revisión de la eficacia y seguridad
TRANSCRIPT
Febrero 2021
Imiglucerasa:
Revisión de la Eficacia y
Seguridad
Elaborado por: Catalina Orozco González
Epidemióloga- Analista Gestión Conocimiento
Revisado por:
Natalia A. Duque Zapata Epidemióloga- Coordinadora Gestión Conocimiento
Informe
Técnico -
Científico
Imiglucerasa: Revisión de la Eficacia y Seguridad
©Unidad Gestión del Conocimiento – febrero 2021 2
Contenido
Introducción ............................................................................................................. 3
Imiglucerasa (Cerezyme®) ...................................................................................... 7
Análogo Imiglucerasa ............................................................................................ 21
Conclusiones ......................................................................................................... 25
Recomendaciones ................................................................................................. 26
Referencias Bibliográficas ..................................................................................... 27
Imiglucerasa: Revisión de la Eficacia y Seguridad
©Unidad Gestión del Conocimiento – febrero 2021 3
Introducción
La Enfermedad de Gaucher (EG) es un trastorno lisosómico que se hereda de
manera autosómica recesiva, con una prevalencia estimada de 1 en 57,000
nacimientos. Es causada por mutaciones en el gen GBA1 que codifica la
glucocerebrosidasa ácida; la actividad reducida de esta enzima conduce a una
acumulación de glucosilceramida, principalmente en el compartimento lisosómico
de los macrófagos (dando lugar a las llamadas "células de Gaucher"), esta
acumulación de glucosilceramida y esfingolípidos relacionados se asocia con
enfermedad multisistémica y diversas manifestaciones clínicas. La enfermedad de
Gaucher se ha dividido clásicamente en tres tipos principales: EG tipo 1 (EGT1) es
más común en poblaciones de ascendencia europea y judíos en los que representa
hasta el 95% de los pacientes con enfermedad de Gaucher, se caracteriza
principalmente por manifestaciones viscerales, los signos y síntomas incluyen
esplenomegalia, hepatomegalia, trombocitopenia, anemia, enfermedad ósea y
fatiga. En los tipos 2 y 3 hay manifestaciones neurológicas que van desde un
deterioro neurológico rápidamente progresivo en el tipo 2 que conduce a la muerte
en los primeros años de vida, hasta un fenotipo neurológico más leve como es el
caso del tipo 3 (1–5).
Existen dos enfoques de tratamiento: 1) terapia de reemplazo enzimático (TRE)
intravenosa que usa β-glucosidasa ácida recombinante humana y 2) terapia de
reducción de sustrato (TRS) oral. La TRE aumenta la capacidad de los macrófagos
para descomponer el sustrato. Actualmente, hay tres terapias enzimáticas
disponibles para el tratamiento de la EGT1: Imiglucerasa (Cerezyme®, Sanofi
Genzyme, disponible por primera vez en 1994, producida en una línea celular de
ovario de hámster chino), velaglucerasa alfa (VPRIV®, Shire Pharmaceuticals,
disponible por primera vez en 2010, producido en una línea celular de fibroblasto
humano), y taliglucerasa alfa (Elelyso®, Pfizer / Protalix, disponible por primera vez
en 2012, producido en una línea celular de zanahoria modificada genéticamente),
que estuvo disponible durante un período de escasez de imiglucerasa (2009-2011),
pero no obtuvo una autorización de comercialización en todos los países. Además
de sus diferentes plataformas de producción, estos productos de β-glucosidasa
Imiglucerasa: Revisión de la Eficacia y Seguridad
©Unidad Gestión del Conocimiento – febrero 2021 4
ácida recombinante humana tienen diferencias estructurales menores y, por lo
tanto, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA)
no los considera agentes biosimilares. Las diferencias entre imiglucerasa y
velaglucerasa son mínimas. La taliglucerasa sufre una glicosilación específica,
relacionada con su producción en células vegetales (1–6).
La TRS inhibe selectivamente la glucosilceramida sintasa, lo que ralentiza la
producción de glucosilceramida. Actualmente, hay dos terapias de este tipo
disponibles: miglustat (Zavesca®, Actelion Therapeutics), una terapia de segunda
línea para adultos con EGT1 que no son candidatos para TRE, y eliglustat
(Cerdelga®, Sanofi Genzyme), que fue aprobado en los Estados Unidos en 2014 y
en la Unión Europea en 2015 como tratamiento de primera línea para adultos con
EGT1 que son metabolizadores lentos, intermedios o extensos del CYP2D6 (≈95%
de los pacientes). Los ensayos clínicos de eliglustat en adultos con enfermedad de
Gaucher mostraron mejorías hematológicas, viscerales y esqueléticas en pacientes
sin tratamiento previo y, en pacientes tratados previamente con TRE, el fármaco
mantuvo la estabilidad de la enfermedad (1–5).
Desde 1991, el desarrollo y la disponibilidad de la TRE como modalidad de
tratamiento ha revolucionado el curso natural de la enfermedad en pacientes con
EG. La TRE mejora significativamente la organomegalia, las manifestaciones
hematológicas, las manifestaciones esqueléticas, previene la necrosis avascular y
revierte el retraso del crecimiento en la EGT1, sin embargo, en el contexto de
síntomas neurológicos progresivos como convulsiones y/o neuro regresión, no se
recomienda la TRE, dado que esta no atraviesa la barrera hematoencefálica (1–4).
Los estudios sobre la efectividad de TRE/TRS tradicionalmente utilizan las
concentraciones de hemoglobina, recuento de plaquetas, reducción de los
volúmenes del bazo y del hígado y parámetros de la enfermedad ósea como
medidas de resultado primarias. Con el seguimiento a largo plazo del tratamiento,
se ha evidenciado que los objetivos terapéuticos tradicionales no abordan los
resultados de la enfermedad a largo plazo como las enfermedades asociadas (como
enfermedad esquelética residual, gammapatía monoclonal de significado
Imiglucerasa: Revisión de la Eficacia y Seguridad
©Unidad Gestión del Conocimiento – febrero 2021 5
indeterminado (GMSI) y ciertos tipos de cáncer como mieloma múltiple, hipertensión
pulmonar, enfermedad de Parkinson y síndrome metabólico). En los últimos años,
los efectos beneficiosos de los tratamientos sobre las manifestaciones iniciales de
la enfermedad han dado como resultado un fenotipo modificado y un cambio de
enfoque hacia aquellos elementos de la enfermedad que son relativamente
refractarios a intervenciones específicas y complicaciones o comorbilidades.
Estudios preliminares indican que el riesgo de enfermedad esquelética o incluso
mieloma múltiple puede reducirse o incluso prevenirse con el inicio temprano de
TRE o TRS, mientras que para otras complicaciones o enfermedades asociadas la
relación con la intervención terapéutica no siempre podrá prevenirse (1–4).
Criterios para inicio de TRE: Debe iniciarse en todos los pacientes sintomáticos con
una o más de las siguientes características:
o Ganancia de peso y talla debajo del percentil 5 de edad después de excluir
otras causas
o Espleno y hepatomegalia que causa malestar mecánico o infartos esplénicos
o Citopenia severa (bicitopenia al menos):
o Hemoglobina <8 mg/dL debido a la EG y no a otras causas
o Recuento de plaquetas <60.000 /µL
o Recuento de leucocitos <3.000 /mm3
o Enfermedad ósea sintomática (dolor óseo, crisis ósea) o enfermedad ósea
activa (osteopenia, fracturas, infiltración medular, osteonecrosis)
o Esplenectomía previa (los antecedentes de esplenectomía son un marcador
de la gravedad de la enfermedad y estos pacientes tienen un alto riesgo de
necrosis avascular y osteonecrosis)
o Afectación pulmonar sintomática (evidencia de hipertensión pulmonar en la
ecocardiografía 2D o evidencia de enfermedad pulmonar infiltrativa en la
tomografía de tórax) (1,2,4).
