república argentina - poder ejecutivo nacional ex2019
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República Argentina - Poder Ejecutivo Nacional2019 - Año de la Exportación
Disposición
Número:
Referencia: EX2019-78443093-APN-DGA#ANMAT
VISTO el EX2019-78443093-APN-DGA#ANMAT del Registro de esta Administración Nacional; y
CONSIDERANDO:
Que por las presentes actuaciones la firma SERVIER ARGENTINA S.A. solicita la autorización de nuevo prospecto para la Especialidad Medicinal denominada ONCASPAR / PEG ASPARAGINASA, Forma farmacéutica: SOLUCION INYECTABLE / POLVO PARA SOLUCION INYECTABLE Y PARA PERFUSION, aprobada por Certificado N° 51.758.
Que la documentación presentada se encuadra dentro de los alcances de las normativas vigentes, Ley de Medicamentos Nº 16.463 y el Decreto Nº 150/92.
Que en el IF-2019-104864628-APN-DECBR#ANMAT de las actuaciones referenciadas en el Visto de la presente, obra el informe técnico de evaluación favorable de la Dirección de Evaluación y Control de Biológicos y Radiofármacos.
Que se actúa en ejercicio de las facultades conferidas por el Decreto Nro. 1490/92 y sus modificatorios.
Por ello,
EL ADMINISTRADOR NACIONAL DE LA ADMINISTRACIÓN NACIONAL DE
MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGÍA MÉDICA
DISPONE:
ARTÍCULO 1º.- Autorízase a la firma SERVIER ARGENTINA S.A. el nuevo prospecto presentado para la
Especialidad Medicinal denominada ONCASPAR / PEG ASPARAGINASA, Forma farmacéutica: SOLUCION INYECTABLE / POLVO PARA SOLUCION INYECTABLE Y PARA PERFUSION, aprobada por Certificado N° 51.758.
ARTÍCULO 2°.- Acéptase el texto de prospecto que consta en el Anexo IF-2019-107544201-APN-DECBR#ANMAT.
ARTICULO 3°- Regístrese; por la Mesa de Entradas notifíquese al interesado, haciéndole entrega de la presente Disposición y Anexo, gírese a la Dirección de Gestión de Información Técnica. Cumplido, archívese.
EX2019-78443093-APN-DGA#ANMAT
Digitally signed by CHIALE Carlos AlbertoDate: 2019.12.19 17:15:08 ARTLocation: Ciudad Autónoma de Buenos Aires
Digitally signed by GESTION DOCUMENTAL ELECTRONICA - GDE Date: 2019.12.19 17:15:23 -03:00
ONCASPARPegaspargasa
coMPosroÓNCada vial contiene 3.750 unidades (U)** de pegaspargasa.+
Tras la reconst¡tución, 1ml de soluc¡ón contiene 750 U de pegaspargasa (750 U/ml).
* El principio act¡vo es un conjugado covalente de L-asparaginasa derivada de Escherichio coli conm o no m etoxipo I¡etile nglico I
** Una unidad se define como la cantidad de enzima necesaria para Iiberar 1 Umol de amoniacopor m¡nuto a pH 7 ,3 y 37 "C de temperatura
Lista de excip¡entes: Heptah¡drato de fosfato d¡sód¡co; D¡h¡drogenofosfato de sódio(monoh¡dratado); Cloruro de sodio; Sacarosa; Hidróxido de sodio (para el ajuste del pH);Ácido clorhídrico (para el ajuste del pH).
ACCIóN TERAPÉUTICA
Grupo farmacotera péut¡co: Fármacos antineoplásicos y fármacos inm unomod uladores, otrosmedicamentos a nt¡neoplá sicos, cód¡go ATC: 101XX24.
INDICACIONES
Oncaspar está ¡ndicado como parte del tratamiento antineoplásico combinado de la leucemialinfoblástica aguda (LLA) en pacientes ped¡átricos desde recién nac¡dos hasta adolescentes de18 años de edad, así como en pacientes adultos.
CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS
P r o pi ed ad e s fa rm d cod i n á m¡ ca s
Mecanismo de acc¡ón
El mecanismo de acción de la L-asparaginasa es la escisión enz¡mática del aminoácido L-asparag¡naen ácido aspártico y amoniaco. La dism¡nuc¡ón de la l-asparagina en la sangre provoca la inhibiciónde la síntesis de proteínas, de ADN y de ARN, especialmente en hemoblastos leucémicos que noson capaces de sintetizar la L-asparagina y que, en consecuencia, experimentan apoptos¡s.
