HISTORIA CLNICA ONCOLGICA

ESTUDIO DEL PACIENTE CON CNCER

La aplicacin de las tcnicas actuales de tratamiento (ciruga, radioterapia, quimioterapia y teraputica biolgica) consigue la curacin de ms de 50% de los pacientes con cncer. Sin embargo, los pacientes experimentan el diagnstico de cncer como uno de los acontecimientos ms traumticos y perturbadores de sus vidas. Con independencia del pronstico, el diagnostico conlleva un cambio en la propia imagen de la persona y en su papel en el hogar y en el trabajo. El pronstico de una persona a la que se le acaba de detectar cncer de pncreas es el mismo que el de una persona con estenosis aortica en la que aparecen los primeros sntomas de insuficiencia cardiaca congestiva (supervivencia media cercana a ocho meses). Sin embargo, el paciente con cardiopata puede permanecer activo y mantener una visin de s mismo como una persona intacta en la que simplemente hay una parte que funciona mal, un rgano que est enfermo (un corazn de mala calidad). En cambio, el paciente con cncer de pncreas tiene una imagen propia completamente alterada y es visto de manera distinta por la familia y por cualquier persona que conozca el diagnostico. Este paciente est siendo atacado e invadido por una enfermedad que puede estar en cualquier parte del cuerpo. Cada sntoma adquiere una importancia desesperante. El cncer es una excepcin a la interaccin coordinada entre clulas y rganos. En general, las clulas de un organismo multicelular estn programadas para la colaboracin. Muchas enfermedades se producen porque las clulas especializadas fracasan en el desempeo de la tarea que tienen asignada. El cncer lleva esta alteracin un paso ms adelante. No solo existe un fracaso de la clula cancerosa para mantener la funcin especializada de su tejido de origen, sino que adems ataca a los suyos; la clula cancerosa compite para sobrevivir utilizando la capacidad de mutacin y la seleccin natural para buscar ventajas sobre las clulas normales en una recapitulacin de la evolucin. Una consecuencia del comportamiento traidor de las clulas cancergenas es que el paciente se siente traicionado por su cuerpo. El paciente con cncer siente que l y no simplemente una parte de su cuerpo, ha enfermado.

ANAMNESIS Y LA EXPLORACIN FSICA

De la anamnesis y la exploracin fsica habituales se extraen datos importantes. La duracin de los sntomas revela la cronicidad de la enfermedad. Los antecedentes mdicos personales pueden alertar sobre la presencia de enfermedades subyacentes que afectan la eleccin del tratamiento o los efectos secundarios de este. Los antecedentes sociales pueden revelar una exposicin laboral a carcingenos o hbitos como el tabaquismo o el consumo de alcohol, que pueden influir en la evolucin de la enfermedad y su tratamiento. Los antecedentes familiares pueden sugerir una predisposicin familiar para el cncer y mostrar la necesidad de iniciar el estudio u otras medidas preventivas para los hermanos no afectados del paciente. La anamnesis por aparatos puede indicar sntomas precoces de enfermedad metastasica o un sndrome paraneoplasico.

DIAGNSTICO

El diagnostico de cncer se basa fundamentalmente en la biopsia de tejido. Nunca debe realizarse el diagnostico sin obtener tejido; ningn procedimiento diagnostico no cruento es suficiente para definir un proceso patolgico como cncer. Aunque existen situaciones clnicas poco habituales (p. ej., los ndulos tiroideos) en las que la aspiracin con aguja fina es un procedimiento diagnostico aceptable, en general el diagnostico se basa en extraer del paciente tejido apropiado para permitir un estudio meticuloso de la histologa del tumor, su grado y su capacidad de invasin y para obtener adems datos de diagnstico molecular, como la expresin de marcadores de superficie celular o protenas intracelulares que tipifican un cncer determinado o la presencia de un marcador molecular como la translocacin t(8;14) del linfoma de Burkitt. Cada vez son ms los datos que relacionan la expresin de determinados genes con el pronstico y la respuesta al tratamiento.En ocasiones, un paciente presentara un proceso patolgico metastasico que se define como cncer en la biopsia pero que no tiene una localizacin primaria de enfermedad. Debe intentarse definir la localizacin primaria a partir de la edad, el sexo, los lugares de afeccin, la histologa y los marcadores tumorales, as como por los antecedentes personales y familiares. Debe dedicarse especial atencin a descartar las causas ms tratables.Una vez establecido el diagnostico de cncer, es preferible entender el tratamiento del paciente como una colaboracin interdisciplinaria entre el mdico de atencin primaria, los onclogos mdicos, los onclogos radioterapeutas, los especialistas en enfermera oncolgica, los farmaclogos, los asistentes sociales, los especialistas en rehabilitacin y otros profesionales de consulta, trabajando en estrecha colaboracin entre s, con el paciente y su familia.SNTOMAS RELEVANTES EN PACIENTES ONCOLGICOS DolorEl dolor es una vivencia sensorial y afectiva, desagradable y subjetiva, que se asocia a lesin tisular real o potencial. En el paciente con cncer, este sntoma suele ser de tipo crnico y, a su vez, puede ser de origen somtico, visceral o neuroptico. El dolor se asocia a la idea de mal pronstico, muerte, prdida de autonoma y calidad de vida, y sufrimiento intenso, con repercusiones psquicas y sociales (dolor total). El 75% de los pacientes lo pueden presentar en algn momento de la evolucin de su enfermedad y el 50% de los mismos fallece con dolor mal controlado. Sin embargo, la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) estima que el dolor puede aliviarse en un 90% con medidas simples, para lo cual es necesario implicar a todos los profesionales sanitarios que tratan a estos pacientes. Deben valorarse las caractersticas del dolor y su causa, especialmente si es evitable mediante tratamiento especfico; su intensidad, donde existen escalas de evaluacin analgsica (EVA), algunas numricas, en que el paciente punta el dolor de 0 a 10; su cronologa, ya que puede tratarse de dolor basal, crisis de dolor incidental (transitorio, desencadenado por movimientos) o irruptivo (crisis aguda sin desencadenantes aparentes), y otros factores asociados, como ansiedad, miedo, insomnio, etc.Es necesario establecer un plan teraputico y explicarlo al paciente y a sus cuidadores: intervenciones fsicas (masajes, inmovilidad o movilizacin, calor o fro), farmacolgicas y psicosociales. El tratamiento del dolor debe estar dirigido a su alivio completo. El tratamiento farmacolgico se basa en la llamada escalera de la OMS, que establece tres niveles de tratamiento segn la intensidad del dolor. Los frmacos de los escalones superiores deben utilizarse siempre que la intensidad del dolor lo requiera o no se haya controlado con los del escaln inferior. El tratamiento del dolor crnico debe ser continuado, segn la vida media del frmaco, y la va oral, por su simplicidad, es de eleccin. AnemiaLa anemia en el cncer es frecuente y puede producirse por diferentes causas: 1) dficit de Fe, vitamina B12 y cido flico; 2) liberacin de citocinas como IL-2, IL-6, TNF, que provocan una anemia hipocrmica de los procesos crnicos; 3) infiltracin medular, y 4) efecto de la radioterapia o quimioterapia por bloqueo intramedular de hierro.Tambin, la hemorragia por lesiones agudas de la mucosa gstrica es frecuente en pacientes que reciben antiinflamatorios y glucocorticoides, y que estn sometidos a un gran estrs.El tratamiento de la anemia se basar en la suplementacin de Fe, cido flico o vitamina B12, en funcin del dficit en el paciente, y en la administracin de eritropoyetina. Las transfusiones se reservarn para anemias agudas, pacientes muy sintomticos o valores de hemoglobina por debajo de 8 g/L.La eritropoyetina estimula la produccin de hemates en la mdula sea. Para conseguir respuesta a la misma, las concentraciones sricas de hierro deben ser adecuadas, lo cual con frecuencia slo se consigue mediante la administracin I.V. de carboximaltosa de hierro con mejores resultados que la administracin p.o. La aplicacin de eritropoyetina en pacientes con valores de hemoglobina inferiores a 10 g/dL (100 g/L) disminuye en un 62% los requerimientos de transfusin.Desnutricin y caquexiaLa anorexia es un sntoma muy frecuente en los pacientes con cncer y puede ser debida a mltiples causas: psicolgicas (depresin), efecto del tumor que invade el tracto intestinal, inhibicin directa del centro del apetito a travs de protenas tumorales o por los tratamientos antitumorales. Tras esta anorexia o por la dificultad de ingerir alimentos, con frecuencia se llega a tener prdida de peso, desnutricin y, al final, caquexia.Como siempre, la primera accin que ha de seguirse es detectar la causa de la desnutricin para poder tratarla. En tumores de cabeza y cuello o de esfago con obstruccin, la solucin puede ser una sonda nasogstrica o una gastrostoma de alimentacin. A travs de ellas puede administrarse comida normal triturada o preparados ricos en protenas y azcares que mejoran la nutricin de forma rpida.Frmacos como el acetato de megestrol, 160 mg, una o dos veces al da, mejoran la anorexia y permiten paliar el adelgazamiento; los derivados del cannabis pueden aumentar el apetito. El peso corporal puede ser un factor pronstico y su recuperacin mejora la calidad de vida, as como la respuesta a los tratamientos. No est probado el aumento en la supervivencia.AsteniaEs otro sntoma muy frecuente en pacientes con cncer. Lo primero que hay que hacer es diagnosticar si es psicolgica (por depresin muy frecuente en estos pacientes) o somtica. Hay que descartar causas somticas que, con frecuencia, producen astenia, como la anemia, alteraciones metablicas (valores bajos de Na, K, Ca, Mg, glucemia, etc.), la quimioterapia o agentes biolgicos, progresin tumoral rpida, afeccin del SNC o gastritis crnica o alteraciones intestinales crnicas. Con frecuencia es fcil diagnosticar la causa mediante anamnesis dirigida y anlisis de laboratorio. Entonces, cabe orientar el tratamiento. Con frecuencia hay un componente de depresin psquica que mejora con antidepresivos y ansiolticos. Los protectores de la mucosa gstrica, como omeprazol o pantoprazol 40 mg/d p.o. osimilares suelen mejorar la astenia producida por quimioterapia.Cuando la astenia se produce por progresin tumoral, puede mejorar con glucocorticoides o mejor con medroxiprogesterona 160 mg p.o. varias veces al da (mximo 800 mg/da), que, adems de mejorar la anorexia, suele mejorar la astenia tumoral. La actividad fsica suave, como caminar una hora diaria o similar, estimula citocinas endgenas que mejoran la astenia, la anorexia y la tolerancia a la quimioterapia.CLASIFICACION TNM