Imiglucerasa: Revisión de la Eficacia y Seguridad
©Unidad Gestión del Conocimiento – febrero 2021 6
En general, dada la naturaleza multisistémica de la enfermedad, las metas
terapéuticas deben encaminarse a la restauración de los valores normales, la
prevención de complicaciones y la eliminación o reducción de los signos y síntomas
(anemia, tendencia hemorrágica, enfermedad ósea, afectación del hígado y el bazo
y las complicaciones pulmonares), además de la mejoría de la calidad de vida,
reducción de la fatiga y participación normal en las actividades escolares y laborales
deben considerarse dentro de los objetivos terapéuticos (1,2,4).
La TRE se administra por vía intravenosa. La dosis y la frecuencia de administración
varían según el país y con ajustes individuales de dosis. Para niños y “adultos en
riesgo”, se ha recomendado una dosis inicial de 60 U/kg cada dos semanas.
Después de lograr los objetivos terapéuticos, podría reducirse a no menos de 30
U/kg cada dos semanas para prevenir el empeoramiento de la afectación
esquelética durante la terapia de mantenimiento a largo plazo. Algunos estudios han
reportado buenos resultados con protocolos de dosis baja y alta frecuencia, que
consisten en 15-30 U/kg/mes administrados en tres dosis semanales. Dosis totales
más pequeñas pueden reducir el coste de la terapia y pueden considerarse para
pacientes con EGT1 estable; sin embargo, 15 U/kg cada dos semanas o dosis más
bajas pueden comprometer la respuesta esquelética en algunos pacientes (1–3).
Hasta principios de la década de 1990, cuando se introdujo la TRE como la primera
terapia específica, solo se disponía de fármacos sintomáticos para el tratamiento de
la EG. Con el apoyo de estudios observacionales a gran escala y los esfuerzos del
International Collaborative Gaucher Group (ICGG), que estableció un registro de EG
en 1991, se demostró que la TRE mejora notablemente las manifestaciones
viscerales y hematológicas en la EG, con cambios saludables que a menudo se
observan después de solo unas pocas infusiones, además también se refleja en
mejoría en la calidad de vida informada por los pacientes, en comparación con los
pacientes que padecen otras enfermedades metabólicas crónicas (1–4).
La TRE tiene algunas desventajas, incluyendo que la fabricación es costosa y las
infusiones intravenosas pueden ser incómodas. Las infusiones de fármacos,
generalmente administradas cada 2 a 4 semanas, pueden ser dolorosas para
Imiglucerasa: Revisión de la Eficacia y Seguridad
©Unidad Gestión del Conocimiento – febrero 2021 7
algunos pacientes y pueden hacer que los pacientes dependan innecesariamente
de los servicios hospitalarios, además, los niños pequeños pueden desarrollar
miedo a las agujas y aversión al tratamiento, lo que impactaría la adherencia. En
países subdesarrollados, con dificultades en sus sistemas de salud, la infusión
intravenosa puede constituir un procedimiento complicado, particularmente cuando
no se dispone del equipo apropiado para la administración de medicamentos en
circunstancias seguras en los servicios de salud pública (7).
Los compuestos terapéuticos capaces de ingresar de manera segura al cerebro y
al sistema nervioso atravesando la barrera hematoencefálica como la TRS ofrecen
un beneficio adicional y podrían revolucionar el campo del tratamiento de la EG (7).
Imiglucerasa (Cerezyme®)
Grupo farmacoterapéutico: Enzimas-imiglucerasa (β-glucocerebrosidasa
recombinante dirigida a macrófagos), código ATC: A16AB02.
En Colombia, de acuerdo al Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y
Alimentos (INVIMA) tiene indicación para el uso como TRE a largo plazo en
pacientes con un diagnóstico confirmado de enfermedad de Gaucher no
neuropática Tipo 1 o neuropática crónica Tipo 3 que presentan manifestaciones no
neurológicas clínicamente importantes de la enfermedad. Las manifestaciones no
neurológicas de la enfermedad de Gaucher incluyen una o más de las siguientes
afecciones:
• Anemia tras exclusión de otras causas, tales como déficit de hierro
• Trombocitopenia
• Enfermedad ósea tras exclusión de otras causas, tales como déficit de
vitamina D
• Hepatomegalia o esplenomegalia (8).
Presentación: vial polvo liofilizado de 200 U/5 ml y de 400 U/5.
Imiglucerasa: Revisión de la Eficacia y Seguridad
©Unidad Gestión del Conocimiento – febrero 2021 8
Posología: Debido a la heterogeneidad y naturaleza multisistémica de la
enfermedad de Gaucher, la dosificación debe ser individualizada para cada
paciente, basándose en una evaluación completa de todas las manifestaciones
clínicas de la enfermedad. Una vez que, la respuesta de un paciente para todas las
manifestaciones clínicas relevantes estén bien establecidas, puede ajustarse la
posología y frecuencia de administración con el objetivo de mantener los parámetros
óptimos ya alcanzados para todas las manifestaciones clínicas o mejorar
adicionalmente aquellos parámetros clínicos que aún no se han normalizado (8).
Se ha demostrado la eficacia de varios regímenes de dosificación con respecto a
algunas o todas las manifestaciones no neurológicas de la enfermedad. Dosis
iniciales de 60 UI/kg de peso corporal una vez cada dos semanas han conseguido
una mejora de los parámetros hematológicos y viscerales en 6 meses de tratamiento
y el empleo continuado ha detenido la progresión de la afectación ósea o la ha
mejorado. La administración de dosis tan bajas como 15 UI/kg de peso corporal una
vez cada dos semanas ha demostrado que mejora la organomegalia y los
parámetros hematológicos, pero no los óseos. La frecuencia de perfusión habitual
es de una vez cada dos semanas; esta es la frecuencia de perfusión para la que se
dispone de más datos (8).
No es necesaria una dosis de ajuste para la población pediátrica (8).
Forma de administración: Tras la reconstitución y dilución, el preparado se
administra mediante perfusión intravenosa. En las perfusiones iniciales,
imiglucerasa debe administrarse a una velocidad que no exceda de 0,5 unidades
por kg de peso corporal por minuto. En administraciones sucesivas, la velocidad de
perfusión puede incrementarse, pero no debe exceder de 1 unidad por kg de peso
corporal por minuto. Puede valorarse realizar la perfusión de imiglucerasa en el
domicilio de los pacientes que lleven algunos meses tolerando bien las infusión,
pero en caso de reacción relacionada, la próxima se deberá realizar en un entorno
clínico (8).
Imiglucerasa: Revisión de la Eficacia y Seguridad
©Unidad Gestión del Conocimiento – febrero 2021 9
Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los
excipientes incluidos (8).
Advertencias y precauciones de empleo:
• Hipersensibilidad: durante el primer año de tratamiento, se forman anticuerpos
IgG frente a imiglucerasa en aproximadamente el 15% de pacientes tratados.
