retaron General Medicamentos, Insumos y Drtcas PE R U Ministerio

de S 'alud 'DE CE NIO DE LA IGUALDAD DE OPOR TUNIDADE S PAR A MUJ E R E S Y HOMBR E S ' 'Año del Diálogo y la R econciliación Nacional'

R .D. N°360.3 2018-DIGE MID/DPF/MINS A

R E S OLUCION DIR E CTOR AL

Lima, O MAYO 2018

VIS TOS , el expediente N° 17-083844-1 e INFOR ME N° 005-2018-DIGE MID- DFAU-UFCE NAFyT/MINS A del 01 de marzo del 2018, sobre seguridad de las especialidades farmacéuticas que contienen LINAGLIPTINA Y S ITAGLIPTINA;

CONS IDE R ANDO:

Que, los medicamentos inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) son utilizados para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. E stos medicamentos (S axagliptina, Alogliptina, Linagliptina y S itagliptina) están disponibles como productos de principio activo único, así como combinados con otros medicamentos. Linagliptina y S itagliptina pertenecen al grupo de los inhibidores de la DPP-4, y actúan selectivamente sobre la DPP — 4. La agencia de alta vigilancia sanitaria de los E E .UU. (Food and Drug Administration - FDA) emitió un aviso de seguridad relacionado a un riesgo incrementado de insuficiencia cardíaca en los pacientes tratados con los inhibidores de la DPP-4, así como la determinación de los cambios en la información de seguridad de los prospectos;

Que, sitagliptina y Linagliptina se usan como monoterapia como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. S itagliptina y Linagliptina también se usan como terapia inicial en combinación con clorhidrato de metformina como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. S itagliptina y Linagliptina también se usan en combinación con otros agentes antidiabéticos orales o insulina como un complemento de la dieta y el ejercicio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no han logrado un control glucémico adecuado con monoterapia con agente antidiabético oral. S e ha notificado pancreatitis aguda, incluida pancreatitis mortal, durante la experiencia posterior a la comercialización en pacientes que reciben terapia con S itagliptina o Linagliptina. También se han reportado casos de dolor severo e incapacitante, mostrando que el inicio de tales síntomas ha variado de 1 día a años después del inicio de la terapia. La fiebre, escalofríos e hinchazón acompañaron el dolor articular en algunos pacientes, lo que sugiere una reacción inmunológica; algunos pacientes requirieron hospitalización. Los síntomas se resolvieron con la interrupción del inhibidor DPP - 4, generalmente en menos de un mes. E n algunos pacientes, los síntomas recurrieron cuando el mismo u otro inhibidor DPP - 4 se reinició. Los inhibidores de la DPP -4 se deben considerar como una posible causa de dolor intenso en las articulaciones y se deben suspender si es necesario. E ntre las reacciones adversas reportadas en la literatura para el uso de S itagliptina y Linagliptina, se señalan: S itagliptina: Cardiovascular: insuficiencia cardíaca. Gastrointestinal: cáncer de páncreas y pancreatitis. Inmunológico: anafilaxia, angioedema, dermatitis exfoliativa generalizada, reacción de hipersensibilidad, erupción cutánea, síndrome de S tevens-J ohnson, urticaria. Musculoesquelético: artralgia y rabdomiolisis. R enal: función renal anormal e insuficiencia renal aguda. Metabolismo E ndocrino: hipoglucemia. R espiratorio: nasofaringitis e infección respiratoria superior. Neurológico: dolor de cabeza. Otro: cáncer de páncreas. Linagliptina: Cardiovascular: insuficiencia cardíaca. Gastrointestinal: cáncer de páncreas y pancreatitis. Inmunológico: anafilaxia y reacción de hipersensibilidad. Musculoesquelético: Artralgia. Metabolismo endocrino: hipoglucemia. R espiratorio: nasofaringitis. Otro: angioedema;

www.digemid.minsa.gob.pe Av. Parque de las Leyendas # 240 Torre B S an Miguel Lima - Perú