OBJETIVOS:

La estadificacin describe la extensin o gravedad del cncer que aqueja a una persona. El conocer el estadio (o etapa) de la enfermedad ayuda al mdico a hacer un plan del tratamiento y a calcular el pronstico de la persona.

Los sistemas de estadificacin del cncer han evolucionado con el tiempo y siguen cambiando a medida que los cientficos aprenden ms sobre el cncer.

El sistema TNM de estadificacin se basa en el tamao o la extensin (alcance) del tumor primario (T); si las clulas cancerosas se han diseminado a los ganglios linfticos (N) cercanos (regionales); y si ha ocurrido metstasis (M), o diseminacin del cncer a otras partes del cuerpo.

El estadio del cncer se determina por la informacin proporcionada por los exmenes fsicos, por los estudios con imgenes, las pruebas de laboratorio, los informes de patologa y por los informes de ciruga

QU ES LA ESTADIFICACIN?Laestadificacindescribe la gravedad delcncerque aqueja a una persona basndose en el tamao o en la extensin deltumororiginal (primario) y si el cncer se ha diseminado en el cuerpo o no. La estadificacin es importante por las siguientes razones:La estadificacin ayuda almdicoa planificar eltratamientoapropiado. Elestadiodel cncer se puede usar para calcular elpronsticode una persona. Conocer el estadio del cncer es importante para identificar losestudios clnicosque podran ser una opcin adecuada de tratamiento para un paciente.La estadificacin ayuda a los proveedores de cuidados para la salud y a los investigadores a intercambiar informacin sobre pacientes; les ofrece tambin una terminologa comn para evaluar los resultados de estudios clnicos y comparar los resultados de diferentes estudios.La estadificacin se basa en lo que se conoce de la forma como evoluciona el cncer. Lasclulasdel cncer crecen y se dividen sin control y sin orden, y no mueren cuando deberan morir. Como resultado de esto, forman con frecuencia una masa detejidoque se llama tumor. Conforme crece el tumor, puede invadirrganosytejidoscercanos. Las clulascancerosaspueden tambin desprenderse del tumor y entrar en el torrentesanguneoo en elsistema linftico. Al moverse por el torrente sanguneo o por el sistema linftico, dichas clulas puedendiseminarsedelsitio primarioa losganglios linfticoso a otros rganos en donde pueden formar nuevostumores. Cuando el cncer se disemina, se le llamametstasis.Todos los cnceres se estadifican cuando se diagnostican por primera vez. Esta clasificacin del estadio del cncer, que generalmente se hace antes del tratamiento, recibe el nombre deestadio clnico. El cncer puede estadificarse posteriormente despus de una ciruga o de unabiopsia, cuando se conoce mejor cunto se ha extendido el cncer en el cuerpo. Esta designacin del estadio del cncer (llamadaestadio patolgico) combina los resultados de la estadificacin clnica con los resultados quirrgicos.Un cncer siempre se conoce con la estadificacin asignada al momento del diagnstico, aun si la enfermedad empeora o se disemina. La nueva informacin sobre cmo cambia el cncer con el tiempo sencillamente se aade a la designacin original del estadio del cncer. Esta designacin no cambia (a pesar de que el cncer podra hacerlo) debido a que las estadsticas de supervivencia y la informacin sobre el tratamiento por estadio segn tipos especficos de cncer se basan en la estadificacin original del cncer hecha durante el diagnstico.

CULES SON LOS ELEMENTOS COMUNES DE LOS SISTEMAS DE ESTADIFICACIN?Lossistemas de estadificacinparacncerhan evolucionado con el tiempo. Siguen cambiando conforme los cientficos aprenden ms acerca del cncer. Algunos sistemas de estadificacin cubren muchos tipos de cncer; otros se enfocan en un tipo particular. Los elementos comunes que se consideran en la mayora de los sistemas de estadificacin son:El sitio deltumor primarioy eltipo de clula(p. ej.,adenocarcinoma,carcinoma de clulas escamosas)El tamao deltumoro su extensin (alcance)La complicacin de losganglios linfticosregionales (la extensin del cncer a los ganglios linfticos cercanos)El nmero de tumores (el tumor primario y la presencia de tumores metastticos, ometstasis)Elgrado del tumor* (qu tanto se parecen lasclulascancerosasy eltejidoa las clulas y tejidos normales). Se puede encontrar ms informacin en la hoja informativa delNCIGrado de un tumor.