Parece que la formación de anticuerpos IgG es más probable dentro de los 6
meses iniciales de tratamiento, siendo rara la formación de anticuerpos frente a
imiglucerasa después de 12 meses de tratamiento. Se recomienda vigilar
periódicamente a los pacientes en quienes se sospecha que existe una
disminución de la respuesta al tratamiento para determinar si se produce
formación de anticuerpos IgG frente a la imiglucerasa (8).
• Sodio: Este medicamento contiene 280 mg de sodio por vial equivalente a 14%
de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un
adulto. Este medicamento contiene sodio y se administra mediante una solución
intravenosa de cloruro de sodio al 0,9 %, lo que debe ser tenido en cuenta en
pacientes con dietas pobres en sodio (8).
• Embarazo y lactancia: aunque la experiencia es limitada, se sugiere que el uso
de imiglucerasa es beneficiosa para para controlar la enfermedad de Gaucher
subyacente durante el embarazo, algunos datos reportan que no causa
toxicidad para el feto, siempre con una evaluación previa riesgo beneficio (8).
Reacciones adversas: La mayoría de los eventos adversos notificados son leves
e incluyen náuseas, vómitos, fiebre, erupción cutánea, dolor de cabeza, dispepsia,
diarrea, dolor de cabeza y mareos. Las reacciones locales en el lugar de la infusión
pueden incluir picazón, hinchazón y malestar. Se han informado reacciones
anafilácticas en casos raros. El tratamiento de las reacciones relacionadas con la
perfusión incluye detener la perfusión temporalmente y administrar antihistamínicos
y/o antipiréticos. En tales casos, la perfusión se puede reiniciar lentamente después
de que se estabilice la reacción relacionada con la perfusión. Las reacciones graves
pueden necesitar tratamiento con esteroides (1,2,8).
Imiglucerasa: Revisión de la Eficacia y Seguridad
©Unidad Gestión del Conocimiento – febrero 2021 10
Revisión de terapia de reemplazo enzimático para enfermedad de Gaucher
En esta revisión sistemática realizada por E. Shemesh y col., reporto que en los 6
estudios incluidos (234 pacientes) se reportaron eventos adversos. En el estudio de
Grabowski (alglucerasa versus imiglucerasa, 1995), tres participantes (poco claro
en el artículo en qué grupo) informaron mareos, prurito o una erupción, pero no se
requirió la interrupción de la intervención (6).
En el estudio de Ben Turkia, et al. (imiglucerasa versus velaglucerasa alfa, 2013),
ocurrieron tres eventos adversos graves en los participantes que recibieron
velaglucerasa alfa (dermatitis alérgica, tiempo de trombina parcial activada
extensamente prolongado y, en un niño sin antecedentes neurológicos previos,
convulsiones tónico-clónicas generalizadas de 15 minutos, inmediatamente
después de una infusión). Todos se consideraron no relacionados con el
tratamiento. Se informaron frecuencias similares de eventos adversos relacionados
con el fármaco (la mayoría relacionados con la infusión) para los dos TRE (8 de 17
participantes en el grupo de velaglucerasa; 6 de 17 participantes en el grupo de
imiglucerasa). Un participante de imiglucerasa retiró su consentimiento debido a
múltiples reacciones infusionales (6).
En el estudio de Kishnani et al. (imiglucerasa, 2009), ocurrieron 18 eventos adversos
graves (13 en los 33 participantes en el grupo de infusión una vez cada dos
semanas; 5 en los 62 participantes en el grupo de infusión una vez cada cuatro
semanas). Ninguno fue calificado por los investigadores como relacionado con la
infusión. La fatiga, la disminución de la concentración de hemoglobina, la
disminución del recuento de plaquetas y el aumento de la esplenomegalia (todos
asociados con el empeoramiento o la progresión de la enfermedad) fueron más
frecuentes en el grupo infundido cada cuatro semanas (6).
Cuando se analizaron los participantes sin tratamiento previo (naive) con relación a
la concentración de hemoglobina (Hb) y conteo de plaquetas, no se observaron
diferencias significativas a los nueve meses al comparar: imiglucerasa vs
alglucerasa a 60 U/kg cada dos semanas; tampoco al comparar entre la
Imiglucerasa: Revisión de la Eficacia y Seguridad
©Unidad Gestión del Conocimiento – febrero 2021 11
imiglucerasa 60 U/kg vs velaglucerasa alfa 60 U/kg, incluso cuando los participantes
con antecedentes de esplenectomía se excluyeron del análisis. Al comparar
taliglucerasa alfa a 30 U/kg con un régimen de 60 U/kg (ambos aproximadamente
cada dos semanas), a los nueve meses, tampoco hubo diferencias estadísticamente
significativas. Para la velaglucerasa alfa, a los 12 meses, no hubo diferencias
significativas en el resultado de Hb entre las dosis de 45 U/kg y 60 U/kg cada dos
semanas, incluso después de la exclusión de dos participantes sin EG que se
incluyeron por error (6).
No se observaron diferencias claras en la respuesta del volumen hepático ni
esplénico entre las diferentes preparaciones de TRE disponibles en los participantes
sin tratamiento previo ni hubo ninguna ventaja de alguna molécula frente a otra (6).
Revisión sistemática de eficacia clínica de la imiglucerasa frente al eliglustat
en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1
El objetivo de este estudio fue comparar la eficacia de Imiglucerasa vs Eliglustat en
el tratamiento de pacientes con EG tipo 1. De 2979 estudios (1788 de PubMed, 84
de Cochrane Library, 462 de Web of Science [Instituto de Información Científica],
561 de Embase y 67 de Scopus), 23 fueron calificados para la revisión en el primer
paso. Sin embargo, en el segundo paso, se excluyeron veinte estudios más según
los criterios de exclusión. Finalmente, tres estudios fueron reconocidos por cumplir
con los criterios de inclusión; dos ensayos clínicos aleatorizados y un estudio de
cohorte retrospectivo (9).
Eliglustat (cápsula de gelatina dura, 100 mg de tartrato de Eliglustat equivalente a
84 mg de Eliglustat) minimiza la acumulación de material en exceso inhibiendo la
síntesis de material. Las ventajas más importantes de la TRS son su administración
oral, que atraviesa más fácilmente la barrera hematoencefálica y llega a otros
órganos (9).
Las pruebas de la eficacia de TRE y TRS en la EG son inusualmente escasas. El
reciente desarrollo de nuevos productos como Eliglustat, como alternativa a la
Imiglucerasa: Revisión de la Eficacia y Seguridad
©Unidad Gestión del Conocimiento – febrero 2021 12
imiglucerasa, despierta curiosidad sobre los beneficios biológicos y el ahorro de
costos de la misma (9).
Los resultados primarios incluyeron la concentración de hemoglobina, el recuento
de plaquetas, el tamaño del hígado y del bazo. Los resultados secundarios fueron
los efectos secundarios inmunológicos de los medicamentos y las complicaciones
óseas (9).
Eficacia
Los resultados mostraron que no existe una diferencia significativa entre los dos
medicamentos en términos de aumentar el nivel de hemoglobina, el recuento de
plaquetas y la reducción del tamaño del hígado y el bazo. En el estudio de Cox et
al., la reducción del tamaño del hígado y el bazo fue la misma en los pacientes
tratados con Eliglustat que en los tratados con Imiglucerasa. La densidad mineral
ósea media estuvo en el rango normal y se mantuvo; las puntuaciones medias de
carga de la médula ósea mostraron una infiltración moderada de la médula
hematopoyética y también se mantuvieron (9).
