necesidades de cada paciente en forma individual, los recursos disponibles y las limitaciones especificas de cada institución o tipo de práctica. Cada profesional prestador de salud es responsable de eva-luar si estas recomendaciones son apropiadas en cada caso en particular. Las recomendaciones en relación a investigación contenidas en este documento no impli-can un protocolo de investigación específico.

SECCION II: POSIBLES CONFLICTOS DE INTERESKidney Disease: Improving Global Outcomes (KDI-GO) ha hecho todos los esfuerzos posibles para evi-tar cualquier situación actual en relación a posibles conflictos de interés que puedan haber ocurrido como resultado de una relación externa de tipo perso-nal, profesional o de interés de negocios de cualquier miembro del Grupo de Trabajo.A todos los miembros del Grupo de Trabajo se les exigió a llenar, firmar y enviar un documento demos-trando las posibles relaciones que esta persona pu-diera tener, que pudiera ser percibida o represente un conflicto de interés. Este documento se actualizará anualmente y la información se ajustará de acuerdo a los cambios. Toda la información brindada se pu-blicará completamente al final del documento en los datos biográficos y conflictos de interés de cada uno

49

de los miembros del Grupo de Trabajo y una copia es guardada en el archivo de la oficina administrativa de KDIGO. MIEMBROS DEL GRUPO DE TRABAJO

Co-Directores del Grupo de Trabajo Sharon M Moe, MD, FASN, FAHA, FACP,Indiana University School of Medicine,Roudebush VA Medical Center,Indianapolis, IN, USA

Tilman B Drüeke, MD, FRCP,Hôpital Necker,Universite´ Paris 5,Paris, France

Grupo de TrabajoGeoffrey A Block, MD,Denver Nephrologists, PC,Denver, CO, USA

Jorge B Cannata-Andía, MD, PhD,Hospital Universitario Central de Asturias,Universidad de Oviedo,Oviedo, Spain

Grahame J Elder, MB, BS, PhD, FRACP,Westmead Hospital,Sydney, Australia

Masafumi Fukagawa, MD, PhD,Kobe University School of Medicine,Kobe, Japan

Vanda Jorgetti, MD, PhD,University of São Paulo School of Medicine,São Paulo, Brazil

Documento de Consenso


50

Markus Ketteler, MD,Nephrologische Klink,Coburg, Germany

Craig B Langman, MD,Northwestern University,Feinberg School of Medicine,Children’s Memorial Hospital,Chicago, IL, USA

Adeera Levin, MD, FRCPC,St Paul Hospital,University of British Columbia,Vancouver, British Columbia, Canadá

Alison M MacLeod, MBChB, MD, FRCP,University of Aberdeen,Aberdeen, Scotland, UK

Linda McCann, RD, CSR, LD,Satellite Healthcare,Mountain View, CA, USA

Peter A McCullough, MD, MPH, FACC,FACP, FCCP, FAHA,William Beaumont Hospital,Royal Oak, MI, USA

Susan M Ott, MD,University of Washington Medical Center,Seattle, WA, USA

Angela Yee-Moon Wang, MD, PhD, FRCP,Queen Mary Hospital,University of Hong Kong,Hong Kong

José R Weisinger, MD, FACP,Universidad Central de Venezuela,Caracas, Venezuela &Baptist Health South Florida,Miami, Florida, USA

David C Wheeler, MD, FRCP,University College London Medical School,London, UK

Equipo de Revisión de la EvidenciaTufts Center for Kidney Disease Guideline Develop-ment and Implementation,Tufts Medical Center, Boston, MA, USA:

Katrin Uhlig, MD, MS, Project Director; Director, Guideline DevelopmentRanjani Moorthi, MD, MPH, MS, Assistant Project DirectorAmy Earley, BS, Project Coordinator Rebecca Persson, BA, Research Assistant

Supervisión y Soporte fue suministrado por:Ethan Balk, MD, MPH, Director, Evidence Based Medicine Joseph Lau, MD, Methods Consultant

ABREVIACIONES25(OH)D 25-Hidroxi vitamina DDMO Densidad mineral óseaCa X P Producto fósfo-cálcicoERC Enfermedad renal crónicaCKD-MBD Chronic kidney disease–mineral and bone disorderGFR Filtación glomerularHD HemodiálisisHPT HiperparatiroidismoiPTH Hormona paratiroidea intactaKDIGO Kidney Disease: Improving Global OutcomesN Número de pacientesPD Diálisis peritonealPTH Hormona paratiroidea


Estadios de enfermedad renal cronica

51

RESUMENLas guías de práctica clínica 2009, Kidney Disease: Im-proving Global Outcomes (KDIGO) para el manejo de las alteraciones minerales y del hueso asociadas a la enfermedad renal crónica, fueron elaborada para ayu-dar a las personas que atienden a adultos o niños con ERC estadios 3-5, o en tratamiento de diálisis crónica, o con trasplante renal. Las guías contienen recomen-daciones acerca de la evaluación y el tratamiento de las alteraciones del CKD–MBD. El concepto de CKD–MBD esta basado en una conferencia de consenso establecida anteriormente por KDIGO. Las pruebas y exámenes considerados están en relación a la detec-ción y monitoreo del laboratorio, hueso y trastornos cardiovasculares. Los tratamientos considerados in-cluyen intervenciones terapéuticas en el tratamiento de la hiperfosfatemia, hiperparatiroidismo y la enfer-medad ósea en pacientes con ERC estadios 3-5D y 1-5T. El proceso de desarrollo de estas guías siguió un análisis basado en evidencia y recomendaciones terapéuticas basadas en una revisión sistemática de estudios terapéuticos relevantes. Las recomendacio-nes para pruebas diagnósticas utilizaron las evidencias basadas en la exactitud de la predicción de la prueba y la relacionaron indirectamente en como estas pueden predecir los resultados finales en los pacientes a través de una mejor detección, evaluación o tratamiento de

la enfermedad. La evaluación critica de la calidad de la evidencia y la fuerza de las recomendaciones siguie-ron el método GRADE. Afirmaciones sin gradación fueron efectuadas cuando la pregunta no había tenido una revisión bibliográfica sistemática. Limitaciones de la evidencia, especialmente la ausencia de estudios que evalúan resultados finales clínicos definitivos son discutidas y sugerencias se efectúan para establecer proyectos de investigación futuros.

RESUMEN DE LAS RECOMENDACIONES

Capítulo 3.1: Diagnóstico de CKD–MBD: Anor-malidades bioquímicas3.1.1. Recomendamos monitorizar los valores séricos de calcio, fósforo, PTH y fosfatasa alcalina al iniciar-se la enfermedad renal crónica (ERC) estadio 3 (1C). Recomendamos que este monitoreo comience en los niños en ERC estadio 2. (2D).3.1.2. Es razonable en pacientes con ERC estadio 3–5D, decidir la frecuencia del monitoreo de los va-lores séricos de calcio, fósforo y PTH en relación a la existencia y magnitud de estas anomalías, así como también en la velocidad de progresión de la ERC (sin grado).


52

La frecuencia de monitoreo sería: - En ERC estadio 3: Para calcio y fósforo sérico cada 6–12 meses. Para la PTH, la deci sión se debe tomar dependiendo de los valo res basales y la progresión de la ERC. - En ERC estadio 4: Para calcio y fósforo sé rico cada 3–6 meses. Para la PTH cada 6–12 meses. - En ERC estadio 5, incluyendo 5D: Para cal cio y fósforo sérico cada 1–3 meses Para la PTH cada 3–6 meses - En ERC estadios 4–5D: Para la fosfatasa alcalina cada 12 meses, o mas frecuentemen te en la presencia de una PTH elevada (Ver capitulo 3.2).

Es razonable que en los pacientes con ERC recibien-do tratamiento para CKD–MBD, o en aquellos con trastornos bioquímicos identificados previamente, se incremente la frecuencia de las determinaciones para monitorizar la tendencia, la efectividad del tratamien-to y los efectos secundarios. (Sin grado).3.1.3. En los pacientes con ERC estadios 3–5D su-gerimos que sean medidos los niveles de 25(OH) D (calcidiol) y repetir dichas determinaciones de acuer-do a los niveles basales o las intervenciones terapéu-ticas (2C). La deficiencia e insuficiencia de vitamina D debe ser corregida utilizando estrategias terapéuti-cas similares a las aceptadas para la población general (2C).3.1.4. En los pacientes con ERC estadios 3–5D reco-mendamos que las decisiones terapéuticas sean efec-tuadas dependiendo de las tendencias o cambios en los valores y no en relación a los valores de un exa-men de laboratorio individual, debiendo tener que to-mar en cuenta todas las evaluaciones de CKD-MBD (1C).3.1.5. Sugerimos que en los pacientes con ERC es-tadios 3–5D sean utilizados los valores de calcio y fósforo sérico en forma individual para decidir la conducta y el manejo clínico, en vez de utilizar el pro-ducto matemático calcio-fósforo (Ca X P) (2D).3.1.6. Recomendamos que los reportes de laboratorio efectuados por el laboratorio clínico en los pacientes con ERC estadios 3–5D se informe los métodos de laboratorio empleados, así como también cualquier cambio en la metodología, el tipo de muestra a obte-ner (suero o plasma), o las especificaciones en el ma-nejo de las muestras, para así facilitar la interpretación de los datos bioquímicos (1B).

Capitulo 3.2: Diagnóstico de CKD–MBD: hueso3.2.1. Es razonable practicar una biopsia de hueso en los pacientes con ERC estadios 3–5D en las siguien-tes condiciones: fracturas óseas no explicadas, dolor óseo persistente, hipercalcemia de origen desconoci-do, hipofosfatemia de origen desconocido, toxicidad por aluminio y tratamiento previo de pacientes con CKD-MBD con bisfosfonatos (sin grado).3.2.2. Sugerimos que la densidad mineral ósea (DMO) no se practique en forma rutinaria en los pacientes con ERC estadios 3–5D con evidencia de CKD–MBD, porque La DMO no permite predecir los riesgos de fractura como lo hace en la población general y al mis-mo tiempo, la DMO no permite diagnosticar que tipo de osteodistrofia renal tiene el paciente (2B).3.2.3. Sugerimos que las determinaciones de PTH o la fosfatasa alcalina específica del hueso en los pa-cientes con ERC estadios 3–5D puedan ser utilizadas para evaluar la enfermedad ósea, debido a que valores extremadamente altos o bajos, pueden predecir que grado de remodelamiento óseo presenta el paciente (2B).3.2.4. Sugerimos no medir rutinariamente en los pa-cientes con ERC estadios 3–5D los marcadores de síntesis del colágeno (como el Propeptido procolage-no tipo I C-terminal) o productos de su degradación (como el C-telopeptido C, cross-laps, piridinolina o deoxipiridinolina) (2C).3.2.5. Recomendamos que en los niños con ERC es-tadios 2–5D la estatura debe ser medida por lo menos cada 3 meses y que el crecimiento lineal debe ser eva-luado anualmente. (1B).

Capitulo 3.3: Diagnóstico de CKD–MBD: calcifi-cación vascular3.3.1. Sugerimos que una radiografía lateral simple de abdomen pudiera ser utilizada para detectar la presencia o ausencia de calcificaciones vasculares en pacientes con ERC estadios 3-5D. Al mismo tiempo, un ecocardiograma pudiera ser utilizado para detectar la presencia o ausencia de calcificaciones vasculares. Estas son dos alternativas razonables a las imágenes obtenidas por tomografía axial computarizada (2C).3.3.2. Sugerimos que los pacientes con ERC estadios 3-5D con calcificaciones vasculares o valvulares de-ben ser considerados como de alto riesgo cardiovas-cular (2A). Es razonable utilizar esta información en la guía del manejo de la CKD–MBD (Sin Grado).


53

Capitulo 4.1: Tratamiento de dirigido a disminuir los valores de fósforo sérico y mantener los valo-res de calcio sérico.4.1.1. En pacientes con ERC estadios 3-5 sugerimos mantener los valores de fósforo sérico dentro de los rangos normales (2C). En pacientes con ERC estadio 5D sugerimos disminuir los valores elevados de fósfo-ro hacia el rango normal (2C).4.1.2. En pacientes con ERC estadios 3-5D sugeri-mos mantener los valores de calcio sérico en el rango normal (2D).4.1.3. En pacientes con ERC estadio 5D sugerimos utilizar una concentración de calcio en el dializado en-tre 1.25 y 1.50 mmol/l (2.5 y 3.0 mEq/l) (2D).4.1.4. En pacientes con ERC estadios 3-5 (2D) y 5D (2B) sugerimos utilizar quelantes de fósforo en el tra-tamiento de la hiperfosfatemia. Es razonable que la elección del tipo de quelante de fósforo tome en con-sideración el estadio de ERC, la presencia de otros componentes de CKD–MBD, los tratamientos con-comitantes y los efectos adversos que estos quelantes puedan tener (sin grado).4.1.5. En pacientes con ERC estadios 3-5D e hi-perfosfatemia recomendamos restringir las dosis de quelantes de fósforo a base de calcio y/o las dosis de calcitriol o análogos de la vitamina D cuando exista hipercalcemia persistente o recurrente (1B).En pacientes con ERC estadios 3-5D e hiperfosfa-temia sugerimos restringir las dosis de quelantes de fósforo que contengan calcio cuando existan calcifi-caciones arteriales (2C) y/o enfermedad ósea adiná-mica (2C) y/o valores de PTH persistentemente bajos (2C).4.1.6. En pacientes con ERC estadios 3-5D recomen-damos evitar el uso en forma crónica de quelantes de fósforo que contengan aluminio y en pacientes con ERC estadio 5D, evitar el uso de agua contaminada con aluminio, con el fin de prevenir la intoxicación por aluminio (1C).4.1.7. En pacientes con ERC estadios 3-5D sugerimos limitar la ingesta de fósforo en la dieta como parte del tratamiento de la hiperfosfatemia, tanto como medida única o combinada con otros tratamientos (2D).4.1.8. En pacientes con ERC estadio 5D sugerimos incrementar la remoción de fósforo por la diálisis como parte de la hiperfosfatemia persistente (2C).

Capitulo 4.2: Tratamiento de los valores anorma-les de PTH en CKD–MBD4.2.1. No se conocen los valores óptimos de PTH en

pacientes con ERC estadios 3-5 sin diálisis. Sin em-bargo, sugerimos que aquellos pacientes con valores de PTH intacta (iPTH) por encima del límite superior del ensayo sean evaluados primero para la existencia de hiperfosfatemia, hipocalcemia o deficiencia de vi-tamina D (2C).Es razonable corregir estas anormalidades con alguna o todas las siguientes medidas: reducción en la inges-tión de fósforo en la dieta y administración de quelan-tes de fósforo, suplementos de calcio y/o vitamina D nativa (Sin grado).4.2.2. En pacientes con ERC estadios 3-5 sin diálisis, en donde los valores de PTH demuestran un incre-mento progresivo o se mantienen persistentemente por encima de los valores normales a pesar de corre-gir los factores que la eleven, sugerimos tratamiento con calcitriol o análogos de la vitamina D (2C).4.2.3. En pacientes con ERC estadio 5D sugerimos mantener los valores de iPTH en un rango de aproxi-madamente dos a nueve veces los valores normales superiores del ensayo bioquímico (2C).Sugerimos que al detectarse cambios importantes de los valores de iPTH en cualquier dirección dentro de este rango, se efectúe una respuesta terapéutica o el cambio del tratamiento, para evitar la progresión ha-cia valores fuera de este rango (2C).4.2.4. Sugerimos que pacientes con ERC estadio 5D con elevación o incremento progresivo de los valo-res de PTH puedan utilizar calcitriol, o análogos de la vitamina D, o calcimimeticos, o una combinación de calcimimeticos y calcitriol o análogos de la vitamina D para disminuir los valores de PTH elevados (2B). - Es razonable que la droga utilizada inicial mente para el tratamiento de la elevación de PTH se escoja de acuerdo a los valores de calcio o fósforo y otros aspectos de CKD– MBD (sin grado). - Es razonable que los quelantes de fósforo, tanto aquellos que contienen calcio o sin este elemento, puedan ser ajustados para que el tratamiento para controlar la PTH no com prometa los valores de fósforo o calcio (sin grado) - Recomendamos que en los pacientes con hipercalcemia, el uso de calcitriol o análogos de la vitamina D deben ser reducidos o sus pendidos (1B). - Sugerimos que en los pacientes con hiper fosfatemia el uso de calcitriol o análogos de la vitamina D deben ser reducidos o suspen


54

Capitulo 5: Evaluación y tratamiento de la enfer-medad ósea posttrasplante5.1. Inmediatamente después del trasplante recomen-damos la medición de calcio y fósforo sérico por lo menos semanalmente hasta que estos valores se esta-bilicen (1B).5.2. Inmediatamente después de un trasplante renal es razonable basar la frecuencia del monitoreo de los valores de calcio, fósforo y PTH en la existencia o magnitud de los trastornos existentes y la velocidad de progresión de la enfermedad renal crónica (sin grado).Un monitoreo razonable podría ser: - En ERC estadios 1–3T, calcio y fósforo sé rico cada 6-12 meses y para PTH en una oportunidad con mediciones posterior de pendiendo de los valores basales y la progre sión de la ERC. - En ERC estadio 4T, calcio y fósforo sérico cada 3-6 meses y para PTH cada 6–12 me ses. - En ERC estadio 5T, calcio y fósforo sérico cada 1-3 meses y para PTH cada 3–6 meses. - En ERC estadios 3–5T, la medición de fos fatasa alcalina debe ser anualmente o mas frecuentemente en caso de una elevación de la PTH (ver Capitulo 3.2).En pacientes con ERC que reciben tratamientos para CKD–MBD, o en aquellos en que se identifiquen trastornos bioquímicos es razonable incrementar la frecuencia de las determinaciones con el fin de mo-nitorizar la eficiencia y los efectos secundarios (Sin grado).Es razonable manejar estas anormalidades en forma similar a los pacientes con ERC estadios 3-5 (sin gra-do) (ver Capítulos 4.1 y 4.2).5.3. En pacientes con ERC estadios 1–5T sugerimos que los niveles de 25(OH) D (calcidiol) pudieran ser medidos y nuevas determinaciones realizadas depen-diendo de los valores iniciales o las intervenciones te-rapéuticas que se realicen.5.4. En pacientes con ERC estadios 1–5T sugerimos que la deficiencia y la insuficiencia de vitamina D sean corregidas usando la misma estrategia terapéutica que en la población general (2C).5.5. En pacientes con una filtración glomerular es-timada mayor de 30 ml/min por 1.73m2 sugerimos evaluar la DMO en los primeros tres meses posterio-res al trasplante, si los pacientes reciben corticosteroi-des o si tienen factores de riesgo para osteoporosis como en la población general (2D).

didos (2D). - Sugerimos que en los pacientes con hipo calcemia las dosis de calcimiméticos debe ser reducidas o suspendidas, dependiendo de la gravedad, uso de otras medicaciones concomitantes y síntomas o signos clínicos (2D). - Sugerimos que cuando los valores de PTH caigan por debajo de dos veces los valores superiores normales, el uso de calcitriol, aná logos de la vitamina D y/o los calcimiméti cos deben ser reducidos o suspendidos (2C).4.2.5. Sugerimos que a los pacientes con ERC esta-dios 3-5D con hiperparatiroidismo severo que no res-ponden en forma adecuada al tratamiento médico/farmacológico se practique la paratiroidectomía (2B).

Capitulo 4.3: Tratamiento con bisfosfonatos, otras medicaciones utilizadas en osteoporosis y hormona de crecimiento4.3.1. En pacientes con ERC estadios 1-2 con os-teoporosis y/o alto riesgo de fractura, de acuerdo a los criterios de la Organización Mundial de la Salud, recomendamos un manejo similar al de la población general (1A).4.3.2. En pacientes con ERC estadio 3 con PTH dentro del rango normal y con osteoporosis y/o alto riesgo de fractura, de acuerdo a los criterios de la Or-ganización Mundial de la Salud, recomendamos trata-miento similar al de la población general (2B).4.3.3. En pacientes con ERC estadio 3 con las anor-malidades de CKD–MBD y baja DMO y/o fracturas por fragilidad ósea, sugerimos que los tratamientos tomen en cuenta la magnitud y el grado de reversibi-lidad de las alteraciones bioquímicas y la progresión de la ERC, con consideración a practicar una biopsia ósea (2D).4.3.4. En pacientes con ERC estadios 4–5D con las anormalidades bioquímicas de CKD–MBD y baja DMO y/o fracturas por fragilidad ósea sugerimos investigaciones adicionales utilizando la biopsia ósea antes de decidir tratamiento con medicación anti-re-sortiva (2C).4.3.5. En niños y adolescentes con ERC estadios 2–5D y déficit en el crecimiento, recomendamos tra-tamiento con hormona de crecimiento recombinante cuando se desee incrementar la talla, pero siempre después de resolver los trastornos nutricionales y las anormalidades bioquímicas del CKD–MBD (1A).


55

5.6. En los primeros 12 meses después de un trasplan-te renal con una filtración glomerular estimada mayor de 30 ml/min por 1.73m2 y baja DMO sugerimos considerar el tratamiento con vitamina D, calcitriol/ alfacalcidol, o bisfosfonatos (2D). - Sugerimos que la elección de los agentes terapéuticos debe ser influenciada por la presencia de CKD–MBD, y la presencia de valores anormales de calcio, fósforo, PTH, fosfatasa alcalina y 25(OH) D (2C). - Es razonable considerar una biopsia ósea para que nos guíe en el tratamiento específi co, especialmente cuando se considere el uso de bisfosfonatos debido a la alta incidencia de enfermedad ósea adinámica (sin grado).No existe suficiente evidencia para orientarnos en el tratamiento después de los 12 meses.5.7. En pacientes con ERC estadios 4–5T sugerimos que la determinación de DMO no sea practicada ru-tinariamente, porque la DMO no puede predecir el riesgo de fractura como en la población general y al mismo tiempo, la DMO no permite predecir que en-fermedad ósea posttrasplante tiene el paciente (2B).5.8. En pacientes con ERC estadios 4–5T con baja DMO sugerimos un manejo igual que los pacientes

con ERC estadios 4-5 sin diálisis como fue descrito en los capítulos 4.1 y 4.2 (2C).Spanish TranslationPrimary Translator: José R Weisinger, MD, FACP, Universidad Central de Venezuela,Caracas, Venezuela (CKD-MBD Guideline Work Group Member)Secondary Translator: Ricardo Correa-Rotter, MD, Nephrologist, National Med. Sciences/Nutrition Ins-titute, Mexico City, Mexico (KDIGO Board Mem-ber)


Recibido en su forma original: 21 de septiembre de 2010En su forma corregida: 30 de septiembre de 2010 Aceptación Final: 10 de enero de 2011Dra. Ana María Cusumanoe-mail: [email protected]

El siguiente formato deberá ser utilizado en caso de citar este documento: Kidney Disease: Impro-ving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideli-ne for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease–mineral and bone disorder (CKD–MBD). Kidney Internatio-nal 2009; 76 (Suppl 113): S1–S130.