QU ES EL SISTEMA TNM?El sistema TNM es uno de lossistemas de estadificacindecncerde mayor uso. Este sistema ha sido aceptado por la Union for International Cancer Control (UICC), y por el American Joint Committee on Cancer, AJCC. La mayora de los establecimientos mdicos usan el sistema TNM como mtodo principal al dar algn informe sobre el cncer.El sistema TNM se basa en el tamao o extensin (alcance) deltumor primario(T), el grado de diseminacin a losganglios linfticos(N) cercanos, y la presencia demetstasis(M) o de tumoressecundarios que se formen por la diseminacin de lasclulascancerosasa otras partes del cuerpo. Un nmero se aade a cada letra para indicar el tamao o extensin del tumor primario y el grado de diseminacin del cncer.Tumor primario (T)TXNo es posible evaluar un tumor primario

T0No hay evidencia de tumor primario

TisCarcinoma in situ(CIS; clulasanormalesestn presentes pero no se han diseminado a lostejidoscercanos. Aunque no es cncer, el CIS puede convertirse en cncer y algunas veces se llama cncer preinvasor)

T1,T2,T3,T4Tamaoo extensin del tumor primario

Ganglios linfticos regionales (N)NXNo es posible evaluar los ganglios linfticos regionales

N0No existecomplicacinde ganglios linfticos

N1,N2,N3Grado de complicacin de los ganglios linfticos regionales (nmero ylocalizacinde los ganglios linfticos)

Metstasis distante (M)MXNo es posible evaluar una metstasis distante

M0No hay metstasis distante

M1Presencia de metstasis distante

Por ejemplo, el cncer desenoclasificado como T3 N2 M0 se refiere a untumorgrande que se ha diseminado fuera del seno a los ganglios linfticos vecinos, pero no a otras partes del cuerpo.Cncer de prstataT2 N0 M0 significa que el tumor estlocalizadoslo en la prstata y no se ha diseminado a los ganglios linfticos o a otras partes del cuerpo.Para muchos cnceres, las combinaciones TNM corresponden a uno de los cincoestadiosposibles. Los criterios para los estadios difieren segn los tipos diversos de cncer. Por ejemplo, elcncer de vejigaT3 N0 M0 es estadio III; mientras que elcncer de colonT3 N0 M0 es estadio II.EstadioDefinicin

Estadio 0Carcinoma in situ.

Estadio I, Estadio II y Estadio IIILos nmeros ms altos indican enfermedad ms extensa: Un tamao mayor del tumor o diseminacin del cncer afuera delrganoen donde se form originalmente hacia los ganglios linfticos vecinos o a rganos o tejidos cercanos al sitio del tumor primario

Estadio IVEl cncer se ha diseminado a rganos o tejidosdistantes

La pregunta 7 describe las fuentes que ofrecen informacin adicional sobre laestadificacinde tipos especficos de cncer.

SE ESTADIFICAN TODOS LOS CNCERES CON CLASIFICACIONES TNM?La mayora de loscncerestienen designaciones TNM, pero algunos no. Por ejemplo, los cnceres decerebroy demdula espinalse estadifican de acuerdo a sutipo de clulay grado. Sistemas diferentes deestadificacinse usan tambin para muchos cnceres desangreo demdula sea, como ellinfoma. Laclasificacinde estadificacin de Ann Arbor se usa comnmente paraestadificarlinfomasy ha sido adoptada tanto por la AJCC como por la UICC. Sin embargo, otros cnceres de sangre o de mdula sea, incluidos la mayora de los tipos deleucemia, no tienen un sistema definido de estadificacin. Otrosistema de estadificacin, creado por la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO), se usa para clasificar elestadiode cnceres decuello del tero, detero, deovarios, devaginay devulva. Este sistema se basa tambin en informacin de TNM. Adems, a la mayora de los cnceres infantiles se les asigna un estadio ya sea por el sistema TNM o por los criterios del Grupo de Oncologia Infantil (COG), el cual lleva a caboestudios clnicospara nios; sin embargo, otrossistemas de estadificacinpueden usarse para algunos cnceres de la niez.Muchos registros de cncer, como el programa de Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) financiado por elInstituto Nacional del Cncer, usan una "estadificacin concisa". Este sistema se usa para todo tipo de cncer. Agrupa los casos de cncer en cinco categoras principales: In situ:lIn situ: Lasclulasanormalesestn presentes solo en la capa de clulas en donde se forman. Localizado:El cncer se limita alrganoen donde empez, sin evidencia de diseminacin. Regional:El cncer se ha diseminado ms all delsitio primarioaganglios linfticoso atejidosyrganoscercanos. Distante:El cncer se ha diseminado desde el sitio primario a rganos o a tejidosdistanteso a ganglios linfticos distantes. Desconocido:No hay informacin suficiente para determinar la etapa o estadio.

QU CLASES DE PRUEBAS SE USAN PARA DETERMINAR EL ESTADIO O LA ETAPA?Las clases de pruebas usadas paraestadificacindependen del tipo decncer. Las pruebas son las siguientes:

Losexmenes fsicosse usan para reunir informacin sobre el cncer. Elmdico examina el cuerpo con la vista, con el tacto y con el odo para buscar cualquier cosa que sea irregular. El examen fsico puede mostrar el sitio y el tamao de los tumores y la diseminacin del cncer a losganglios linfticoso a otrosrganosotejidos.

Losestudios de imgenesproducen imgenes de regiones internas del cuerpo. Estos estudios son instrumentos importantes para determinar la etapa o elestadio. Los procedimientos como losrayos X, latomografa computarizada(TC), la resonancia magntica (RM) y latomografapor emisin de positrones (TEP) pueden mostrar el sitio del cncer, el tamao deltumory si hay diseminacin del cncer.

Laspruebas de laboratoriosonanlisis de sangre, deorina, de otros fluidos y de tejidos que se extraen del cuerpo. Por ejemplo, losanlisisde las funciones delhgadoy demarcadoresde tumores (sustancias que se encuentran algunas veces en cantidades mayores si hay cncer presente) pueden proporcionar informacin del cncer..

Losinformes de patologapueden incluir informacin del tamao del tumor, del crecimiento del tumor dentro de otros tejidos u rganos, del tipo declulascancerosasy delgrado del tumor. Unabiopsiapuede efectuarse para proporcionar informacin para el reporte de patologa. Tambin, los informes decitologadescriben los resultados del examen de clulas en los fluidos del cuerpo.

Losinformes de cirugareportan lo que se encontr durante la ciruga. Estos informes describen el tamao y la apariencia del tumor e incluyen con frecuencia observaciones acerca de los ganglios linfticos y de rganos vecinos.

QU ES LA REESTADIFICACIN?Los mdicos pueden reevaluar el cncer de una persona despus de terminado el tratamiento para determinar cmo respondi la enfermedad al mismo. Esta reevaluacin, o reestadificacin, tambin puede hacerse cuando el cncer haregresadoy puede requerir ms tratamiento. La reevaluacin comprende las mismas pruebas que se hicieron cuando se diagnostic el cncer por primera vez. Despus de las pruebas, el mdico puede asignar una nueva estadificacin al cncer. Esta nueva estadificacin ser precedida por la letra "r" para indicar que refleja la reestadificacin. La estadificacin original al momento del diagnstico no cambia.

ANN ARBOR

CLASIFICACIN PARA NEOPLASIAS NO SLIDASEn la estadificacin de los linfomas se utiliza la clasificacin de Ann Arbor, que se desarroll inicialmente para la enfermedad de Hodgkin. De esta forma, los linfomas se estadifican en : Estado I: afectacin de una regin individual de ganglios linfticos, o afectacin localizada de un rgano o localizacin extralinftica individual sin afectacin ganglionar. Estado II: afectacin de dos o ms regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma o afectacin localizada de un rgano o afectacin extralinftica individual junto con afectacin ganglionar regional. Estado III: afectacin de ganglios a ambos lados del diafragma. Estado IV: afectacin difusa o diseminada de uno o ms rganos extralinfticos, con o sin afectacin asociada de ganglios linfticos.