Las células normales, por el contrario, pueden sintetizar la L-asparagina y se ven menos afectadaspor el rápido descenso del aminoácido durante el tratamiento con la enzima L-asparaginasa. Lapegilación no modifica las propiedades enzimáticas de la L-asparaginasa, pero afecta a lafarmacoc¡nét¡ca y a la capacidad inmunógena de la enzima.
Efectos farmacodinámicosEl efecto ant¡leucémico de la L-asparaginasa se asocia a un descenso sostenido de la L-asparaB¡naen la sangre y el líquido cefalorraquídeo (LCR). El efecto farmacodinámico (FD) de Oncaspar se
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aféonlcaina s
evaluó después de la adm¡nistrac¡ón tM (estudio CcG-1962) e lV (AALL07p4).
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Polvo para solución inyectable y para perfusiónVenta bajo receta arch¡vadalndustria Norteamericana
En el estudio CCG-1962, se evaluó el efecto FD de Oncaspar a través de mediciones seriadas de la
asparagina en suero (n = 57) y el LCR (n = 50) de pacientes pediátricos rec¡entementediagnosticados de LLA de riesgo med¡o, que recibieron tres dosis intramusculares de Oncaspar(2.500 unidades/m2 5C (superficie corporal)), una durante la fase de inducción y dos durante la
fase de ¡ntens¡ficación diferida del tratam¡ento. El cuarto día después de la primera dosis deinducción se observó una reducción en la concentración sérica de la asparagina, que alcanzó unacifra mínima aparente el décimo día después de la adm¡nistrac¡ón de la dosis. Duranteaproximadamente 3 semanas la concentrac¡ón sér¡ca de asparagina se mantuvo cerca de 1 FM.D¡sm¡nuyó a <3UM cuando la actividad asparag¡nasa midió >0,1 U/ml. La concentración deasparagina en el LCR de 2,3 ¡rM antes del tratamiento disminuyó a 1,1 UM el día 7 y a 0,6 ¡rM eldía 28 de la inducción (ver Eficacia clínica y seguridad).
En el estudlo AALL07P4, se evaluó el efecto FD de Oncaspar en 47 pacientes evaluables quepresentaban una tLA de precursor B de alto riesgo. Todos ellos habían recibido dosis lV deOncaspar de 2.500 U/m2 5C durante las fases de inducción y consolidación. Las concentracionesplasmáticas de L-asparagina se redujeron por debajo del límite de cuantificación del ensayo dentrode las 24 horas poster¡ores a la dosis de ¡nducc¡ón y la primera dosis de consolidación de Oncaspar,y se mantuvieron durante aproximadamente dos semanas. Las concentraciones de asparagina enLCR se redujeron hac¡a el cuarto día después de la dosis de inducción y se mantuvieron en granmedida indetectables hasta el día 18 después de la administrac¡ón de la dosis.
Los resultados de estos dos estudios demuestran que una dosis de 2.500 U/mZ SC de Oncaspar porvía IM (CCG-1962) e lV (AAtL07P4) permite mantener el descenso de la L-asparagina duranteaproximadamente dos semanas después de la adm¡nistrac¡ón de la dosis.
Se evaluaron la eficacia y seguridad de Oncaspar en tres estud¡os clínicos que ut¡l¡zaronOncaspar solución inyectable y para perfus¡ón en el tratamiento de primera línea de la LLA: en elcaso del estud¡o CCG-L96?, con pacientes de LLA de r¡es8o medio, en el estudio AAL!_o7p4, conpacientes de LLA de riesgo alto; en el estudio DFCI 11-001 se ¡nscr¡bieron pacientes de LLA deriesgo med¡o y alto.
La eficacia de Oncaspar en la LLA en pac¡entes con enfermedad recidivante/resistente yantecedentes de reacción alérgica a la L-asparaginasa de E. col¡ se basó en un grupo de94 pacientes procedentes de seis estudios de tipo abierto [ASp-001, ASP-201A, ASp-302, ASp-304,ASP-400 y AsP-001C/003C].