Hemofiltración veno venosa en pacientes críticos.

Federico Levy, Vanesa Camarero, Badawi Hijazi, Gerardo Torres

RESUMENEl fracaso renal agudo en el paciente crítico general-mente cursa en el contexto de disfunción de varios órganos y sistemas. Las técnicas continuas de sustitu-ción renal, como la hemofiltración veno-venosa, son una clara opción para pacientes con inestabilidad he-modinámica por su buena tolerabilidad. Mediante un estudio observacional retrospectivo, re-visamos los resultados de los tratamientos con terapia renal sustitutiva con hemofiltración veno-venosa con-tinua en un periodo de 24 meses, con el objetivo de conocer el porcentaje de pacientes que superararon el episodio agudo. Se analiza la causa de ingreso y la puntuación Apache II como sistema para cuantificar la gravedad del enfermo. Los resultados obtenidos muestran una mortalidad de alrededor del 69 %. Los pacientes con shock séptico de origen abdominal presentan menor mortalidad comparado con otras causas y puntuación Apache II similar. Los pacientes con shock cardiogénico, a pesar de tener una puntuación mas baja, presentan una mayor mortalidad.

Palabras clave: Fracaso renal agudo, paciente críti-co, hemofiltración veno-venosa, terapias lentas con-tinuas.

ABSTRACTThe Acute renal failure in the critically ill patients usually attends in the context of multiorgan dysfunc-tion. The continuous renal replacement therapies, such the veno-venous hemofiltration, is a clear option for patients with hemodynamic instability, because of they good tolerability.We review the results of treatment with renal repla-cement therapy with continuous veno-venous he-mofiltration during 24 months. Using a retrospective observational study, in order to know the percentage

56

Servicio de Nefrología. Complejo Asistencial Universitario de Burgos. España


of patients that survive the episode. We analyze the admission causes and the APACHE II score to quan-tify the patient severity. The results show a mortality about 69%. The patients with abdominal septic shock have a lower mortali-ty compared with other causes and similar Apache II scores. Patients with cardiogenic shock, despite a lo-wer APACHE II score have an increased mortality.

Key Word: Acute renal failure, critically ill patients, continuous veno-venous hemofiltration, slow conti-nuous therapy.

INTRODUCIÒNEl fracaso renal agudo (FRA) en el paciente crítico supone un reto para el nefrólogo, dado que general-mente cursa en el contexto de disfunción de varios órganos y sistemas. La mortalidad en los pacientes críticos con FRA, sigue siendo alta a pesar de los avances en el tratamiento. (1) (2) (3) (4)

Las técnicas continuas (TC) de sustitución renal son una clara opción para pacientes con inestabilidad hemodinámica o fallo multiorgánico, por su buena tolerabilidad en comparación con la hemodiálisis con-vencional. (5) (3) (6) (7) (8)

Las TC permiten una efectiva eliminación del exce-so de líquido mediante un balance hídrico mantenido dando tiempo al rellenado plasmático. A esto hay que sumarle, una lenta tasa de eliminación de solutos por unidad de tiempo, consiguiendo una tolerancia hemodinámica muy superior a la hemodiálisis inter-mitente. De esta forma evitamos deterioros hemodi-námicos, que entre otras consecuencias, podrían em-peorar la perfusión renal y retrasar la recuperación de la función. (9) (10) (8)

Estas técnicas se basan fundamentalmente en el transporte convectivo, al que puede asociarse difu-sivo. Varios autores remarcan que también aportan

Artículo Original


57

efectos beneficiosos a través de la adsorción de mo-léculas que podría influir en el curso clínico y en la evolución del paciente, probablemente por la elimi-nación de mediadores de inflamación que contribu-yen a la inestabilidad hemodinámica y a la patogénesis del distrés respiratorio y el síndrome de disfunción multiorgánica. (1) (3) (7) (11) (12) (13) (14)

Material y MétodoSe trata de un estudio observacional retrospectivo donde revisamos los resultados de los tratamientos con terapia renal sustitutiva con hemofiltración veno-venosa continua (HFVVC) realizados por el Servicio de Nefrología en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI).Se obtuvieron datos de un periodo de 24 meses, con el objetivo de conocer los resultados y el porcentaje de pacientes que superararon el episodio agudo y los pacientes que fallecieron. También analizamos la causa de ingreso en UCI y la puntuación Apache II como sistema para cuantifi-car la gravedad del enfermo independientemente del diagnóstico. Todos los pacientes presentaban fraca-so renal agudo en el contexto de fallo multiorgánico y multisistémico. La técnica se inició en forma precoz en las prime-ras horas del fracaso renal. Principalmente se indicó cuando la diuresis del paciente se consideraba in-adecuada para la situación clínica de ese momento, descartando previamente las causas obstructivas, corrigiendo la volemia y utilizando diuréticos en las situaciones que se consideraron indicados. También se inició por retención progresiva de productos ni-trogenados y otras alteraciones metabólicas con mala respuesta al tratamiento conservador.Se realizó la técnica de HFVVC con reinfusión post filtro con volúmenes 25 ml/kg por hora. Se utiliza-

ron monitores Hygieia Plus de Kimal y Multifiltrate de Fresenius. La reposición se realizó con Hemosol BO de Gambro, solución para hemofiltro estándar con bicarbonato. En cuanto a los filtros, se utilizó el Ultraflux AV 600S que es una polisulfona de 1.4 m2 de superficie. La anticoagulación del circuito extra-corpóreo, fue mediante heparina sódica en perfusión continua con bomba, ajustando la dosis según contro-les del tiempo de tromboplastina parcial (Objetivo: 45 – 75”). En los casos de sangrado activo o alto riesgo de sangrado, no se utilizó anticoagulación.

RESULTADOSEn total se analizaron 30 pacientes que recibieron tra-tamiento con HFVVC en un periodo de 24 meses. En promedio fueron 3,5 días de tratamiento. Las dosis de diálisis alcanzadas no son objeto del análisis de este trabajo. De los 30 pacientes, 21 Ingresaron en la UCI por shock séptico (14 de origen abdominal y 7 de origen respiratorio). 5 pacientes ingresaron por shock car-diogénico y 4 por shock hipovolémico (politraumas, aneurismas de aorta abdominal, etc.). El score Apache II promedio fue de 20,2 puntos y la edad 66 años. El 69 % (18 pacientes) no supero el episodio agudo. El 85 % de pacientes con sepsis de origen respirato-rio falleció, contra el 35,7 % de pacientes con sepsis de origen abdominal. En el caso del shock cardiogé-nico e hipovolémico, los porcentajes fueron de 80 % y 75 % respectivamente. Como es de esperar a mayor puntuación Apache II hay una mayor mortalidad independientemente de las causas, salvo en el caso del shock cardiogénico donde presentó valores de mortalidad levemente superiores para el apache II promedio.

Tabla 1: Resultados.

Tabla 1: Resultados.


58

CONCLUSIONLas técnicas continuas de depuración extracorpórea están indicadas en el fracaso renal agudo con ines-tabilidad hemodinámica. Hay una alta mortalidad en estos pacientes, sobre todo cuando presentan fracaso de varios órganos y sistemas. Casi el 70 % no so-breviven al episodio agudo que ocasionó su ingreso en UCI. Los pacientes con diagnostico de ingreso de shock séptico de origen abdominal presentan menor mortalidad comparado con otras causas. Los pacien-tes con diagnóstico de shock cardiogénico, a pesar de tener un Apache II promedio mas bajo que otros grupos, presentan una mayor mortalidad. Estas con-clusiones no son estadísticamente significativas, pero reflejan la alta mortalidad en este tipo de pacientes. La elección del tipo de terapia renal sustitutiva, ge-neralmente queda supeditada a la experiencia y la dis-ponibilidad técnica en cada centro. Varios autores han demostrado que las técnicas continuas presentan me-jor tolerancia desde el punto de vista hemodinámica, que las técnicas intermitentes. El intento de demostrar la superioridad, desde el punto de vista de la supervi-vencia, de una terapia renal sustitutiva frente a otra, ha sido objeto de estudio en varias oportunidades y no es el objetivo de este trabajo. (9) (10) (15) (4) (16)

Grafico 1: Relación entre el diagnostico de ingreso, la puntuación Apache II y el porcentaje de fallecidos

Bibliografía:(1) Gainza FJ, García FL. Guías SEN. Actuación en el Fracaso Renal Agudo. Nefrología 2007;27(S3):1-274.(2) Ricci Z, Cruz D, Ronco C. The RIFLE criteria and mortality in acute kidney injury: A sistematic reveiw. Kidney Int 2008;73:538-46.(3) Pannu N, Klarenbach S, Wiebe N, et al. Renal replacement therapy in patients with acute renal failure. A systematic review. JAMA 2008;299:793-805.(4) Maynar J, Sánchez-Izquierdo JA, Daga D, Herrera M y Gru-po de Trabajo de Cuidados Intensivos Nefrológicos de la SEMI-CYUC. Situación Actual del reemplazo Renal en las UCI de la SEMICYUC. Med Intensiva 25S: 112, 2001.(5) Sánchez-Izquierdo Riera JA, Lozano Quintana MJ, Ambrós Checa A y cols.: Hemofiltración venovenosa continua en pacien-tes críticos. Medicina Intensiva 19: 171-176, 1995.(6) Quellhorst, E, Schuenemann, B, Hidebrand, U, et al. Response of the vascular system to different modification of haemofiltra-tion and haemodialysis. Proc Eur Dial Transplant Assoc 1980; 17:197. (7) Golper, TA. Indications, technical considerations, and stra-tegies for renal replacement therapy in the intensive care unit. J Intensive Care Med 1992; 7:310.(8) Sánchez-Izquierdo Riera JA, Alted López E, Lozano Quintana MJ,Pérez Vela JL, Caballero Cubedo R, Cobo Castellano P: In-fluencia de la hemofiltración venovenosa continua sobre la hemo-dinámica de los pacientes críticos. Nefrología 16: 154-159, 1996.(9) Ronco, C, Bellomo, R, Kellum, JA. Continuous renal repla-cement therapy: Opinions and evidence. Adv Ren Replace Ther 2002; 9:229. (10) Bagshaw SM, Berthiaurne LR, Delaney A, Bellomo R. Conti-nuous versus intermittent renal replacement therapy for critically ill patients with acute kidney injury: A meta-analysis. Crit Care Med 2008;36:610-7.(11) Díaz-Regañón Valverde G, Fernández Rico R, Martínez Ji-ménez C, Ortiz Piquer M, García Castillo L, González Herrera

S. La hemofiltración arteriovenosa continua en el tratamiento del síndrome de distrés respiratorio del adulto y del síndrome de dis-función multiorgánica. Med Intensiva 1995; 19: 449-453. (12) Hoffmann, JN, Hartl, WH, Deppisch, R, et al. Hemofiltra-tion in human sepsis: Evidence for elimination of immunomodu-latory substances. Kidney Int 1995; 48:1563. (13) Continuous veno-venous hemofiltration dialysis removes cytokines from the circulation of septic patients. Crit Care Med 1993; 21: 522-6. (14) Barzilay, E, Kessler, D, Berlot, G, et al. Use of extracorporeal supportive techniques as additional treatment for septic-induced multiple organ failure patients. Crit Care Med 1989; 17:634.

(15) Herrera Gutiérrez ME, Daga Ruiz D, Séller Pérez G, García Alcántara A, De la Rubia C, Ruiz del Fresno L: Uso de las téc-nicas de reemplazo renal continuo en la Unidades de Cuidados Intensivos en España. Una encuesta a nivel nacional. Med Inten-siva 24: 341-347, 2000.(16) Van Bommel EFH, Ponssen HH: Intermittent versus conti-nuous treatment for acute renal failure: where do we stand? Am J Kidney Dis 30: S72-S79, 1997.


59

Recibido en su forma original: 20 de enero de 2011En su forma corregida: 06 de febrero de 2011Aceptación Final: 23 de febrero de 2011Dr. Federico LevyServicio de Nefrología Complejo Asistencial Universitario – de Burgos Españae-mail: [email protected]

Caracterización inmunohistoquimica de la función renal en un riñon transplantado en paciente portador de sindrome uremico hemolitico atipico por deficit de factor H.

RESUMENEl Síndrome Urémico Hemolítico se caracteriza por presentar anemia hemolítica microangiopática, trom-bocitopenia e insuficiencia renal aguda. Se clasifica en típico, diarrea positivo, inducido por Escherichia coli 0157-H7 (90%) y atípico, más comúnmente se-cundario a la desregulación de la vía alternativa del complemento (3-10 %). La región cromosómica 1q32 contiene el sistema regulador de la activación del complemento humano (RCA). Se relaciona con mutaciones en factores reguladores de C3 como el factor H (FH, la más común), el factor I, el factor B y la proteína constitutiva de membrana (MCP). Presen-ta patrones de herencia autosómica tanto dominante como recesiva. El déficit de FH autosómico domi-nante generalmente ocurre en adultos y la mortalidad y el riesgo de enfermedad renal terminal oscila entre el 50%-90%.El objetivo de nuestro trabajo fue estudiar la función tubular y glomerular por técnicas de inmunohistoquí-mica para detectar mecanismos de transporte para agua (AQPs), urea (UT-A) y proteínas (nefrina, po-docalixina y megalina) en un riñón transplantado de un paciente portador de SUH por déficit de FH que desarrolló una recidiva de SUH y lesiones por nefro-toxicidad. Detectamos un mecanismo de adaptación a la uremia por la expresión de novo de un UT-A2 en corteza renal y la disminución del UT-A1 en médula y alteraciones en el manejo proximal del agua por la dis-minución de la expresión de AQP1 en túbulo proxi-mal. Las modificaciones a nivel de la expresión de la nefrina y la podocalixina podocitarias y de megalina en el túbulo proximal podrían explicar la presencia de la proteinuria

60

Sindrome Urémico Hemolítico Atípico, Factor H, Transportadores de Urea, Acuaporinas, Nefrina, Po-docalixina, Megalina

ABSTRACTThe hemolytic uremic syndrome is characterized by microangiopathic hemolytic anemia, thrombocytope-nia and acute renal failure. It is classified in typical, positive diarrhea, induced by Escherichia coli 0157-H7 (90%) and atypical, most commonly secondary to the deregulation of the alternative pathway of complement (3-10%). The chromosomal region 1q32 contains the regulatory system of the activation of human complement (RCA). It is related to mutations in regulatory factors of C3 as factor H (FH, the most common), the factor I, factor B and the constitutive membrane protein (MCP). It presents both dominant and recessive autosomic inheritance patterns. The autosomic dominant alteration of FH usually occurs in adults and mortality and the risk end stage kidney disease ranges between 50% - 90%. The aim of our work was to study tubular and glo-merular function by Immunohistochemistry tech-niques to detect transport mechanisms for water (AQPs), urea (UT-A) and proteins (nephrin, podo-calyxin and megalin) in a transplanted kidney in a pa-tient carrier of HUS by alterations in FH that develo-ped a recurrence of HUS and nephrotoxicity injuries. We detect an adaptation mechanism to uremia by de novo expression of UT-A2 in renal cortex and the decrease of the UT-A1 in medulla and alterations in the proximal water transport by the decrease in the expression of AQP1 in proximal tubule. The chan-ges at the level of the expression of the podocytic nephrin and podocalyxin and megalin in the proximal

*1Gutierrez Luciana, *1Ochoa Federico, 1Oltra Gisela, 2Raffaele Pablo, 2Fortunato Marcela, 3Lago Néstor, 1Zotta Elsa1Laboratorio de Fisiopatogenia. Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina. UBA2 Servicio de Nefrología. Fundación Favaloro. 3 Centro de Patología. Departamento de Patología. Facultad de Medicina. UBA*Ambos contribuyeron igualmente a este trabajo


Artículo Original

61

tubule may explain the presence of proteinuriaAtypical Hemolytic Uremic Syndrome, Factor H, Urea Transporters, Aquaporins, Nephrin, Podo-calyxin, Megalin

INTRODUCCIÓNEl Síndrome Urémico Hemolítico (SUH) es el resul-tado de la acción de numerosos factores etiológicos y patogénicos. Consiste en la asociación de anemia hemolítica microangiopática con signos y síntomas de agresión multiparenquimatosa. Estas lesiones se observan especialmente en tubo di-gestivo, riñón y encéfalo y están asociadas a trombo-citopenia e insuficiencia renal aguda (IRA) (Remuzzi y col, 1995).Aunque siempre se relaciona la presencia de SUH con el antecedente de diarreas, no es así en todos los ca-sos. Se puede realizar una clasificación en SUH típico o diarrea positivo (D+), que presenta como antece-dente enfermedades diarreicas agudas, y el atípico o diarrea negativo (D-), que no tiene este antecedente (Fonseca y col, 2009) SUH TípicoEl 90% de los casos de SUH es típico, con la presen-cia de diarrea asociada a bacteriaspatógenas como la Escherichia coli 0157-H7 produc-tora de toxinas Shiga tipo I y II. (Rivero y col, 2004). La incidencia de la enfermedad registra alrededor 17 casos/100,000 en niños menores de 5 años, siendo considerada la causa más importante de IRA y la se-gunda causa de insuficiencia renal crónica en Argenti-na (Registro del Comité de Nefrología de la Sociedad Argentina de Pediatria, SAP, 2008)SUH AtípicoLa forma de SUH atípica obedece a diversas etiolo-gías (Sosa del Valle y col, 2002; Nelson y col, 1998) Representa alrededor del 5 al 10 % de los casos de SUH. Dentro de los casos de SUH atípico, la forma familiar corresponde a menos del 3% y se asocia principal-mente con la desregulación en la vía alternativa del complemento. Se han descrito patrones de herencia autosómica tanto dominante como recesiva, impli-cados en la región cromosómica 1q32. Esta región del genoma humano contiene el denominado sistema regulador de la activación del complemento humano (Human Regulator of Complement Activation; RCA) un conjunto de genes que codifican proteínas del complemento presentes en el plasma o en las superfi-cies celulares cuya función es regular la activación del Complemento. (Rodríguez de Córdoba S, 2004)

El sistema del complemento es uno de los componen-tes fundamentales de la respuesta inmunitaria. Consta de un conjunto de moléculas plasmáticas implicadas en distintas cascadas bioquímicas, cuyas funciones son potenciar la respuesta inflamatoria, facilitar la fagoci-tosis y dirigir la lisis de células incluyendo la apoptosis. La mayor parte de los factores del complemento son proteínas plasmáticas y una pequeña parte de ellos son proteínas de membrana. En la activación se ponen en marcha reacciones en cascada, de forma que en cada reacción se genera un producto activo, que además de determinar que la cadena prosiga hasta la reacción si-guiente, puede tener acciones biológicas importantes en la defensa del organismo. El inicio por error de esta cadena de reacciones acarrea serias consecuencias para la salud. Dado el potencial lesivo del sistema del complemento, éste se encuentra estrechamente regu-lado por diversos mecanismos y moléculas cuyo obje-to es evitar la lisis de las células autólogas ejerciendo su acción en distintos puntos tanto en la vía clásica como en la alternativa o lítica, centrándose fundamen-talmente en la activación de la proteína C3.La regulación de C3, al ser éste el factor central en la activación del complemento, es probablemente el mecanismo de regulación más importante.Se han descrito mutaciones en las proteínas regula-doras del complemento como el factor H (la más co-mún), la proteína de membrana del cofactor, el factor I, el factor B y C3. (http://www.ugr.es/~eianez/in-muno/cap_16.htm )

Factor HEl factor H (FH) del complemento es una proteína plasmática sintetizada en el hígado que, entre otras cosas, actúa como regulador central en la vía de acti-vación del complemento.Teniendo en cuenta sus posibles alteraciones genéti-cas, la forma autosómica recesiva a menudo se ma-nifiesta en la infancia con mal pronóstico. Las recu-rrencias son frecuentes y la mortalidad oscila entre el 60%-70%.La forma autosómica dominante generalmente ocurre en adultos también con mal pronóstico. En este caso la mortalidad y el riesgo de enfermedad renal terminal oscila entre el 50%-90%.El gen codificante del factor H (CFH/HF1) se ubi-ca dentro del sistema RCA. (Rodríguez de Córdoba y col, 2004). Mutaciones del gen HF1 en diferentes series de pa-cientes con SUH se agrupan en la región C-terminal y eliminan selectivamente la capacidad de este factor


62

de proteger a las células y tejidos del organismo frente a la acción del complemento (Rodríguez de Córdoba y col, 2004)Recientemente se han desarrollado técnicas que per-miten identificar individuos con mutaciones en factor H. La importancia de estas técnicas radica en que es-tos pacientes presentan un peor pronóstico en rela-ción a un posible trasplante renal que los pacientes con mutaciones en otros genes reguladores del C3El trasplante renal puede ser beneficioso aunque la enfermedad puede recidivar. Se ha descrito el tras-plante hepatorrenal como una opción de tratamiento, sin embargo aún faltan estudios que estandaricen el manejo de estos pacientes. El objetivo de nuestro trabajo fue estudiar en un ri-ñón postrasplante de un paciente con SUH por déficit de factor H la funcionalidad renal tubular a partir de la expresión de proteínas relacionadas con la reabsor-ción de agua, urea y proteínas y la función glomerular a través de la expresión de nefrina y podocalixina podocitarias

MATERIALES Y MÉTODOSEl riñón utilizado en este trabajo fue obtenido a par-tir de una nefrectomía postranplante realizada a un paciente del Servicio de Nefrología de la Fundación Favaloro.Los riñones controles, fueron obtenidos de nefrec-tomías por tumor renal, de la zona del margen de se-guridad.

Historia clínica Paciente de 22 años que debuta en el año 2004 con un cuadro de insuficiencia renal aguda anúrica. Se realizó punción biopsia renal donde se detectó la presencia de trombos en la micro circulación (microangiopatía trombótica). Ante la aparición de compromiso neu-rológico (síndrome convulsivo) se realizó resonancia magnética nuclear (RMN) que mostró áreas de is-quemia cortical. El cuadro clínico evolucionó hacia la insuficiencia renal crónica terminal, iniciando he-modiálisis crónica desde 14/01/04. Posteriormente, en marzo del 2006 se diagnosticó SUH atípico diarrea (-).El diagnóstico del SUH por alteración en el fac-tor H se efectuó a través del International Registry of Recurrent and familial HUS/TTP. Se secuenció la parte terminal del gen del factor H (SCR 20) don-de se encontró una sustitución de citosina por timina (C3645T). Esta mutación está presente en pacientes heterocigotas y determina una sustitución de un ami-noácido en posición 1191 del factor H (Ser 1191Leu).