GENETICABASES GENTICAS DEL CNCEREL CNCER ES UNA ENFERMEDAD DE BASES GENTICASEl cncer surge a travs de una serie de alteraciones somticas en el DNA que culminan en la proliferacin celular irrestricta. Muchas de las alteraciones mencionadas comprenden cambios secuenciales reales en el DNA (es decir, mutaciones). Pueden aparecer como consecuencia de errores aleatorios en la rplica, exposicin a carcingenos (como radiacin), o por defectos en los procesos de reparacin del DNA. Muchos de los canceres aparecen de manera espordica, pero tambin en algunas familias que poseen una mutacion germinal en un gen oncolgico se observa agrupamiento de algunas neoplasias, es decir, aparecen en varios de sus miembros.

HISTORIA En los ltimos 25 aos ha tenido aceptacin general el planteamiento de que la progresin del cncer es impulsada por mutaciones somticas seriadas en genes especficos. Antes de que se contara con el microscopio se pensaba que el cncer estaba compuesto de cmulos de moco u otro material acelular. A mediados del siglo xix se pudo advertir que los tumores eran masas de clulas y estas ltimas surgan de clulas normales de los tejidos en los cuales se originaba la neoplasia. Sin embargo, durante ms de 100 aos no se conocieron las bases moleculares de la proliferacin incontrolada de las clulas cancerosas. En ese lapso, se plantearon diversas teoras de su origen. El gran bioqumico Otto Warburg, propuso la teora de la combustin que sealaba que el cncer era producto del metabolismo anormal de oxgeno. Adems, algunos autores pensaron que todos los canceres eran causados por virus, y que de hecho constituan enfermedades contagiosas.Al final, las observaciones del cncer que afectaba a deshollinadores, estudios radiogrficos y los datos abrumadores que demostraban que el humo de cigarrillos era un agente causal del cncer de pulmn, junto con las investigaciones de Ames sobre la mutagnesis qumica, apuntaron pruebas convincentes de que el cncer se produca gracias a cambios en el DNA. En trminos generales, no se comprob la exactitud de la teora viral en las neoplasias (con excepcin de los virus del papiloma humano que originan cncer cervicouterino en mujeres), pero el estudio de los retrovirus permiti identificar a finales del decenio de 1970 los primeros oncogenes de humanos. Poco despus, el estudio de familias con predisposicin gentica a mostrar neoplasias fue de enorme utilidad para la identificacin de los genes supresores de tumores. Se conoce como gentica del cncer el campo que estudia los tipos de mutaciones y las consecuencias que ellas tienen en las clulas tumorales

ORIGEN CLONAL Y LA NATURALEZA MULTIFASICA DEL CANCERRIGEN CLONAL Y NATURALEZA MULTIFSICAPrcticamente todos los canceres nacen de una sola clula y este origen clonal constituye un signo decisivo para diferenciar entre neoplasia e hiperplasia. Se necesitan indefectiblemente mltiples mutaciones acumulativas para que un tumor evolucione de su fenotipo normal a otro totalmente canceroso. Cabra concebir el proceso mencionado como una micro evolucin darwiniana en la que en cada etapa sucesiva las clulas mutadas adquieren una ventaja proliferativa que culmina en una mayor representacin, es decir, un nmero mayor de ellas, en relacin con sus vecinas.

Con base en las observaciones de que la frecuencia del cncer aumenta durante el envejecimiento y tambin datos de estudios de gentica molecular, se piensa ahora que se necesitan cinco a 10 mutaciones acumuladas para que una clula evolucione de su situacin normal y alcance finalmente un fenotipo maligno absoluto. Los cientficos comenzaron a entender la naturaleza precisa de las alteraciones genticas que son el punto de partida de algunos canceres y captar cierto sentido del orden en que se producen. El ejemplo mejor estudiado es el cncer de colon, en el cual se han identificado algunos de los genes mutados en el proceso (fig. 2), tejidos que van desde el epitelio normal de dicha vscera, pasan por el adenoma y llegan a la fase de carcinoma. Se piensa que otros canceres evolucionan de una manera escalonada similar, aunque quiza sean diferentes el orden y la identidad de los genes afectados

FIGURA: 2 Fases de mutaciones somticas progresivas en la gnesis del carcinoma de colon. Laacumulacin de alteraciones en diversos genes culmina en la progresin que va del epitelio normal, pasa por el carcinoma y llega al carcinoma florido. La inestabilidad genetica (microsatelital o cromosomica) acelera la progresion al acrecentar la posibilidad de mutaciones en cada fase. Las personas con poliposis familiar estn ya una fase adelante en dicha via, porque heredan una alteracin germinativa del gen APC. TGF, factor transformante de crecimiento.

DOS TIPOS DE GENES EN EL CANCER: ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES

Se conocen dos grandes tipos de genes del cncer. El primero abarca aquellos que influyen positivamente en la aparicin del tumor y que se conocen como oncogenes. El segundo tipo influye de manera negativa en tal fenmeno y por ello han sido llamados genes supresores de tumores.Los dos tipos de genes ejercen sus efectos en la proliferacin tumoral gracias a su capacidad de controlar la divisin (nacimiento) o la muerte (apoptosis) de clulas, pero por mecanismos muy complejos. Los oncogenes, a pesar de que estn estrictamente regulados o controlados en clulas normales, experimentan mutaciones en las clulas cancerosas, mismas que hacen que dicho control quede anulado, y ello hace que aumente la actividad de los productos gnicos. El fenmeno de mutacin comentado surge de manera tpica en un solo alelo del oncogn y acta de manera dominante. A diferencia de lo comentado, la funcin normal de los genes supresores de tumores es frenar y controlar la proliferacin celular, funcin que se pierde en el cncer. Dada la naturaleza diploide de las clulas de mamferos, es importante inactivar ambos tipos de alelos para que una clula pierda totalmente la funcin del gen oncosupresor, y as surge un mecanismo recesivo a nivel celular. Knudson y otros investigadores, a partir de las ideas anteriores y datos de estudios de la forma hereditaria del retinoblastoma, plantearon la hiptesis bifactorial o de la inactivacin de las dos copias (doble inactivacin) en la cual, en su versin actual, seala que en el cncer deben quedar inactivadas las dos copias del gen oncosupresor

Se ha identificado a un subgrupo de genes supresores de tumores, los cuidadores, que no modifican de manera directa la proliferacin celular, sino que mas bien controlan la capacidad de la clula para conservar la integridad de su genoma. Las celulas con defi ciencia de tales genes tienen un ndice mayor de mutaciones en todos sus genomas que incluyen a los oncogenes y los genes supresores de tumores.Loeb fue el primero en plantear la hiptesis del fenotipo mutador para explicar la forma en que durante toda la vida de una persona se producen mltiples fenmenos de mutacin necesarios para la oncognesis. Se ha observado en alguna forma de cncer un fenotipo mutador, como en las neoplasias que surgen por virtud de deficiencias en la reparacin de discordancias en el DNA. Sin embargo, la mayor parte de los canceres no incluye defi -ciencia de la reparacin y su rapidez de mutacin es semejante a la observada en clulas normales. A pesar de lo comentado, muchos de los canceres en cuestin al parecer poseen un tipo diferente de inestabilidad gentica que influye en la prdida o la ganancia de cromosomas completos o grandes partes de los mismos (como sera explicado luego).

