Resistencia a la insulina, problema secretor y muchas más cosas

Hidratos de carbono Proteinas Lípidos

Tejido adiposo

Hígado

Páncreas

Músculo

S.nervioso

Situación posprandial

Fisiopatología de la Diabetes Tipo 2

Glucosa (G)

Disacaridasa intestinal

Glucógeno

Carbohidratos

ENZIMAS DIGESTIVAS

Insulina (I)

I

I G

G

I

I

I

G

G

G G

G

G

Secreción de insulina por la célula beta pancreática

Mitocondria

glucosa

\ \ GLUT2

glucosa GCK

Glucosa 6P

piruvato

↑ ATP/ADP

Reticulo endoplasm

. . . . . .

. . . insulina

Celula beta

Canales Calcio

Canales K ATP-dependientes (Kir6 SUR-1)

\\

\ \

despolarización

Ca 2+ ↑ Ca 2+

GCK: glucokinasa

La Secreción de Insulina: fases

50

250

350

Insulina (pM)

0 20 40 80 120

Minutos

Meneilly et al:Diabetes Care: 1996:19:1320-1325

“Pico” inicial

Normal

•  Liberación rápida tras la ingesta •  Frenar producción Hepática de Glucosa

Insulina (pM)

Tiempo

•  No es continua

•  Caracter Pulsátil

La secreción de Insulina: pulsátil

LA ACCIÓN DE LA INSULINA EN LOS TEJIDOS PERIFÉRICOS

Expresión Genes

Crecimiento Celular

Transportador GLUT- 4

Síntesis Proteínas

Síntesis Lípidos

Metabolismo de la glucosa

Sustrato IRS-1

fosforilación Sustrato-PO4

Insulina

Complejo Receptor

tirosin-kinasa

α

β

Tejido adiposo

Hígado

Páncreas

Músculo

S.nervioso

Situación ayuno

Fisiopatología de la Diabetes Tipo 2

Glucógeno

G

G

G

G

G

G

G

G

G G

G

G

Proteínas

Ac grasos

Glucagón

Homeostasis de la Glucemia

Hígado

Digestivo

Músculo

SNC

Grasa Glucemia

… pero hay más cosas…

GLP: péptido 1 análogo al glucagon GP1: péptido insulinotrópico dependiente de glucosa

↑ Glucosa

Cél β→ ↑ Insulina

Glucógeno Proteinas Grasas

Glucosa

Cél α→

Cél β→ ↑ Amilina

↓ Glucagón

Saciedad

↑ Incretinas intest GLP1 GP1

0

50

100

150

200

–30 0 30 60 90 120 150 180 210 Tiempo (min)

Oral IV

Glucosa en plasma (mg/dL)

0

100

200

300

400

–30 0 30 60 90 120 150 180 210 Tiempo (min)

Oral IV

Insulina en plasma (pmol/L)

Prueba de tolerancia oral a la glucosa e infusión intravenosa pareada

0

50

100

150

200

–30 0 30 60 90 120 150 180 210 Tiempo (min)

Prueba de tolerancia oral a la glucosa e infusión intravenosa pareada

Oral IV

Glucosa en plasma (mg/dL) Insulina en plasma (pmol/L)

0

100

200

300

400

–30 0 30 60 90 120 150 180 210 Tiempo (min)

Oral IV

¿Por qué las cosas no van bien?

Características -  Aparición de forma brusca. -  edad infanto-juvenil (antes de los 30 a), pero no siempre. -  5-10% de todos los casos de DM. -  NO tiene relación con la obesidad -  La mayoría de enfermos con DM1 (>80%) presentan positividad para los anticuerpos ICA (antiislote), antiGAD (antidescarboxilasa del ac.glutámico), IA (antitirosin fosfatasa), IAA (antiinsulinaIIA) Dos subtipos: 1A Autoinmunitaria

1B Idiopática

Un agente desconocido (virus, toxina …?) actúa sobre la célula beta pancreática de un sujeto genéticamente predispuesto (configuración HLA) y provoca una respuesta autoimmune que destruye las células beta (no hay insulina, no hay péptido C)

Mas

a ce

l. b

eta

100

30

20

10

Infancia Adolescencia Adulto (LADA)

X Diagnóstico

X Diagnóstico

X Diagnóstico

fulm

inante

Multiples agresiones y/o regeneraciones cél beta

Sospecha:35-45a diagnóstico DM2 sin obesidad antec familiares de DM1 o enf. autoimmune

pedir Ac antiGAD

Estudiar reserva pancreática (péptido C).

Estudiar riesgo progresión insulindependencia IA2 HLA DQB1*0302

Diagnóstico LADA

Preservar Fn cel beta -  Sulfonilureas -  Metformina - Insulinitzación (especialmente si IA2 +)

-  “Latent Autoinmune Diabetes in Adult” -  “Diabetes Autoinmune que no requiere insulina en el diagnóstico” -  “DM 1 ½”

En la mayoría de los casos (90%), sobre un individuo genéticamente predispuesto a sufrir una Resistencia a la Insulina (RI) (25% de la población), actúan unos factores ambientales (obesidad, sedentarismo, estrés crónico, etc ….) que provocan la aparición de la RI. Posteriomente aparece un hiperinsulinismo compensador que acaba agotando la capacidad funcional de la célula beta y desemboca en un déficit relativo de secreción de insulina

Severidad de la diabetes

Diagnóstico ... años → Hasta 10 años →

Produc. Hepática glucosa

Insulina endógena

Resistencia Insulínica

Resistencia a la insulina Condicionantes genéticos

Factores ambientales

musculo adipocito hígado páncreas

hiperglucemia

↑ AGL mecanismo compensador

↑ secrec Insulina por la célula beta

↓ captación glucosa

↑ producción glucosa (glucogenolisis y neoglucogénesis)

Agotamiento funcional de la cél β

Alt. Secreción insulina

glucotoxicidad

lipotoxicidad

Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2

glucotoxicidad

Toxicidad directa sobre la célula beta pancreática

Toxicidad sobre tejido periférico

↓ secrec. Insulina ↑ R. Insulina

↓ Actividad GLUT4 Via glutamida Via hexosaminas < utilización Glucosa Aumento de la RI Downregulation

↑ AGL

¿ masa adipocitos? ¿Resistina, TNFα …?