Primer tratam¡ento (pacientes con LLA no hipersensibles a la L-asparaginasa natural de E. coli)Se evaluó la seguridad y eficacia de Oncaspar en un estud¡o abierto, multicéntrico, aleatorizado ycon control act¡vo (estudio CCG-1962). En este estudio, se aleatorizó a 118 pac¡entes menores, conedades comprendidas entre 1y 9 años de edad y sin tratamiento previo para LLA de r¡esgo medio,en una relación 1:1 para rec¡bir tratamiento con Oncaspar o con L-asparaginasa natural de E. colicomo parte de un tratam¡ento combinado. Oncaspar se administró intram uscularmente a una dosisde 2.500 unidades/m2 SC el día 3 de la fase de inducción de 4 semanas y el día 3 de cada una de lasdos fases de intensificación diferida (lD) de 8semanas. La L-asparaginasa natural de E. coli seadm¡n¡stró por vía intramuscular a una dos¡s de 6.000 unidades/m2 SC tres veces a la semanadurante un total de 9 dosis durante la fase de inducción y durante un total de 6 dosis en cada unade las fases de intensificación diferida.
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Eficacia clínica y seguridad
La determinación principal de la eficacia se realizó en función de la demostración de un descenso
semejante de la asparagina (en cantidad y duración) en los grupos con Oncaspar y con L-
asparag¡nasa natural de E. coli. EI objetivo especlficado por el protocolo fue el descenso de laasparag¡na hasta una concentrac¡ón sérica de <1 ¡rM. La proporción de pacientes con este nivel dedescenso fue semejante entre los 2 brazos del estud¡o durante Ia totalidad de las 3 fases deltratam¡ento en los momentos que especificaba el protocolo.
En todas las fases de tratamiento, las concentrac¡ones de asparagina sérica descendieron en los4días posteriores a la primera dosis de asparag¡nasa y permanec¡eron baios duranteaproximadamente 3 semanas, tanto en el grupo tratado con Oncaspar como en el tratado con L-
asparaginasa natural de E. col¡. En la figura 1se indicafl las concentraciones de asparagina en suerodurante la fase de inducción. Las pautas de descenso de asparagina en las 2 fases de intensificacióndiferida son semejantes a la pauta de descenso de la asparagina sérica en la fase de inducción.
F¡gura 1: Media (t error estándar) de la asparagina sárica durante la fase de inducción delestud¡o ccc-1962
a
310 12 l,a 1A 1A X 22
DiÉ. d..F¡¡. & l. p.imn d..b & !{.p.EsiEe
Nota: Oncaspar (2.500 unidades/m2 SC por vía intramuscular) se administró el día 3 de la fase deinducción de 4 semanas. La L-asparag¡nasa natur¿l de E. coli (6.000 unidades/mz SC por víaintramuscular) se administró 3 días a la semana en 9 dosis durante la fase de inducción.
Durante la fase de inducción se midieron las concentrac¡ones de asparagina en el LCR de 50pacientes. La asparagina en LCR disminuyó desde una concentración media pretratamiento de3,1 UM hasta 1,7 ¡rM el día 4+1y 1,5 ¡.rM a los 25tL días después de la administración deOncaspar. Estos resultados fueron semejantes a los observados en el grupo de tratamiento con L-asparag¡nasa natural de E. coli.
En la tabla 2 se indica la supervivencia sin ep¡sodios (EFS, por sus siglas en inglés) en los grupos detratam¡ento con Oncaspar y con L-asparaginasa natural de E. coli; el estudio CCG-1962 no se diseñópara evaluar las diferencias en los índices de EFS.
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Oncaspar L-asparaginasa natural de Ecoli
Indice EFS a los 3 años, en oá
(IC al 95 %)83(t3, e3)
79(68, 90)
Indice EFS a los 5 años, en o/o
(IC al95 %)78(67, 88)
73(61,85)
Indice EFS a los 7 años, en %o
(lC al 95 %)75
{63,87)66(52,80)
Tabla 2: Índice de supervivencia s¡n episodios al tercer, qu¡nto y sépt¡mo año (estudio CCG-1962)
En el estud¡o CCG-1962, las reacciones adversas más frecuentes fueron infecciones, entre ellas dosinfecciones potenc¡almente mortales (1. paciente en cada grupo). En general, la incidencia y el tipode reacciones adversas de grados 3 y 4 fueron parecidas entr€ los dos grupos de tratamiento. Dospac¡entes en el grupo con Oncaspar presentaron reacciones alérgicas durante la intensificaciónd¡ferida (lD) n,e 1 (reacción alérgica de grado 1y urticaria de grado 3).