ONCOGENES EN EL CANCER DE SERES HUMANOS EN EL CNCER DE SERES HUMANOSLas investigaciones de Peyton Rous en los comienzos del decenio de 1990 indicaron que era posible transmitir el sarcoma de pollos de un animal a otro, gracias a extractos acelulares, lo cual sugiri que era factible inducir la neoplasia por un agente que actuara en sentido positivo para estimular la formacin del tumor. El agente que causo la transmisin del cncer fue un retrovirus (virus del sarcoma de Rous [RSV, Rous sarcoma virus]) y 75 aos despus se identific al oncogn que se ocupaba de tal funcin y fue denominado v-src. Tambin se identificaron otros oncogenes al detectar su presencia en los genomas de retrovirus capaces de ocasionar canceres en pollos, ratones y ratas. Los homologos celulares de dichos genes virales han sido denominados protooncogenes y por lo comn son el asiento de mutaciones o de regulacin aberrante en el cncer de humanos. Muchos oncogenes se descubrieron gracias a su presencia en los retrovirus pero otros, en particular los que intervenan en las translocaciones caractersticas de leucemias y linfomas particulares, fueron aislados gracias a tcnicas genmicas. Los investigadores clonaron las secuencias que rodeaban a las translocaciones cromosmicas observadas con tcnicas citogenticas y dedujeron la identidad o naturaleza de los genes en que ocurran preferentemente tales translocaciones (vase despus). Algunos de ellos fueron oncogenes identificados en retrovirus (como ABL, que intervena en la leucemia mieloide crnica[CML, chronic myeloid leukemia]), en tanto que otros eran nuevos (como BCL2, que intervena en el linfoma de clulas B). En el entorno celular normal los protooncogenes desempean un papel crucial en la proliferacin y la diferenciacin celulares. En el cuadro 1 se incluye una lista parcial de oncogenes que al parecer intervienen en la gnesis del cncer de humanos.

La proliferacin y la diferenciacin normales de clulas son controladas por factores de crecimiento que se unen a receptores en la superficie de la clula. Las seales generadas por dichos receptores son transmitidas al interior de las clulas gracias a cascadas de seales en que participan cinasas, protenas G y otras de tipo regulador. Al final, tales seales modifican la actividad de factores de transcripcin en el ncleo, las cuales regulan la expresin de genes irreemplazables en la proliferacin y la diferenciacin celulares y en la muerte de las clulas. Se han identificado productos de oncogenes que actan en fases cruciales en tales vas, y la activacin inapropiada de tales vas puede culminar en la tumorigenesis.

MECANISMOS DE ACTIVACION DE ONCOGENES MUTACIN PUNTUALLa mutacin puntual es un mecanismo frecuente de activacin del oncogen. Por ejemplo, la mutacin en uno de los genes RAS (HRAS, KRAS o NRAS) aparece incluso en 85% de los canceres de pncreas y en 45% de los de colon, pero son menos frecuentes en otros tipos de neoplasias, aunque surgen con frecuencias Significativas en la leucemia, y en los canceres de pulmon y de tiroides. Como aspecto destacable y a diferencia de las diversas mutaciones que se identifican en genes supresores de tumores, muchos de los genes RAS activados contienen mutaciones puntuales en los codones 12, 13 o 61 (dichas mutaciones disminuyen la actividad de GTPasa de RAS y originan la activacin constitutiva de la protena RAS mutante). El perfil restringido de mutaciones observado en los oncogenes, en comparacin con el de dos genes supresores de tumores, refleja el hecho de que es menos posible que las mutaciones con ganancia de funcin surjan, en comparacin con las mutaciones que simplemente originan prdida de actividad. Sobre tal base, en teora, la inactivacin de un gen se puede realizar por medio de la introduccin de un codn de interrupcin en cualquier punto de la secuencia de codificacin, en tanto que las activaciones necesitan de sustituciones exactas en residuos que de alguna manera originan un incremento de la actividad de la protena codificada. Como dato importante, la especificidad de las mutaciones de oncogenes permite contar con oportunidades para el diagnostico, porque es mas facil elaborar mtodos que identifiquen mutaciones en posiciones definidas, que otros orientados a detectar cambios aleatorios en un gen.

AMPLIFICACIN DE DNAEl segundo mecanismo de activacin de los oncogenes es la amplificacin de secuencias de DNA, que origina sobreexpresion del producto genico; ese incremento en el nmero de copias de dicho acido nucleico puede originar alteraciones cromosmicas identificables por tcnicas citolgicas, conocidas como regiones de tincin homognea (HSR, homogeneous staining regions), si estn integradas dentro de los cromosomas, o cuerpos cromatnicos dobles diminutos (dmins, double minutes) si estn en un sitio extracromosomico. La identificacin de la amplificacion de DNA se obtiene gracias a algunas tcnicas citogeneticas como la hibridacin genomica comparativa (CGH, comparative genomic hybridization), o la hibridacion in situ por fluorescencia (FISH, fluorescence in situ hybridization), con la cual se visualizan las aberraciones cromosmicas y para ello se usan colorantes fluorescentes. Adems, se cuenta hoy con tcnicas de micromatrices multigenicas (microchip de DNA) no citogeneticas, para identificar cambios en el nmero de copias, con gran resolucin. Se han utilizado nuevas tcnicas de establecimiento de secuencias basadas en tramos cortos, para valorar las amplificaciones. El mtodo anterior, cuando se coteja con los instrumentos de secuenciacin de la siguiente generacin, permite obtener el mximo grado deresolucin y de cuantificacin posible. Con la tecnica de micromatrices y las tecnologias de secuenciacion es posible repasar todo el genoma en busca de ganancias y perdida de secuencias de DNA y de este modo se pueden precisar con exactitud las regiones cromosomicas que muy posiblemente contienen genes que son decisivos en la genesis o en la progresin del cncer.Se han sealado innumerables genes que muestran amplificacin en el cncer; algunos de ellos, como NMYC y LMYC se identificaron gracias a su presencia dentro de las secuencias de DNA amplificadas de un tumor y tuvieron homologa con oncogenes conocidos. La regin amplificada incluia cientos de miles de pares de bases, razn por la cual se pudieron amplificar mltiples oncogenes en una sola ampliacin en algunas neoplasias (en particular, en sarcomas). Por todo lo sealado, se ha demostrado que MDM2, GLI, CDK4 y SAS en el cromosoma 12q13- 15 muestran amplificacin simultnea en varios tipos de sarcomas y otros tumores. La amplificacin de un gen celular suele anticipar un mal pronstico; por ejemplo, se advierte amplificacin de ERBB2/HER2 y NMYC en canceres de mama y en neuroblastomas, ambos muy malignos, respectivamente.

REDISPOSICIN CROMOSMICALas alteraciones cromosmicas aportan seales o pistas importantes respecto a los cambios genticos en el cncer. Las alteraciones cromosmicas en tumores solidos de humanos, como los carcinomas, son heterogneas y complejas y por lo regular son resultado de inestabilidad cromosmica frecuente (CIN, chromosomal instability), observada en tales tumores. A diferencia de ello, las alteraciones cromosmicas en tumores mieloides y linfoides suelen ser translocaciones simples, es decir, transferencias reciprocas de brazos de cromosomas de un cromosoma a otro. En consecuencia, en canceres hematopoyticos s han realizado anlisis detallados e informativos de cromosomas. Los puntos de rompimiento de anormalidades cromosmicas repetitivas suelen aparecer en el sitio de oncogenes celulares. En el cuadro 2 se incluyen ejemplos representativos de las alteraciones repetitivas mencionadas en canceres y los genes que se re disponen o disregulan, por intervencion de la redisposicion cromosomica.