Esta mutación está implicada en la unión con C3 del complemento y con el acido siálico y heparán sulfatos localizados en las células endoteliales. El análisis fue realizado por Federica Castelletti, Emanela Virdis y Giuseppe Remuzzi. Dentro de los antecedentes familiares posee un her-mano y un primo con diagnóstico de SUH por déficit de factor H. El 10/10/08 se realizó un transplante renal con donante cadavérico. Compartía con el re-ceptor HLA A2 y DR 11. Recibió en la inducción del transplante Solumedrol y Timoglobulina, evolucio-nando sin requerimientos de diálisis en el post quirúr-gico. Fue dado de alta sin complicaciones. Se lo medi-có con tacrolimus, esteroides y micofenolato sódico. Se reinternó el 26/11/08 ante el aumento de la crea-tinina plasmática y proteinuria de 2,26 gr/24 hrs. Se realizó punción biopsia renal que dio como resulta-do: glomerulonefritis membrano proliferativa con microtrombos asociados a SUH. Evolucionó simul-táneamente con hematuria dismórfica y esquistocitos en sangre periférica y plaquetopenia, interpretándose el cuadro como recaída del SUH. Se lo trató con So-lumedrol y cinco sesiones de plasmaféresis cada 48 horas y luego una sesión semanal por 2 meses. Se rotó tacrolimus por ciclosporina por considerarse que si bien el tacrolimus es más efectivo para prevenir el rechazo agudo, presenta una mayor frecuencia de efectos secundarios que la ciclosporina. La finalidad fue intentar con otra droga de similar potencia que se controlara el rechazo y no activara la microangipatía trombótica. De todas formas este uso es controverti-do ya que ambos fármacos se han identificado como agentes etiológicos de microangiopatia trombotica. (Hakobyan y col, 2010; Loirat y col, 2008; Ferraris y col, 2002)En Diciembre 2008 nuevamente presentó insuficien-cia renal oligúrica, hemólisis, y plaquetopenia. Se in-dicó nuevamente plasmaféresis y diálisis. Por persistír con hemólisis, hematuria, dolor en injerto renal, al que se le sumó fiebre y compromiso del estado ge-neral se procedió al explante del órgano en febrero del 2009.Preparación del tejido para estudios histológicosEl riñón extraído fue seccionado sagitalmente y cor-tado en fragmentos de 1 cm e incluido en formol- buffer (PBS) al 10%. Los cortes fueron deshidratados y posteriormente incluidos en parafina para realizar cortes de 5 µm en un micrótomo Leica.Se realizaron coloraciones de hematoxilina-eosina (H-E), ácido periódico de Schiff (PAS), tricrómico de Mallory y metenamina plata de Jones.


63

Se realizó el estudio microscópico en un microscopio Nikon Eclipse-E200.Cortes en blanco fueron utilizados para técnicas de InmunohistoquímicaInmunoperoxidasa Los cortes fueron desparafinados y luego fueron co-locados en cámara húmeda. Se realizó bloqueo de la peroxidasa endógena con H2O2 0.3% durante10 min. Luego, los cortes fueron preincubados con suero de conejo no inmune diluido en PBS (1:100) a tempera-tura ambiente por 30 minutos. Posteriormente se rea-lizó la incubación con los anticuerpos primarios (Al-pha Diagnostic, USA): anti-UT-A (1:50), anti- AQP 1 (1:50) y anti- AQP 3 (1:50) a 4ºC durante toda la noche. La técnica inmunoperoxidasa fue realizada siguiendo el protocolo del kit RTU Vectastain Kit (Vector, Pe-terborough, UK). La reacción se reveló con diaminobenzidina (DAB, Vector, Peterborough, UK) y se los cortes se contra-colorearon con hematoxilina de Meyer. Finalmente, los cortes fueron deshidratados y montados para la observación en microscopio óptico Nikon Eclipse E-200ImunofluorescenciaPara los experimentos de inmunofluorescencia, los cortes fueron también desparafinados y luego pre-incubados con suero de caballo no inmune en PBS (1:100) en camara húmeda, a temperatura ambiente por 30 minutos. Luego se realizó la incubación con el anticuerpo primario: (Alpha Diagnostic, USA) anti-UT-A (1:50), anti-Podocalixina (1:50), anti- Nefrina (1:50) y (Santa Cruz, USA) anti- Megalina (1:50) en camara húmeda a 4ºC durante toda la noche.Después de varios lavados con PBS, los cortes fueron incubados con el anticuerpo secundario anti-conejo conjugado con fluoresceína (Santa Cruz, USA) o Cy3 (Jackson, USA) por 1 hora, en camara húmeda a tem-peratura ambiente Finalmente todos los cortes fueron enjuagados con PBS y montados con una mezcla que contiene PBS: glycerol (1:3) para ser observados en un microscopio de fluorescencia (Nikon, Eclipse E200). Los contro-les negativos fueron realizados sin anticuerpo prima-rio

ResultadosCaracterización histológica de la lesión renal A nivel glomerular se observaron aislados glomérulos

en oblea (fig. 1A) y otros con áreas de proliferación mesangial y aumento de matriz con depósitos de ma-terial PAS positivo (fig. 2A). Se detectó engrosamiento de capilares glomerulares (fig.1B y 2C) con desdobla-miento de la membrana basal (fig 3D) compatible con un patrón membranoproliferativo. Tambien se obser-vó fibrosis glomerular segmentaria (fig. 3 A)Destaca a nivel intersticial marcadas áreas de fibrosis que se extienden a nivel peritubular (fig. 3 B y C) y periglomerular. Coexiste infiltrado inflamatorio mo-nonuclearA nivel tubular se encontraron áreas con imágenes de tiroidización por dilatación tubular (fig. 1C) y ne-crosis tubular (Fig 1 D) Los vasos muestran engrosamiento de la media y pre-sencia de trombos PAS positivos (fig. 3B) en vasos de pequeño y mediano calibre. No se detectaron trom-bos a nivel glomerularCaracterización inmunohistoquímica de la fun-ción renalA nivel glomerular se estudió la expresión de proteí-nas del diafragma de filtración, relacionadas con la fil-tración de proteínasLa podocalixina es una proteína que reviste la su-perficie apical de podocitos y el endotelio del capilar glomerular. Es una sialoproteína que aporta su carga negativa en la regulación de la filtración proteica. La inmunofluorescencia mostró una marcada disminu-ción en su expresión (fig. 4B), respecto al corte con-trol (fig. 4A) La nefrina es una proteína de la familia de las inmu-noglobulinas y forma la mayor parte del diafragma de filtración glomerular. La inmunofluorescencia mostró una disminución de la marca a nivel podocitario (fig. 4E) respecto del riñón control (fig. 4D). La función tubular proximal se estudió a partir de la expresión de megalina como técnica de evaluación de la reabsorción de proteínas y a partir de la expresión de AQP1, la reabsorción de agua. La megalina es un receptor de la familia LDL, que se encarga de la endocitosis de proteínas, principalmente albúmina, lipoproteínas y algunas vitaminas como la vitamina D. Se ubica en los túbulos proximales rena-lesLa inmunofluorescencia mostró en riñón control la presencia de megalina a nivel de membrana y cito-plasma de los túbulos renales (fig. 5A). El riñón ex-perimental mostró una marcada disminución de la expresión de megalina en membrana, destacando la presencia de gránulos citoplasmáticos (fig. 5B y C)


64

que indicarían una endocitosis del transportadorLa AQP1 es una proteína de membrana que forma un canal para el pasaje de agua. Se ubica en el túbu-lo proximal y asa descendente de Henle tanto en la membrana apical como basal. Su función está relacio-nada con la reabsorción de agua en estos sectores de la nefrona.El riñón experimental mostró una disminución de la marcación a nivel de la membrana basal (fig.6B) respecto del riñón control que presenta marcación a nivel tanto de la membrana basal como de la apical (fig.6A)La reabsorción de agua y urea a nivel del túbulo co-lector se estudió a partir de la expresión de AQP 3 y UT-A.La acuaporina 3, se expresa en la membrana basolate-ral del túbulo colector renal.La Inmunohistoquímica demostró que en el riñón ex-perimental no hubo modificaciones en la expresión de este canal para el transporte de agua en la nefrona distal respecto del riñón control (fig. 7A y B)El transportador de urea cumple una importante fun-ción en el mecanismo de concentración urinaria. Exis-ten varias isoformas, y el anticuerpo usado reconoce el UT-A1, UT-A3 y UT-A4. De los tres, UT-A1 se ubica en la membrana apical, mientras que los otros dos en la basolateral.El riñón experimental mostró una marcada disminu-ción de la expresión apical a nivel del túbulo colec-tor medular (fig. 8A y D) destacando la expresión del transportador en túbulos proximales, tanto en mem-brana apical como basolateral respecto al riñón con-trol (fig. 8B y C)


Figura 1: Hematoxilina- eosina. (A) Glomérulos en oblea (cabeza de flecha negra), (B) engrosamiento de asas capilares a nivel glomerular (flecha negra),(C) imagen de tiroidizacion luminal (flechas negras), (D) necrosis tubular, con pérdida del borde en cepillo apical, pérdida de núcleos y esfascelamiento celular (cabezas de flechas negras D) A: 20x; B:400x; C y D: 1000x

Figura 2: (A) Se observa glomérulo con colapso capilar y material PAS positivo mesangial (asterisco negro), (B) luces vasculares con trombos PAS positivos (flecha ne-gra), (C) Los capilares glomerulares muestran engrosa-miento de la membrana basal (cabeza de flechas negras) y (D) zonas de dilatación tubular (flecha negra). A-C: 1000x; D 400x

Figura 3: (A) Se observa zonas de fibrosis glomerular y proliferación mesangial (flecha negra). (B y C) Se destacan áreas de fibrosis peritubular (flechas negras) y (C) con dilatación tubular (asterisco negro) e imagen de tiroidización (cabeza de flecha negra). (D) Se detectan sectores con desdoblamientpo de la membrana basal (flechas negras, D) A, B y D: 1000x; C: 100x.

65


Figura 4: (A) Se observa marcación de podocalixina a nivel glomerular en riñón control (flechas blancas). (B) En el riñón experimental se observa una disminución en la expresión (cabeza de flechas blancas). (C) Control negativo para podocalixina (D) Marcación de nefrina a nivel podocitario en el riñón control (flechas blancas), (E) Marcada disminución de la expresión de nefrina en el rinon experimental (cabeza de flecha blanca), (F) control negativo para nefrina A, B, D y E 200x; C y F 1000x. Inmunofluorescencia indirecta

Figura 5: (A) Túbulos proximales del riñón normal con expresión de megalina en citoplasma y membrana celu-lar (flechas blancas). (B y C) En el riñón experimental se observan gránulos citoplasmáticos (cabezas de flecha blancas). (D) Control negativo.

Figura 6: (A) La AQP1 se expresó en membrana apical y basal de túbulos proximales controles (flechas negras). (B) El riñón experimental presentó pérdida de marca-ción basal (cabeza de flecha negra) con mantenimiento de la marca a nivel apical (flecha negra). (C) Control negativo. A: 200x; B y C 400x. Inmunoperoxidasa

Figura 7: (A y B) Se observa la marca de AQP3 en túbulos colectores medulares tanto en el riñón control como el experimental (flechas negras). (B) El riñón ex-perimental mantuvo su expresión de AQP3 normalmen-te en membrana basolateral (cabeza de flecha blanca) (C) Control negativo C. A y B 200x; C 400x. Inmunoperoxidasa

66

DiscusiónEl SUH atípico por déficit de factor H es una enfer-medad genética involucrada en el desarrollo de una insuficiencia renal secundaria a una microangiopatía trombótica.En nuestro caso, el paciente recibió un trasplante re-nal en octubre de 2008. Presentó una evolución des-favorable, con desarrollo de proteinuria de 2.26gr/24 hrs y aumento de creatinina plasmática .Finalmente en febrero de 2009, se decide extraer el riñón. Las dos primeras causas de pérdida del aloinjerto renal son la muerte con injerto funcionante y la nefropa-tía crónica del trasplante (NCT), siendo responsable cada una de ellas de la pérdida de aproximadamente el 40 % de los injertos (Ojo AO y col, 2000; Paul LC, 1995). Desde el punto de vista clínico, la presencia de NCT se sospecha cuando existe un deterioro lento y progresivo de la función renal que habitualmente se acompaña de proteinuria e hipertensión (Paul LC y col, 1993). Si bien es de destacar que el paciente pre-sentó recurrencia del SUH (anemia microangiopática: esquistocitos y trombocitopenia) El estudio histológico del riñón transplantado reali-zado en nuestro trabajo reveló el desarrollo de trom-bos en la microvasculatura. No detectamos trombos a nivel glomerular. Por microscopia de luz los trom-bos pueden ser detectados en gran cantidad o ser no identificables ,aun con técnicas epecificas (D’Agati y col, 2005). La presencia de trombos en la microvascu-latura puede ser secundaria a múltiples causas asocia-das al trasplante (rechazo mediado por anticuerpos, toxicidad de algunos inmunosupresores) o la recidiva de la nefropatía de base.En efecto, nosotros encontramos a nivel glomerular engrosamiento de asas capilares y depósito de mate-rial PAS (+) con presencia de glomérulos en oblea.

El engrosamiento de capilares glomerulares con la técnica de metenamina plata mostró un desdobla-miento de la membrana basal producido por edema subendotelial, lesión típica de la microangiopatía por SUH (Ruggenenti P y col, 2001)A nivel tubular hemos encontrado una marcada di-latación e imágenes de tiroidización y a nivel del in-tersticio renal observamos infiltrado inflamatorio mononuclear y fibrosis. A nivel vascular se destacó la presencia de trombos fibrino plaquetarios en va-sos de pequeño y mediano calibre. Estas alteraciones microangiopáticas son similares a las observadas en riñones trasplantados que presentan lesiones por is-quemia de reperfusión donde también se desarrollan trombos fibrino plaquetarios, pero que a diferencia de nuestro caso, presentan además neutrófilos (Arago y col, 2007)A nivel tubular también se observaron focos de ne-crosis que podrían estar relacionados con el deterioro producido por la hipoxia en las células renales du-rante la muerte cerebral del donante y que continúa durante preservación y la reperfusión del órgano.Evidentemente la coexistencia de lesiones agudas y crónicas, en los pacientes trasplantados, resta preci-sión al daño intersticial como medida cuantitativa. A pesar de estas limitaciones se ha demostrado esta alte-ración en biopsias realizadas a los 6 meses y se asocia, aunque débilmente a la supervivencia a largo plazo del injerto (Nicholson ML y col, 1996)Fisiológicamente, el riñón, es fundamental para el mantenimiento del equilibrio del medio interno y por ende de la vida.El estudio de mecanismos de transporte para agua, solutos y proteínas nos permitió detectar alteracio-nes que podrían ser compatibles con mecanismos de adaptación a la lesión tubular o simplemente conse-cuencia de esa lesión.El glomérulo del riñón humano filtra en condiciones normales aproximadamente 54g de urea del plasma sanguíneo por día. Aproximadamente de 12 a 14 g de la urea filtrada es reabsorbida, 40% de este proceso ocurre en los túbulos proximalesNuestros experimentos de inmunohistoquímica de-tectaron una alteración en la expresión de transporta-dores de urea de la familia UT-A. El anticuerpo utili-zado detecta UT-A1, A2 y A4. Encontramos en primer lugar, una disminución en la expresión apical del transportador de urea en túbulos colectores medulares, que podría corresponder al UT-A1, ubicado normalmente en esta membrana. (Bag-nasco y col. 2000)


Figura 8: (A) Se detecta la expresión de UT-A en me-dula renal a nivel de la membrana basolateral del riñón experimental (flechas negras) (B) Se observa la presen-cia de un transportador UT-A en corteza renal experi-mental (flechas negras), respecto al (C) riñón control D y F 1000x. Inmunofluorescencia indirecta; E y G 400x Inmunoperoxidasa. A y C 400x; B 200x. Inmunoperoxi-dasa. (D) Se observa la marca de UT-A en membrana basola-teral de túbulos colectores medulares (flechas blancas), (E) Control negativo Inmunofuorescencia indirecta.

Alteraciones en la expresión de los transportadores de urea medulares han sido reportadas en la evolu-ción de otras nefropatías. Por ejemplo, la disminución expresión de UT-A1 y UT-A2 en médula renal de ra-tas urémicas por insuficiencia renal crónica (Hu y col, 2000). En este trabajo, los autores sugieren que la ex-presión del transportador puede variar en respuesta a la carga tubular.de urea. De esta forma, la concentra-ción de urea aumentada en el líquido extracelular du-rante la insuficiencia renal, tendría un efecto directo en su regulación, evitando la reabsorción y así el ma-yor aumento de la concentración de urea en plasma. En segundo lugar detectamos la expresión de novo en corteza renal, a nivel tanto apical como basolateral de los túbulos proximales de un transportador para urea. De acuerdo con estos resultados en un modelo de insuficiencia renal en ratas se identificó la presen-cia de un transportador del tipo UT-A2 en túbulos proximales (Zotta y col, 2008) Otros autores han descripto el aumento en la expresión de un UT-A2 en hígado de ratas con insuficiencia renal indicando que esta respuesta podría ser un mecanismo adaptativo a las alteraciones producidas por la urea durante esta enfermedad (Klein y col, 2002). Por lo tanto, la expre-sión del UT-A2 en corteza renal podría considerarse también un mecanismo adaptativo de las nefronas re-manentes que permite la secreción de este soluto para disminuir el aumento de urea plasmática. En conclusión, en nuestro caso, la presencia de trans-portadores de urea tipo UT-A2 en la corteza del riñón transplantado permitiría una secreción rápida de urea a la luz del túbulo proximal renal. Al mismo tiempo, la disminución de la reabsorción medular por disminu-ción del UT-A1 en la membrana apical de los túbulos colectores podrían ser considerados como mecanis-mos de adaptación de las nefronas remanentes ante el aumento de la concentración plasmática de urea. (fig 9) (Zotta E, 2004) La urea es uno de los principales componentes del mecanismo de concentración y dilución de la orina. Otro componente importante es el agua. Como es conocido, el agua se mueve a través de las membra-nas biológicas debido a la presencia de un gradiente osmótico. Puede realizar el pasaje a nivel paracelular (a través de las uniones intercelulares) o a nivel trans-celular (utilizando proteínas transportadoras llamadas acuaporinas).Característicamente, la capacidad de concentración urinaria disminuye en respuesta a la reducción de la masa renal funcionante (Hayslett, J. P, 1979). En el riñón transplantado estudiamos la expresión de

la AQP1 ubicada normalmente en membrana apical y basolateral de los túbulos proximales y AQP3 que se expresa en el riñón sin patologías en la membrana basolateral de los túbulos colectores medulares (Yumi y col. 2010). Nuestros resultados demostraron una al-teración en el patrón normal de expresión de solo una de estas moléculas.La expresión de AQP3 en el túbulo colector no sufrió modificaciones. Este resultado es acorde a otras ob-servaciones realizadas en un modelo de insuficiencia renal, donde no detectan prácticamente modificacio-nes en la expresión de acuaporinas medulares (Boni-lla-Félix y col, 1992). Sin embargo, otros autores han detectado alteraciones en la expresión de acuaporinas a este nivel en la enfermedad renal crónica (Tae-Hwan Kwon y col, 1998). Por lo tanto estas alteraciones son variables, dependiendo probablemente de la patología de base. En el riñón transplantado nuestros resulta-dos sobre la expresión de AQP1 fueron diferentes. Observamos una marcada disminución de su expre-sión basolateral en el túbulo proximal. Este túbulo es el encargado de reabsorber el 70-80%


Figura 9. Esquema que muestra los posibles mecanis-mos de adaptación al manejo renal de la urea durante la insuficiencia renal. No hay reabsorción de urea en los túbulos colectores de las nefronas remanentes. La dis-minución de la absorción medular y la secreción cortical tratarían de contrarrestar el aumento de la concentración plasmática observado durante la IRC

67

del agua filtrada, tanto por la vía paracelular como transcelular. Estudios fisiológicos han demostrado que la fracción de agua reabsorbida en el túbulo proxi-mal durante la insuficiencia renal se reduce significati-vamente (Fine y col, 1972). La expresión modificada en ambas membranas podría estar relacionada con diferencias en la ultraestructura del túbulo secunda-rias a la hipertrofia (Salehmoghaddam y col, 1985). Sin embargo, hasta el momento no se conocen otros mecanismos involucrados en la patogénesis de la alte-ración de AQP1 en túbulo proximal. Es posible que esta disminución basolateral juegue un papel preponderante en la disminución de la re-absorción fraccional de agua por el túbulo proximal durante la insuficiencia renal. Sin embargo, la contri-bución de la reducción de los niveles de AQP1 aún no está completamente estudiada. En efecto, una varie-dad de factores han sido implicados en la patogénesis de los trastornos en la concentración urinaria durante la insuficiencia renal, pero los mecanismos celulares y moleculares aún están en estudio. Otra importan-te función de los túbulos renales, específicamente los proximales, es la relacionada con la reabsorción de proteínas filtradas como albúmina y proteínas de bajo peso molecular. La realiza a través del sistema de en-docitosis mediado por megalina. En nuestro caso, el riñón transplantado mostró una significativa disminución en la expresión de megalina proximal. Detectamos la presencia de gránulos intra-citoplasmáticos que podrían estar indicando una en-docitosis de este receptor que estaría involucrada en la disminución de su expresión. Resultados similares fueron observados en estadíos tempranos de nefro-patías en modelos animales (Russo y col, 2007; Tojo, 2001). Durante el desarrollo de este tipo de nefropatías se produce un aumento en la liberación de factores de crecimiento como el factor de crecimiento transfor-mante- beta 1 (TGF-β1). Una de las acciones descrip-tas últimamente para este factor es justamente produ-cir la endocitosis de la megalina (Gekle y col, 2003). Se ha comprobado que la alteración en las funciones de la megalina serían las responsables de la aparición de microproteinuria (Pontuch y col, 1992; Hong y col, 2003). Sin embar-go, el mecanismo de regulación aún no ha sido di-lucidado. El manejo renal de las proteínas también se encuentra relacionado con la barrera de filtración, específicamente con los podocitos.En respuesta a muchos tipos de agresión, los podo-citos sufren cambios morfológicos que se deben a

una alteración del citoesqueleto y la unión intercelu-lar (Kanwar y col, 1991). Esta alteración se denomina «borramiento» (o fusión) de procesos podocitarios, Este proceso es reversible y está directamente relacio-nado con proteinuria en humanos y modelos experi-mentales (Verma y col, 2006).La nefrina y la podocalixina interactúan con el citoes-queleto del podocito y participan en la transmisión de señales intracelulares e intercelulares (Dieguez, 2003)En riñones normales estas proteínas aparecen codis-tribuídas a lo largo de la parte externa de la membrana basal glomerular. Esta distribución normal se alteró en nuestro caso, donde detectamos una disminución en la expresión de ambas proteínas. De acuerdo con nuestros resultados, se sabe que cuando hay alteracio-nes en la expresión de estas proteínas, todo el com-plejo puede perder su estructura normal y alterar su función llevando a la presencia de proteinuria, cuanti-ficada en nuestro paciente (2.26gr/24 hrs) Es posible que el diafragma de filtración, además de ser un filtro dependiente del tamaño de las moléculas, dependa también de la carga eléctrica aportada por la podocalixina, pudiendo evitar que este diafragma colapse (Smithies O, 2003) Finalmente es importante comentar que la presen-cia de trombos en la microvasculatura podrís ser se-cundaria al tratamiento, pero en este caso, el patrón membranoproliferativo de las membranas basales glo-merulares es un indicador importante de que la mi-croangiopatía es producida por el SUH (D Agati V y col.2005; Ruggenenti P y col, 2001) En conclusión, los hallazgos más importantes de nuestro trabajo sugieren que el riñón transplantado presentó: 1. Desarrollo de un mecanismo de adaptación fisio-molecular al manejo renal de la urea con el objeto de evitar mayores aumentos de su concentración plasmá-tica a través de la expresión de novo de un UT-A2 en corteza renal y la disminución del UT-A1 en médula.2. Alteraciones en el manejo proximal del agua, detec-tado por la disminución de la expresión de AQP1 en la membrana apical. 3. El desarrollo de proteinuria en el paciente podría estar relacionado con las alteraciones detectadas a ni-vel de la expresión de la nefrina y la podocalixina en el diafragma de filtración glomerular.4. Desarrollo de una microangiopatía trombótica por recidiva de SUH 5. Lesiones por nefrotoxicidad.