Se realizó un estudio piloto para pac¡entes recién d¡agnost¡cados, con edades comprend¡das entre1y < 31 años de edad, con LLA de células B precursoras de alto riesgo {estudio AALL07p4). Fue unestudio sin enmascaram iento, controlado y aleatorizado para comparar una asparaginasa pegiladaen investigación con oncaspar como componente de una quimioterapia combinada en primeralínea de tratamiento. Los criterios de recuento de leucoc¡tos fueron: a) edad de 1a L0 años: nivelde ¡eucocitos >50.000/¡rL; b) edad de 10 a 30 años: cualquier nivel de leucocitos; c) tratam¡entoanterior con estero¡des: cualquier nivel de leucocitos. No se admit¡eron pac¡entes conquimioterapia c¡totóx¡ca anter¡or, excepto esteroides y c¡tarabina ¡ntratecal. Se reclutaron un totalde 166 pacientes en el estudio, 54fueron aleatorizados at tratamiento con 2.500 U/mZ SC deOncaspar y 111 pacientes al tratamiento con la asparaginasa pegilada en ¡nvest¡gación. Oncaspar seadministró por vía ¡ntravenosa a una pauta de 2.500 unidades/mz sc durante las fases deinducción, consolidación, ¡ntens¡ficac¡ón retardada y mantenim¡ento provisional en pacientes conLLA de alto riesSo sometidos a un régimen de quim¡oterapia Berlin-Frankfurt-Münster aumentada.El porcentaje de pac¡entes del grupo tratado con oncaspar sin enfermedad mínima residual (EMR)evaluable (<0,1 % de células leucémicas en Ia médula ósea) el día29 de la inducción fue del80 % (40/50). A los 4 años, la EFS y la supervivencia global (SG) para el grupo tratado con Oncasparfueron del 81,8% [lC al 95%:del 62,9 al9L/ %] y del 9O,4% ltc al 95%:del 7B,5alg1,g%1,respectiva mente. En total, en el grupo tratado con oncaspar, la tasa de hipersensibilidad decualquier grado supuso un 5,8 %, las reacc¡ones anafilácticas un L9,2 % y la pancreat¡tis un 7 ,7 yo.
Apareció neutropenia febril de grado 3 o super¡or en un 15,4 % de los pac¡entes.
El estudio DFCI 11-001, llevado cabo por el Dana-Farber cancer tnst¡tute (DFC|), es un estudio concontrol act¡vo, aleatorizado y multicéntr¡co en curso de una asparaginasa pegilada intravenosa eninvestigación frente a oncaspar, en niños y adolescentes de 7a <22años con LLA de recientediagnóstico que han recibido un tratam¡ento de fondo del DFCI ALL Consortium. En total, sealeator¡zaron 239 pacientes, 237 de los cuales se trataron con el fármaco del estud¡o (146 de sexomasculino y 91 de sexo femenino). De estos, 119 pacientes (115 con diagnóstico de LLA) se trataroncon Oncaspar 2.5Oo U/m2- El tratam¡ento se admín¡stró durante la inducción (día7\, y, acont¡nuac¡ón, cada 2 semanas durante un total de 30 semanas después del tratamiento deinducción. La aleatorización de pacientes se estratif¡có en función del grupo de riesgo (riesgomedio/alto/muy alto), incluido LLA de células B y f. El porcentaje de pacientes del grupo tratadocon Oncaspar con EMR baja al final de la inducción evaluable (< 0,001 de enfermedad detectable)aldía 32 fue de 87,9,/o (80/91). En este estudio, la superv¡venc¡a s¡n ep¡sodios (EFS) a un año fue de98,0 [lC al 95% del 97,3 al 99,5] y la supervivencia total (ST) a un año fue igual a 100 [tC al 95 %100, 1001.