Las translocaciones son particularmente frecuentes en tumores linfoides, tal vez porque dichas lneas celulares poseen la capacidad de redisponer su DNA para generar receptores antignicos. De hecho, los genes del receptor de antgeno intervienen a menudo en las translocaciones, lo cual denota que en la patogenia pudiera participar la regulacin imperfecta de la predisposicin del gen del receptor. Un ejemplo interesante es el linfoma de Burkitt, un tumor de linfocitos B que se caracteriza por la translocacin recproca entre los cromosomas 8 y 14. El anlisis molecular de dicho tipo de linfoma demostr que los puntos de rotura se produjeron dentro del locus MYC del cromosoma 8 o muy cerca de el o dentro del locus d las cadenas inmunoglobulinas pesadas en el cromosoma 14, todo lo cual dio como resultado la activacin transcriptiva de MYC. La activacin acrecentada, gracias a la translocacion, a pesar de no ser unnime, interviene importantemente en la progresion maligna. Adems de los factores de transcripcion y las molculas de transduccion de seales, la translocacin puede originar sobreexpresin de protenas reguladoras del ciclo celular u otras como las ciclinas, y de proteinas que regulan la muerte de la clula.La primera anormalidad cromosmica duplicable detectada en un cncer de ser humano fue el llamado cromosoma Filadelfia, presente en la leucemia mieloide crnica. Dicha anormalidad citogentica es generada por la translocacin reciproca en que participan el oncogn ABL en el cromosoma 9, que codifica una tirosina cinasa, colocada muy cerca del gen de la regin del cumulo del punto de rotura (BCR, breakpoint cluster region) en el cromosoma 22. La figura 3 ilustra la generacin de la translocacion y su producto proteinico.

La consecuencia de la expresin del producto genico BCR-ABL es la activacin de las vas de transduccin de seales que culminan en la proliferacin celular, independientemente de las seales externas normales. El imatinib (conocido en el mercado como Gleevec), frmaco que bloquea de manera especifica la actividad de BCR-ABL, posee extraordinaria eficacia con escasos efectos txicos en individuos con leucemia mieloide cronica. Se espera que el conocimiento de las alteraciones geneticas en otros canceres, e forma similar, permitir el diseo con base en mecanismos, y la sntesis de una nueva generacin de quimioterapeuticos.

INESTABILIDAD CROMOSMICA EN LOS TUMORES SLIDOSEn terminos generales, los tumores solidos son fuertemente aneuploides y contienen un numero anormal de cromosomas, mismos que tambin presentan alteraciones estructurales como translocaciones, deleciones y amplificaciones, anormalidades que han sido denominadas en conjunto inestabilidad cromosomica (CIN, chromosomal instability). Varias clulas normales poseen algunos puntos limitrofes del ciclo celular y en esencia exigencias de control de calidad que se deben cumplir para que ocurran los fenmenos ulteriores. El punto limtrofe en la mitosis, que asegura la agregacin cromosomica al huso mitotico antes de permitir la separacin de las cromatides hijas, se altera en algunos canceres. No hay certeza en cuanto a las bases moleculares de CIN, aunque se ha detectado mutacin o expresin anormal de diversos genes del punto limtrofe mitotico en algunos tumores. Se desconocen los efectos precisos de tales cambios en el limite mitotico y se ha planteado la posibilidad de que presente debilitamiento y sobre activacin. Es posible que identificar la causa de CIN en los tumores sea una tarea formidable si se considera que, segn expertos, cientos de genes controlan el punto limtrofe mittico y otros procesos celulares aseguran la segregacin cromosmica apropiada. Cualesquiera que sean los mecanismos que explican CIN, la medicin de las alteraciones cromosomicas que aparecen en los tumores es posible con las tcnicas moleculares y citogeneticas actuales, y algunos estudios han demostrado que tal informacin es til para fines pronsticos. Adems, dado que el lmite mitotico es esencial para la viabilidad celular, se torna un elemento para orientar las nuevas estrategias teraputicas.

INACTIVACIN DEL GEN SUPRESOR DE TUMORES EN EL CNCERLos primeros datos de la existencia de los genes supresores de tumores se obtuvieron de experimentos en que se observaba que la fusin de clulas cancerosas de ratones con fibroblastos normales de tales animales generaban un fenotipo no maligno de las clulas fusionadas. La accin normal de los genes supresores de tumores es frenar el crecimiento y la proliferacin celulares, y la funcin de tales genes queda inactivada en el cncer. Los dos tipos principales de lesiones somaticas observados en los genes supresores de tumores durante la aparicin y desarrollo del tumor son las mutaciones puntuales y las grandes deleciones.Las primeras, en la regin codificadora de los genes supresores de tumores, originaran a menudo productos protenicos truncados o protenas por lo dems sin funcin. En forma similar, las deleciones causan perdida de un producto funcional y a veces abarcan a todo el gen o incluso todo el brazo cromosomico, con lo cual ocasionan perdida de laheterocigosidad (LOH, loss of heterozygosity) en el DNA del tumor, en comparacin con el DNA correspondiente del tejido normal (fig. 4).

Figura 4 Esquema de posibles mecanismos de formacin de un tumor, en una persona con retinoblastoma hereditario (de tipo familiar). A la izquierda se dibujo el arbol genealogico del sujeto afectado que heredo el alelo anormal (Rb) de su madre afectada. El alelo normal se muestra como (+). Los cuatro cromosomas de los progenitores se dibujaron indicando su origen. A un lado del locus del retinoblastoma estan los marcadores de microsatelites (A y B) que tambin se analizaron en la familia del paciente. Los marcadores A3 y B3 estan en el cromosoma que posee el gen de la enfermedad de retinoblastoma. Se forma el tumor cuando el alelo normal, en el caso de este paciente, heredado de su padre, queda inactivado. A la derecha se sealan las cuatro formas posibles por las que puede suceder tal situacin. En cada caso, se incluye la disposicin resultante del cromosoma 13 y tambin los resultados de la tipificacin por medio de PCR, con empleo de los marcadores de microsatelites, en que se comparan el tejido normal (N) con el tumoral (T). Se destaca que en las primeras tres situaciones se perdi el alelo normal (B1) en el tejido tumoral, situacin que se conoce como perdida de heterocigosidad (LOH) en ese locus

Se considera que la LOH en el DNA del tumor es un signo definitorio de la presencia de un gen oncosupresor en un sitio cromosomico particular, y los estudios de dicho fenmeno (LOH) han sido tiles en la clonacin posicional de muchos genes supresores de tumores.El silenciamiento genico, un cambio epigenetico que lleva a la perdida de la expresin genica y surge junto con la hipermetilacion del promotor y la desacetilacion de la histona, es otro mecanismo de inactivacin del gen oncosupresor. (El termino modificacin epigentica denota un cambio del genoma que heredan las clulas hijas, en que no interviene un cambio en la secuencia de DNA. La inactivacin del segundo cromosoma X en las clulas femeninas es un ejemplo del silenciamiento epigenetico que impide la eexpresin genica del cromosoma inactivado.) En el desarrollo embrionario, son silenciadas regiones de cromosomas de un progenitor y la expresin genica proviene del cromosoma del otro. En lo que se refiere a casi todos los genes, la expresin abarca los dos alelos o en forma aleatoria, de un alelo o del otro. La expresin preferente de un gen particular, exclusivamente del alelo, con que contribuyo un progenitor, recibe el nombre de sellado genmico (parental) y, segn expertos, es regulado por las modificaciones covalentes de la protena y el DNA cromatinicos (a menudo metilacion) del alelo silenciado.No hay certeza de la importancia de los mecanismos de control epigeneticos en la genesis del cncer de humanos. Sin embargo, segn se sabe, un cambio comn en las neoplasias es una disminucin general en el nivel de metilacin de DNA. Ademas, innumerables genes, incluidos algunos de los supresores de tumores, al parecer se hipermetilan y silencian durante la tumorigenesis. Ejemplos bien estudiados de dichos genes supresores de tumores son VHL y p16INK4. En forma global, es probable que los mecanismos epigeneticos sean los encargados de reprogramar la expresin de un gran numero de genes en el cncer, y junto con la mutacin de genes especficos, posiblemente sean de importancia crucial en la genesis de los canceres de humanos.