↑ lipolisis

lipotoxicidad

Secreción de Insulina

  Resistencia Insulina

Neoglucogénesis

glucemia

0 3 6 9 12 15

6

7

8

9

HbA

1c %

Años de seguimiento

Convencional

Intensivo

0 3 6 9 12 15

6

7

8

9

HbA

1c %

Años de seguimiento

Convencional

Intensivo

0 3 6 9 12 15

6

7

8

9

HbA

1c %

Años de seguimiento

Convencional

Intensivo

0 3 6 9 12 15

6

7

8

9

HbA

1c %

Años de seguimiento

Convencional

Intensivo

UKPDS 33. Lancet. 1998; 352: 837-853

Lecciones del UKPDS: deterioro del control glucémico independiente de la política de tratamiento y del fármaco

0 6

7

8

9

2 4 6 8 10

HbA

1c (

%)

Años desde la asignación aleatoria

Límite superior de lo normal = 6,2%

Convencional Gliburida Cloropropami Metformina Insulina

0

UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854–865

Cohorte de pacientes con sobrepeso, valores medios

HOMA model, diet-treated (n = 376) Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40 (Suppl): S21–S25.

p < 0.0001

β-ce

ll fu

nctio

n (%

) Start of diet

50% β-cell function at diagnosis

Deterioro progresivo de la función de la célula β en la DM2

Severidad de la diabetes

Diagnóstico ... años → Hasta 10 años →

Produc. Hepática glucosa

Insulina endógena

Resistencia Insulínica

O sea que …

  Obesidad   Predominio de las glucemias basales altas   Asoc. Sd Metabólico (HTA, dislipemia, …)

Resistencia a la insulina

  No obesidad   Predominio de las glucemias posprandiales altas

Déficit de secreción insulina

Mitocondria

glucosa

\ \ GLUT2

glucosa GCK

Glucosa 6P

piruvato

↑ ATP/ADP

Reticulo endoplasm

. . . . . .

. . . insulina

Canales Calcio

Canales K ATP-dependientes (Kir6 SUR-1)

\\

\ \

despolarización

Ca 2+ ↑ Ca 2+

MODY2: GCK (14%) Cromosoma 7

Factores Transcripción MODY3: HNF1α (69%) Cromosoma 12 MODY1: HNF4α (3%) Cromosoma 20 MODY5: HNF1β (3%) Cromosoma 17 MODY4: IPF1 (1%) Cromosoma 13 MODY6: NeuroD1 (1%) Cromosoma ?

MODY X: No hay mutación en los genes conocidos (11%)

Maturity-Onset Diabetes of the Young

Mutación de los caneles SUR-1 Mutación del ADN mitocondrial …/…

(o DM tipo 3)

  Enfermedades del pancreas exocrino: Pancreatitis, traumatismos, pancreatectomia, neoplasias, fibrosis quística, hemocromatosis, pancreatopatía fibrocalculosa, otras.

  Endocrinopatias: Acromegalia, Sd de Cushing, glucagonoma, feocromocitoma, hipertiroidismo, somatostatinoma, aldosteronoma, otras.

  Inducida por fármacos o sustancias químicas: Pentamidina, vacor, ácido nicotínico, glucocorticoides, hormona tiroidea, diazóxido, agonistas beta-adrenérgicos, tiazidas, hidantoinas, interferón alfa, otros.

  Otras causas (?)

Diabetes en el adulto

Zimmet. Diabetes Care. 1999; 22: 59-64

OBESO (60-80%)

Resistencia Insulina (70-85%)

DM 1 (1-2%)

Diabetes secundaria

(1-2%)

LADA (2-10%)

Déficit Insulina

(10-15%)

DELGADO(40-20%)

Resistencia Insulina (15-30%)

DM 1 (5-10%)

DM secundaria (1-2%)

LADA (30-60%)

Déficit Insulina (15-30%)

1- Exceso de ingesta de hidratos de carbono •  Mecanismo coadyuvante •  Hiperglucemia posprandial

•  Individuo delgado •  Hiperglucemia posprandial

•  Individuo con sobrepeso (hiperinsulinémico) •  Manifestaciones clínicas de la RI → Sd M

•  Hiperglucemia basal •  Manifestaciones clínicas de la RI → Sd M

2- No se segrega insulina

3- La insulina no es eficaz

4- Exceso de la producción hepática de glucosa

↑ Glucosa

Cél β→ ↑ Insulina

Glucógeno Proteinas Grasas

Glucosa

Cél α→

Cél β→ ↑ Amilina

↓ Glucagón

Saciedad

↑ Incretinas intest GLP1 GP1

Elección de un fármaco

Acarbosa SU Secretagogos Insulina

Metformina Glitazonas Insulina

Glitazonas Metformina

GLP1 Inh DPP4

Inh SGLT2

Amilina

¿A que ya no aguantais más?

… por vuestra paciencia