En el ensayo ENCORE que duró 12 meses, Pleat et al., encontraron que Eliglustat
no era inferior a Imiglucerasa en el mantenimiento de la estabilidad en pacientes
adultos que habían alcanzado la estabilidad mediante la administración de
Imiglucerasa o Velaglucerasa. En este análisis post hoc se estudió la seguridad y
eficacia de Velaglucerasa en 30 pacientes. Los pacientes se dividieron
aleatoriamente en dos grupos; Eliglustat (n = 22) o Imiglucerasa (n = 8). En este
estudio, el 90% de los pacientes que cambiaron a Eliglustat y el 88% de los
individuos que cambiaron a Imiglucerasa mostraron un nivel de hemoglobina
estable, recuento de plaquetas, así como tamaño del hígado y el bazo. Los
resultados mostraron que las puntuaciones medias de la densidad mineral ósea
basal para la columna lumbar y el fémur estaban en el rango normal. Asimismo, las
puntuaciones medias de carga de la médula ósea estuvieron en el rango de
infiltración moderada. Los pacientes que pasaron de Velaglucerasa alfa a Eliglustat
tuvieron medidas óseas estables después de 12 meses (9).
Imiglucerasa: Revisión de la Eficacia y Seguridad
©Unidad Gestión del Conocimiento – febrero 2021 13
Seguridad
Los eventos adversos más comunes fueron diarrea, artralgia, fatiga y dolor de
cabeza. El análisis de electrocardiograma no mostró ningún efecto significativo de
Eliglustat sobre la frecuencia cardíaca o la repolarización cardíaca. Eliglustat tuvo
un efecto de 2 a 3 ms (límite superior del intervalo de confianza del 90% 4,8 ms)
sobre la despolarización cardíaca (duración del QRS), que no dependió del tiempo
ni de la dosis, y solo fue mayor que el de la imiglucerasa. También se reportaron
cuatro eventos adversos graves que incluyen apendicitis, síncope, colitis isquémica
y leiomioma uterino. Todos los eventos adversos se consideraron no relacionados
con el tratamiento y ninguno resultó en el retiro del estudio (9).
Todos los estudios seleccionados han concluido que Imiglucerasa y Eliglustat son
iguales en términos de su efecto sobre el nivel de hemoglobina, el recuento de
plaquetas y el tamaño del hígado y el bazo. Una revisión narrativa de Belmatoug et
al, de 2016 mostró que Eliglustat es eficaz en la síntesis ósea, mientras que
Imiglucerasa tiene un pequeño papel en la síntesis ósea. Además, se encontró que
no hay diferencia entre Imiglucerasa y Eliglustat en términos de su efecto sobre el
nivel de hemoglobina, el recuento de plaquetas, así como el tamaño del hígado y el
bazo, que concuerda con los hallazgos del presente estudio (9).
Los productos de TRS tienen algunas ventajas que pueden hacerlos superiores a la
TRE como minimizar la acumulación de material en exceso al inhibir la síntesis de
material; la mayor ventaja es su administración oral, lo que facilita cruzar la barrera
hematoencefálica y llegar a otros órganos, además el efecto de Eliglustat sobre el
metabolismo óseo es otra ventaja de este sobre la Imiglucerasa (9).
Para predecir el estado del metabolizador CYP2D6 y para encontrar la dosis
adecuada de Eliglustat, la determinación del genotipo CYP2D6 mediante el análisis
de una muestra de sangre en un laboratorio acreditado a nivel nacional es esencial.
Eliglustat está aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para
pacientes adultos que se predice que serán metabolizadores rápidos, intermedios o
lentos. Eliglustat no está aprobado para pacientes en los que el genotipo CYP2D6
Imiglucerasa: Revisión de la Eficacia y Seguridad
©Unidad Gestión del Conocimiento – febrero 2021 14
indica metabolización ultrarrápida e indeterminada, ya que estos pacientes pueden
no alcanzar las concentraciones adecuadas de Eliglustat para lograr el efecto
terapéutico apropiado. No obstante, Eliglustat interactúa con fármacos
metabolizados por CYP2D6 y no puede utilizarse en pacientes con enfermedades
cardíacas, hepáticas, renales, lactantes, mujeres embarazadas y personas mayores
de 65 años, contrario a Imiglucerasa que no tiene este tipo de restricciones (9).
Hay pocos estudios controlados aleatorios que comparen Imiglucerasa con
Eliglustat. Además, tienen un tamaño de muestra insuficiente y un período de
seguimiento corto, e informan resultados terapéuticos inadecuados en personas con
EG tipo 1 que permitan hacer meta- análisis u otro tipo de estudios cuantitativos, sin
embargo, el eliglustat es una terapia alternativa prometedora que se deberá analizar
más a fondo (9).
Imiglucerasa en el tratamiento de la enfermedad de Gaucher tipo 1: una
revisión basada en la evidencia de su lugar en la terapia
La FDA autorizó la alglucerasa e imiglucerasa bajo la Ley de Medicamentos
Huérfanos en 1983. Esta aprobación fue seguida por una vigilancia posterior a la
aprobación que condujo a la creación del Grupo Colaborativo Internacional Gaucher
(ICGG) y un programa de farmacovigilancia. La mayoría de los datos relevantes de
eficacia y seguridad de la TRE se han obtenido de ensayos clínicos y registros de
Gaucher (ICGG y el Registro Francés de Enfermedades de Gaucher) (10).
Resultados de ensayos clínicos en eficacia
Parámetros hematológicos: en pacientes sin tratamiento previo, la hemoglobina y
las plaquetas aumentaron significativamente con la TRE. No se observaron
diferencias significativas en la concentración de hemoglobina y plaquetas a los 9
meses al comparar imiglucerasa y alglucerasa a 60 U/kg semanales y cuando se
administró imiglucerasa a 15 U/kg semanales o 2,5 U/kg tres veces por semana.
Incluso si las plaquetas aumentaron significativamente, esta normalización en
pacientes no esplenectomizados fue menos frecuente que la normalización del nivel
Imiglucerasa: Revisión de la Eficacia y Seguridad
©Unidad Gestión del Conocimiento – febrero 2021 15
de hemoglobina. En los estudios de mantenimiento, no se observaron diferencias
en el nivel de hemoglobina y el recuento de plaquetas cuando se administró
imiglucerasa cada 2 semanas o cada 4 semanas con la misma dosis total (10).
Parámetros viscerales: En pacientes sin tratamiento previo, se observó que el
volumen del hígado y el bazo se redujo después de 9 meses de tratamiento con
imiglucerasa. Los mayores cambios se observaron en pacientes con mayores
volúmenes hepáticos y esplénicos al inicio de la TRE. En algunos casos, esta
disminución también se observó con dosis bajas de TRE y se mantuvo cuando la
TRE se infundió cada 4 semanas (10).
Enfermedad ósea: La imiglucerasa tiene un impacto positivo en las manifestaciones
óseas en EGT1, principalmente en la densidad minera ósea, el dolor óseo y la
infiltración de la médula ósea. Sin embargo, el riesgo de eventos óseos no
desaparece por completo a pesar del tratamiento con imiglucerasa (10).
Biomarcadores: la imiglucerasa redujo significativamente todos los biomarcadores
conocidos, en particular la glucosilesfingosina, que parece ser uno de los
biomarcadores más sensibles y específicos (10).
Objetivos terapéuticos: la mayoría de los objetivos terapéuticos se alcanzaron con
imiglucerasa, incluso en dosis bajas también se logró alcanzar los objetivos
hematológicos y viscerales (10).