SNDROMES NEOPLSICOS DE TIPO FAMILIARUna fraccin pequea de canceres aparece en sujetos con una predisposicin genetica a mostrarlos. En las familias en cuestin, los sujetos afectados tienen una mutacin predisponente con prdida de funcin en un alelo de un gen oncosupresor. Las neoplasias en dichos pacientes presentan una prdida del alelo normal restante como consecuencia de fenmenos somticos (mutaciones puntuales o deleciones), lo cual concuerda con la hiptesis de la doble inactivacin. Por todo lo sealado, muchas de las clulas de una persona con una mutacin hereditaria de perdida de funcin en un gen oncosupresor, son funcionalmente normales, y solo las escasas clulas que desarrollan una mutacin en el alelo normal restante presentaran regulacin incontrolada.Se han notificado, en promedio, unos 100 sndromes de cncer de origen familiar, si bien muchos son raros. La mayor parte de ellos se heredan por rasgos dominantes autosomicos, aunque algunos de los vinculados con anormalidades de la reparacion del DNA (xeroderma pigmentoso, anemia de Fanconi y ataxia telangiectasia), son autosmicos recesivos. El muestra diversos sndromes de predisposicion neoplasica y los genes de los que dependen. El paradigma actual plantea que los genes mutados en sndromes familiares tambien pueden ser el asiento de mutaciones somticas en tumores espordicos (no hereditarios). En consecuencia, gracias al estudio de los sndromesneoplsicos se han obtenido conocimientos utilsimos sobre los mecanismos de progresin de innumerables tipos de tumores. La seccin presente explora en detalle el caso del cncer hereditario de colon, pero se pueden aplicar conocimientos generales similares a muchos de los sndromes neoplsicos. En particular, el anlisis del cncer hereditario de colon ilustrara con claridad la diferencia entre dos tipos de genes supresores de tumores: los guardabarreras, que regulan directamente la proliferacin de tumores, y los guardianes, los que al mutar originan inestabilidad gentica y por ello actuan de manera indirecta en la proliferacion de la neoplasia.La poliposis adenomatosa familiar (FAP, familial adenomatous polyposis) es un sndrome de cncer colonico con un mecanismo de herencia dominante, por mutaciones en la lnea germinal, en el gen oncosupresor de la poliposis adenomatosa colonica (APC) en el cromosoma Las personas que muestran dicho sndrome presentan cientos o miles de adenomas en el colon y cada una de tales estructuras anormales ha perdido el alelo adicional necesario para generar clulas totalmente maligna. La perdida del segundo alelo APC funcional en los tumores que surgen en familias con FAP tiene lugar gracias a la perdida de la heterocigosidad. Sin embargo, de tales miles de adenomas benignos algunos invariablemente tendran mas anormalidades e incluso un subgrupo al final terminara por ser un cncer totalmente maligno. Por todo lo anterior, se considera que la APC actua como guardabarrera de la tumorigenesis en el colon: en caso de que no haya mutacin de tal guardabarrera (o de un gen que acta en la misma forma), simplemente no aparecer un tumor colorrectal. No se conoce en detalle la funcin de la protena APC, pero posiblemente permite la diferenciacin, y envia seales apoptosicas a las clulas del colon, al migrar en su ascenso en las criptas. Los defectos de tal proceso pueden culminar en la acumulacion anormal de clulas que en circunstancias corrientes deben mostrar la apoptosis.A diferencia de las personas con poliposis adenomatosa familiar, las que tienen un cancer de colon no poliposico hereditario (HNPCC, hereditary non-polyposis colon cancer) o sndrome de Lynch, no presentan poliposis multiple; en vez de ella terminan por mostrar solo un adenoma o unos cuantos de ellos que evolucionan rpidamente hasta la forma de cncer. Muchos de los casos de HNPCC son producto de mutaciones de uno de los cuatro genes de reparacin de las desigualdades de DNA (cuadro 83-3), que son componentes de un sistema de reparacin que se encarga en circunstancias normales de corregir errores en el DNA que surgi de una replica reciente. Las mutaciones de la lnea germinal en MSH2 y MLH1 explican mas de 90% de los casos de HNPCC, en tanto que las mutaciones de MSH6 y PMS2 son mucho menos frecuentes.Cuando una mutacin somtica inactiva el alelo natural o salvaje restante de un gen que interviene en la reparacin de desigualdades, la clula termina por mostrar un fenotipo hipermutable que se caracteriza por inestabilidad genomica profunda, en particular para las secuencias cortas repetitivas llamadas microsatlites. La inestabilidad de los microsatelites (MSI, microsatellite instability) induce la aparicin de cncer al incrementar la rapidez y el numero de mutaciones en muchos genes, incluidos los oncogenes y los genes supresores de tumores.Por ello, cabria considerar a tales genes como guardianes. Como dato interesante, tambin se identifica en el cncer de colon inestabilidadcromosmica (CIN), pero al parecer MSI y CIN son excluyentes en forma mutua, lo cual sugiere que representan mecanismos alternativos para la generacin de un fenotipo mutante en dicho cncer. Otros tipos de cncer rara vez muestran MSI, pero muchos si presentan CIN.Muchos de los sndromes neoplsicos que se heredan por un mecanismo dominante autosomico provienen de mutaciones en los genes supresores de tumores, aunque se han detectado excepciones interesantes. La neoplasia endocrina mltiple de tipo II, cuadro dominante que se caracteriza por adenomas hipofisarios, carcinomas de la medula del tiroides y (en algunos arboles genealogicos) feocromocitomas, depende de mutaciones con ganancia de funcin en el protooncogen RET en el cromosoma 10. En forma similar, las mutaciones de ganancia de funcin en el dominio de la tirosina cinasa del oncogen MET originan el carcinoma renal papilar de tipo hereditario. Como dato interesante, las mutaciones con perdida de funcin en el gen RET ocasionan una enfermedad totalmente diferente, la enfermedad de Hirschsprung megacolon aganglionar.Las formas mendelianas del cncer nos han aportado muchos datos de los mecanismos del control de la proliferacin y crecimiento, pero muchas formas de neoplasias no siguen los mecanismos sencillos de herencia. En muchos casos (como el del cncer de pulmn) interviene una importante contribucin de factores ambientales. Sin embargo, incluso en dichas circunstancias, las personas pueden tener una susceptibilidad gentica mayor al cncer si se cumplen factores como exposicin apropiada, por la presencia de alelos modificadores.ESTUDIOS GENTICOS DEL CNCER DE TIPO FAMILIAREl descubrimiento de genes de susceptibilidad para que aparezca cncer plantea la posibilidad de elaborar pruebas de DNA que permitan conocer anticipadamente el riesgo de cncer en personas de familias afectadas.Se incluye un algoritmo de evaluacin y decisiones sobre el riesgo de cncer en familias de alto riesgo, con el uso de estudios genticos. Una vez que se identifica una mutacin en la familia, el estudio ulterior de sus miembros asintomaticos puede ser de mxima importancia en el tratamiento de un paciente. La prueba genica negativa en tales personas ahorrara anos de angustia, en el entendimiento de que su riesgo de presentar cncer no es mayor que el de la poblacin general.. De este modo, es importante no practicar los estudios sin orientacin antes de revelar los resultados de los mismos y despus de haberlos hecho. Adems, la decisin de practicar los estudios dependera de que existan intervenciones efi caces contra el tipo particular de cncer que se intenta estudiar. A pesar de tales salvedades, los mtodos genticos para identificar cncer en algunos sndromes neoplasicos al parecer brindan mayores beneficios que riesgos, y muchas companias plantean la practica de pruebas para identificar los genes vinculados con la predisposicion a mostrar cncer de mama (BRCA1 y BRCA2), melanoma (p16INK4) y cancer de colon (genes APC y HNPCC).Ante los problemas inherentes de los estudios genticos, como costo, especificidad y sensibilidad, todava no es adecuado plantear la practica de los mismos a la poblacin general. Sin embargo, la realizacin de dichas pruebas puede ser apropiada en algunas subpoblaciones en que existe un riesgo mayor probado, incluso sin un antecedente familiar definido. Por ejemplo, dos mutaciones en el gen BRCA1 (185delAG y 5382insC) de susceptibilidad al cncer mamario, presenta una frecuencia suficientemente grande en la poblacin de judios asquenazies, para que este justificada la prctica de mtodos genticos de una persona que pertenezca a dicho grupo etnico.Como fue destacado en prrafos anteriores, es importante que consejeros y orientadores genticos con experiencia sean los que transmitan los resultados de estudios genticos a las familias, en particular en situaciones de gran penetrancia y alto riesgo como seria el sndrome hereditario de cncer mama/ovario (BRCA1/BRCA2). Para asegurar que la familia comprende con claridad las ventajas y desventajas y tambin la trascendencia que tendrn tales datos en el tratamiento de la enfermedad y en los aspectos psicolgicos, nunca se realizaran estudios genticos antes de la orientacin y consejo. Se necesita gran experiencia en dicho terreno para comunicar los resultados de los estudios de este tipo a las familias. Por ejemplo, un error frecuente es interpretar equivocadamente el resultado de estudios genticos negativos. En muchos genes que predisponen al cncer, la sensibilidad de los mtodos de este tipo es menor de 70% (es decir, de 100 grupos familiares estudiados, en el mejor de los casos en 70 se identifican mutaciones que causan enfermedad).Por tal razn, en trminos generales, los mtodos de esa ndole deben comenzar con un miembro afectado del grupo familiar (el miembro mas joven que viva y que haya tenido la neoplasia de interes). Si en el no se identifica una mutacin, habra que notifi car el resultado de la prueba como no informativo (fi g. 83-6) y no califi carla de negativa (porque es posible que por razones tcnicas, la mutacion en tal persona no se pueda detectar con las tcnicas genticas corrientes). Por otra parte, si en esa persona se identifica la mutacin, podr emprenderse el estudio de otros miembros de la familia, y la sensibilidad de los mtodos ulteriores de ese tipo alcanzara 100% (porque la mutacin en la familia en ese caso, es detectable por el metodo utilizado).MICRO-RNA Y CNCERLos microRNA (miRNA) son pequeos RNA no codifi cadores de 20 a 22 nucleotidos de longitud que participan en la regulacion genica postranscriptiva.Los estudios sobre leucemia linfocitica cronica originalmente sugirieron un vinculo entre los miRNA y el cncer, cuando se advirtio que en casi todos los tumores habia delecion o disminucin del numero de miR-15 y miR-16. Desde esa fecha se ha descubierto expresin anormal de varios miRNA en algunas neoplasias de seres humanos. La expresin aberrante de tales miRNA en el cncer se ha atribuido a mecanismos como redisposiciones cromosomicas, cambios en el numero de copias genomicas, modificaciones epigeneticas, defectos en la via de biogenesis de miRNA y regulacion por factores transcriptivos.Desde el punto de vista funcional se ha sugerido que los microRNA contribuyen a la tumorigenesis, a causa de su capacidad de regular las vias de senales oncogenas. Por ejemplo, se ha demostrado que la estructura en que actuan miR-15 y miR-16 es el oncogen BCL2, y hace que disminuya el numero de clulas leucemicas y surja apoptosis. Como otro ejemplo de participacion de microRNA en las vas oncogenas, el gen oncosupresor p53 puede, por medio de transcripcion, inducir miR- 34 despues de estres genotoxico, induccion importante para mediar la funcion de p53. La expresion de microRNA es extraordinariamente especifica y hay datos de que sus perfiles de expresin pueden ser tiles para identificar las lineas celulares y el estado de diferenciacin, lo mismo que para diagnosticar la neoplasia y anticipar los resultados. Sin embargo, hasta la fecha no se ha observado algun gen de microRNA que este mutado en un cncer, sea en la lnea germinal o somtica. En la actualidad, la nica forma fiable totalmente para achacar en sentido causal la participacin de un gen en un proceso neoplsico en personas es a traves de pruebas de su estado mutante. Cientos de otros genes adems de microRNA se expresan en niveles mayores o menores en los canceres, en comparacin con los tejidos normales correspondientes, y no se conocen en la realidad las intervenciones de cualesquiera de ellos en las neoplasias de seres humanos.VIRUS EN EL CNCER DE SERES HUMANOSAlgunos canceres de personas estn vinculados con virus. Entre los ejemplos de dicha categora estan el linfoma de Burkitt (virus de Epstein- Barr), el carcinoma hepatocelular (virus de hepatitis), el cancer cervicouterino [virus de papiloma humano (HPV)] y la leucemia de linfocitos T (retrovirus). Son heterogneos los mecanismos de accin de dichos virus, pero siempre abarcan la activacin de vas que estimulan la proliferacin o la inhibicin de productos supresores de tumores de las clulas infectadas. Por ejemplo, las protenas E6 y E7 de HPV se unen e inactivan los genes supresores de tumores p53 y pRB, respectivamente.No basta la intervencin de virus para la gnesis del cncer, pero constituyen una alteracin en la serie de varias fases en la evolucin y progresin del cancer.

