Revisión de algunos aspectos terapéuticos en meningitis bacteriana aguda y encefalitis herpética

Alberto Fica Servicio de Infectología, Departamento de Medicina, Hospital Militar de Santiago

Contenidos

� meningitis aguda bacteriana (MBA)� Importancia tratamiento precoz� Terapia basada en agentes prevalentes actuales:

neumococo, meningococo, L. monocytogenes� Corticoides, Proteína C activada� Cloranfenicol

� Encefalitis herpética� Tratamiento precoz� ¿Corticoides?

MBA Encefalitis Absceso cerebral

Fiebre +++ ++ +

Cefalea +++ +++ +++

Signos meníngeos

+++ - -

Compromiso de conciencia

- a +++ +++ +/-

Focalización ++ ++ ++

convulsiones + + +

Shock +++ - -

Lesiones cutáneas

+ - -

La sobreposición de manifestaciones clínicas es frecuente

Estudio microbiológico programado del LCREscogiendo módulos en cuadros de meningitis o encefalitis

Estudio básicoCito químico, Cultivo

Corriente, Gram,Aglutinación

TBCCultivo Koch, BK,

ADA, PCR

VirusPCR VHS, Enterovirus,

VVZ, otros

HongosAg Cryptococcus,Cultivo hongos,

Tinta China

SífilisVDRL

Estudios especialesC. pneumoniaeM. pneumoniaeVirus ParotiditisVNO, influenza,

CMV, etc.

No retrase la administración de antimicrobianos en meningitis bacteriana agudaProulx et al. QJM 2005; 98:291-8

Factor predictor de mortalidad (Análisis multivariado)

OR IC 95

Estado afebril 39,4 4,3 – 358,1

Compromiso conciencia grave 12,6 2,2 – 72,0

Tiempo > 6 horas desde ingreso a Urgencia hasta primera dosis

8,4 1,7 -40,9

Factores asociados a una demora que aumenta mortali dadTraslado desde otro centroSecuencia estudio: TAC-PL-AntimicrobianosAusencia triada clásica meningitis

Entonces, gane tiempo en tratamiento, no saque la vuelta en el estudio. Tiene 6 horas en caso MBA

H. influenzae b

� Los casos de MBA por Haemophilus influenzae son muy infrecuentes en población adulta

� Ello debido a inmunidad adquirida� Son reconocidos por las pruebas de aglutinación o por el cultivo

corriente o hemocultivos

Baja penetración con alta actividad antimicrobiana, el modelo imperante en infecciones comunitarias del SNC

Compuesto Concentración LCR obtenida con

terapia sistémica

CIM90

Ceftriaxona 2.1 a 7.2 µg/mL 0.01 µg/mL (H. influenzae)

Ceftriaxona idem 0.25 µg/mL (E. coli)

Penicilina G sódica 0.8 a 9.6 µg/mL 0.03 µg/mL (S. pneumoniae)

Penicilina G sódica Idem 0.13 µg/mL (N. meningitidis)

Neumococo resistente a penicilina

� Mecanismo estructural (no enzimático)� Deben acumularse mutaciones en varias PBP

� Resistencia cruzada a cefalosporinas en ≤ 25%� ¿Cuál es la resistencia a PNC en Chile?

� Resistencia infrecuente a PNC en muestras meníngeas de adultos hasta mediados del 2000

� No tenemos datos actualizados de pacientes adultos

� Sólo información muy parcial

� No hay datos oficiales publicados, En esta serie la resistencia está focalizada en sector occidente de la RM� Gentileza de Grupo Chileno de Estudio de Susceptibilidad a Antimicrobianos. Santa Cruz 2009

PNC AD PNC Pd CTX AD CTX Pd

Resistnte 3 2 0 0

Intermedio 0 0 1 0

Sensible 10 5 12 7

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Susceptibilidad de S.pneumoniae invasivo meníngeo en 13 cepasadultos y 7

pediátricas en 10 centros, año 2008

Resistnte

Intermedio

Sensible

Vancomicina en el banquillo

Escenario pediátrico Escenario adultos

% resistencia a PNC 30% 5%

% resistencia cruzada a Cef 3aG

25% 25%

Frecuencia R cada 100 casos de MBA por neumococo

R a PNC 30 5

R a Cef 3a G 8 1

Vancomicina no se justifica como parte de terapia empírica en escenarios con baja prevalencia de neumococos resistentes a PNC

Vancomicina como una tendencia terapéutica

MBA

Pediatría Adultos

Posibilidad de cepas con Rcruzada a PNC y cefalosporinas

Tendencia al uso de vancomicinaen forma empírica inicial

Baja probabilidad de Rcruzada a PNC y cefalosporinas

“copia” del modelo pediátrico

Cefalosporinas versus antimicrobianos convencionales en el manejo de MBAPrasad K et al, Cochrane Database Syst Rev. 2004;(2):CD001832.)

� No hay diferencias

� Puede seleccionar por costo

CloranfenicolUn protagonista olvidado

� Compuesto bactericida sobre los agentes más frecuentes de MBA� neumococo� meningococo� H. influenzae

� Compuesto histórico� Meta-análisis indica que tratamientos con ampicilina + CAF son

equivalentes en eficacia a tratamiento con cefalosporinas de 3aG� Desapareció por ausencia de marketing.