68

Bibliografía1. Arago E, Ribeiro de Maura L, Manual de trasplante renal. 1era Ed. Manole Ltda (Brasil). Cap. 26 Anatomía patológica del trasplante renal, Pag. 355-369. 20072. Bagnasco SM. How renal cells handle urea. Celular physiology and bio-chemistry. 10: 379-384. 20003. Bonilla-Felix M, Hamm L, Herndon J, Vehaskari V. Response of corti-cal collecting ducts from remnant kidneys to arginine vasopressin. Kidney Int. 41: 1150–1154. 19924. D’Agati VD, Jennette JC, Silva FGNon neoplastic kidney diseases. Ca-pitulo18 Thrombotic microangiopathies and coagulopathies. paginas 481- 516.Anerinan Registry of Pathology Washington DC and Armed Forces Institute of Pathology Washington DC. 2005 5. Dieguez SM, Bases moleculares de la barrera de filtración glomerular- Síndrome nefrótico corticorresistente, 3er congreso de Nefrología por in-ternet. 2003. (http://www.uninet.edu/cin2003/conf/sdieguez/dieguez.html)6. Ferraris JR, Ramirez JA, Ruiz S, Caletti MG, Vallejo G, Piantanida JJ , Araujo JL, Sojo ET . Shiga Toxin associated hemolytic uremic syndrome :absence of recurrence after renal transplantation Pediatr Nephrol 17 :809 -814. 20027. Fine L, Trizna W, Bourgoignie J, Bricker N. Functional profile of the isolated uremic nephron. Role of compensatory hypertrophy in the con-trol of fluid reabsorption by the proximal straight tubule. J. Clin. Invest. 61: 1508–1518. 19788. Fonseca S, Lara Vega P Síndrome urémico hemolítico. (Revisión Bi-bliográfica) Revista Médica de Costa Rica y Centroamérica LXVI (588) 213-217; 20099. Gekle M, Knaus P, Nielsen R, Mildenberger S, Freudinger R, Wohlfar-th V, Sauvant C, Christensen E. Transforming growth factor-b1 reduces megalin- and cubilinmediated endocytosis of albumin in proximal-tubule-derived opossum kidney cells. J physiol. 552 (2): 471-481. 2003 10. Hakobyan S, Tortajada A, Harris CL, R de Cordoba S and Morgan BP. Variant -Specific quantification of factor H in plasma identifies null alleles associated with atypical hemolytic syndrome.Kidney International 78 , 782-788. 201011. Hayslett J. Functional adaptation to reduction in renal mass. Physiol. Rev. 59: 137–164. 197912. Hong C, Hughes K, Chia K, Ng V, Ling S. Urinary α1-microglobulin as a marker of nephropathy in type 2 diabetic Asian subjects in Singapore. Diabetes Care, vol. 26 (2): 338–342. 200313. http://www.ugr.es/~eianez/inmuno/cap_16.htm (Sistema comple-mento)14. Hu MC, Bankir L, Michelet S, Rousselet G, Trinh-Trang-Tan M-M. Massive reduction of urea transporters in remnant kidney and brain of uremic rats. Kidney Int. 58: 1202-1210. 200015. Kanwar Y, Liu Z, Kashihara N, Wallner E. Current status of the struc-tural and functional basis of glomerular filtration and proteinuria. Semin Nephrol 11: 390-413. 199116. Klein JD, Roberts BR, Sands JM, et al. Acidosis mediates the up re-gulation of UT-A protein in livers from uremic rats. J Am Soc Nephrol. 13:581-587. 200217. Loirat C, Fremeaux - Bacchi V. Hemolytic uremic syndrome recurren-ce after transplantation, Pediatr Trasplantation 12:619-629. 200818. Nelson WE, Behrman RE, Kligman RM, Arvin AM. Tratado de Pe-diatría. 15ta Ed. Santiago de Atahualtepec (México):McGraw-Hill Intera-mericana Editores S.A;1998:vol 2:1861-1862)

19. Nicholson ML, McCulloch TA, Harper SJ, et al. Early measurement of interstitial fibrosis predicts long term renal function and graft survival in renal transplantation. British J Surg. 83: 1082-1085. 199620. Ojo AO, Hanson JA, Wolfe RA et al. Long term survival in renal trans-plant recipients with graft function. Kidney Int 57: 307-311. 2000 21. Paul LC, Häyry P, Foegh M, et al. Diagnostic criteria for chronic re-jection/accelerated graft atherosclerosis in heart and kidney transplants: Proposal from the Fourth Alexis Carrel Conference on Chronic Rejec-tion and Accelerated Arteriosclerosis in Transplanted Organs. Transplant Proc; 25: 2020.199322. Paul LC. Chronic renal transplant loss. Kidney Int. 47: 1491-1499. 199523. Pontuch P, Jensen T, Deckert T, Ondrejka P, Mikulecky M. Urinary excretion of retinol-binding protein in type 1 (insulin-dependent) diabetic patients with microalbuminuria and clinical diabetic nephropathy. Acta Diabetológica. 28(3-4): 206–210. 1992 24. Remuzzi G, Ruggenenti P The hemolytic uremic syndrome.Kidney Int 48:2–19, 1995.25. Rivero MA, Padola NL, Etcheverría AI, Parma AE. Escherichia coli enterohemorrágica y Síndrome urémico hemolítico en Argentina. Medici-na (Buenos Aires). 2004, 64: 352-35626. Rodríguez de Córdoba S, Peña A, Rivera F, López Trascasa M y Sán-chez-Corral P. Factores genéticos de predisposición al Síndrome Hemolí-tico Urémico. Implicaciones diagnósticas y terapéuticas NEFROLOGÍA. Vol. XXIV. Número 1. 200427. Ruggenenti P, Noris M, Remuzzi G. Thrombotic microangiopathy, hemolytic uremic syndrome, and thrombotic thrombocytopenic púrpura. Kidney Int 60:831–846. 200128. Russo L, Del Re E, Brown D, Lin H. Evidence for a role of transfor-ming growth factor (TGF)-β1 in the induction of postglomerular albu-minuria in diabetic nephropathy: amelioration by soluble TGF-β type II receptor. Diabetes. 56 (2): 380–388. 200729. Salehmoghaddam S, Bradley T, Mikhail N, Badie B, Dezfooly E, Nord W, Trizna R, Fine L. Hypertrophy of basolateral Na-K pump activity in the proximal tubule of the remnant kidney. Lab. Invest. 53: 443–452. 198530. Smithies O. Why the kidney glomerulus does not clog: a gel permea-tion/ diffusion hypothesis of renal function. Proc Natl Acad Sci USA. 100: 4108-13. 200331. Sosa del Valle J, Pascale R, Pascual C, Mai K, Grichener J, Fayad A. Síndrome urémico hemolítico asociado a Streptococcus pneumoniae. A propósito de un caso. Rev Hosp Niños Baires. 2002; 44 (199): 226-229; 32. Tae-Hwan K, Jorgen F, Mark A, Soren N. Reduced AQP1, -2, and -3 levels in kidneys of rats with CRF induced by surgical reduction in renal mass. Am. J. Physiol. 275. Renal Physiol. 44: F724–F741. 199833. Tojo A, Onozato M, Ha H, et al. Reduced albumin reabsorption in the proximal tubule of early-stage diabetic rats. Histochemistry and Cell Biology. 116(3): 269– 276. 200134. Verma R, Kovari I, Soofi A, Nihalani D, Patrie K, Holzman LB. Ne-phrin ectodomain engagement results in Src kinase activation, nephrin phosphorylation, Nck recruitment, and actin polymerization. J Clin Invest 116:1346-59. 200635. Yumi N, Elsel S, Eriko O, Sel S. Auaporins in kidney pathophysiology. Nat. Rev. Nephrol 6: 168-178. 201036. Zotta E, Ochoa F, Tironi Farinati C, Damiano A, Silberstein C, Levy Yeyati N, Ibarra C. UT-A expression in pars recta from a rat model of chronic renal failure. J Nephrol. 21: 947-958. 200837. Zotta E. Tesis de Doctorado. Manejo renal del agua y la urea durante la insuficiencia renal aguda y crónica. Capitulo 9 Conclusiones generales.Biblioteca de la Facultad de Medicina UBA. 2004.

nefrología, diálisis y trasplante volumen 31 - nº 2 - 2011nefrología, diálisis y trasplante

Recibido en su forma original: 30 de noviembre de 2010 En su forma corregida: 18 de enero de 2011Aceptación Final: 21 de febrero de 2011Dra. Luciana GutierrezLaboratorio de Fisiopatogenia. Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina UBAe-mail: [email protected]

69

Evolución de pacientes con diálisis aguda asociada a infección por Influenza A (H1N1) pandémica en 2009

RESUMENEn junio de 2009, la OMS declaró la pandemia por un nuevo virus de la influenza A, S-OIV (H1N1). Casos severos fueron hospitalizados en UTI con falla respi-ratoria aguda. Alguno de estos casos, desarrollaron injuria renal aguda y requirieron terapias de reemplazo renal (TRR). Durante el período de mayor incidencia, observamos 44 casos consecutivos. 70.5% de estos, presentaron comorbilidades, (hipertensión, obesidad, enfermedades respiratorios crónicas, enfermedad renal crónica, diabetes, embarazo, otras). El tiempo promedio desde el ingreso a la UTI y el comienzo de la TRR fue 3.16 ± 2.6 días. Al inicio de la TRR, la mayoría de los pacientes presentaban SOFA score ≥ 10, presentando fallas cardiovascular y respiratoria. No hubo correlación con los niveles de CK. El 75% de los casos se observaron en un período de tres se-manas de pandemia, y un porcentaje alto presentaban aumento de enzimas hepáticas, necesidad de inotrópi-cos, ventilación mecánica y la mortalidad fue superior al 80%. En resumen, los pacientes infectados con S-OIV (H1N1) que requirieron TRR, en contexto de falla multiparenquimatosa, presentaron una alta tasa de mortalidad. La experiencia dejada puede ayudar-nos a desarrollar estrategias para anticipar potenciales complicaciones renales en futuras pandemias.

IntroducciónEn abril del año 2009 se identificó un nuevo virus de la Influenza A, hemaglutinina tipo1 y neuraminidasa tipo 1 (H1N1), con cambios significantes en ambas proteínas que lo distinguía de la cepa 2008, lo cual conlleva una carencia de inmunidad en la población [1], y una alta transmisibilidad interhumana [2-3]. Este virus se diseminó rápidamente en ambos hemisferios

70

adquiriendo características de pandémico, elevando el alerta de la Organización Mundial de la Salud (OMS) a fase 6 de Pandemia hacia el 10 de junio de ese año. Se estimó en ese momento que, potencialmente, po-dría infectar al 30% de la población mundial [4]. Este nuevo virus de origen porcino (S-OIV; swine origin influenza virus), se manifestó clínicamente con cuadro febril respiratorio tipo influenza (ETI, enfer-medad tipo influenza), desde leve a severo, y el 80% de los casos ocurrieron en menores de 30 años. No se observaron diferencias en la distribución por género [5-6] y presentó una respuesta terapéutica adecuada a los inhibidores de la neuraminidasa, oseltamivir y zanamivir [7].En Argentina, los primeros casos se diagnosticaron en personas que habían viajado a México y el Sur de EEUU, en la semana epidemiológica (SE) 18, a principios de mayo de 2009 [8]. A partir de esa fecha, vertiginosamente aparecieron casos graves con sín-drome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA) y falla renal, especialmente en Ciudad de Buenos Aires, el conurbano y localidades cercanas de alta densidad demográfica. Hacia el 16 de junio de 2009 el Minis-terio de Salud de la Nación declaró a esta zona como de “transmisión extensa”, pasando de la fase de con-tención a la de mitigación. Desde la SE 21 (24 al 30 de mayo) se observó un importante incremento de la circulación viral de S-OIV (H1N1) e influenza A sin tipificar, llegando en la semana 29 (19 al 25 de julio) a representar más del 95 % del total de los virus respiratorios circulantes en los adultos. Así, se tomó como conducta epidemiológica considerar a todos los pacientes con cuadro clínico ETI como gripe A tra-tarlos empíricamente con oseltamivir. El pico de ingresos por insuficiencia respiratoria agu-

1,2Augusto Vallejos, 3Marcelo Arias, 4Ana Cusumano, 5Eduardo Coste, 6Miguel Simon, 7Ricardo Martinez, 8Sandra Mendez, 1Miguel Raño, 9Luis Sintado, 10Bruno Lococo, 11Carlos Blanco, 12Jorge Cestari. Consejo de Nefrología Crítica. Asociación Nefrológica de Buenos Aires (ANBA).

1Hospital Argerich, 7 Hospital Churruca Visca, 8Unidad de Diálisis de Agudos de la CABA, 9Duran Hospital, 10 Hospital Fernández, 11Hospital Naval, (Ciudad de Buenos Aires).2Sanatorio Junín (Ciudad de Junín), 3Hospital Abete (Partido de Malvinas Argentinas), 4Instituto de Nefrología Pergamino (Ciudad de Pergamino), 5Hospital Alende (Ciudad de Mar del Plata), 6 Hospital Oñativia (Partido de Rafael Calzada), 12Hospital Austral (Partido de Pilar).


Artículo Original

71

da grave (IRAG) se dio en la SE 25, alcanzando 1700 casos [9]. Un grupo de pacientes presentaron injuria renal aguda (IRA) con requerimiento de terapia de re-emplazo renal (TRR). Mayoritariamente estos casos se observaron en hospitales públicos y centros de alta complejidad con derivación nefrológica preparados para la pandemia. El objetivo de este trabajo es re-portar la evolución clínica de los pacientes con S-OIV (H1N1) que presentaron IRA con requerimiento de TRR en algunos centros hospitalarios de derivación durante la “primera ola” de la pandemia. Material y métodos:Los datos de este estudio se obtuvieron retrospec-tivamente por registro voluntario realizado desde el Consejo de Nefrología Crítica de la ANBA hacia centros de derivación de pacientes pandémicos, luego de conocerse los primeros casos de IRA asociada a H1N1. Período: 24/05/2009 al 08/08/2009 (corres-pondiente a SE21 hasta SE31, inclusive). Este estudio fue revisado por el Comité de Ética del Hospital Ar-gerich de la Ciudad de Buenos Aires. La identifica-ción de los pacientes permaneció anónima y se evitó el consentimiento informado debido a la naturaleza observacional del estudio.

Criterios de inclusiónPacientes ≥ 18 años, con ETI, que evolucionaron hacia la injuria renal aguda (IRA) con requerimiento de TRR. Se incluyeron los confirmados por RT-PCR para S-OIV (H1N1) por aspirado traqueal y/o hiso-pado nasofaríngeo. La prueba RT-PCR se realizó en laboratorios de referencia. El procedimiento micro-biológico de hizo acorde a las guías publicadas por el U.S. Centers for Disease Control and Prevention [10].Definiciones: a) ETI: Enfermedad respiratoria aguda febril (>38°), los síntomas respiratorios incluyeron odinofagia, tos y disnea.b) IRAG: Insuficiencia respiratoria aguda grave: ETI que evoluciona con hipoxemia e infiltrados pulmo-nares.c) Oliguria: Volumen urinario ≤ 15 mL por hora.d) Área metropolitana: Ciudad Autónoma de Buenos Aires y partidos del Gran Buenos Aires (Malvinas Ar-gentinas y de Rafael Calzada), y ciudades de la Provin-cia de Buenos Aires (Pilar, Mar del Plata, Pergamino y Junín).

El criterio de admisión a UTI, la decisión de trata-

miento de todos los pacientes, incluyendo antivirales, sostén respiratorio y hemodinámico, inicio, tipo y do-sis de TRR, no fue estandarizado y quedó a criterio del equipo médico tratante.Se excluyeron pacientes con diagnóstico de enferme-dad renal crónica terminal (ERCT) y los que no con-firmaron con técnicas virológicas el diagnóstico de SOI-V (H1N1). Se registraron datos demográficos, fechas de interna-ción, ingreso a UTI y comienzo de TRR, comorbi-lidades asociadas, datos clínicos y de laboratorio de ingreso a TRR, diagnóstico de H1N1, uso de antiviral y evolución.

Análisis estadísticoLas variables discretas se expresaron en frecuencia (%), y las continuas como promedio ± desvío están-dar (DS) o mediana con rango intercuartílicos (RIC). Se compararon las variables demográficas y clínicas con pruebas no paramétricas de Mann-Withney U y Chi cuadrada de Pearson aplicando la corrección de Yates. Se calculó la mortalidad bruta y el análisis de sobrevida se realizó utilizando el método del límite del producto de Kaplan-Meier y se comparó sobrevida por grupos con Longrank. Se correlacionó variables continuas con rho de Spearman. Se consideró estadís-ticamente significativo un valor de p≤0,05. Los datos se analizaron utilizando el software PASW Statistics 18 (Chicago, IL, USA).

Resultados1. Características poblacionales:En el período de estudio se registraron 59 pacientes con ETI que requirieron TRR. Se descartaron 15, ocho por presentar diagnóstico previo de ERCT, y 7 casos sospechosos con IRAG a los cuales se trató em-píricamente con oseltamivir sin realizar diagnóstico específico. Se incluyeron 44 ETI en este estudio con diagnóstico por RT-PCR para S-OIV (H1N1). Todos presentaron internación en UTI por IRAG; 25 fueron hombres (56,8%), la edad promedio fue de 46,6 años (rango 20-69), siendo adultos jóvenes (20-39 años) el 34%, adultos (40-59 años) el 52%, y adultos mayores (≥ 60 años) el 14%.31 pacientes (70,5%) presentaron al menos una co-morbilidad asociada, siendo las más frecuentes hi-pertensión arterial, obesidad, patologías respiratorias crónicas (EPOC o asma) y enfermedad renal crónica (tabla 1).


72

2. Ingreso a TRR:Al momento de requerir TRR, 41 pacientes (93,2%) estaban recibiendo oseltamivir. El ingreso a la TRR


Tabla 1: Condiciones comórbidas más frecuentes en pacientes con SIO-V. IMC: Índice de masa corporal. EPOC: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

sucedió en el 75% (33 casos) durante las SE 25, 26 y 27 (Figura 1).

Figura 1: Evolución clínica de los 44 indivi-duos estudiados. (o)Ingreso a UTI. ( )Comienzo TRR.( ) Final de TRR. ( - )Sobrevivientes. (- -)Fallecidos.

73

significativamente mayor frecuencia de fallecimientos (91,2% vs 50%; OR 0,097; IC 0,54-0,017; p<0,09), y específicamente, los que presentaron PAFI<150, sig-nificativamente tuvieron mayor mortalidad en menor tiempo (Log Rank 13,7; p<0,0001– Figura 3).

Además, el grupo de pacientes que fallecieron pre-sentaron previo a la TRR más frecuentemente dupli-cación de los niveles plasmáticos de TGP (72,2% vs 25%; p=0,035). Las características de ingreso a TRR de los dos grupos se observa en la tabla 2.

DiscusiónDesde los primeros casos en México, EEUU y Cana-dá, se comunicó que los pacientes infectados podían evolucionar con cuadro respiratorio grave [11-13] y algunos de estos con IRA con requerimiento de TRR. En nuestro país la “primera ola” de la pandemia se dio entre las SE 21 y 31 de la pandemia (que transcurrió


El intervalo entre el ingreso a UTI y la TRR fue de 3,16 ± 2,6 días. Todos los pacientes fueron tratados con hemodiálisis intermitente a excepción de dos que recibieron hemofiltración veno-venosa continua. Al comenzar la TRR, se presentaron con SOFA ≥ 10 el 77,3% de los pacientes. El 90,9% de los pacientes (40/44) se encontraba bajo asistencia respiratoria me-cánica, con 67,5% de los mismos (27/40) con presión parcial de oxígeno arterial/fracción inspirada (PAFI) <150. El 79,5% necesitaba drogas inotrópicas; 63,6% presentaba al menos duplicación de enzimas hepáti-cas (TGO y/o TGP). Los parámetros renales previos a la TRR fueron: Creatinina plasmática: 5,6 ± 1,9mg/dL; Urea: 156 ± 43 mg/dL; Potasio: 5,3 ± 1,1mEq/L; pH: 7,23± 0,15; bicarbonatemia: 19,1± 6,6 mEq/L. El 22.7% presentó oliguria.En 24 pacientes se evaluó creatinkinasa (CK) previo a TRR: en cinco casos resultó > 5000 U/L (rango 60-46570 UI/L; mediana 1388, RIC 185 a 3983). Se correlacionaron los niveles plasmáticos de CK con la creatininemia (rS= 0,423; p<0,05), la potasemia (rS= 0,068; p=ns) y el pH (rS= -0,273; p=ns). 3. EvoluciónEn un período de seguimiento promedio de 8,7 ± 5,4 días, se realizaron 5,3 ±1,3 sesiones diálisis/semana/paciente. La mortalidad global fue 81,8% (36/44); la mortalidad acumulada a las 48 hs fue de 13,6 %; a la semana de 46,1% y a los 10 días de 60,8%. Los pacientes con fallas respiratoria y cardíaca al inicio del tratamiento dialítico (SOFA ≥ 10), presentaron

Por la SE 32, treinta y ocho pacientes (63,3%) ya esta-ban bajo tratamiento dialítico. (Figura 2).