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Pac¡entes de LLA hipersensibles a la L-asparaginasa natural de E coli
se¡s estudios de tipo ab¡erto ev¿luaron oncaspar en enfermedades hematoló8icas
recid¡vantes/resistentes. En dichos estudios, se administró Oncaspar a un total de 94 pac¡entes
diagnosticados de LLA con antecedentes clín¡cos de reacc¡ones alérgicas a la L-asparaginasa natural
de E. coli. Uno de los paclentes recibió dosis de Oncaspar de 250y 500 unidades/m2 SC por vía
¡ntravenosa. Al resto de los pacientes se les trató con 2.000 o 2.5OO l/rnz 5C administradas por vía
intramuscular o intravenosa. Los pacientes recibieron Oncaspar como único fármaco oacompañado de quimioterapia comb¡nada. Globalmente, de los cinco estud¡os analizados y a partir
de 65 pacientes de LLA tratados con Oncaspar y teniendo en cuenta la mayor respuesta terapéutica
durante todo el estudio, se observó remisión completa en 30 pacientes (46 %), remis¡ón parcial en
7 pacientes (11 %) y mejora en los parámetros sanguíneos en 1 pac¡ente 12%). En el otro estudio
con 29 pacientes de LLA con hipersensibilidad tratados con Oncaspar, se evaluó la respuesta
durante la fase de inducción en 11 pacientes. De estos, 3 pac¡entes (27 %l lograron una remis¡ón
completa, 1 pac¡ente (9 %) presentó remisión parcial, 1 mostró mejoras sanguíneas (9 %) y en
2 pacientes (18 %) se observó eficac¡a terapéutica del tratamiento. Se definió la eficacia terapéutica
como aquella mejoría clínica que no cumple con los criterios para el resto de resultados
beneficiosos. Durante la fase de mantenimiento, se evaluó a 19 pacientes, de los cuales L7 (89 yol
mostraron una rem¡sión completa y en 1 paciente (5 %) se observó eficacia terapéutica.
P ro pi ed o d es fo rma coci n ét ¡ c d s
Las propiedades fa rmacocinét¡cas de Oncaspar se evaluaron mediante un ensayo enzimático que
m¡de la actividad asparaginasa tras la adm¡nistración lM (en el ensayo CCG-1962) e lV (en los
ensayos AALLo7P4 y DFCI 11-001).
En el estudio CCG-1962, la activ¡dad asparag¡nasa media alcanzó un valor máximo de 1 U/ml el
día 5 después de la inyección. La semivida medla después de la absorción del sitio de inyección fue
de 1,7 días y la semivida de elim¡nación fue de 5,5 días. El volumen de d¡str¡bución en estado
estac¡ona rio y la el¡minac¡ón se estimaron en 1,86l/mz y 0,169 l/mZ por día, respectivamente.
En el estud¡o AALL07P4, se calcularon los parámetros PK después de una dosis única de
2.5OO U/mZlV durante la inducción mediante un anál¡s¡s PK no comPañimental a part¡r de
muestras secuenciales de plasma. Los resultados se presentan en la tabla 3 (ver PROPIEDADES
FARMACODINAM ICAS). ta Cmax y el área bajo la curva (ABC) de Oncaspar presentaron una
tendenc¡a más baja en los pacientes de sexo masculino, con un IMC mayor y > 10 años. Durante la
índucción, tras una dosis lV única de Oncaspar de 2.500 U/rnz, se mantuvo la actividad
asparaginasa > 0,1 U/ml hasta 18 días después de la dosis en el 95,3 % de los sujetos.
Tabla 3: Parámetros fa rmacocinéticos después de una dos¡s lV única de Oncaspar 2.500 U/m2 Sc
d ura nte la ind ucción N=47 estud io AALL07P4
* N = 47 pacientes evaluables.t Mediana (10", 90.' percentiles).
Med¡a ar¡tmét¡ca (DT)Parámetros PK
1.638 (459,1)Cmax (mU/ml)*1,25 (1,08; s,33)tTmax (h)*14.810 (3ss5)ABC0-t (mU díalml)*16.s70 (4810)ABC+-co (mU díalml)fs,33 (2,33)t1l2 (día)+0,?152{10,121.41cL (l/día)+1,9s (1,13)vss (l)*
Hffi;^
+ N = 46 pac¡entes evalu¿bles
En el estudio DFCI 11-001, se realizaron evaluaciones de la actividad asparaginasa después de unadosis lV única de Oncaspar de 2.500 U/mz SC durante la inducción, y cada dos semanas después dela inducción (ver PROPIEDADES FARMACODINAM ICAS). Durante la inducción, se mantuvo laactiv¡dad asparagin¿sa en plasma > 0,1 U/ml en el 93,5 % de los sujetos hasta 18 días después de la
adm¡nistración. Durante la fase posterior a la inducción, se mantuvo el valor mínimo de la actividadasparaginasa superior a 0,a U/ml en el 100 % de los sujetos, desde la sema na 7 hasta la semana 25.Estos resultados ¡nd¡can que, cuando Oncaspar 2.500U/m2SC se administra en dosis únicas yrepet¡das cada dos semanas, la actividad asparaginasa clínicamente relevante se mantiene durantetodo el intervalo de administración (es decir, dos semanas).