Por ahora en MBA en adultos

� Terapia empírica con cefalosporinas 3ª G a dosis ¨neurológicas¨ (doble dosis)

� Cefalosporinas de 1ª y 2ª G no tienen penetración adecuada a SNC

� De-escalar a PNC si agente es susceptible � Meningococo� Neumococo susceptible

� Mantener cefalosporina de 3ª G si es resistente a PNC y no tiene resistencia cruzada a este compuesto

� Pregunte por la tendencia en susceptibilidad a PNC en neumococos

Corticoides en el manejo de MBA

� El uso de dexametasona (10 mg c/6h ev por 4 días), permite una reducción en la morbilidad y mortalidad de pacientes con MBA cuando se administra antes o junto a la primera dosis del antibiótico

� Su uso no está en cuestionamiento a diferencia del tratamiento con corticoides en la población infantil

Steroids in adults with acute bacterial meningitis: a systematic review. Van de Beek D, et al. Lancet Infect Dis 2004; 4:139-43

Trabajos analizados 5

Pacientes 623

Por neumococo 234

Por meningococo 232

Otros agentes 127

Agente desconocido 30

Reducción global mortalidad como RR 0,6 (0,4-0,8

Reducción global secuelas neurológicas como RR 0,6 (0,4-1,0)

Reducción letalidad por neumococo -21%

Reducción letalidad por meningococo Tendencia

Reducción secuelas por meningococo Tendencia

Meningococo

� Tratamientos acortados para meningitis meningocócica en pacientes adultos� PNC G ≥ 12 MU/día por 3 días

� No asociados a recaída

� Letalidad habitual (≤ 7%) y observada en primeros días de tratamiento

� Ensayos sin cepas resistentes presentes� Claro contraste con terapia para neumococo (10-14

días)

Tratamiento acortado con PNC G ev como norma en enfermedad meningocócicaEllis-Pegler et al, CID 2003; 37:658-62

� Hospital de Auckland, Nueva Zelandia� 30 años con PNC por 4-5 días� 3 días desde 1998 luego de publicar resultados

Terapia infecciones por Listeria en el SNCMylonakis et al, Medicine (Baltimore)1998; 98:313-36Moellering et al, Antimicrob Agents Chemother 1972; 1:30-34

� Sospechar en

� Inmunosuprimidos

� Edades extremas� Mujeres embarazadas

� OH

� Ampicilina o PNC en altas dosis por vía ev. � Se agrega a terapia empírica con cefalosporinas de 3ª G

� Combinación con aminoglucósidos

� Tolerancia ante PNC/Ampicilina� Menor mortalidad y recaída en series de pacientes con AMG

asociados que sin AMG� Cotrimoxazol ev o Linezolid en pacientes alérgicos a PNC

� Duración tratamiento � > 14 días con AMG (por 7 a 10 días) para evitar recaídas y esterilizar LCR� Duración prolongada en caso abscesos (5-6 semanas ) con o sin cirugía

Tolerancia en Listeria monocytogenesMoellering et al, Antimicrob Agents Chemother 1972; 1:30-34

� Descrito para beta-lactámicos y aminoglucósidos

� Fácil inhibir pero difícil matar

� Dificultad esterilizar LCR y riesgo de recaída

� Relación CBM/CIM > 32� No viene informado en el

antibiograma � Solución: otra familia,

combinación sinérgica

Proteína C activada recombinante (Drotrecogin alfa activado o Xigris®)Vincent et al. Crit Care 2005; 9:331-43

� Producto fibrinolítico natural que disminuye riesgo de trombosis� Reduce mortalidad global en un 6% en pacientes adultos con

sepsis grave (3 órganos en disfunción o score APACHE ≥ 25)� Aumenta riesgo de sangrado� Uso en pacientes con MBA podría ser problemático por mayor

riesgo de hemorragia (diferencias significativas).� En comparación a pacientes sin infección del SNC, el uso de

este compuesto se asoció a un incremento en el riesgo de HIC, especialmente en > 60 con HTA

Con meningitis, púrpura o enfermedad meningocócica

Sin meningitis, púrpura o enfermedad meningocócica

Mortalidad a 28 d 19,0% 25,5%

Hemorragia grave 6,1% 5,8%

Hemorragia intracraneal 4,3% 1,0%

Factores pronósticos en encefalitis herpética

� Gravedad inicial (Glasgow ≤ 6 vs. > 6)� Edad > 30 años� Retraso inicio tratamiento (< o > 3-4 días).

� Único factor posible de modificar� Implica necesidad de un alto grado de sospecha con estudio

inmediato por PCR e inicio empírico de terapia� No espere a que aparezca daño en RNM o imágenes o tenga

un EEG compatible

McGrath N J, et al. Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 63:321-26

Distribución de secuelas o muerte al egreso respecto a duración enfermedad antes del inicio del tratamiento en 14 pacientes con encefalitis herpética. Rev Chil Infectol 2005; 22:38-46

Condición al egreso

Días de enfermedad hasta inicio tratamiento

Muerte o secuela neurológica

Sin alteraciones Total

≤≤≤≤ 3 días 0 5 5> 3 días 7 2 9Total 7 7 14

p=0,01 por prueba bilateral de Fisher; * excluye un caso de los del cual no se tiene antecedentes sobre duración de los síntomas antes del ingreso

¿Corticoides en encefalitis herpética?

Factor predictor desenlace a 3 meses

Unidad OR (IC95) p

Edad +1 1,088 (1,02-1,16) 0,006

GCS modificado al inicio ACV 1 punto 1,452 (1,08-1,95) 0,014

No uso corticoides 8,964 (1,13-70.99) 0,038

� Estudio retrospectivo� Caso control� 45 casos� Análisis multivariado� Utilidad en el uso de

corticoides

Tratamiento antiviral en encefalitis o meningitis herpética

Condición Tratamiento específicoEncefalitis por HSV 1 o 2

Aciclovir 10mg/Kg/8h ev por 14 días Ensayo randomizado controlado*Sin tratamiento 70% letalidad

Vidarabine 54% letalidad

ACV 19% letalidad Droga de elección

Meningitis por HSV 1 o 2

No requiere tratamiento

*Whitley RJ et al. N Eng J Med 1986; 314:144-9