Crecimiento: la imiglucerasa tiene un efecto correctivo importante en la altura (10).
Calidad de vida: La imiglucerasa tuvo un impacto positivo significativo en la calidad
de vida relacionada con salud de los pacientes con EGT1, especialmente en
pacientes con enfermedad esquelética (10).
Seguridad y tolerabilidad
Los eventos adversos considerados relacionados con la imiglucerasa fueron
generalmente de leves a moderados; los que se observaron con mayor frecuencia
fueron escalofríos, pirexia, prurito, erupciones cutáneas, urticaria y disnea. Entre
1994 y 2004, solo tres pacientes necesitaron interrumpir el tratamiento debido a
Imiglucerasa: Revisión de la Eficacia y Seguridad
©Unidad Gestión del Conocimiento – febrero 2021 16
reacciones a la infusión. Los efectos secundarios relacionados con la infusión se
manejaron reduciendo la velocidad de infusión o el tratamiento previo con
antihistamínicos. La respuesta terapéutica disminuida no fue evidente en pacientes
con anticuerpos positivos. Se ha reportado dolor de tipo artrítico en las pequeñas
articulaciones de las manos y/o pies después del inicio del tratamiento con
imiglucerasa. No se ha establecido ningún vínculo entre la imiglucerasa y la
hipertensión pulmonar (10).
Los estudios de cambio y de no inferioridad que compararon imiglucerasa y otras
TRE como velaglucerasa y taliglucerasa confirmaron que la imiglucerasa se tolera
bien. Esta excelente tolerancia ha permitido que la terapia domiciliaria en muchos
países mejore la calidad de vida de los pacientes (10).
Embarazo: La imiglucerasa ha sido asignada a la categoría C de embarazo por la
FDA. La experiencia limitada de 150 resultados de embarazos sugiere que el uso
de imiglucerasa es beneficioso para controlar la EG subyacente en el embarazo. Se
debe advertir a las mujeres sin tratamiento previo que consideren comenzar la
terapia antes de la concepción para lograr una salud óptima. En mujeres que reciben
imiglucerasa, se debe considerar la continuación del tratamiento durante el
embarazo. Es necesario un estrecho seguimiento del embarazo y las
manifestaciones clínicas de la EG. No se han publicado informes sobre la excreción
de imiglucerasa en la leche materna humana y sobre sus efectos en el lactante. Un
informe de caso mencionó que se descubrió que una pequeña cantidad de
imiglucerasa se excreta en la leche materna humana, pero solo en la primera leche
producida después de la infusión (10).
Subanálisis del ensayo eliglustat ENCORE: La estabilidad se mantiene en
adultos con enfermedad de Gaucher tipo 1 que pasaron de velaglucerasa alfa
a eliglustat o imiglucerasa
Con hasta cinco opciones terapéuticas para la enfermedad de Gaucher, es
importante que los médicos comprendan las posibles implicaciones de cambiar de
Imiglucerasa: Revisión de la Eficacia y Seguridad
©Unidad Gestión del Conocimiento – febrero 2021 17
un tratamiento a otro. Varios estudios de cambio han evaluado el resultado del
cambio de imiglucerasa (el estándar histórico de atención) a velaglucerasa alfa,
taliglucerasa alfa o miglustat. El estudio eliglustat ENCORE (NCT00943111,
patrocinado por Sanofi Genzyme) evaluó el resultado de los pacientes que
cambiaron de la terapia enzimática (imiglucerasa o velaglucerasa alfa) a eliglustat
(5).
El ensayo ENCORE de 12 meses (NCT00943111) encontró que eliglustat no era
inferior a la imiglucerasa para mantener la estabilidad en pacientes adultos con
Gaucher estabilizados previamente después de ≥3 años de terapia enzimática
(imiglucerasa o velaglucerasa alfa). Este análisis post-hoc examinó la seguridad y
la eficacia en los 30 pacientes ENCORE que estaban recibiendo velaglucerasa alfa
al ingresar al estudio y fueron aleatorizados a eliglustat (n = 22) o imiglucerasa (n =
8). La eficacia y seguridad en pacientes con transición de velaglucerasa alfa fueron
consistentes con la población total del ensayo ENCORE; el 90% de los pacientes
cambiaron a eliglustat y el 88% de los pacientes que cambiaron a imiglucerasa
alcanzaron el criterio de valoración compuesto (concentración estable de
hemoglobina, recuento de plaquetas, volumen del bazo y volumen del hígado). La
estabilidad clínica se mantuvo durante 12 meses en pacientes con EG tipo 1 en el
ensayo ENCORE que cambiaron de velaglucerasa alfa a eliglustat o imiglucerasa.
El análisis principal de este estudio controlado con imiglucerasa encontró que
eliglustat no era inferior a la imiglucerasa para mantener la estabilidad clínica
durante 12 meses (5).
Resultados hematológicos, viscerales y de crecimiento a largo plazo en niños
con enfermedad de Gaucher tipo 3 tratados con imiglucerasa en el Registro
Gaucher del Grupo Colaborativo Internacional Gaucher
Ninguna de las terapias disponibles en la actualidad es eficaz para tratar las
manifestaciones de la enfermedad neuronopática. En EG tipo 2, la progresión de la
afectación del sistema nervioso central es abrumadora, con letalidad en la infancia
Imiglucerasa: Revisión de la Eficacia y Seguridad
©Unidad Gestión del Conocimiento – febrero 2021 18
y poco impacto de la TRE. En EG tipo 3, donde la variabilidad fenotípica es amplia
y la progresión de las manifestaciones neurológicas mucho más lenta, la TRE tiene
el potencial de conducir a resultados favorables al aliviar los aspectos viscerales y
hematológicos de la enfermedad y mejorar la calidad de vida. Debido a la rareza de
EG tipo 3, los reportes de eficacia hematológica y visceral de ERT en EG tipo 3 se
han limitado a series pequeñas de un solo centro. Los efectos clínicos a largo plazo
de la imiglucerasa en EG tipo 3 aún no se han evaluado en una gran cohorte
multinacional como el ICGG (11).
En esta gran cohorte multinacional de pacientes pediátricos con EG tipo 3, la TRE
con imiglucerasa brindó un beneficio para salvar y prolongar la vida de los pacientes
con EG tipo 3, lo que sugiere que, con el tratamiento adecuado, muchos de estos
pacientes gravemente afectados pueden llevar una vida productiva y contribuir a la
sociedad (11).
Ambos géneros estuvieron igualmente representados y la mayoría de los pacientes
(87%) tenían bazos intactos. Más de la mitad (57%) de los pacientes fueron
diagnosticados antes de los 2 años de edad (mediana de 1,7 años) y recibieron su
primera infusión de imiglucerasa a una mediana de edad de 2,3 años. La mayoría
de los pacientes comenzaron el tratamiento pronto (mediana de 0,3 años) después
del diagnóstico, aunque el intervalo desde el diagnóstico hasta la primera infusión
osciló entre -0,3 y 12,4 años. La dosis media ponderada en el tiempo (desviación
estándar) quincenal fue de 66,4 (29,12) U/kg con una mediana de 60,0 U/kg (rango
de 12,0 a 240 U/kg). De los 34 países representados en la cohorte, la mayoría de
eran de países europeos (32,4%), Estados Unidos (26,9%) y Egipto (20,9%). Los
pacientes de la región JAPAC (China, India, Japón, Corea, Malasia, Filipinas) y
América Latina representaron el 10,3% y el 5,9% de los pacientes, respectivamente.