PE R U Ministerio de S alud 'DE CE NIO DE LA IGUALDAD DE OPOR TUNIDADE S PAR A MUJ E R E S Y HOMBR E S '

'Año del Diálogo y la R econciliación Nacional'

R .D. N° 3‘0.3 2018-DIGE MID/DPF/MINS A

Que, existen estudios que evalúan los efectos cardiovasculares de los inhibidores de DPP-4, los cuales se han realizado para cumplir con los requerimientos de seguridad de enfermedades cardiovasculares solicitados por la autoridad reguladora de medicamentos de los E stados Unidos (Food and Drug Administration-FDA). E stos datos muestran que puede haber un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca con inhibidores específicos de DPP-4. S e necesitan ensayos clínicos a más largo plazo para evaluar definitivamente la seguridad cardiovascular de los inhibidores de DPP-4;

Que, el 05 de abril del 2016, la FDA emitió un comunicado de seguridad advirtiendo que los medicamentos para diabetes tipo 2 que contienen saxagliptina y alogliptina pueden aumentar el riesgo de insuficiencia cardíaca, en particular en pacientes que ya tienen enfermedad cardíaca o renal. Por eso, añaden nuevas advertencias a las etiquetas de los medicamentos. La saxagliptina y alogliptina forma parte de los medicamentos inhibidores de la DPP-4 que junto a una dieta y ejercicios reducen los niveles de glucosa en la sangre en adultos con diabetes tipo 2. La FDA señala que los profesionales de la salud deben considerar interrumpir el medicamento en pacientes que desarrollen insuficiencia cardíaca y hacer el seguimiento de control de la diabetes. E n ese sentido, la FDA ha realizado actualizaciones referidas al incremento del riesgo de insuficiencia cardíaca, en las fichas técnicas e insertos de los productos que contienen Linagliptina y S itagliptina (inhibidores de DPP-4). La información de seguridad de los productos Tradjenta (Linagliptina), J entadueto (Linagliptina y C lorhidrato de metformina), J entadueto XR (Linagliptina y C lorhidrato de metformina de liberación prolongada), Glyxambi (E mpagliflozina y Linagliptina), J anuvia (S itagliptina) y J anumet (S itagliptina y clorhidrato de metformina) . E n las cuales se observan actualizaciones en las secciones de: Advertencias y Precauciones: Insuficiencia Cardíaca: S e ha observado una asociación entre el tratamiento con inhibidores de DPP-4 y la insuficiencia cardíaca en los resultados cardiovasculares de ensayos, para otros dos miembros de la clase de inhibidores de DPP-4. E stos ensayos evaluaron a pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Considere los riesgos y beneficios de [Medicamentos que contienen Linagliptina o S itagliptina] antes de iniciar el tratamiento en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca, como aquellos con antecedentes de insuficiencia cardíaca y antecedentes de insuficiencia renal, y observe estos signos y síntomas de insuficiencia cardíaca durante el tratamiento. Aconseje a los pacientes sobre los síntomas característicos de la insuficiencia cardíaca y notifique inmediatamente dichos síntomas. S i se desarrolla insuficiencia cardíaca, evalúe y proceda según los estándares actuales de atención y considere la interrupción de [Medicamentos que contienen Linagliptina o S itagliptina]. Información de Asesoramiento para Pacientes. Insuficiencia Cardíaca. Informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de la insuficiencia cardíaca. Antes de iniciar [Medicamentos que contienen Linagliptina o S itagliptina, se debe preguntar a los pacientes sobre un historial de insuficiencia cardíaca u otros factores de riesgo de insuficiencia cardíaca, incluida la insuficiencia renal de moderada a grave. Indique a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica lo antes posible si experimentan síntomas de insuficiencia cardíaca, como aumento de la falta de aliento, aumento rápido de peso o hinchazón de los pies;