Figura 2: Pacientes bajo terapia de reemplazo renal durante la pandemia de S-OIV(H1N1).

Figura 3: Supervivencia acumulada de pacientes diagnos-ticados de infección con S-OIV (H1N1) quienes requirie-ron TRR (Censurados a los 28 días). Los mismos fueron agrupados acorde al valor basal de PaO2/FiO2.

74

del 24 de mayo al 8 de agosto) con un “pico” durante la SE 25, reportando 29,7 ETI cada diez mil habitan-tes [9]. En este período se observó un aumento pro-gresivo de internaciones en UTI por IRAG, y algunos con injuria renal aguda. De reportes aislados se estima que 28,5 a 33 % de los casos de IRAG evolucionaron a TRR por injuria renal aguda [11,14-15]. Los casos observados en el presente estudio, fueron adultos, generalmente con comorbilidades asociadas, como obesidad, hipertensión arterial y/o con pato-logía respiratoria crónica previa, que evolucionaron rápidamente en 72 hs desde el ingreso a UTI con in-suficiencia respiratoria aguda hacia la IRA. Las características de la IRA no difieren a la que pue-de presentarse en la Influenza estacional [16]. Se da en el contexto del síndrome inflamatorio sistémico propio de la infección viral, en lo que algunos infec-tólogos llaman la “sepsis viral”, con disfunción mul-tiorgánica. El compromiso renal de la sepsis es por hipoperfusión mediada por citokinas y otros sistemas endócrinos [17]). Nuestros pacientes mayoritariamen-te presentaron compromiso respiratorio, renal, hemo-dinámico y hepático.El órgano de mayor impacto en la infección por In-fluenza es el pulmón; por consiguiente otro probable mecanismo de lesión renal es la isquemia inducida por hipoxemia severa persistente. La injuria por isquemia/


reperfusión al riñón, a su vez, resulta en un aumento de la permeabilidad capilar pulmonar (18), agravando la falla pulmonar. El mecanismo por el cual cada órga-no impacta sobre el otro no está claro. En el caso del efecto de la injuria pulmonar aguda sobre el riñón, la ventilación mecánica puede reducir la perfusión renal, como también llevar a la expresión de cantidades ele-vadas de citoquinas, incluyendo inteleukina 6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral (TNF- ), lo cual puede te-ner consecuencias deletéreas sobre otros órganos, en especial el riñón[19-22]. Rello y col., demostraron que pacientes con neumonitis viral por SOI-V (H1N1) presentaron en un 25% hipoxemia refractaria [15]. En nuestro estudio, el 90% de los pacientes presentaron, previo al comienzo de TRR, necesidad de ventilación mecánica por hipoxemia, y la mayoría con valores de PAFI<150. A pesar de realizar hemodiálisis diaria en un intento de mejorar el manejo de volúmenes, este grupo con edema pulmonar e hipoxemia severos, rá-pidamente tuvo una evolución fatal. Por último, la rabdomiólisis es la causa más reportada de lesión renal en la influenza estacional [23-31]. La rabdomiólisis induce injuria por vasoconstricción, for-mación de cilindros tubulares, y citotoxicidad directa por el hem [32]. En los casos pandémicos reportados en este estudio, solo cinco pacientes presentaron va-lores de creatinkinasa > 5000 U/L y ninguno superior

Tabla 2: Características de 44 pacientes con S-OIV (H1N1) confirmados e IRA requirente de TRR, acorde a la evolución. (*) Variables discretas están expresadas como (%) y variables continuas como medianas con 25-75 rangos intercuartílicos. (**) Ninguna comorbilidad fue significativa por separado. (***) Uso de dopamina ≥5/kg/min y/u otra droga vasopresora (en cualquier dosis).

75

a 50.000 U/L. En los pacientes estudiados no hubo relación entre los niveles de CK y potasemia o pH plasmático, dos cambios metabólicos frecuentes en la rabdomiólisis. Además, la CK tiene depuración renal y puede elevarse en situaciones de hipoxia muscular persistente y estados de shock [33]. Entonces, aun-que puede tener un rol importante en pacientes con influenza estacional, es difícil sostener esta misma re-levancia en los pacientes pandémicos estudiados. Aunque hasta la fecha, no se ha documentado la le-sión citopática directa en riñones de pacientes con in-fluenza, algunos autores la proponen como causa de IRA (34). La viremia es transitoria y la lesión tisular extrapulmonar escasa, por lo tanto, es poco probable este mecanismo (35).La mayoría de los casos denunciados como enferme-dad tipo influenza (ETI) en adultos y estudiados con técnicas virológicas durante la pandemia en Argentina fueron confirmados como Influenza A. En el Área Metropolitana, se registraron cerca de 200.000 casos. El 1% de estos requirieron internación. Un quin-to de los hospitalizados fueron derivados a UCI, la mayoría con necesidad de asistencia mecánica respi-ratoria [9,36]. Aunque la posibilidad que un paciente infectado evolucione hacia la insuficiencia respiratoria con IRA es menor al 0,5%, nuestra experiencia nos muestra que esta evolución es particularmente grave, con una mortalidad superior al 80%. En el presente estudio la mayoría de nuestros pacientes presentaron fallas cardiovascular y respiratoria al inicio del trata-miento dialítico, coincidiendo con la mortalidad re-portada para estos casos por de Mendoça y col. en falla multiparenquimatosa debido a otras causas [37].Una característica de la pandemia es que los casos aparecen progresivamente hasta un pico, que en nues-tro país ocurrió durante la semana epidemiológica 26, donde se registraron 29,7 casos sospechosos con ETI cada diez mil habitantes. Este pico coincidió con un aumento de pacientes con necesidad de diálisis, 75% de los cuales aparecieron durante un período en tres semanas. Esta gran demanda de asistencia nefrológica en un período relativamente corto, puso en estado de alerta al sistema de salud. En conclusión, los pacientes infectados con S-OIV (H1N1) que desarrollan IRA con requerimiento de TRR, lo hicieron en el contexto de disfunción mul-tiorgánica, con una alta mortalidad y mayoritariamen-te se presentaron en un período acotado de tiempo. La experiencia dejada puede ayudarnos a desarrollar estrategias que incluyan las complicaciones renales anticipándose a futuras pandemias.

DisclosuresLos autores declaran no tener grants, ni interés co-mercial que puedan llevar a un conflicto de intereses en este estudio. Referencias 1. Shetty P: Swine-origin influenza A H1N1 update. Lancet Infect Dis 2009; 9:401. 2. Gallaher W: Towards a sane and rational approach to manage-ment of Influenza H1N1. Virol J 2009; 6:51. 3. Jeeninga RE, de Jong MD, Berkhout B: The New Influenza A (H1N1) Pandemic. J Formos Med Assoc 2009; 108: 523-5. 4. Gatherer D: The 2009 H1N1 influenza outbreak in its historical context. J Clin Virol 2009; 45: 174–178. 5. Peiris JS, Poon LL, Guan Y: Emergence of a novel swine-origin influenza A virus (S-OIV) H1N1 virus in Humans. J Clin Virol 2009; 45: 169–173. 6. Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus Investigation Team: Emergence of a Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus in Humans. N Engl J Med 2009, 360: 2605-15. 7. Neumann G: Emergence and pandemic potential of swine-ori-gin H1N1 influenza virus. Nature 2009; 459: 931-939. 8. Newsletter #10. Situation of Influenza A (H1N1)[Spanish]. Ministry of Health. Republic of Argentina. Available at www.msal.org.ar, accessed on October 13, 2009.9. Vallejos A. The role of the nephrology in Influenza A (H1N1) pandemic. Update [Spanish]. Nefrologia 2009; 29(6):576-81.10. CDC protocol of real-time RTPCR for influenza A (H1N1). Geneva: World Health Organization, April 2009. Available at http://www.who.int/csr/resources/publications/swineflu/realtimeptpcr/en/index.html, accessed on July 20, 2009.11. Perez-Padilla R, de la Rosa-Zamboni D, Ponce de Leon S et al: Pneumonia and Respiratory Failure from Swine-Origin Influenza A (H1N1) in Mexico. N Engl J Med 2009; 361: 680-9.12. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Update: Swine Influenza A (H1N1) Infections — California and Texas, April 2009. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2009; 58:435-7.13. Cutler J, Schleihauf E, Hatchette TF et al: Investigation of the first cases of human-to-human infection with the new swine-ori-gin influenza A (H1N1) virus in Canada. CMAJ 2009; 181(3-4): 159-63. 14. Raffo L: Influenza A(H1N1) epidemic in Argentina. Expe-rience in a National General Hospital (Hospital Nacional Profe-sor Alejandro Posadas).(Spanish) Medicina (Buenos Aires) 2009; 69: 393-423. 15. Rello J, Rodriguez A, Ibañez P et al: Intensive care adult patients with severe respiratory failure caused by Influenza A (H1N1)v in Spain. Critical Care 2009; 13:R148. 16. Watanabe T, Yoshikawa H, Abe Y et al: Renal involvement in children with influenza A virus infection. Pediatr Nephrol 2003; 18: 541–544. 17. Schrier R, Wang W: Acute Renal Failure and Sepsis. N Engl J Med 2004; 351: 159-69. 18. Kramer AA, Postler G, Salhab KF, Mendez C, Carey LC, Rabb H: Renal ischemia/reperfusion leads to macrophage-mediated in-crease in pulmonary vascular permeability. Kidney Int 1999; 55: 2362–2367. 19. Chien CC, King LS, Rabb, H: Mechanisms underlying com-bined acute renal failure and acute lung injury in the intensive care unit, In Sepsis, Kidney and Multiple Organ Dysfunction, eds.


76

Ronco C, Bellomo R, Brendolan A. Karger: Basel, 2004 , pp53 –62.20. Darmon M, Legrand M, Coudrot M, Zeni F: Consequences of the acute hypoxemia on the renal function [French]. Réanima-tion 2009; 18(6):524-531. 21. Kuiper J, Groeneveld J, Slutsky A, Plotz F: Mechanical ventila-tion and acute renal failure. Crit Care Med 2005; 33: 1408-1415. 22. Liu K, Matthay M: Advances in Critical Care for the Nephro-logist: Acute Lung Injury/ARDS. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3(2): 578-586. 23. Pesik N, Otten E: Severe Rhabdomyolysis Following a Viral Illness: A Case Report and Review of the Literature. J Emerg Med 1996; 14(4): 425-428. 24. Shenouda A, Hatch FE: Influenza A viral infection associated with acute renal failure. Am J Med 1976; 61: 697–702. 25. Cunningham E, Kohli R, Venuto RC: Influenza-associated myoglobinuric renal failure. JAMA 1979; 242: 2428–2429. 26. Berry L, Braude S: Influenza A infection with rhabdomyolysis and acute renal failure–a potentially fatal complication. Postgrad Med J 1991; 67: 389–390. 27. Dell KM, Schulman SL: Rhabdomyolysis and acute renal fa-ilure in a child with influenza A infection. Pediatr Nephrol 1997; 11: 363–365. 28. Watanabe T, Oda Y: Rhabdomyolysis and acute renal failure in acute necrotizing encephalopathy with influenza A. Pediatr Ne-phrol 1998; 12: 85.


29. Wakabayashi Y, Nakano T, Kikuno T, Ohwada T, Kikawada R: Massive rhabdomyolysis associated with influenza A infection. Intern Med 1994; 33: 450–453. 30. Annerstedt M, Herlitz H, Mölne J, Oldfors A, Westberg G: Rhabdomyolysis and acute renal failure associated with influenza virus type A. Scand J Urol Nephrol 1999; 33:2 60–264. 31. Watanabe T: Rhabdomyolysis and acute renal failure in chil-dren. Pediatr Nephrol 2001; 16: 1072–1075.32. Vanholder R, Sever MS, Erek E, Lameire N: Rhabdomyolysis. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 1553–1561. 33. Li AM, Li CC, Chik KW, Shing MM, Fok TF: Rhabdomyolysis following status asthmaticus. J Paediatr Child Health 2001; 37: 409-410. 34. West SD, Brunskill NJ: Complications associated with influen-za infection. Postgrad Med J 2002; 78: 107–108. 35. Mori I, Komatsu T, Takeuchi K, Nakakuki K, Sudo M, Ki-mura Y: Viremia induced by influenza virus. Microbl Path 1995; 19:237-244. 36. Meeting of the Clinical Experience in Influenza A (H1N1) (Spanish). Sociedad Argentina de Medicina. Available at www.sam.org.ar, accessed on October 10, 2009.37. de Mendoça A, Vincent J, Suter P, Moreno R,Dearden N, An-tonelli M et al. Acute renal failure in ICU: risk factor and outcome evaluated by the SOFA score. Intens Care Med 2000;26:915-921.

Recibido en forma original: 15 de diciembre de 2010En su forma corregida: 17 de enero de 2011Aceptación Final: 07 de febrero de 2011Dr. Augusto VallejosHospital General de Agudos Cosme ArgerichAvda. Almirante Brown 240 -C1155ADP – Ciudad de Buenos Aires – ArgentinaTel: 54-11- 4362-6533/5555Sanatorio Junín –Ciudad de Junín Provincia de Buenos Aires e-mail: [email protected]

Tratamientos Específicos en Poliquistosis Renal Autosómica Dominante. Una biología compleja y una enfermedad de larga duración

RESUMENADPKD es ocasionada por mutaciones en los genes PKD1 y PKD2. Sus dos proteínas, las policistinas 1 y 2, asientan en el cilium primario inmóvil de cada cé-lula y contribuyen a través de su función mecanosen-sora a una señalización normal del calcio intracelular (Ca2+). Los quistes renales crecen por un doble pro-ceso epitelial, secreción aumentada de fluidos y ma-yor proliferación, productos del aumento del AMPc intracelular. En esta línea de hallazgos, se demostró en animales que el uso de un inhibidor del receptor V2 (OPC-31260) de la vasopresina endógena, dismi-nuye el aumento del volumen renal y de los quistes y preserva el filtrado glomerular (FG). Por otro lado, la inhibición de la proteína kinasa mTOR (mamalian target of rapamycin), que regula múltiples funciones celulares e integra la información que llega de vías que incluyen la insulina, factores de crecimiento y mitóge-nos, también se demostró efectiva en modelos anima-les. En base a estos datos, se inició un ensayo clínico en fase III (Estudio TEMPO) con el inhibidor OPC-31260 (Tolvaptan) del receptor V2 de la vasopresina. No existen todavía datos preliminares de su influencia sobre el crecimiento del volumen renal y el FG, pero disminuye la reabsorción de agua libre y causa diabe-tes insípida nefrogénica parcial por su acción sobre el receptor V2. Enfoques similares sobre la inhibición del contenido de AMPc intracelular pueden lograrse en humanos con la somatostatina y su análogo de ac-ción prolongada octeotride. Los estudios en humanos con inhibidores de mTOR (everolimus y sirolimus) mostraron disminución del volumen renal pero con mayor declinación del FG en el primer caso y no dife-rencias en esos índices en el segundo. En conclusión, si bien los modelos animales han provisto un enfo-que racional para los ensayos clínicos en humanos, son necesarios nuevos protocolos que estimen cuán-do comenzar el tratamiento, cómo evaluar la “etapa

77


biológica” de la enfermedad y qué marcadores de eficacia son necesarios en una enfermedad de larga duración como ADPKD.

Palabra Clave: ADPKD – PKD1 – PKD2 – PC1– PC2– AMPc – mTor – Vasopresina – IRC – Ca2+ – FG – OPC31260 – Tolvaptan – Everolimus – Siro-limus - Octeotride

ABSTRACTADPKD is caused by mutations in the PKD1 and PKD2 genes. The two codified proteins, polycystins 1 and 2, are localized in the primary non-motil cilium and contribute through its mechanosensorial function to a normal signal process in the intracellular calcium (Ca2+) machinery. Renal cysts grow by a double epi-thelial process of increase in both fluid secretion and cell proliferation, fuelled both by a high intracellular cAMP. Along all these findings, it was also demons-trated in animal PKD models that an inhibitor of the endogenous vasopressin V2 receptor slowed the in-crease of renal volume and preserved the glomerular filtration rate (GFR). Besides this, the kinase-protein mTOR (mamalian target of rapamycin), that regula-tes multiple cellular functions and integrates infor-mation coming from a variety of growth factors and mitogens was also effective in ameliorating the course of the disease in animal PKD models. Upon all this data, a double-blind phase III clinical trial was started (TEMPO) with an inhibitor of the V2-vasopressin receptor OPC-31260 (Tolvaptan). No data are availa-ble at present on the influence of Tolvaptan on both renal volume and GFR. Similar approaches pointing to inhibit the AMPc intracellular content have been used in humans with somatostatin and its long-acting analogous octeotride, with preliminary benefits. Pu-blished results in humans with the mTOR inhibitors everolimus showed a slower pace in the growth rate

Artículo de Revisión

Martín Rodolfo S, Fraga Adriana R, Fragale Guillermo, Cestari Jorge, Martinez María F,Arrizurieta Elvira, Azumendi Pablo JServicio de Nefrología, Centro Académico de Salud, Universidad Austral. Sección de Riñón Experimental, Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari, UBA.


78

of renal volume without concurrent changes in GFR. No beneficial changes were observed with the use of sirolimus. In summary, different animal models have provided a rational approach for planning clinical trials with different compounds. It is still necessary to get new data that permit the development of a new stage of carefully designed trials. This should permit to define questions as when to start treatment, how to evaluate the “biological” stage of the disease and which markers should be used to assess treatment effectiveness in a long-life disease as ADPKD.

Keywords: ADPKD – PKD1 – PKD2 – PC1– PC2– AMPc – mTor – Vasopresina – IRC – Ca2+ – FG – OPC31260 – Tolvaptan – Everolimus – Sirolimus - Octeotride

INTRODUCCIÓNResulta extraño y prematuro el escribir sobre nuevos tratamientos en poliquistosis renal autosómica do-minante (ADPKD) cuando todavía no hay ninguno definitivamente demostrado como eficaz en el ser hu-mano. Pero pensar sobre el tema hará que este anhelo pueda surgir de preguntas inesperadas. La búsqueda de una explicación biológica para ADPKD es un ejemplo de los tiempos que se viven en las ciencias biológicas. El sublata causa, tollitur effectus –supri-mida la causa desaparece el efecto- no existe todavía para esta enfermedad. ¿Por qué? Porque muchos de los fenómenos biológicos son productos de la inte-racción de componentes celulares que generan fun-ciones no predecibles desde sus atributos individua-les. Por ello, debemos aceptar que aún con los genes ya caracterizados es difícil hacer predicciones en un problema biológicamente complejo como ADPKD. La poliquistosis renal es un grupo de enfermedades causadas por mutaciones en un gen único –llama-das por ello monogénicas- que llevan al desarrollo de quistes. Las manifestaciones clínicas con morbi-lidad importante en las dos formas hereditarias más comunes –ADPKD y la forma recesiva ARPKD - comprometen al riñón, hígado y al árbol vascular. ADPKD –enfermedad a la cual nos referiremos en esta revisión- es muy frecuente, afectando 1 de cada 1.000 personas, y más común que la enfermedad de Huntington, la hemofilia, el síndrome de Down, la fibrosis quística y la distrofia miotónica combina-das. ADPKD evoluciona a insuficiencia renal cró-nica en ~ 50% de los casos y es causa del 7% de los pacientes en reemplazo dialítico en Argentina. Una característica que ADPKD comparte con otras en-

fermedades genéticas es que presenta distintas veloci-dades de evolución de la enfermedad, aún dentro de una misma familia, que por definición comparten la misma mutación. Este hecho, conocido como hete-rogeneidad alélica, está principalmente determinado por mutaciones somáticas al azar en el alelo sano del gen (second hit) (1, 2) y posiblemente también por la influencia de polimorfismos genéticos en otros genes no determinantes de la enfermedad (3). Esto enfatiza la importancia de la interrelación entre “la dosis” de estos fenómenos de mutación hereditaria y adquiri-da y diferentes genes modificadores para determinar el fenotipo final de la enfermedad (4, 5, 3). ADPKD es también una enfermedad sistémica, ya que presenta –con incidencias variables- hipertensión arterial, quis-tes hepáticos, aneurismas cerebrales, infecciones del tracto urinario, nefrolitiasis, dolor abdominal, tumo-res benignos como los mixomas cardíacos (6) y mani-festaciones precoces de arterioesclerosis (7). La nueva era en ADPKD comenzó con un enfoque molecular, con el objetivo de identificar el gen, lue-go la proteína y sus mecanismos celulares de acción y por último imaginarse un tratamiento definitivo de la enfermedad; así, se descubrieron en 1994 y 1996 dos genes para ADPKD, llamados PKD1 y PKD2, con la deducción de sus proteínas correspondientes, las policistinas 1 y 2 (PC1 y PC2). PKD1 y PKD2 representan ~ 85% y ~ 15% de las presentaciones clínicas a nivel mundial y en Argentina (8). Por último, otros estudios consolidaron algo que se había obser-vado en 1898; que todas las células desde el alga verde Chlamydomonas y el gusano Caenorhabditis elegans hasta las células humanas –y especialmente las rena-les– poseían un cilium primario no móvil (ver Fig. 1)