Entre los 202 pacientes con datos de genotipo GBA informados, 163 (80,7%) tenían
al menos un alelo L444P, y 122 (60,4%) eran homocigotos para L444P (11).
Resultados hematológicos: Se reportó aumento en los valores de hemoglobina y
plaquetas en el año 1 que se estabilizaron casi a lo normal en el año 5 de
seguimiento en pacientes con y sin esplenectomía. Al inicio del estudio, el 46,7% de
Imiglucerasa: Revisión de la Eficacia y Seguridad
©Unidad Gestión del Conocimiento – febrero 2021 19
los pacientes esplenectomizados se consideraron anémicos, lo que disminuyó al
19,2% en el año 1 y se mantuvo en un 20% o menos hasta el año 5. La proporción
de pacientes no esplenectomizados con la trombocitopenia grave o moderada
disminuyó del 62,7% al inicio del estudio al 9,5% en el año 5 (11).
Resultados viscerales: La proporción de pacientes esplenectomizados y no
esplenectomizados con hepatomegalia grave o moderada disminuyó de manera
constante desde el inicio hasta el año 5. El volumen del bazo disminuyó de manera
constante desde el inicio hasta el año 5 y solo el 27,3% (n= 9) de los pacientes
permanecieron con esplenomegalia grave (11).
Puntuaciones Z de altura basal: Después del tratamiento con imiglucerasa, hubo
una aceleración en el crecimiento (es decir, "recuperación de crecimiento") como lo
demuestra un aumento progresivo en las puntuaciones Z de altura en ambos
grupos, después de 5 años de tratamiento. Las proporciones correspondientes de
pacientes con baja estatura después de 5 años disminuyeron al 24,4% en no
esplenectomizados y 42,9% en esplenectomizados (11).
Supervivencia: El análisis de supervivencia incluyó a 253 pacientes con un total de
2111 pacientes-año de seguimiento. Se notificaron treinta y siete (14,6%) muertes
de pacientes durante hasta 20 años de seguimiento con una duración media de 7,5
años-persona. La edad de muerte osciló entre 0,9 y 29,0 años, con una media (DE)
de 9,5 (6,91) años para pacientes no esplenectomizados (n = 31) y 19,1 (4,18) años
para pacientes esplenectomizados (n = 4); no se especificó la edad de muerte para
n = 2 pacientes. En el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier, la probabilidad de
sobrevivir durante al menos 5 años después de comenzar la TRE fue del 92%. De
manera similar, la probabilidad de sobrevivir 10 años después de iniciar la TRE fue
del 82% y de sobrevivir 20 años después de comenzar la TRE fue del 76% (11).
Este análisis del Registro ICGG evaluó la cohorte multinacional más grande hasta
la fecha de pacientes pediátricos con EG tipo 3 que iniciaron tratamiento con
imiglucerasa antes de los 18 años de edad (N= 253) al inicio del estudio y durante
hasta 5 años, que dio como resultado mejoras rápidas en los parámetros
Imiglucerasa: Revisión de la Eficacia y Seguridad
©Unidad Gestión del Conocimiento – febrero 2021 20
hematológicos, viscerales y de crecimiento entre los pacientes no
esplenectomizados y esplenectomizados durante el primer año de tratamiento y de
forma incremental durante 5 años. Los niveles de hemoglobina y el recuento de
plaquetas aumentaron notablemente, acentuados por una notable disminución en
los porcentajes de pacientes con anemia y trombocitopenia moderada o grave. Los
volúmenes de hígado y bazo disminuyeron al igual que los porcentajes de pacientes
con hepatoesplenomegalia moderada o grave. Las puntuaciones Z ajustadas por
edad y sexo mejoraron, de modo que los valores medios después de 5 años no
fueron más de 1,5 desviaciones estándar por debajo del estándar de referencia de
los centros de control de enfermedades. Estas respuestas al tratamiento son tan
buenas o mejores que los resultados a 5 años informados para pacientes adultos
con EG tipo 1 tratados con imiglucerasa en el Registro ICGG y casi tan buenas
como las respuestas al tratamiento en pacientes pediátricos con EG tipo 1 después
de 8 años de tratamiento con imiglucerasa (11).
Resultados de seguridad y eficacia del cambio de tratamiento con
imiglucerasa a velaglucerasa alfa en pacientes con enfermedad de Gaucher
tipo 1
Treinta y ocho de 40 pacientes (de 9 a 71 años) clínicamente estables en TRE con
imiglucerasa, cambiaron de manera segura a una dosis comparable de
velaglucerasa alfa (unidades/kg) durante un estudio clínico abierto de 12 meses, y
para 10 a 50 meses en un estudio de extensión. Los eventos adversos (EA) más
comunes que se consideraron relacionados con el fármaco en la extensión fueron
fatiga y dolor óseo. No se notificaron acontecimientos adversos graves relacionados
con el fármaco. Ningún EA llevó a la retirada del estudio. A los 24 meses desde el
inicio (semana 0), los pacientes tenían en general parámetros estables de
hemoglobina, plaquetas, bazo, hígado y densidad ósea. No obstante, se permitió el
ajuste de la dosis en función del logro de los objetivos terapéuticos, y 10 pacientes,
incluidos siete pacientes que tenían recuentos de plaquetas <100 x109/ L al inicio,
recibieron al menos un aumento de dosis de 15 U/kg durante la extensión. Se
Imiglucerasa: Revisión de la Eficacia y Seguridad
©Unidad Gestión del Conocimiento – febrero 2021 21
observaron tendencias indicativas de mejora en el recuento de plaquetas y el
volumen del bazo, y niveles decrecientes de biomarcadores de EG, quitotriosidasa
y CCL18. Se observó inmunogenicidad en un paciente positivo para anticuerpos
anti-imiglucerasa al inicio del estudio. Este paciente dio positivo para anticuerpos
anti-velaglucerasa alfa en el estudio, con concentraciones bajas de anticuerpos, y
durante todo el estudio de extensión; sin embargo, el paciente continuó recibiendo
velaglucerasa alfa sin deterioro clínico. En conclusión, los pacientes clínicamente
estables pueden cambiar de imiglucerasa a velaglucerasa alfa y mantener o lograr
buenos resultados terapéuticos (12).
Análogo Imiglucerasa
Ensayo abierto, multicéntrico y de fase 2 para evaluar la seguridad y eficacia
de Abcertin® en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1
La imiglucerasa se considera el prototipo de la TRE en las enfermedades por
almacenamiento lisosómico, y la seguridad y eficacia a largo plazo de la
imiglucerasa ha sido bien validada. Desafortunadamente, el alto costo y la escasez
global de imiglucerasa ha sido problemático para los pacientes y los proveedores
de atención médica. Sin embargo, recientemente se ha desarrollado un análogo de
la enzima humana ß-glucocerebrosidasa, producida por tecnología de ADN
recombinante, el Abcertin® (ISU302, ISU Abxis, Seúl, Corea). Por lo tanto, este
estudio se realizó para evaluar la eficacia y seguridad a corto plazo de Abcertin® en
pacientes con EG tipo 1 que fueron tratados previamente con imiglucerasa (13).