EXPRESIN GNICA EN EL CNCEREl proceso de oncognesis, inducido por alteraciones en los genes supresores de tumores, los oncogenes y la regulacin epigentico, se acompaa de cambios en la expresin gnica. El advenimiento de tcnicas de gran poder para la elaboracin de perfiles de expresin gnica de alto volumen que se basa en la definicin de secuencias o de microconjuntos, ha permitido el estudio integral de la expresin gnica en clulas neoplsicas. Gracias a ello ha sido posible identificar los niveles de expresin de miles de genes expresados en tejidos normales y en los cancerosos. Seala un experimento tpico de micromatriz multigenica que explora la expresin genica en el cncer. Los conocimientos globales de la expresin genica mencionados permiten identificar genes de expresin diferencial y, en principio, conocer los circuitos moleculares complejos que regulan los comportamientos normales y los neoplsicos. Los estudios en cuestin han permitido establecer el perfil molecular de las neoplasias, lo cual ha permitido sugerir mtodos generales para diferenciar algunas con diversos comportamientos biolgicos (clasificacion molecular) y asi identificar vias importantes en la gnesis y evolucin de tumores, y detectar blancos moleculares para identificar y tratar el cncer. Las primeras aplicaciones practicas de dicha tecnologa han sugerido que los perfiles globales de expresin genica aportan informacin pronostica que no se obtiene con otros mtodos clnicos o de laboratorio.

CARACTERSTICAS MUTACIONALES DEL CNCER A NIVEL DEL GENOMAAl concluirse el Proyecto del Genoma Humano y con los progresos en las tecnologas de secuencias, ha sido posible el anlisis mutacional sistemtico del genoma del cncer. Se han definido las secuencias de los genes codificadores de protenas presentes en el genoma humano, en canceres de mama, pncreas, cerebro y colorrectal. Como dato interesante, se observo que, en trminos generales, surgen 40 a 100 alteraciones genticas que alteran la secuencia de protenas en un cncer tpico, si bien los anlisis estadsticos sugieren que solamente ocho a 15 intervienen a nivel funcional en la tumorigenesis. El panorama que surge en tales estudios es que muchos de los genes mutados en los tumores en realidad lo estn con frecuencias relativamente bajas (