Figura 1


79

que con su cuerpo basal, agrupa patogenéticamente a muchas enfermedades quísticas en el concepto de “ciliopatías”. Las proteínas PKD han sido localizadas en el cilium/cuerpo basal, de manera que la pérdida de función en ellas o las abnormalidades del cilium en el riñón llevan al desarrollo de los quistes (9). El cilium primario juega un rol mayor en el mecanismo mecano-sensor y la señalización del calcio (Ca2+) intracelular (10). Sin embargo, no todas las enfermedades quísticas, muestran una proteína aberrante en el cilium, sino que alteran las modificaciones postraduccionales – desde el clivado del péptido señal hasta la transferencia y re-corte de N – glicanos – como es el caso la poliquisto-sis hepática autosómica dominante (11, 12). Paralelamente a esta línea de investigación molecular, se consolidó un modelo celular que explicaba en par-te el crecimiento de los quistes renales por un proceso secretorio, totalmente en las antípodas del proceso de absorción que esas mismas células muestran en túbulo normal. Así, ese modelo implicaba cotransportadores cloro/sodio/potasio en la membrana basal y canales de cloro en la membrana luminal, que sinérgicamente crean un flujo unidireccional de fluido hacia la luz del quiste y lo hacen crecer en forma exponencial (ver 9). El tratamiento actual de la poliquistosis renal se basa en disminuir la morbilidad y mortalidad de las com-plicaciones de la enfermedad, tema que ya ha sido tratado en otras revisiones (13, 14, 15, 16, 17, 18, 19). En esta revisión se mencionarán algunos hitos de la biología celular de ADPKD que forman las bases para el de-sarrollo de estrategias terapéuticas que disminuyan el ritmo de progresión de la enfermedad. Veremos que las estrategias actuales predominantes son disminuir la magnitud del proceso secretorio y el ritmo de pro-liferación de las células quísticas, y que los resultados hasta el momento en humanos son controversiales y no definitivos. Aunque varios fármacos disminuyen el crecimiento quístico en modelos animales, no existe todavía una demostración definitiva de que ellos re-tarden la velocidad de progresión en pacientes con la enfermedad.Biología celular de ADPKD y experimentos terapéu-ticos en animales transgénicosEn el desarrollo de algunos conceptos sobre las bases celulares de ADPKD haremos mención a mecanis-mos que se muestran en la Fig 1 y asociaremos la evo-lución de esos conceptos al uso de animales transgéni-cos, que demuestran la elegancia que la ciencia puede aportar al proceso del descubrimiento terapéutico. Es importante enfatizar que el enfoque de corregir el gen

mutado o anular su acción patógena a través de mani-pular la “dosis” del gen se evidenció como una posi-bilidad elusiva y difícil. Baste mencionar que, paradóji-camente, los ratones transgénicos con un aumento de la expresión de PKD1 y PKD2 renal, desarrollan tam-bién una enfermedad comparable al fenotipo humano

(20, 21). Por el contrario, y en forma esperada, cuando la expresión del gen es muy baja, se produce en ratones homocigotos con mutaciones para PKD1 o PKD2, una enfermedad con muerte intrauterina en la sema-na 14 con quistes en riñón y páncreas, indicando que la pérdida total de sus productos genéticos lleva al de-sarrollo de quistes (22). Por último, los animales hete-rocigotos desarrollan menos quistes, principalmente hepáticos, y a edades más tardías (23). Estos fenómenos –entre otros- hacen muy compleja la pregunta del re-emplazo del gen por terapia génica, tema del que no se hará nueva mención en esta revisión. Una serie de trabajos del grupo de Kansas - liderado por JJ Grantham-, entre los años 2000 y 2006, demos-traron que el AMPc intracelular aumentado en célu-las quísticas inhibía la proliferación de células renales normales y estimulaba la proliferación y la secreción transepitelial de fluidos de células derivadas de quistes de poliquistosis renal y que ese cambio podría deberse a una alteración en la regulación de los niveles de cal-cio intracelular producido por la función defectuosa del complejo policistina 1 y 2, ya que el aumento del calcio intracelular restauraba la respuesta normal anti-mitogénica al AMPc. Esta línea de concepción de los mecanismos celulares involucrados en PKD permitió imaginar futuros ensayos clínicos para la enfermedad (24, 25, 26, 27, ver 28, 29, 30). Casi paralelamente a estos hallazgos, ya en 1999 Gattone et al (31) habían usado un modelo animal de PKD recesiva y rápidamente progresiva (cpk/cpk) para probar la hipótesis de la vasopresina endógena como promotora del crecimiento de los quistes rena-les, actuando a través de la estimulación de la adeni-lato-ciclasa y la producción de AMPc. Administraron así un inhibidor altamente específico y de alta afinidad para el receptor V2 de la vasopresina (OPC-31260) y demostraron una disminución impactante tanto en el agrandamiento del volumen renal y de los quistes como en la preservación de la función renal. Luego se observó también que OPC-31260 presentaba efectos similares en otros tres modelos de roedores con en-fermedades quísticas (Pkd2/Pkd2–tm1Som, pcy/pcy, y PCK). Una hipótesis derivada de estos resultados fue que la reducción de la concentración de vasopre-sina plasmática también debería ser efectiva. Efectiva-

mente, ratas con el modelo PCK, obligadas a beber agua para reducir la osmolalidad urinaria por debajo de la plasmática, mostraron una reducción marcada del volumen renal con preservación de su función (32). ¿Qué ocurriría entonces si los animales (Pkhd1–/–) con poliquistosis fueran cruzados con ratas Bratt-leboro con diabetes insípida (AVP–/–)? Se podrían producir animales homocigotos dobles, poliquisti-cos y con carencia de AVP; así, las ratas AVP–/–/Pkhd1–/– mostraron una reducción “dramática” de los quistes renales; y cuando se les administró AVP por medio de bombas miniosmóticas, ¡los animales desarrollaron quistes renales! (33). Todos estos experi-mentos hablan a favor del rol central de la vasopresi-na en el crecimiento de los quistes renales. Torres et al en la Clínica Mayo demostraron –basa-dos en las consideraciones descriptas- inhibición de la cistogénesis en tres modelos diferentes de PKD. Así, OPC-31260, que reducía el contenido de AMPc renal, regulaba “hacia abajo” la expresión del receptor V2, inhibía el desarrollo de quistes renales y disminuía la caída de la función renal en un modelo murino de ADPKD (Pkd2WS25/-) (34). Estos resultados apor-taron argumentos para pasar a ensayos clínicos con OPC-31260, que actualmente están en desarrollo. En concordancia con lo mencionado anteriormente, tam-bién es frecuente comprobar concentraciones renales elevadas de AMPc en modelos animales de ADPKD. Este hallazgo podría estar relacionado directamente con cambios en la homeostasis de Ca2+ intracelular por la estimulación de la adenilato ciclasa 6 inhibible por Ca2+ o por la inhibición de la fosfodiesterasa 1 dependiente de Ca2+ (Figura 1). El mismo fenómeno también fue observado en células vasculares de mús-culo liso aisladas de ratones PKD2+/-. Estos hallaz-gos han llevado a una concepción celular del proceso –“aguas abajo” de las policistinas- por el cual el Ca2+ intracelular regularía las concentraciones de AMPc tanto en cultivos primarios de células principales del túbulo colector normal como de células vasculares de músculo liso. El AMPc a su vez estimularía las vías de la protein-quinasa activada por mitógenos y de la quinasa regulada extracelularmente (MAPK/ERK) y la proliferación en las células epiteliales renales en ex-perimentos realizados en pacientes con ADPKD. En células en división carentes de cilios primarios, por supresión de la expresión de las proteínas del citoes-queleto mDia1, se pierde la localización de PC-2 en el eje mitótico y se anulan los incrementos intracelu-lares de Ca2+ evocados por agonistas. Las concentra-ciones intracelulares de Ca2+ se reducen en cultivos

primarios derivados de quiste en los riñones con mu-taciones PKD1, así como en los conductos colectores aislados de ratones PKD1+/-. Paralelamente a estos hallazgos sobre estímulos e inhibiciones sobre la secreción tubular, otros meca-nismos intracelulares que regulan la proliferación ce-lular se tornaron claves en la génesis del quiste. Es útil recordar en esta revisión, que una protein-kinasa es una enzima que transfiere grupos fosfatos desde ATP a substratos específicos, proceso llamado fosfo-rilación. La fosforilación lleva a un cambio funcional de la proteína blanco o substrato, ya sea cambiando la actividad, la localización celular o su asociación con otras proteínas. Hay que recordar que las kinasas pueden modificar la mayoría de los caminos celulares, especialmente los relacionados con la transducción de señales en ~ 30% de todas las proteínas humanas. Es también necesario hacer mención aquí que transduc-ción de señales es el proceso por el cual una molécu-la extracelular activa un receptor de membrana, que a su vez altera moléculas intracelulares, creando una respuesta; y cuando una de las proteínas en el “cami-no celular” está mutada, esa proteína puede quedar “apagada” o “encendida”, fenómeno que a veces es un paso necesario en el desarrollo de muchas neopla-sias. En sentido contrario, los fármacos que “pren-den” o “apagan” esos caminos son consideradas como fármacos a investigar para tratar neoplasias (ver 35), como es el caso de mTOR (mamalian target of rapamycin), una proteína kinasa aislada en 1994 en cé-lulas humanas, codificada por el gen FRAP1. Muchas funciones celulares son reguladas por mTOR, como el crecimiento, la proliferación, la motilidad, la sobre-vida, la síntesis proteica y la transcripción de ADN a una copia complementaria de ARN e integra así la información que llega de vías que incluyen la insulina, factores de crecimiento (IGF-1 e IGF-2) y mitógenos (ver 36).

¿Cuáles son las dificultades en la implementación de ensayos clínicos en PKD? Las dificultades en evaluar ensayos clínicos en PKD -una enfermedad de larga duración, y sin síntomas y con valores de laboratorio normales en etapas tempra-nas-, están relacionadas con el marcador de evolución que debe usarse como índice de respuesta a una inter-vención terapéutica. Y por el contrario y en etapas tar-días de la evolución, donde actúan mecanismos ines-pecíficos de caída de la función renal, la bondad de un tratamiento específico podría ser difícil de evaluar. Uno de los desafíos es entonces encontrar un mar-


80

cador precoz de evolución cuando índices biológicos de progresión (filtrado glomerular, v.g.) son normales o levemente disminuidos y –además- comprobar si predicen la evolución posterior a la insuficiencia renal crónica. Uno de esos marcadores precoces utilizados actualmente en ensayos clínicos es el volumen renal. La problemática de cómo debe diseñarse un ensayo clínico en ADPKD puede esquematizarse en la Fig. 2.

Figura 2

Si se monitorea el crecimiento de los quistes durante una etapa de función renal normal, ¿será la evolución posterior de caída de la función renal como se ejem-plifica en los óvalos superiores e inferiores? Es de-cir, a mayor crecimiento renal, ¿se comprobará luego mayor caída de la función renal? Esas preguntas han sido formuladas en el estudio CRISP (37), donde fue-ron evaluados anualmente 241 pacientes y durante 3 años, con edad promedio de ~ 30 años y un clearance de yodo-talamato inicial de 107±28 ml/min. El volu-men renal total basal fue de 1076±670 ml y aumentó con una curva exponencial durante los tres años de observación en un promedio de 204±246 ml. Si se compara la relación entre aumento de volumen renal y caída del filtrado glomerular en el grupo total, ambas variables se correlacionaban con volúmenes mayores a 1500 ml. Los datos, si bien contundentes, dejan du-das sobre si el monitoreo del volumen renal por reso-nancia magnética puede tomarse como un marcador de evolución posterior a insuficiencia renal crónica y justificar así el uso prolongado de alguna medicación costosa y con efectos secundarios. Seguimientos más prolongados seguramente traerán datos para aproxi-marse más a esta respuesta. De todos modos, este en-foque –como veremos- se está usando, al menos en

parte, en los ensayos clínicos actuales.

¿Qué ensayos clínicos específicos se han instrumenta-do o están en desarrollo en la actualidad? En base a los dos grandes mecanismos expuestos –AMPc intracelular y activación de mTOR en células quísticas- se han iniciado ensayos clínicos que exami-nan la eficacia de distintas drogas que interfieren con algunas de las vías de señalización, como la rapamici-na (sirolimus y everolimus), que inhibe la vía mTOR, de OPC-31260 que es un antagonista del receptor V2 de la vasopresina y el octeotride LAR, un análo-go de la somatostatina. Todos ellos han disminuido la progresión de la enfermedad en modelos animales murinos de PKD, aunque hay que enfatizar que esos modelos no replican completamente la inactivación bialélica presente en PKD1 o PKD2 humanos. Los ensayos clínicos terminados y en marcha pueden con-sultarse en www.clinicaltrials.gov.

Inhibidores de mTOR ¿Cómo nace la idea de usar estos agentes para inhibir el crecimiento y la proliferación de las células quísti-cas? Hay que recordar que el origen de los tumores en general se basa en un proceso de múltiples pasos, donde las células “escapan” de las limitaciones que le imponen los mecanismos normales de regulación, por el nacimiento de mutaciones distintas y comple-mentarias. Un proceso importante en el origen de los tumores es un aumento del tamaño celular que permite luego un aumento en el número de células. Por lo tanto, las células que proliferan deben mante-ner una coordinación fina entre crecimiento celular y progresión en el ciclo celular. mTOR regula ambos procesos a través de su capacidad para integrar se-ñales intracelulares desde aminoácidos, energía y fac-tores de crecimiento. Con estas propiedades, mTOR regula también la motilidad, la sobrevida, la síntesis proteica y la transcripción de ADN a una copia com-plementaria de ARN. Shillingford et al demostraron en el 2005 (38) que la “cola” citoplasmática de PC1 interactúa con la tuberina (Fig. 1), y que la vía mTOR está patológicamente activada en células quísticas de pacientes con poliquistosis renal y en modelos mu-rinos; además, la rapamicina –inhibidor de mTOR- fue muy efectiva en reducir la cistogénesis renal en dos modelos murinos de PKD –el orpk-rescue- que mimetiza el comienzo tardío de la enfermedad y el bpk que sirve como comienzo temprano (39). También estos autores hicieron una observación preliminar en 7 pacientes trasplantados de riñón por insuficiencia


81

renal crónica debida a PKD y comprobaron que el grupo que recibió rapamicina como inmunosupresor mostró una disminución significativa del volumen re-nal de los riñones nativos, en contraste con los que no la recibieron. Estos resultados preliminares lleva-ron a usar inhibidores de mTOR en humanos y dos trabajos que usan everolimus y sirolimus han sido recientemente publicados. El primero, coordinado por Walz et al en la Universidad de Freiburg (40), es un ensayo randomizado, doble ciego, controlado por placebo, de 2 años de duración, donde ~ 215 pacien-tes completaron el plan en cada rama. La dosis de everolimus fue de 2.5 mg dos veces por día, para al-canzar niveles plasmáticos (3 - 8 ng/ml) comparables a los usados en pacientes con trasplante renal. Los criterios clínicos de incorporación fueron diseñados teniendo en cuenta los resultados del estudio CRISP (37), donde la correlación entre FG y volumen renal se manifestó a partir de volúmenes renales mayores de 1500 ml. Así, se incorporaron pacientes en estadios II o III de enfermedad renal crónica (i.e. FG estima-do por MDRD entre 30 y 89 ml/min/1.73 m2) o en estadio I (FG estimado 90 ml) con un volumen renal inicial de ~ 2000 ml. El resultado primario buscado fue el cambio en el volumen renal total, medido por resonancia magnética, y los resultados secundarios la variación del FG, creatinina plasmática, proteinuria y la incidencia de enfermedad de estadio final. Los resultados mostraron algo aparentemente contradic-torio, especialmente durante el primer año, ya que aunque el tratamiento con everolimus disminuyó sig-nificativamente el aumento en el volumen renal total (p = 0.02) como había sido descripto (41, 42), este fe-nómeno se asoció a una mayor declinación del FG. Estos hallazgos indicarían que la disminución de la progresión del crecimiento de volumen no se acom-paña necesariamente de mejoría de la función renal. Los autores ensayan algunas explicaciones para estos datos inesperados, como que –debido a que la cas-cada mTOR kinasa produce hipertrofia glomerular y mantiene el FG tras la pérdida de parénquima-, el everolimus podría inicialmente preservar la función renal, inhibiendo quizá el crecimiento de los quistes y luego revertir la hipertrofia glomerular y la hiper-filtración. La otra alternativa, sugerida por Grantham et al en una carta reciente, es que más de la mitad de los pacientes tratados con everolimus se encontraban en un estadio III o IV de enfermedad renal crónica y que quizá se había “pasado el punto de no retorno” en lo concerniente a mejoramiento de la función renal (43). Por último, el uso de everolimus se asoció a una

elevada frecuencia de efectos secundarios, semejante a los observados en pacientes con trasplante renal. El segundo trabajo, coordinado por Serra et al en el Hospital Universitario de la Universidad de Zürich (44)

es un ensayo randomizado, abierto, con 100 pacien-tes estudiados, de 18 meses de duración. La dosis de sirolimus fue de de 2.0 mg/d. Los criterios clínicos de incorporación fueron también diseñados teniendo en cuenta los resultados del estudio CRISP. Es im-portante enfatizar, para compararlo con el estudio ya reseñado de Walz et al, que el 94% de los enrolados en el grupo experimental y el 98% de los enrolados en el grupo control mostraban un FG de 60 ml/min/1.73 m2. Se incorporaron pacientes entre 18 y 40 años con un clearance de creatinina estimado por la fórmula de Cockcroft-Gault > 70 ml/min. Se determinó el volu-men renal al comienzo y 6 meses después y aquellos pacientes con un aumento de volumen mayor del 2% fueron asignados al azar a la medicación (con niveles entre 4 y 10 μg por litro) o al cuidado standard. Du-rante los 18 meses de observación, el volumen renal total aumentó en promedio 99 cm3 en el grupo con sirolimus y 97 cm3 en el grupo control. El FG no fue diferente en ambos grupos, pero la excreción urinaria de albúmina fue más elevada en el grupo con siroli-mus. La conclusión de que los inhibidores de mTOR no son benéficos en el tratamiento de ADPKD quizá sea todavía prematura. Como se dijo en la introducción de esta sección, los tiempos de seguimiento han sido demasiado cortos, con la sospecha –difícil de confir-mar por los datos existentes- que el trabajo de Walz et al haya sido instrumentado “muy tarde” y el de Serra et al “muy temprano” en el curso de la enfermedad.

Inhibidores de vasopresinaExisten evidencias de que el bloqueo de vasopresina y la consiguiente disminución del AMPc intracelular retrasan la formación de quistes y el aumento del vo-lumen renal y mejoran la función renal en cuatro mo-delos animales (31, 45, 46). Actualmente se encuentra en desarrollo un estudio prospectivo (TEMPO Tolvap-tan Efficacy and Safety in Management of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease and Its Outco-mes), multicéntrico, a doble ciego y controlado por placebo usando Tolvaptan, un antagonista selectivo del receptor V2 de vasopresina, que examinará a tres años en 1445 pacientes con ADPKD, enrolados entre Marzo 2007 y Enero 2009, la eficacia y la seguridad de este fármaco. La finalidad es disminuir el contenido intracelular de AMPc en túbulos distales del nefrón


82

que han sufrido transformación quística. Como es de esperar, el tratamiento disminuye la reabsorción de agua libre y causa una diabetes insípida nefrogénica parcial y aumento de la sed. Los volúmenes diarios de orina bajo Tolvaptan oscilaron entre 4 a 6 l, con dife-rentes dosis de 15/15, 30/0, 30/15 y 30/30 mg, según datos de un estudio preliminar de fase 2. TEMPO es el mayor ensayo en curso hasta la fecha en ADPKD. Los criterios de inclusión fueron de 50 años de edad, clearance de creatinina 60 ml/min y volumen renal to-tal determinado por resonancia magnetica 750 ml. El resultado primario a medir es el porcentaje de cambio del volumen renal total, en relación al volumen ini-cial, y los resultados secundarios son disminución de la función renal, control de la presión arterial, dolor renal y albuminuria. El volumen renal promedio de base fue de 1.46 litros y el clearance de creatinina de 105 34 ml por min. Los principales investigadores de este ensayo señalan también que esta población prese-leccionada de ADPKD, con riesgos de progresión de la enfermedad puede no representar toda la población con la enfermedad y que si los resultados son positi-vos para el resultado primario será necesario medir los otros resultados secundarios para poder evaluar el beneficio final del fármaco. Es probable entonces, que en una enfermedad crónica y de larga duración como ADPKD, sea necesario un tiempo de observa-ción más largo, ya que en el corto plazo la relación entre aumento de volumen y disminución de la fun-ción renal pueda no sea notoria (47). Otra estrategia alternativa razonable es –no inhibir la acción de la vasopresina- sino su secreción por una ingesta forzada de agua, mayor de la necesaria para calmar la sed. Se ha demostrado así que el aumento de la ingesta de agua en ratas PCK ejerce un efecto protector, probablemente por supresión de la secre-ción de vasopresina (32), postulando la hipótesis atrac-tiva de pensar al agua como agente terapéutico (48). El modus operandi sería entonces calcular la ingesta de agua para garantizar una osmolalidad urinaria estable mínimamente por debajo de la plasmática e inhibir así totalmente la secreción de vasopresina (33, 49). Esta hi-pótesis requiere experimentación futura.

Inhibidores de somatostatina.La somatostatina actúa sobre un receptor de membra-na y a través de su acción sobre la proteína Gi inhibe la producción de AMPc (Fig. 1). El octeotride es un análogo de la somatostatina y de acción prolongada que fue usado en un estudio de corta duración (6 me-ses) en pacientes con ADPKD, controlado por place-

bo con entrecruzamiento de grupos y randomizado, fue administrado cada 28 días por vía intramuscular. El volumen renal aumentó menos en el grupo trata-do (2.2% comparado con 5.9% del control), aunque el filtrado glomerular –medido por clearance de io-hexol- no fue diferente durante los dos períodos de tratamiento (50). También se comprobaron resultados similares en un modelo murino de ARPKD, cuyas cé-lulas quísticas contienen 2 veces más AMPc en compa-ración con los controles (51). Además, 42 pacientes con poliquistosis hepática severa asociada o no a ADPKD participaron recientemente en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, que fueron tra-tados durante un año con octeotride de larga acción (hasta 40 mg cada 28 días). El fármaco fue bien tole-rado, el volumen hepático disminuyó 5% en el grupo tratado y no cambió en el control. Entre los pacientes con ADPKD, el volumen renal permaneció sin cam-bios, mientras que en los controles aumentó 8%, sin efecto sobre el filtrado glomerular en ambos grupos (52). Dos ensayos clínicos con octeotride se están rea-lizando actualmente. Este fármaco tiene el atractivo de la aplicación intramuscular, el margen de menos efectos colaterales y la adherencia al tratamiento.

Inhibidores que inducen liberación de calcioEl triptolide es el diterpeno activo del Lei Gong Teng (Thunder God Vine), hierba de la medicina china tra-dicional. Ejemplo de los diterpenos es el taxadieno, precursor del taxol; los diterpenos también son la base de compuestos biológicamente importantes como el retinol, entre otros, que tienen propiedades antimi-crobianas y anti-inflamatorias. Se ha demostrado en un modelo murino de ADPKD (Pkd1 (flox/-;Ksp-Cre), que el triptolide disminuyó los niveles intracelu-lares de AMPc - a través de la estimulación de la fos-fo-diesterasa e inhibición de la adenilato-ciclasa - por un mecanismo de liberación de Ca2+ dependiente de PC2. También se ha comprobado disminución de la proliferación celular y de la formación de quistes me-diante la restauración de la señalización de Ca2+. El tratamiento con triptolide mejoró significativamente la función renal al día 8 post-natal e inhibió las fases tempranas del crecimiento quístico (53, 54). En este tra-bajo usaron un modelo de PKD1 “atenuado” (Pkd-1 floxed inducible), donde la progresión del crecimien-to de los quistes está disminuida. Además, aunque la deleción de PKD1 en los días post-natales 10 y 11 llevó a la formación de numerosos quistes para el día 35, las inyecciones diarias de triptolide -comenzando en el día 16- redujeron significativamente el número


83

total de quistes por riñón. Por último, la función renal mejoró en los ratones tratados con triptolide (54). No existen resultados de ensayos clínicos en humanos.