Se examinó un total de seis pacientes con enfermedad de Gaucher no
neuronopática a quienes se les cambio de marca de imiglucerasa de Cerezyme® a
Abcertin®. Los criterios de inclusión para este estudio fueron: 1) pacientes
diagnosticados con EG tipo 1; 2) pacientes que se mantuvieron estables con la
terapia de Cerezyme® y que se mantuvieron con una dosis durante al menos 6
meses antes del cambio; 3) pacientes mayores de 2 años; y 4) mujeres no
embarazadas. Todos estos pacientes se mantuvieron estables tras el tratamiento
Imiglucerasa: Revisión de la Eficacia y Seguridad
©Unidad Gestión del Conocimiento – febrero 2021 22
con imiglucerasa. El tratamiento estable se definió como ausencia de déficits
neurológicos, niveles normales de hemoglobina, recuentos de plaquetas superiores
a 100.000 /μL, densidad mineral ósea normal o en ausencia de deterioro y ausencia
de esplenomegalia o hepatomegalia agravadas. Se excluyó a los pacientes que
presentaban niveles fluctuantes de hemoglobina o plaquetas (al menos seis meses
antes del estudio), hipersensibilidad a la imiglucerasa (Cerezyme®), anemia por
deficiencia de hierro, ácido fólico o vitamina B12 y hallazgos clínicos de EG tipo 2 o
3. También se excluyeron pacientes que recibieron miglustat, factor de crecimiento
de eritrocitos o corticosteroides sistémicos durante los seis meses anteriores al
inicio (13).
Abcertin® (ISU302, ISU Abxis, Seúl, Corea) es una proteína recombinante
producida por células CHO modificadas genéticamente. Abcertin® consta de 497
aminoácidos con dos puentes disulfuro y cuatro sitios de N-glicosilación y N-
glicosilación, junto con una manosa terminal expuesta por digestión de múltiples
pasos. Abcertin® tiene una secuencia de aminoácidos similar a la
glucocerebrosidasa humana con solo una diferencia de aminoácidos (arginina
reemplazada por histidina en el aminoácido 495). La imiglucerasa se produjo en
medio sin suero utilizando tecnología de cultivo celular en suspensión y se purificó
mediante una serie de pasos de cromatografía. Las propiedades estructurales,
fisicoquímicas, inmunológicas y biológicas de la imiglucerasa se han caracterizado
bien tanto in vivo como in vitro (13).
Este estudio fue un ensayo de fase 2 multicéntrico, abierto, para evaluar la
seguridad y eficacia de Abcertin® en pacientes con EG tipo 1 tratados previamente
con Cerezyme®. Abcertin® fue eficaz y bien tolerado en pacientes con EG tipo 1.
Se mantuvieron las concentraciones de hemoglobina y el recuento de plaquetas, los
volúmenes de hígado y bazo, el estado esquelético y la densidad mineral ósea, y
no se produjeron eventos adversos clínicamente significativos en todos los
pacientes (13).
Las relativamente pocas opciones terapéuticas y el alto costo de la TRE representan
un problema inherente para el tratamiento de pacientes con EG tipo 1. La
Imiglucerasa: Revisión de la Eficacia y Seguridad
©Unidad Gestión del Conocimiento – febrero 2021 23
dependencia global de un solo producto como Cerezyme®, es problemática,
particularmente con la reciente escasez de este producto. Aunque la velaglucerasa
alfa y la taliglucerasa alfa se aprobaron para el tratamiento a largo plazo de la
enfermedad de Gaucher en más de 40 países, incluidos los Estados Unidos, los
estados miembros de la Unión Europea e Israel, el Cerezyme® todavía se utiliza en
todo el mundo. El agente reductor de sustrato disponible comercialmente, miglustat
(Zavesca®, Actelion, Pharmaceuticals Ltd), también se usó durante la escasez
global a pesar de la advertencia de su indicación restringida para pacientes que no
desean o no pueden recibir TRE. Sin embargo, la TRE es generalmente más
efectiva y segura que otras opciones terapéuticas (13).
Por lo tanto, recientemente se desarrolló un análogo de la enzima humana ß-
glucocerebrosidasa imuglucerasa, Abcertin®, para reducir potencialmente los
costos médicos, particularmente en países desfavorecidos, y para aliviar la escasez
de suministro de Cerezyme®. La célula huésped utilizada en la producción de
Abcertin® es una cepa mutante de células CHO con un gen de dihidrofolato
reductasa inactivado. Para el desarrollo de la línea celular recombinante productora
de Abcertin® (ISU302), las células hospedadoras se transfectaron con un vector de
expresión, seguido de amplificación de genes, subclonación y cultivo en suspensión
para obtener una línea celular que produce Abcertin® con un alto rendimiento. En
particular, las características estructurales, fisicoquímicas y biológicas de Abcertin®
son comparables a las de Cerezyme® El estudio de fase 1 de Abcertin® se realizó
para determinar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética en 8 sujetos
sanos, incluido el placebo para 2 sujetos. Como resultado, no hubo eventos
adversos graves y cambios clínicamente significativos en los signos vitales, las
pruebas de tolerabilidad local y las pruebas de laboratorio (datos no publicados)
(13).
La limitación de este estudio es que el número de pacientes es muy pequeño y todos
los pacientes no eran naïve a la TRE debido a la rareza de esta enfermedad en
Corea. Además, el período de estudio fue relativamente corto y hubo diferencias de
dosis entre los sujetos del estudio. Aunque se reclutó a un pequeño número de
Imiglucerasa: Revisión de la Eficacia y Seguridad
©Unidad Gestión del Conocimiento – febrero 2021 24
pacientes, este estudio es el primero en investigar la seguridad y eficacia de
Abcertin® (13).
En conclusión, la eficacia y seguridad de Abcertin® son similares a las de
Cerezyme®; por lo tanto, Abcertin® puede usarse como un agente terapéutico
alternativo para pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1. Como Cerezyme®
es relativamente caro, Abcertin® no solo es un tratamiento útil para pacientes con
enfermedad de Gaucher, sino que también podría ayudar a reducir los costos (13).
Estudio multicéntrico, abierto, de fase III de Abcertin® en la enfermedad de
Gaucher
En este estudio, se evaluó la eficacia y seguridad de Abcertin® en 7 pacientes sin
tratamiento previo (naive) con EG tipo 1. Se demostró que Abcertin® logró los
criterios de valoración clínicos, incluidas mejoras en la concentración de
hemoglobina y otros criterios de valoración de eficacia (p. ej., recuento de plaquetas,
volumen del bazo y biomarcadores). Además, no se observó ningún evento adverso
relacionado con Abcertin®. Por lo tanto, aunque no se haya establecido la
equivalencia de dosis con otras TRE. Abcertin® es eficaz y seguro para pacientes
con GD tipo 1 y debe considerarse como una opción alternativa de TRE para
pacientes con GD no neuropática (14).
Bantace®: El Ministerio de Salud y Protección Social y el INVIMA, por medio de la
resolución No. 2020033063 de 01/10/2020 concedió al fabricante ISU ABXIS CO.,
LTD e importador Tecnofarma Colombia, registro sanitario del producto Bantace®,
para importar y vender en el territorio colombiano (INVIMA 2020M-0019841) (15).
Presentación: vial polvo liofilizado para reconstituir 212 U de Imiglucerasa (200 U
extraíbles). Indicación para el uso como TRE a largo plazo en pacientes con un
diagnóstico confirmado de enfermedad de Gaucher no neuropática Tipo 1 o
neuropática crónica Tipo 3 que presentan manifestaciones no neurológicas
clínicamente importantes de la enfermedad. Las manifestaciones no neurológicas
de la enfermedad de Gaucher incluyen una o más de las siguientes afecciones:
Imiglucerasa: Revisión de la Eficacia y Seguridad
©Unidad Gestión del Conocimiento – febrero 2021 25
• Anemia tras exclusión de otras causas, tales como déficit de hierro
• Trombocitopenia
• Enfermedad ósea tras exclusión de otras causas, tales como déficit de
vitamina D
• Hepatomegalia o esplenomegalia (15).