Que, en octubre del año 2013, la revista The New E ngland J ournal of Medicine publicó un ensayo en el cual se asignaron aleatoriamente a 16492 pacientes con diabetes tipo 2 que tenían antecedentes de E CV o múltiples factores de riesgo de E CV, para recibir saxagliptina o placebo. La mediana de seguimiento para los pacientes fue de 2.1 años. S e produjo un evento de punto final primario (compuesto por muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular isquémico no mortal) en 613 pacientes en el grupo de saxagliptina y en 609 pacientes en el grupo placebo (7.3% y 7.2% respectivamente; [HR ] 1.00, 95% IC 0.89-1.12). E l principal punto final secundario

www.digemid.minsa.gob.pe Av. Parque de las Leyendas U 240 Torre B S an Miguel Lima - Perú

'DE CE NIO DE LA IGUALDAD DE OPOR TUNIDADE S PAR A MUJ E R E S Y HOMBR E S ' Ano del Diálogo y la R econciliación Nacional"

PE R U Ministerio de S alud

DTrvrnon 6t,ne,l de Ni~entos, lr,un,nç test

R .D. N° 3CO3 2018-DIGE MID/DPF/MINS A

(compuesto por muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, hospitalización por angina inestable, revascularización coronaria o insuficiencia cardíaca) se produjo en 1059 pacientes en el grupo de saxagliptina yen 1034 pacientes en el grupo de placebo (12.8% y 12.4% respectivamente; [HR ] 1.02, 95% IC 0.94-1.11). Más pacientes en el grupo de saxagliptina fueron hospitalizados por insuficiencia cardíaca, en comparación con el grupo placebo (3.5% vs. 2.8%, [HR ] 1.27, 95% IC 1.07 a 1.51). La inhibición de la DPP-4 con saxagliptina no aumentó ni disminuyó la tasa de eventos isquémicos, aunque se produjo un aumentó la tasa de hospitalización por insuficiencia cardíaca;

Que, un estudio publicado en la revista Cardiovascular Diabetology, mostró el estudio de cohortes retrospectivo observacional abierto no cruzado, que se realizó entre el 01 de junio de 2012 y el 31 de diciembre de 2013 utilizando la base de datos de investigación del seguro nacional de salud de Taiwán. S e seleccionaron un total de 1203 pacientes con diabetes mellitus 2 después de sufrir un síndrome coronario agudo (S CA) o accidente cerebrovascular isquémico agudo (ACIA). La seguridad cardiovascular y la eficacia de Linagliptina se evaluaron comparando los resultados de 401 sujetos que recibieron Linagliptina después de S CA o ACIA con 802 sujetos de control emparejados que no recibieron ninguna terapia basada en incretina después de S CA o ACIA. E l resultado compuesto primario incluyó la muerte cardiovascular, el infarto de miocardio no mortal y el accidente cerebrovascular isquémico no mortal. Después de un seguimiento de 15 meses, el resultado compuesto primario fue del 7% en el grupo de Linagliptina en comparación con el 6,1% en el grupo de control (cociente de riesgo instantáneo (CR I): 1.06; 95% IC : 0.66-1.68). E l grupo de Linagliptina también tuvo otros riesgos similares de mortalidad por todas las causas, hospitalización por insuficiencia cardíaca, intervención coronaria percutánea e injerto de revascularización coronaria en comparación con el grupo de control en cuanto a los resultados secundarios. Para los resultados secundarios, no se produjeron diferencias significativas entre el grupo de Linagliptina y el grupo control, para la incidencia respectiva de mortalidad por todas las causas (5.5 y 5.9%, p = 0,550), hospitalización por insuficiencia cardíaca (5.2 y 5.1%; p =0.964), intervención coronaria percutánea (7.2 y 4.6%; p = 0,098) e injerto de derivación de arteria coronaria (1.0 y 9.9; p = 0,868);

Que, en nuestro país de acuerdo a la consulta realizada en la base de datos S I-DIGE M D, a la fecha, se observa la siguiente información para S itagliptina y Linaglitpina:

Principio Activo

R egistros S anitarios Vigentes

R egistros S anitarios Vencidos (E n proceso

de reinscripción) Total

S itagliptina 23 0 23 Linagliptina 6 1 7

Total 29 1 30

E l Centro Nacional de Farmacovigilancia y Tecnovigilancia ha recibido un total de 14 notificaciones de sospechas de R eacciones Adversas (R AM) asociadas al uso de Linagliptina y 321 asociadas al uso de S itagliptina. E ntre los reportes de sospechas de reacciones adversas se mencionan algunos como:

www.digemid.minsa.gob.pe Av. Parque de las Leyendas a 240 Torre B S an Miguel Lima- Perú

'DE CE NIO DE LA IGUALDAD DE OPOR TUNIDADE S PAR A MUJ E R E S Y HOMBR E S ' 'Ano del Diálogo y la R econciliación Nacional'

PE R Ú Ministerio de S alud OrMedioR ma4k Y Meta

R .D. 2403 2018-DIGE MID/DPF/MINS A

Ingrediente Farmacéutico

C lasificación de órganos del S istema (S

Activo S itagliptina - S ospecha de R AM Linagliptina - S ospecha de R AM

Trastornos gastrointestinales

Dolor de abdomen, pancreatitis, nauseas, vómitos, diarrea, dispepsia y sequedad de boca.

Dolor de abdomen, pancreatitis, vómitos, sequedad de boca, melenas y flatulencia.

Trastornos cardiovasculares

Hipertensión, infarto de miocardio, taquicardia, infarto de miocardio, angina de pecho y arritmia.

(— )

Trastornos musculoesqueléticos

Artralgia, fractura, artrosis, osteoporosis, dolor de espalda, debilidad muscular, calambres.

Calambres.

Trastornos neurológicos Cefalea, mareo, neuropatia, trastorno extrapiramidal, parálisis facial y vértigo.

Parestesia y mareo.

Trastornos del tracto urinario

Pielonefritis, poliuria, infección de las vías urinarias, azotemia, hematuria y función renal alterada.

Azotaemia y poliuria.

Trastornos de la piel y apéndices

E rupción purpúrica, prurito, sudoración aumentada, urticaria, ulceración de piel y paniculitis.

E rupción maculopapular y sudoración aumentada.

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Hipoglicemia, hiperglicemia, pérdida de peso coma diabético,

Hipoglicemia e hiperglicemia.

hipercolesterolemia y aumento de sed.

La Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGE MID) emitió modificaciones para las fichas técnicas e insertos de los medicamentos que contienen S axagliptina y Alogliptina (Inhibidores de la DPP-4), entre las cuales se incluyeron la información referida al riesgo de insuficiencia cardiaca asociada con el uso de estos 2 medicamentos;

E stando a lo informado por la Dirección de Farmacovigilancia, Acceso y Uso de ésta Institución;

Con la visación del Á rea de E ficacia, S eguridad y Calidad, Á rea de Asesoría Legal de la Dirección de Productos Farmacéuticos; y,

De conformidad por el Decreto S upremo N° 016-2011-S A y sus modificatorias, Decreto S upremo N° 008-2017-S A y modificatorias, Ley N° 29459 Ley de los Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos S anitarios, Decreto Legislativo N° 1161, Decreto Legislativo que aprueba la Ley Organización y Funciones del Ministerio de S alud, Ley N° 27444, Ley del Procedimiento Administrativo General y modificatorias, TUO de la Ley N° 27444, aprobado por el Decreto S upremo N° 006-2017-J US ;

S E R E S UE LVE :

Artículo 1°.- Disponer que los titulares de los registros sanitarios de las especialidades farmacéuticas vigentes que contengan sitagliptina y linagliptina , autorizadas antes de la entrada en vigencia del TUPA aprobado con Decreto S upremo N° 001-2016-S A y modificatorias, deben incluir en el inserto los siguientes apartados:

ADVE R TE NCIAS Y PR E CAUCIONE S DE E MPLE O:

Insuficiencia cardíaca S e ha observado una asociación entre el tratamiento con inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) y la insuficiencia cardíaca en ensayos de resultados cardiovasculares, para otros dos miembros de la clase de inhibidores de DPP-4.

www.digemid.minsa.gob.pe Av. Parque de las Leyendas tt 240 Torre B S an Miguel Lima - Perú

Ministerio de S alud

Dirección General &Medicamentos, lnsumcwy

P R U

'DE CE NIO DE LA IGUALDAD DE OPOR TUNIDADE S PAR A MUJ E R E S Y HOMBR E S ' 'Año del Diálogo y la R econciliación Nacional'

R .D. N° 31,0- 2018-DIGE MID/DPF/MINS A

E stos ensayos evaluaron pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Considere los riesgos y beneficios de [Nombre de la E specialidad Farmacéutica] antes de iniciar el tratamiento en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca, como aquellos con antecedentes de insuficiencia cardíaca y antecedentes de insuficiencia renal, y observe a estos pacientes en busca de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca durante el tratamiento. Aconseje a los pacientes para reconocer los síntomas característicos de la insuficiencia cardíaca e informar de inmediato si aparecen. S i se desarrolla insuficiencia cardiaca, evalúe y proceda según estándares actualizados de atención y considere la suspensión de [Nombre de la E specialidad Farmacéutica].

Artículo 2°.- Disponer que los titulares de los R egistros S anitarios de las especialidades farmacéuticas vigentes que contengan sitagliptina y linagliptina, autorizadas después de la entrada en vigencia del TUPA aprobado con Decreto S upremo N° 001-2016-S A y modificatorias, deben incluir en la ficha técnica lo indicado en el artículo 1° de la presente R esolución Directoral y en el inserto la siguiente información:

> Las personas que toman [Nombre de la E specialidad Farmacéutica] pueden tener efectos secundarios graves, que incluyen:

Insuficiencia cardíaca: La insuficiencia cardíaca se produce cuando existe un desequilibrio entre la capacidad del corazón de bombear sangre y las necesidades del organismo. Antes de comenzar a tomar [Nombre de la E specialidad Farmacéutica], informe a su médico si alguna vez tuvo insuficiencia cardíaca o problemas en los riñones. S i se encuentra tomando [Nombre de la E specialidad Farmacéutica], comuníquese con su médico de inmediato si tiene alguno de los siguientes síntomas:

Aumenta la dificultad para respirar, especialmente cuando se acuesta. Hinchazón o retención de líquidos, especialmente en los pies, tobillos o piernas. Un aumento de peso inusualmente rápido.

- Cansancio inusual. E stos pueden ser síntomas de insuficiencia cardíaca.

Artículo 3° .- Disponer que en un plazo no mayor de treinta (30) días hábiles contados a partir del día siguiente de la publicación de la presente R esolución Directoral en la dirección electrónica http://www.digemid.minsa.gob.pe/ del portal del Internet de DIGE MID, los titulares de registros sanitarios efectúen las modificaciones señaladas en los artículos 1° y 2°, según corresponda. E l inserto y/o ficha técnica deberá ser modificado solo con la información requerida, considerando el resto de la información según lo último autorizado.

Artículo 4°.- La actualización de los insertos y/o ficha técnica en los apartados señalados en los artículos 1° y 2° de las especialidades farmacéuticas que contengan Linagliptina o S itagliptina, estarán de acuerdo a las F ichas Técnicas actualizadas por las agencias reguladoras de países de alta vigilancia sanitaria en relación al riesgo de insuficiencia cardíaca.

R E GÍS TR E S E , COMUNÍQUE S E Y PUBLÍQUE S E DIR E cciourgiblleE 'l° DE

AGS FR OWY S kA/S KGA

.F o .**** ''''''''

NA GABR IE LA ** a.ro

z teuti vabffecahdep

a F a rm a ctutk a l

www.digernid.minsa.gob.pe Av. Parque de las Leyendas /4 240 Torre B S an Miguel Lima - Perú