Resumen y ConclusionesLas ciliopatías –y entre ellas ADPKD- han resulta-do ser un problema biológico complejo, develado – y esto gracias al el gran servicio de la biología mole-cular- por las pistas que abrieron el descubrimiento de sus dos genes, PKD1 y PKD2. Los estudios en modelos animales han provisto evidencias muy con-vincentes de que el bloqueo de algunas de esas proteí-nas claves mejoran –a veces dramáticamente- la evo-lución de la enfermedad. Si bien esto se ha traducido en enfoques racionales de distintos ensayos clínicos, no se han obtenido resultados similares en humanos aún, probablemente por las dificultades en precisar la “etapa biológica” apropiada para su ensayo y por las consiguientes incertidumbres de cuándo comenzar y cómo evaluar las propuestas terapéuticas emergentes. Es importante continuar en esta etapa con el apor-te de los nefrólogos, haciendo observaciones clínicas inesperadas en familias afectadas, diseñando con el paciente un control periódico y frecuente de su en-fermedad, tratando todas las enfermedades crónicas intercurrentes con el mayor celo y evitando las situa-ciones nefrotóxicas. Todo este aporte de la comuni-dad médica será decisivo para imaginar nuevos trata-mientos y aumentar la eficacia de los ensayos clínicos futuros, y disminuir así el ritmo de progresión de la enfermedad hasta niveles de función renal que eviten las terapias renales sustitutivas.

Referencias1. Qian F, Watnick TJ, Onuchic LF, et al. The molecular basis of focal cyst formation in human autosomal dominant polycystic kidney disease type 1. Cell 1996;87:979–987.2. Pei Y, Watnick T, He N, et al. Somatic PKD2 mutations in individual kidney and liver cysts support a “two-hit” model of cystogenesis in type 2 autosomal dominant polycystic kidney di-sease. J. Am. Soc. Nephrol 1999;10:1524–1529.3. Azurmendi P, Fraga A, Muchnik C et al. Progression of au-tosomic dominant polycystic kidney disease. Influence of endo-thelial NO synthase (ecNOS) and renin angiotensin system gene polymorphisms. Medicina (B Aires) 2004; 64:139-142. 4. Lantinga-van Leeuwen IS, Leonhard WN, Van Der Wal A, et al. Kidney-specific inactivation of the Pkd1 gene induces rapid cyst formation in developing kidneys and a slow onset of disease in adult mice. Hum. Mol. Genet 2007;16:3188–3196.5. Piontek K, Menezes LF, Garcia-Gonzalez MA, et al. A critical developmental switch defines the kinetics of kidney cyst forma-tion after loss of Pkd1. Nat. Med 2007;13:1490–1495.6. Iglesias DM, Martín RS, Fraga A et al. Iglesias D, Fraga AR, Arrizurieta E et al. Atrial myxoma in a woman with autosomal dominant polycystic kidney disease type 2. Am J Kidney Dis

1997:164-165.7. Azurmendi PJ, Fraga AR, Galan FM et al. Early renal and vas-cular changes in ADPKD patients with low-grade albumin excre-tion and normal renal function. Nephrol Dial Transplant 2009; 24:2458-2463. 8. Manrique M, Arrizurieta EE, Kornblihtt AR et al. Autosomal dominant polycystic kidney disease: detection of a new mutation in the PKD1 gene. Medicina (B Aires) 1999;59:133-137. 9. Martin RS, Azurmendi PJ. Poliquistosis renal: todo ocurrió por un pelito. Medicina (B Aires) 2008; 68:390-392. 10. Nauli SM, Alenghat FJ, Luo Y, et al. Polycystins 1 and 2 me-diate mechanosensation in the primary cilium of kidney cells. Nat Genet 2003:129–137.11. Iglesias DM, Palmitano JA, Arrizurieta E et al. Isolated po-lycystic liver disease not linked to polycystic kidney disease 1 and 2. Dig Dis Sci 1999:385-388.12. Davila S, Furu L, Gharavi AG et al. Mutations in SEC63 cau-se autosomal dominant polycystic liver disease. Nat Genet 2004; 36:575-577.13. Torres VE, Harris PC, Pirson Y. Autosomal dominant po-lycystic kidney disease. Lancet 2007; 369:1287–1301.14. Harris PC, Torres VE. Polycystic kidney disease. Annu Rev Med. 2009; 60:321-337.15. Masoumi A, Reed-Gitomer B, Kelleher C, et al. Developments in the management of autosomal dominant polycystic kidney di-sease. Ther Clin Risk Manag 2008;4:393–407. 16. Grantham JJ. Clinical practice. Autosomal dominant polycys-tic kidney disease. N Engl J Med 2008;359:1477–1485. 17. Torres VE, Harris PC. Autosomal dominant kidney disease: the last 3 years. Kidney Int. 2009; 76:149-168.18. Chapin HC, Caplan MJ. The cell biology of polycystic kidney disease. J Cell Biol. 2010; 191: 701-710. 19. Pei Y. Practical genetics for autosomal dominant polycystic kidney disease. Nephron Clin Pract. 2011;118:c19-3020. Thivierge C, Kurbegovic A, Couillard M, et al. Overexpression of PKD1 causes polycystic kidney disease. Mol Cell Biol 2006; 26:1538–1548.21. Park EY, Sung YH, Yang MH et al. Cyst formation in kidney via B-Raf signaling in the PKD2 transgenic mice. J Biol Chem 2009; 284:7214–7222.22. Lu W, Peissel B, Babakhanlou H, et al. Perinatal lethality with kidney and pancreas defects in mice with a targeted Pkd1 muta-tion. Nature Genet 1997;17:179–181. 23. Lu W, Fan X, Basora N, et al. Late onset of renal and hepatic cysts in Pkd1-targeted heterozygotes. Nature Genet 1999;21:160–161. 24. Yamaguchi T, Pelling JC, Ramaswamy NT et al. cAMP stimu-lates the in vitro proliferation of renal cyst epithelial cells by ac-tivating the extracellular signal-regulated kinase pathway. Kidney Int. 2000;57:1460-147125. Sutters M, Yamaguchi T, Maser RL et al. Polycystin-1 transfor-ms the cAMP growth-responsive phenotype of M-1 cells. Kidney Int. 2001; 60:484-49426. Sullivan LP, Wallace DP, Gover T et al. Sulfonylurea-sensitive K(+) transport is involved in Cl(-) secretion and cyst trowth by cultured ADPKD cells. J Am Soc Nephrol. 2002;13:2619-2627.27. Belibi FA, Wallace DP, Yamaguchi T et al. The effect of caffei-ne on renal epithelial cells from patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2002;13:2723-2729.28. Grantham JJ. Lillian Jean Kaplan International Prize for ad-vancement in the understanding of polycystic kidney disease. Un-derstanding polycystic kidney disease: a systems biology appro-


84

ach.Kidney Int. 2003; 64:1157-1162.29. Yamaguchi T, Wallace DP, Magenheimer BS, Hempson SJ, Grantham JJ, Calvet JP. Calcium restriction allows cAMP activation of the B-Raf/ERK pathway, switching cells to a cAMP-depen-dent growth-stimulated phenotype. J Biol Chem. 2004;279:40419-40430. 30. Yamaguchi T, Hempson SJ, Reif GA, Hedge AM, Wallace DP. Calcium restores a normal proliferation phenotype in hu-man polycystic kidney disease epithelial cells. J Am Soc Nephrol. 2006;17;178-187.31. Gattone VH, Maser RL, Tian C, Rosenberg JM, Branden MG: Developmental expression of urine concentration-associated ge-nes and their altered expression in murine infantile-type polycystic kidney disease. Develop Gen 1999;24: 309–318.32. Nagao S, Nishii K, Katsuyama M et al. Increased water intake decreases progression of polycystic kidney disease in the PCK rat. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2220–2227. 33. Grantham JJ. Therapy for polycystic kidney disease? It’s water, stupid. J Am Soc Nephrol 2008; 19:1-734. Torres VE. Role of vasopressin antagonists. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:1212-1218. 35. Alberts, Bray, Hopkin et al. Introducción a la Biología Celular. 2nda Edicion, 2006, Editorial Médica Panamericana, Madrid36. Julien L-A, Roux PP. mTOR, la cible fonctionnelle de la rapa-mycine. Med Sci (Paris) 2010 ; 26 : 1056–106037. Grantham JJ, Torres VE, Chapman AB et al. Volume pro-gresión in polycystic kidney disease. New Eng J of Med 2006; 354:2122-213038. Shillingford JM, Murcia NS, Larson CH, et al. The mTOR pathway is regulated by polycystin-1, and its inhibition reverses renal cystogenesis in polycystic kidney disease. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 103: 5466-5471. 39. Shillingford JM, Piontek KB, Germino GG, Weimbs T. Rapa-mycin ameliorates PKD resulting from conditional inactivation of Pkd1. J Am Soc Nephrol. 2010; 21:489-497. 40. Walz G, Budde K, Mannaa M et al. Everolimus in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 2010; 363:830-840. 41. Torres VE, Boletta A, Chapman A et al. Prospects for mTOR inhibitor use in patients with polycystic kidney disease and hamar-tomatous diseases. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:1312-1329. 42. Perico N, Antiga L, Caroli A, et al. Sirolimus therapy to halt the progression of ADPKD. J Am Soc Nephrol 2010;21:1031-1040

43. Grantham JJ. Bennett WM, Perrone RD. mTOR Inhibitors and Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. N Engl J Med 2011; 364:286-289.44. Serra AL, Poster D, Kistler AD et al. Sirolimus and kidney growth in autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med. 2010; 363:820-829. 45. Gattone VH, Wang X, Harris PC, Torres VE. Inhibition of renal cystic disease development and progression by avasopressin V2 receptor antagonist. Nature Med 2003; 9: 1323–1326.46. Torres VE, Wang X, Qian Q, et al. Effective treatment of an orthologous model of autosomal dominant polycystic kidney disease. Nat Med 2004;10:363–364. 47. Torres VE, Meijer E, Bae KT et al. Rationale and Design of the TEMPO (Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease and Its Outco-mes) 3-4 Study. Am J Kidney Dis. 2011 Feb 16. [Epub ahead of print]48. Torres VE, Bankir L, Grantham JJ. A case for water in the treatment of polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2009; 4:1140-1150.49. Wang CJ, Creed C, Winklhofer FT, Grantham JJ. Water pres-cription in autosomal dominant polycystic kidney disease: a pilot study. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:192-197.50. Ruggenenti P, Remuzzi A, Ondei P, et al. Safety and efficacy of long-acting somatostatin treatment in autosomal-dominant polycystic kidney disease. Kidney Int 2005;68:206–216. 51. Masyuk TV, Masyuk AI, Torres VE, et al. Octreotide inhibits hepatic cystogenesis in a rodent model of polycystic liver disease by reducing cholangiocyte adenosine 3′,5′-cyclic monophosphate. Gastroenterology 2007;132:1104–1116. 52. Hogan MC, Masyuk TV, Page LJ et al. Randomized clinical trial of long-acting somatostatin for autosomal dominant polycystic kidney and liver disease. J Am Soc Nephrol. 2010;21:1052-1061.53. Leuenroth SJ, Bencivenga N, Igarashi P, et al. Triptolide re-duces cystogenesis in a model of ADPKD. J Am Soc Nephrol 2008;19:1659–1662.54. Leuenroth SJ, Bencivenga N, Chahboune H, Hyder F, Crews CM. Triptolide reduces cyst formation in a neonatal to adult transition Pkd1 model of ADPKD. Nephrol Dial Transplant. 2010;25:2187-2194.


Recibido en forma original:14 de abril de 2011En su forma corregido: 25 de abril de 2011Aceptación Final: 03 de mayo de 2011Dr. Rodolfo S. Martín Servicio de Nefrología, Centro Académico de Salud, Universidad Austral. Sección de Riñón Experimental, Instituto de Investigaciones Médicas Dr. Alfredo Lanari, UBAe-mail [email protected]

85

Entrevista al Dr. Alberto Locatelli

Dr. Daniel N. Manzor: sin duda que, pensar en los comienzos de la diálisis peritoneal crónica ambulatoria, su evolución hasta la actualidad en la Argentina y no me equivoco si digo que ade-más de la Argentina, en muchos países de Amé-rica, es pensar en Ud.Tengo varios médicos de mis servicios de ne-frología, que gracias a su necesidad de trasmitir conocimientos, se han capacitado con usted, así como la actual Jefa de mi Servicio de DPCA.Alberto mi primer trato directo con usted fue en el Hospital Militar, en donde estaba a cargo de la jefatura en reemplazo del Dr. Cantarovich, durante la rotación que realizamos con Carlos Najun Zarazaga cuando cursábamos el curso su-perior de nefrología.¿Cual y donde fue su formación, porque se incli-no a la nefrología y quienes trabajaban con Ud.?

Dr. Alberto Locatelli: Me inicié como practicante menor y luego mayor en el Hospital Militar Central (HMC). Durante mis estudios cursados en la UBA concurrí a la Sala 7 del Hospital Rivadavia de Clínica Medica, cuyo jefe era el Dr. Carlos Reussi.Cuando estaba como practicante mayor (1960) en el HMC, se le pide al Dr. Félix Cantarovich, medico de clínica medica, que ponga en funcionamiento el riñón artificial Kolff Brigham que estaba en el Comando de Sanidad del Ejercito.Cantarovich nos propone a José Carlos Fernández que estaba en hemoterapia y a mi a acompañarlo en esa tarea. Así concurrimos a fines del año 60 los tres junto con el enfermero Julio Ocampo, al Instituto de Investigaciones Medicas, cuyo jefe era el Dr. Alfre-do Lanari, a la sección Riñón Artificial, dado que allí tenían un modelo similar al del HMC dirigido por el Dr. Alfonso Ruiz Guiñazú, acompañado por los Drs. Jaime Coelho y Manuel Arce. En 1961 ya recibido de medico, iniciamos en el HMC, el uso del riñón artificial para tratar pacientes con IRA. Eran pacientes principalmente afectados de

86


Daniel N.Manzor

Historia de la Nefrología Argentina

aborto séptico y transfusiones incompatibles.Poco tiempo después, el Dr. Miguel Lascalea, jefe del Dpto. de Medicina, me propone el cargo de jefe de residentes de medicina que acepté y junto con Oscar Aguilar en Cirugía, iniciamos la primera experiencia de la residencia en el HMC. Fue una etapa inolvida-ble, dado que la primera camada de medicos estaba integrada por Luis Castro, fallecido, José Luis Bondi, Jorge Carreras, Rodolfo Cozzi entre otros. Dentro de las actividades para los medicos residentes introduje un curso de Historia del Arte.

Dr. DNM: No sabía que el Dr. Oscar Aguilar ha-bía sido jefe de residentes del HMC, él junto con Félix Etchegoyen bajo la presidencia de Carlos Gianantonio fundan el Consejo de Certificación de Profesionales Médicos en la Academia Nacio-nal de Medicina. Su fallecimiento fue una pérdi-da muy importante.Quienes más estaban con Ud. en el HMC.?

Dr. A.L.: Luego de mi paso por la residencia continué como nefrólogo en el HMC que además de Cantaro-vich y Fernández, se incorporaron Jaime Pérez Lore-do, Carlos Amoretti, Luis Castro, Luis de Benedetti, Carlos Chena, fallecido, Daniel Brana, Lucrecia Cas-tro, Elías Chaya, Perla Correa, fallecida, Juan Manuel Montero, Josefina Tizado, Ramón Perkins entre otros. En esa época, 1966, iniciábamos el uso de furosemida en altas dosis para el tratamiento de la IRA. Simultáneamente, cursé la carrera de medicina en la UBA, me recibí de profesor adjunto en diciembre de 1982, fui Director de la Unidad Hospitalaria del HMC en 1985, año en que renuncié al cargo.A partir de 1977 dejé el Servicio de Nefrología del HMC para hacerme cargo de la Jefatura del Servi-cio de Nefrología del Policlínico Metalúrgico Central (UOM) en reemplazo de Carlos Amoretti.

Dr. D.N.M.: Quién fue el primer nefrólogo con el cual Ud. trabajó?.Puede contarme si fue parte de su formación ne-frológica viajar al exterior?.


87

Dr. A.L.: El primer nefrólogo con el que trabajé fue Félix Cantarovich, en esa época se iniciaba la especia-lidad en la Argentina, con los Dres. Miatello, Moledo, Morelli Etchegoyen, Puddu, y Gotlieb entre otros. En 1978 cuando efectuaba una pasantía en el Vete-rans Administration Hospital de Miami, en el servicio de nefrología que dirigía Carlos Vaamonde, me enteré que un grupo de nefrólogos en Austin, Texas, incor-poraba pacientes con un catéter peritoneal a perma-nencia, dializándolos durante 24 horas, los siete días de la semana. Eran los primeros pasos de la Diálisis Peritoneal Continua Ambulatoria, realizados por los Dres. Moncrieff en Austin, Knolph en Missouri y Oreopulos en Toronto. Cuando regresé a la Argentina, iniciamos, en el Po-liclínico Central de la UOM el primer programa de Diálisis Peritoneal Continua Ambulatoria en 1978. Esta primera experiencia, la efectuamos con bolsas semirrígidas y catéteres peritoneales producidos por la empresa Barone. Fue presentada en el II Congreso Latinoamericano de Nefrología, realizado en Lima, Perú en 1979 y publicada en la revista Medicina, en 1980 juntamente con Luis de Benedetti, Carlos Che-na, Jaime Ryba y Juan Manuel Montero.

A partir de 1980 comenzamos a utilizar bolsas de plás-tico flexible proporcionadas por el laboratorio Trave-nol de EE UU, luego de la reunión que mantuvimos con los directivos de esa empresa Juan Pérez, Manuel Báez, Oscar Cavalieri y Guillermo Pasman.En 1979, recibimos la visita del Dr. Vaamonde al Po-liclínico de la UOM, donde tuve ocasión de ver por primera vez un paciente en tratamiento con Diálisis peritoneal continua ambulatoria, ya que en EE UU no había tenido oportunidad de verlos. Ese mismo año, en Paris, conocí a Miguel Riella cuando asistíamos al

curso del Dr. Legrain y allí iniciamos una gran amistad que perdura hasta la fecha.Guillermo Pasman, fue el que mantuvo las negocia-ciones con directivos de la UOM para que pudiéra-mos contar a la máxima brevedad con la misma tec-nología que Oreopulos estaba usando en Canadá. A partir de entonces comienza una época con grandes innovaciones en conectologia con la introducción de las bolsas en Y por parte de los nefrólogos italianos, sobre todo Buoncristiani y Bazatto. En 1994 se introduce la cicladora Home Choice de Baxter que produce un aumento en el número de los pacientes en programas de diálisis peritoneal automa-tizada en el mundo. Rápidamente esta tecnología se incorporó también en nuestro país.

Dr. D.N.M.: Tuvo alguna experiencia en la inicia-ción de la DPCA fuera de la Argentina?.Cuénte-me de su participación en libros y revistas.

Dr. A.L: Fue a partir de estas experiencias en la UOM que inicié contactos nacionales e internacionales con-curriendo a distintos países latinoamericanos invita-do a participar en el inicio de programas de Diálisis peritoneal continua ambulatoria en Uruguay, Chile y Bolivia. Fui invitado a participar como conferencista en numerosos cursos en EE UU, Europa y America Latina. Formé parte del Consejo Editorial del Perito-neal Dialysis Bulletin y de otras publicaciones, tanto nacionales como internacionales. Fui miembro de la Sociedad Internacional de Diálisis Peritoneal y Con-sejero por Latinoamérica, cuando presidía la sociedad Sara Prichard.

ll Congreso Latinoamericano de Nefrología Lima Perú 1979Por laboratorios Travenol el Sr. Pasman y los Dres. Benedetti-Chena-Castro entre otros

Comisión Directiva de la Sociedad Internacional deDiálisis Peritoneal dirigida por la Dra. Sara Prichard


88

Conocí a distinguidos nefrólogos como Ram Gokal, Peter Blake, Beth Piraino, John Burkhart y Rafael Sel-gas, con quien mantengo una gran amistad. Fui pre-sidente de la Anemia Working Group de Argentina, Latinoamérica y presidente de la Fundación Argenti-na contra la Anemia.Además contribuí escribiendo los capítulos referidos a la diálisis peritoneal, en los libros “Nefrología” de Manuel Martínez Maldonado, “Diálisis Peritoneal” de Cosme Cruz, Jesús Montenegro y Jesús Olivares Mar-tín y “Diabetes” de Maximino Ruiz.

Dr. D.N.M.: Le cuento que antes de comenzar mi actividad privada en el que fue mi primer Servicio de Diálisis, concurrí a la Clínica Olivos a apren-der como dirigía su Servicio, relateme sobre su actividad privada.

Dr. A.L.: Nos iniciamos con Luis de Benedetti, Elías Chaya y con Elena Rossini como enfermera del servi-cio en la actividad privada de diálisis en la Clínica Oli-vos en 1977 hasta 1993, año en que nos trasladamos al Sanatorio Panamericano, y junto con los Dres. Rei-chard y Viggiola permanecimos hasta 1996, cuando nos fuimos a nuestra sede actual en Martínez, siendo socios de Baxter desde 1995 hasta 2004, cuando jun-tamente con Luis de Benedetti nos hicimos cargo del servicio y en la actualidad, a partir de 2008 formamos parte de Fresenius Medical Care, continuando como directores medicos. Durante la época de la Clínica Oli-vos, fueron en difentes momentos medicos coordina-dores del servicio los Dres. Cristina Marelli, Roberto Barone y Mabel Álvarez Quiroga, todos ellos tienen en la actualidad una destacada actuación profesional. Además de la enfermera Rossini integraron el servi-cio en diferentes épocas, las enfermeras Maria Ester Lombardi, Alicia Márquez, Irma Bay, Susana Gime-nez, Cristina Barron. Durante la época en que fuimos socios de Baxter fui miembro del Consejo Medico Asesor y recuerdo mi trabajo junto a distinguidos colegas y amigos como David Gotlieb, Oscar López Blanco, Miguel Nadal, Cesar San Martin, Eduardo Ce-lia, Guillermo Long, Juan Alaniz, Eduardo Ducasse, Gloria Schneider , Roberto Barone y Leila Nader en-tre otros. Durante mi etapa como jefe de servicio de la UOM publicamos numerosos trabajos en revistas nacionales y extranjeras así como en congresos sobre Diálisis peritoneal continua ambulatoria.Pude tomar contacto con numerosos colegas que integraron el servicio y que contribuyeron a mante-ner el programa, entre ellos: Mario Fuentes, Ramiro

Gutiérrez, Jaime Ryba, Juan Manuel Montero, Car-los Chena, Liliana Pinelli, Rodolfo Valtuille, Adolfo Heilbron, Leonardo Lef, Héctor Moretto, Gustavo Marcos, Nora Marchetta, Rosario Brunet, Eduardo Ducasse, Maria Eugenia Bianchi, Noemí Contino fallecida, Ismael de la Fuente fallecido, Juan Carlos Santos, Carlos Casas, Rodolfo Piscitelli, Rossana Ga-rófalo, Sergio Liderman y muchos otros.