Teniendo en cuenta que para el producto Bantace® se presentó una limitada
información clínica debido a que la enfermedad de Gaucher es una enfermedad
rara, el INVIMA considera pertinente llevar a cabo un programa de farmacovigilancia
activa. Lo anterior, con fundamento en el artículo 146 del Decreto 677 de 1995, de
acuerdo con el cual el INVIMA reglamentó mediante la resolución No. 2004009455
de 2004 lo relativo al contenido y periodicidad de los reportes que deben presentar
los titulares de registro sanitario (15).
Conclusiones
o Se ha demostrado que la TRE es un estándar seguro y eficaz de atención en
el manejo terapéutico de pacientes sintomáticos con EG. El régimen de
dosificación se personaliza en función del logro de los objetivos terapéuticos
(1,2).
o La imiglucerasa sigue siendo el tratamiento estándar actual para la EG tipo
1. Las TRE y TRS desarrollados recientemente no han mostrado mejores
resultados (ni menos buenos) en parámetros hematológicos, viscerales,
óseos, de calidad de vida y reversión del retraso del crecimiento (10).
o La dosificación individualizada probablemente se implementará en un futuro
próximo debido a la mejor comprensión de la fisiopatología de la EGT1 y el
mecanismo de acción de la imiglucerasa, lo que también mejorará la calidad
de vida de los pacientes relacionada con la frecuencia de aplicación y
ayudará a reducir el costo terapéutico (10).
o El estudio de la cohorte pediátrica de EG tipo 3 del Registro ICGG
proporcionó evidencia de que la TRE de imiglucerasa mejoró incluso las
Imiglucerasa: Revisión de la Eficacia y Seguridad
©Unidad Gestión del Conocimiento – febrero 2021 26
manifestaciones hematológicas y viscerales graves en una población
mundial de niños y adolescentes con EG tipo 3 dentro de los primeros 5 años
de tratamiento y a menudo después solo 12 meses (11).
o Ninguna de las terapias disponibles en la actualidad es eficaz para tratar las
manifestaciones de la enfermedad neuronopática.
o La TRS tienen dos ventajas importantes frente a la TRE, una es la
administración oral y la otra es su paso de la barrera hematoencefálica (9).
Recomendaciones
o El manejo de la EG requiere de un equipo multidisciplinario para el manejo
de sus manifestaciones multisistémicas.
o La elección del tipo de tratamiento (TRE vs TRS) y la dosis dependerá de las
características clínicas y objetivos terapéuticos de cada paciente.
o Los ajustes individualizados de dosis pueden realizarse en el marco de un
cumplimiento de objetivos terapéuticos y garantizando un adecuado
seguimiento en el mantenimiento de los mismos.
o El uso de TRE o TRS requiere un programa de farmacovigilancia activo.
o El cambio entre tipos de TRE o TRS deben hacerse a criterio del especialista
tratante, tomando en cuenta las consideraciones clínicas del paciente.
o Aún existe muy poca evidencia sobre la seguridad y efectividad de los
análogos de imiglucerasa para emitir recomendaciones sobre su uso, sin
embargo, con la evidencia disponible podría considerarse como opción
terapéutica en los pacientes con EG tipo 1
Imiglucerasa: Revisión de la Eficacia y Seguridad
©Unidad Gestión del Conocimiento – febrero 2021 27
Referencias Bibliográficas
1. Biegstraaten M, Cox TM, Belmatoug N. Management goals for type 1 Gaucher
disease: An expert consensus document from the European working group on
Gaucher disease. Blood Cells, Mol Dis. 2018;68:203–8.
2. Puri RD, Kapoor S, Kishnani PS. Diagnosis and Management of Gaucher
Disease in India – Consensus Guidelines of the Gaucher Disease Task Force of
the Society for Indian Academy of Medical Genetics and the Indian Academy of
Pediatrics. Indian Pediatr. 2018;55(2):143–53.
3. Stirnemann J, Belmatoug N, Camou F. A Review of Gaucher Disease
Pathophysiology, Clinical Presentation and Treatments. Int J Mol Sci. 2017 Feb
17;18(2):441.
4. Weinreb NJ. Imiglucerase and its use for the treatment of Gaucher’s disease.
Expert Opin Pharmacother. 2008;9(11):1987–2000.
5. Pleat R, Cox TM, Burrow TA. Stability is maintained in adults with Gaucher
disease type 1 switched from velaglucerase alfa to eliglustat or imiglucerase: A
sub-analysis of the eliglustat ENCORE trial. Mol Genet Metab Reports.
2016;9:25–8.
6. Shemesh E, Deroma L, Bembi B, Deegan P, Hollak C, Weinreb NJ, et al.
Enzyme replacement and substrate reduction therapy for Gaucher disease. In:
Shemesh E, editor. Cochrane Database of Systematic Reviews. Chichester, UK:
John Wiley & Sons, Ltd; 2013. p. 1–46.
7. Dandana A, Ben Khelifa S, Chahed H. Gaucher Disease: Clinical, Biological and
Therapeutic Aspects. Pathobiology. 2016;83(1):13–23.
8. EMA - European Medicines Agency. Anexo I ficha técnica o resumen de las
características del producto 1: Imiglucerasa. 2006. p. 1–27.
9. Nabizadeh A, Amani B, Kadivar M. The clinical efficacy of imiglucerase versus
eliglustat in patients with Gaucher’s disease Type 1: A systematic review. J Res
Pharm Pract. 2018;7(4):171.
Imiglucerasa: Revisión de la Eficacia y Seguridad
©Unidad Gestión del Conocimiento – febrero 2021 28
10. Serratrice C, Carballo S, Serratrice J. Imiglucerase in the management of
Gaucher disease type 1: an evidence-based review of its place in therapy. Core
Evid. 2016 Oct;Volume 11:37–47.
11. El-Beshlawy A, Tylki-Szymanska A, Vellodi A, Belmatoug N, Grabowski GA,
Kolodny EH, et al. Long-term hematological, visceral, and growth outcomes in
children with Gaucher disease type 3 treated with imiglucerase in the
International Collaborative Gaucher Group Gaucher Registry. Mol Genet Metab.
2017;120(1–2):47–56.
12. Elstein D, Mehta A, Hughes DA. Safety and efficacy results of switch from
imiglucerase to velaglucerase alfa treatment in patients with type 1 Gaucher
disease. Am J Hematol. 2015;90(7):592–7.
13. Choi J-H, Lee BH, Ko JM. A Phase 2 Multi-center, Open-label, Switch-over Trial
to Evaluate the Safety and Efficacy of Abcertin® in Patients with Type 1 Gaucher
Disease. J Korean Med Sci. 2015;30(4):378.
14. Lee BH, Abdalla AF, Choi J-H. A multicenter, open-label, phase III study of
Abcertin in Gaucher disease. Medicine (Baltimore). 2017 Nov;96(45):e8492.
15. Ministerio de Salud y de la Proteccion Social, Invima IN de V de M y A.
BANTACE- INVIMA. Colombia; 2020. p. 1–6.
© Unidad Gestión del Conocimiento 2021