Congreso Argentino de Nefrología – Mendoza - Argentina

Muchos de ellos fueron luego pioneros en sus respec-tivas provincias iniciando programas de Diálisis peri-toneal continua ambulatoria que continua a la fecha. En enfermería estuvieron Julio Zecca y Estela Fekete entre otros, que con su dedicación contribuyeron a sostener el programa de diálisis peritoneal iniciado.

Dr. D.N.M: Señale hitos científicos de la nefrolo-gía y la DPCA que considere importante. Dr. A.L.: Dentro de la nefrología, sobre todo en re-lación con la diálisis, creo que la creación de la fístula arterio-venosa por Cimino y Brescia y la introducción del catéter peritoneal de Tenkhoff fueron hechos que permitieron desarrollar ampliamente ambas formas de diálisis en el mundo. La introducción de nuevas maquinas cicladoras, verdaderas joyas cibernéticas, permitieron también ampliar el campo de la diálisis peritoneal automatizada.Tuve la oportunidad de visitar el servicio de diálisis peritoneal del Dr. Dimitrius Oreopulos en el Toronto Wenster Hospital en Canadá y de conocer la inquietud de Dimitrius por los aspectos éticos y humanos de la práctica de la medicina.En 1980 auspiciado por la Fundación Roemmers y con los Dres. de Benedetti y Chena organizamos el I Simposio de Diálisis Peritoneal, donde concurrieron

89

alrededor de doce invitados extranjeros, entre los que se contaban D. Oreopulos, J Moncrief, K Nolph y F Boen, concurriendo mas de 400 inscriptos efectuado en el Complejo Municipal San Martin. En 1985 orga-nizamos junto con Jaime Pérez Loredo el II Simpo-sio, auspiciado por el laboratorio Rivero en el hotel Bauen en Bs As, también concurrieron alrededor de 400 inscriptos y más de diez invitados extranjeros.

se desarrollaron en el Complejo La Plaza, con la pre-sencia del profesor Viberti las jornadas de Diabetes y Riñón, asimismo, se elaboraron junto con la Sociedad Argentina de Diabetes y la coordinación de Alicia El-berg las Guías de Tratamiento sobre diabetes y riñón.Iniciamos el Curso de Diálisis Peritoneal dentro del Consejo, que continua hasta la fecha y del cual sigo siendo docente. Recuerdo los momentos que com-partí con Luis de Benedetti, Ernesto Sojo, Roberto Barone, Mabel Álvarez Quiroga, Cesar San Martin en la lucha por la difusión y aceptación de la Diálisis peritoneal continua ambulatoria, lucha que continua hasta la fecha con nuevas figuras pero con los mismos propósitos, como Marta Gómez, Cristina Valvé, Jor-ge Schardorovky, Jorge Lobo, Irene Hendel, Gustavo Moretta, entre otros.Desde el año 2003 soy coordinador del Grupo de Anemia de la SAN y allí elaboramos las Guías corres-pondientes, juntamente con varios colegas, entre los cuales se encuentran C San Martin, J Pérez Loredo, M Simon, Liliana Andrade, Heriberto Demichellis, Eduardo Celia y actualmente trabajamos conjunta-mente con el grupo de anemia de la ANCBA, con los Dres. T. Carone, C Blanco, Gustavo Lancestremere, Mónica Lombardo, Micaela de Candia entre otros. Conjuntamente con Liliana Andrade integramos el Comité de Anemia de la SLANH.Desde hace varios años recibimos anualmente a me-dicos residentes que efectúan una pasantía en diálisis peritoneal, tarea que se realiza con la colaboración de la Dra. Susana Álvarez y que me permite estar en con-tacto con jóvenes médicos, transmitiéndoles nuestra experiencia para su formación en la especialidad. Co-laboro como docente en el Curso Superior de Nefro-logía de la UBA y en el de transplantologia de la UCA y continuo como Director Medico de Nefronosa, hoy Fresenius Medical Care Olivos, conjuntamente con el Dr. de Benedetti, acompañados de Marta Gómez, María Elena Daraio, Micaela De Candia y Gabriela Longarini. La Dra. Susana Álvarez está a cargo del programa de diálisis peritoneal acompañada por las enfermeras Elizabeth Espinosa y Elisa Bonzuk.

Dr. D.N.M.: Tiene algún parentesco con el Dr. Francesco Locatelli?

Dr. A.L.: No pero lo conozco, hemos estado reuni-dos en algunos eventos mundiales.

1er Simposio de Diálisis Peritoneal auspiciado por la Fundación Roemmers -1980

.Dr. Fred Boen - Dr. Rafael Selcas - Dr. Alberto Locatelli

Dr. D.N.M.:¿ cuál fue su actuación en la SAN y cómo recuerda el trabajo y su relación con otros colegas?

Dr. A.L.: En cuanto a mi actuación en la SAN data desde el primer congreso efectuado en 1970 en la ciu-dad de Córdoba donde colaboré como vocal bajo la presidencia del Dr. Oscar Morelli.En 1984 fui secretario de la SAN acompañando a Luis Moledo como Presidente. Creamos el Consejo de Diálisis Peritoneal que luego paso a ser de la AN-CBA. Nos tocó organizar el congreso en Villa Giar-dino, Córdoba. En 1990 fui Presidente de la ANCBA hasta 1993, acompañado de Elvira Arrizurieta como secretaria y Antonio Vilches como tesorero. Durante ese periodo


90

Dr. D.N.M.:¿ Cuál es su mensaje a los nefrólogos y especialmente a los más jóvenes?

Dr. A.L.:Para aquellos jóvenes que quieran seguir la especialidad, es fundamental su formación en medici-na interna, tanto técnica como humanística, mas allá de la revolución informática que vivimos y que nos permite estar actualizados en forma permanente, la experiencia y el contacto con el paciente siguen siendo fundamentales, recordando que mas allá de las guías y normas que hoy nos ayudan a ejercer la profesión, sigue teniendo mas vigencia que nunca el aforismo de que “no hay enfermedades, hay enfermos”, la re-lación que establecemos con ellos es una experiencia irrepetible.

Dr. D.N.M.: ¿Quiere agregar algo más que consi-dere importante?:

Dr. A.L.: Quiero agradecer a todos aquellos colegas con quienes compartí momentos de mi vida, por que ya sea desde el afecto o la critica, enriquecieron mi

experiencia de vida. Especialmente al capitulo lati-noamericano de la Sociedad internacional de diálisis peritoneal, Dres. Javier de Arteaga, Gustavo Moretta y Roberto Pecoits por el homenaje que me brindaron en Fox de Iguazú en Julio de 2009 “en reconocimien-to a mi contribución pionera en el campo de la diálisis peritoneal en América Latina”

Alberto Locatelli-Francesco Locatelli

Congreso de Nefrología - Fox de Iguazú -2009-

Dr. D.N.M.: Me encantó ver que en el Congreso de Nefrología en Mar del Plata de este año, tam-bién la Comisión de la ANBA le dio un premio por su trayectoria.

Dr. A.L.: Sí, el Dr. Lococo como presidente, me en-tregó ese premio por mi trayectoria y calidad huma-na.

-Congreso de Nefrología-Mar del Plata-2010-

Como conclusión final, tuve el privilegio de prota-gonizar, junto con otros distinguidos nefrólogos, el inicio y la evolución del tratamiento sustitutivo de la función renal, ya sea la hemodiálisis crónica, como la diálisis peritoneal y el trasplante renal, que juntos for-


91

man parte de las opciones de tratamiento que se le debe ofrecer a todo paciente con insufiencia renal que requiera tratamiento sustitutivo, dado que son tera-pias que se complementan entre sí y asimismo, ver los notables avances tecnológicos que se produjeron en estos 40 años en este campo, que permiten brindarle una mejor calidad de vida a nuestros pacientes.

Dr. D.N.M.: Me gustaría saber como esta forma-da su familia y que hacen.

Dr. A.L.: Estoy casado con Graciela Bustamante, psi-cóloga, con la que tuve tres hijos. Paola de 44 años, arquitecta madre de dos hijos varones de 15 y 13 años, Alejandro que falleció de 9 años y Nicolás de 41 años, médico y que ejerce en CEMIC y la Maimónides, tiene dos hijos varones de 2 años y medio y 1 año.

Dr. D.N.M.: Alberto voy a tutearte como lo hago fuera de mis entrevistas, para decirte algo impor-tante que desde que nos conocemos siento y veo que es el buen trato que tenes para con todos los que te rodean y por eso no me sorprendió que cuando te entregaron el premio a tu Trayectoria fuera también a tu Calidez Humana.Y repetirte algo con lo que comencé esta nota gracias, gracias por estar abriendo caminos en Argentina y muchos países de America en aque-llos años que fueron los inicios de la DPCA, y que hoy todavía siga siendo tu estandarte más impor-tante de dedicación y trabajo.

Dr. Alberto Locatelli – Diciembre 2010


Recibido en su forma original: 10 de enero de 2011En su forma corregida: 15 de febrero de 2011Aceptación Final: 16 de febrero de 2011Dr. Daniel Nicolás ManzorHipólito Irigoyen 1180 piso 1* CP 1086- Buenos Aires – ArgentinaTel: (54-11-)4381-7301e-mail: [email protected]

Asociación Nefrológica de Buenos Aires

XII jornadas de Acualización Nefrológica

Asociación Nefrológica de Buenos Aires

27 al 30 de MArzo de 2012

Hotel Costa Galana

Mar del Plata - Buenos Aires

Para mayor información visite nuestra pagina Web www.ancba.org.ar

ANBA - Asociación Nefrológica de Buenos Aires. Av. Pueyrredón 1085 (C1118AAA) .CABA(5411) 4963-7123 / 4961-4437 - [email protected]

NEFROLOGÍA DIÁLISIS Y TRANSPLANTE es una publicación trimestral que re-cibe trabajos de nefrología, diálisis y transplante clínicos o experimentales. Los artículos a publicarse deberán ser originales e inéditos aunque también podrán ser aceptados aquellos que hubieran sido comunicados en sociedades científicas o publicados en forma de resú-menes. En sus indicaciones para la preparación de manuscritos, la revista se ha adecuado a los requerimientos establecidos por el International Committee of Medical Journal Editor ( ICMJE) en su más reciente publicación (Ann Intern Med 1997; 126: 36-47), y su actuali-zación de mayo 2000, disponible en www.icmje.orgPresentación de manuscritos. Los manuscritos serán enviados por E-mail a la Se-cretaria de la revista ([email protected]). En la primera página debe figurar : (a) el título, informativo aunque conciso; (b) los nombres completos de los autores ( primero el nombre y luego el apellido) y de las instituciones en que se desempeñan; (c) un título abreviado para cabeza de página; (d) el nombre y dirección completa, con fax y dirección electrónica, del autor con quien se deba mantener correspondencia.La solicitud de aceptación de trabajos deberá estar firmada por todos los autores, con la indicación de la sección a que correspondería el manuscrito, y la aseveración de que los contenidos no han sido anteriormente publicados.Las secciones incluyen: Artículos Originales, Comunicaciones Breves, Artículos de Revisión, Casuísticas, Editoriales, Historia de la Nefrología, Cartas al Editor, y Comentarios Bibliográficos.Para los distintos tipos de artículos se usará de preferencia el idioma castellano; en su defecto de podrá usar el inglés con un resumen en castellano más extenso que el habitual. Los trabajos se preparan en un procesador de textos (preferiblemente en una versión re-ciente de Microsoft Word), en papel blanco de medidas 216 x 279 mm (carta) o 210 x 297 mm (A4 ), con márgenes de al menos 25 mm, escritos de un solo lado, a doble espacio, en letra de tipo Times New Roman 12, Arial 10, u otra de tamaño similar. Las páginas deben numerarse comenzando con la del título.Unidades de medida. Se emplea el sistema métrico decimal. Las medidas hematologicas y de química clínica se harán en los términos del Sistema Internacional de Unidades (SI), empleando puntos para los decimales.Abreviaturas, siglas y símbolos. Solo se emplearán abreviaturas estandarizadas. Se evita-rá su uso en el título y en el resumen. La primera vez que se use una abreviatura o sigla irá precedida del término completo, salvo que se trate de una unidad de medida estándar.Los Trabajos Originales son trabajos de investigación empírica con una extensión máxima de 4.000 palabras, excluyendo el título, palabras clave, referencias biblio-gráficas, tablas y pies de figuras. Estarán divididos en Introducción, Materiales y Métodos, Re-sultados y Discusión, además de un Resumen en castellano y otro en inglés (Abstract), precedido por el correspondiente título. Cada nueva sección se iniciará en una nueva página.Ambos Resúmenes se ubicarán a continuación de la primera página, y cada uno de ellos no deberá exceder las 250 palabras, evitando la mención de tablas y figuras. El resumen es independiente del texto del artículo. El desarrollo del resumen no es estructurado; al final del mismo se precisarán 3 a 6 palabras claves en inglés y en castellano, recurriendo para su elección a los términos incluidos en la lista del Index Medicus (Medicus Subjetc Headings, MeSH). Para cada sección o componente del trabajo se iniciará una nueva página.En la Introducción se presentan los objetivos del trabajo, y se resumen las bases para el estudio o la observación. No deben incluirse resultados o conclusiones del trabajo.Materiales y métodos incluyen una descripción de (a) la selección de los sujetos estudiados y sus características; (b) los métodos, aparatos y procedimientos. En estudios clínicos se informaran detalles del protocolo (población estudiada, intervenciones efectuadas, base estadísticas); (c) guías o normas éticas seguidas (ver detalle mas adelante); (d) descripción de métodos estadísticos con suficiente detalle, para permitir verificarlos.Los resultados deben presentarse en una secuencia lógica. No deben repetirse en el texto las informaciones presentadas en Tablas o Figuras.En la discusión se resaltan los aspectos nuevos e importantes del estudio, las conclusiones de ellos derivadas, y su relación con los objetivos que figuran en su Introducción. No deben repetirse informaciones que ya figuren en otras secciones del trabajo. Deben evitarse decla-raciones de prioridad y referencias a trabajos aun no completados.Cuando corresponda se agregaran Agradecimientos, precediendo a la bibliografía; si cabe se citaran: reconocimiento por apoyo técnico, aportes financieros, contribuciones que no lleguen a justificar autoría. En estos casos los autores serán responsables de contar con el consentimiento escrito de las personas nombradas.La bibliografía debe limitarse a aquellos artículos directamente relacionados con el trabajo mismo, evitándose las revisiones bibliográficas extensas, solo aceptables en la sección Artículos de Revisión. Se numerarán las referencias consecutivamente, en el orden en que se las mencionan en el trabajo. Se incluirán todos los autores cuando sean seis o menos; si fueran más, el tercero será seguido de la expresión et al (et alia: y otros). Los títulos de las revistas serán abreviados según el estilo empleado en el Index Medicus (la lista puede obtenerse en www.nlm.nih.gov). Los nombres de las revistas deben ir en bastardillas.En el texto de las citas serán mencionadas por sus números en superíndices. En la lista de referencias, las revistas, los libros y los capítulos de libros, actas de reuniones científicas e información disponible en Wolrd Wide Web deben presentarse de acuerdo a los siguientes ejemplos:1. Schroeder JS, Hunt SA. Chest pain in heart transplanted recipients. N Enngl J Med 1991;

324: 1805-7.2. Capowski JJ. Computer techiniques in neuroanatomy. New York: Plenum Press, 1989.3. Phillips DJ, Whisnant JP> Hypertencion and stroke. In : Laragh JH, Brener BM (eds).

Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2 nd ed. New York: Raven Press, 1995, p 465-78.

4. Dupont B. Bone marrow transplation in severe combined immunodefency with an un related MLCcompatible donor. In White HJ, Smith R. eds. Proceedings of the third meeting of the International Society for Experimental Hematology. Houston: International Society for Experimental Hematology; 1974: 44-6.

5. World Health Organization (WHO). The Stop TB Web Alert. (2000 December 6-12, week 48, www.stoptb.org/updates/index

Las referencias de articulos a ser publicados mencionarán el nombre de la revista, y solo podrán citarse si ya han sido aceptados para publicación (en prensa). Las comunicaciones personales se citan en el texto.Todas las referencias deben ser verificadas por los autores sobre la base de los docu-mentos originales, evitando en lo posible las citas representadas por comunicaciones o resúmenes.Las tablas, presentadas en hojas individuales, y numeradas con números arábigos, deben ser indispensables y comprensibles por si mismas, y poseer un titulo claramente explica-tivo de su contenido. Las notas aclaratorias deben ir al pie, y no en el titulo. No deben emplearse líneas verticales de separación ente columnas ni líneas horizontales, salvo en general, tres: las que separan el titulo de la Tabla, los encabezamientos del resto, y la que indica la terminación de la Tabla. Todas las figuras (dibujos o fotografías en blanco y negro) han de permitir una repro-ducción adecuada y serán numeradas correlativamente con una inscripción al dorso que permita identificarlas, y una leyenda explicativa en hoja aparte. En las micro fotografías se debe indicar la escala (marcador). Además, las flechas, símbolos o letras incluidas deben presentar buen contraste con el fondo.Las Comunicaciones Breves trabajos empíricos con una extensión máxima de 1.500 palabras. corresponden a resultados que, si bien preliminares, por su interés jus-tifiquen una temprana difusión. Como el manuscrito no podrá exceder las ocho paginas, se prescindirá de la división en secciones, aunque manteniendo la secuencia habitual, con hasta 15 referencias y no más de dos Tablas o Figuras. La publicación de Comunicaciones Breves se concretará en un lapso menor a tres meses de su aceptación.Los Artículos de Revisión una extensión máxima de 6.000 palabras, un máximo de 6 tablas ó figuras y un número máximo de 150 referencias bibliográficas. Se inclui-rá un Resumen de 250 palabras. Deben tratar tópicos cuya actualización resulte pertinente y deben fundamentarse en buena revisión bibliográfica. Las Casuísticas corresponden a casos singulares con nueva información y observaciones. Se consideraran por su interés clínico, no solo por su rareza. Estarán integradas por In-troducción, Caso Clínico y Discusión, en un manuscrito que no exceda las 1.500 palabras (ocho páginas ) y que incluya hasta dos Tablas y Figuras, y no mas de 15 de referencias.Las Comunicaciones Breves, los Artículos de Revisión, y las Casuísticas incluirán resú-menes en castellano y en ingles (no mas de 150 palabras) y lista de palabras clave.Los Editoriales: solicitados por los Editores o propuestas sin invitación por los autores con una extensión máxima de 1.500 palabras, sin resumen, con una tabla o figura posible y un máximo de 30 referencias bibliográficas. La oportunidad y las eventuales características de los Editoriales quedan exclusivamente a criterio del Comité de Redacción.Las Cartas al Comité de Redacción estarán referidas a comentarios de naturaleza edi-torial, preferentemente con relación a artículos publicados en la revista. No deben exceder las tres páginas, pudiendo incluir hasta seis referencias y una Tabla o Figura.La oportunidad y las eventuales características de los Editoriales quedan exclusivamente a criterio del Comité de Redacción.En todos los casos, cada autor de un artículo debe haber participado suficientemente en el trabajo como para asumir responsabilidad por su contenido. Cuando se trate de estudios multicéntricos, los participantes deberán figurar como autores debajo del titulo o bien en pie de página. Cuando no corresponda ese criterio, serán mencionados en Agradecimientos.Cada manuscrito recibido es examinado por el Comité de Redacción, y habitualmente también por uno o dos revisores externos (que no forman parte de ese Comité). Después de esa revisión se notifica al autor responsable sobre la aceptación (con o sin correcciones y cambios) o sobre el rechazo del manuscrito. El comité de Redacción se reserva el dere-cho de introducir, con conocimiento de los autores, todos los cambios editoriales exigidos por las normas gramaticales y las necesidades de compaginación.Se puede hacer, en el mismo o en otro idioma, una Publicación secundaria siempre que se respeten las siguientes condiciones: (1) Los editores de la segunda publicación deben recibir copia de la primera. (2) Se respetará la prioridad de la primera publicación en un periodo de al menos una semana (salvo que otras condiciones hayan sido aceptadas por ambos editores). (3) En general, la publicación secundaria es una versión resumida o sim-plificada de la primera. En ella figura como nota al pie en la primera pagina la referencia de la publicación original. La versión secundaria refleja la información dada en la primera.Aspectos éticos. Debe indicarse en el artículo, cuando corresponda, que se ha cumplido con el requisito de consentimiento informado, y con la revisión y aprobación del protoco-lo del estudio, por parte del Comité de Etica de la institución donde éste se realizó. Los ar-tículos sobre investigación clínica deberán seguir las normas establecidas en la declaración de Helsinki de 1975, en su más reciente revisión. No se darán los nombres ni las iniciales o números de historias clínicas de los pacientes, especialmente en las figuras. Para publicar fotografías de pacientes se deberá contar con la autorización escrita. Cuando se informen experiencias en animales se indicaran las normas seguidas para el cuidado y empleo de animales de laboratorio.Nefrología Diálisis y Transplante sigue los lineamientos expuestos por el International Commitee of Medical Journal Editors (CMJE), www.icmje.org) sobre otros aspectos no mencionados aquí, y también en lo referente a Conflicto de intereses de revisores, autores y editores, a las relaciones con la industria, al apoyo financiero de ella recibido, a la con-fidencialidad de los manuscritos y a las relaciones entre revistas y los medios populares de difusión.

Diseño y DiagramaciónGabriel Gómez di Pasquo

[email protected]

Impreso por;ICE PRINT

4702-0250

REGLAMENTO DE PUBLICACIONES

Cor

reo

Arg

entin

o Su

c. 12

(B) Concesión Nº 5379

Franqueo Pagado

Concesión Nº 4519Franqueo Pagado

revista de nefrología, diálisis y · pdf filemartín rodolfo s, fraga...

Documents