Los pacientes con LLA rec¡én diagnosticada rec¡bieron una sola inyección lM de Oncaspar(2.500 U/m'1 5C), asparaginasa natural de E. coli (25.000 U/m'?SC) o de Erwinia (25.000 U/m, SC). La
semivida de el¡m¡nac¡ón plasmática de Oncaspar fue significativamente mayor (5,7 días) desde elpunto de v¡sta estadíst¡co que las semividas de eliminación plasmát¡ca de las asparaginasasnaturales de E. col¡ (1,3 dÍas) y Erwinia (0,65 días). La muerte celular ¡nmediata in vivo de las célulasleucémicas, medida mediante fluorescencia de rodamina, fue Ia misma para los tres preparados deL-asparaginasa.
Los pacientes con LLA con recaídas graves se tr¿taron con Oncaspar o con asparaginasa natural deE. coli como parte del tratam¡ento de inducción. Oncaspar se administró a una dosis de2.500 U/m'?5C, lM, los días 1y 15 de la fase de inducción. La sem¡vida plasmática de Oncaspar fuede 8días en pacientes no hipersensibles (ABC 10,35 U/ml/día), y de 2,7 días en pacienteshipersensibles (ABC 3,52 U/ ml/ dia).
Poblaciones específicasLos estudios controlados no se diseñaron para evaluar formalmente la farmacocinética deOncaspar en poblaciones específicas. Una evaluación farmacocinética poblacional de Oncasparbasada en datos obtenidos de los estudios AALL07P4 (lV), DFCI 11-001 (lV) y CCG-1962 (tM)determinó que la eliminación (lineal y saturable) aumentó de forma aproximadamenteproporcional a la SC y que el volumen de d¡stribución aumentó de forma ligeramente másproporcional a la SC. No se encontraron dlferencias estad ísticamente sign¡f¡cativas en lascaracterísticas PK entre sujetos de sexo masculino y femenino en este anál¡sis.
No se ha evaluado el impacto de la insuficiencia renaly hepática en la PK de Oncaspar. Dado que lapegaspargasa es una proteína de alto peso molecular, no se excreta por vía renal y no se prevéningún cambio en la farmacocinética de Oncaspar en pac¡entes con insufic¡enc¡a renal.
Como las enzimas proteolíticas que producen la metabol¡zación de Oncaspar están ampl¡amented¡str¡buidas en los tejidos, se desconoce Ia importancia exacta del hÍgado a este respecto: noobstante, no se prevé que cualquier descenso de la actividad hepática suponga un problema clínico¡mportante con el uso de Oncaspar.
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No se d¡spone de datos sobre pac¡entes de edad avanzada.
DATOS PRECLíNICOS SOBRE SEGURIDAD
La comparabilidad fa rmacocinética/fa rmacod¡ná mica no clínica entre dos formas farmacéuticas deOncaspar, soluc¡ón inyectable y para perfusión y polvo para solución se demostró en perros tras laadministración de dosis únicas y repet¡das (500 U/ke) por vía ¡ntravenosa. Los estudios que se
mencionan a continuación se realizaron con la formulación solución inyectable y para perfusión.
Toxicidad agudaSolamente las dosis muy altas de pegaspargasa admin¡stradas a rátones por vÍa lntraperitoneal enmonodosis (de 25-000 a 100.000 U/kg de peso corporal) provocaron la muerte del 14 % de todoslos ratones tratados. Se observó hepátotox¡c¡dad leve con esas mismas pautas de dosis. Las
reacc¡ones adversas fueron pérd¡da de peso, piloerección y descenso de la actividad. Unadisminucíón del peso del bazo puede ser un signo del efecto inmunodepresor potencial deltratamiento.
La pegaspargasa resultó bien tolerada tanto en ratas como en perros, admin¡strada por víaintravenosa en monodosis de hasta 500 U/kg de peso corporal.
Toxic¡dad con dos¡s repetidasUn estudio de 4 semanas en ratas tratadas con una pauta de pegaspargasa de 400 U/kg/día, por víaintraperitoneal, d¡o lugar a un descenso de la ingesta de alimentos y del peso comparado con elgrupo de control.
En un estudio de 3 meses de duración en ratones tratados con pegaspargasa a dosis de hasta500 U/kg por vía ¡ntraperitoneal o intramuscular se observaron ligeros camb¡os hepatocelularessolamente con la dosis ¡ntraper¡toneal más alta.
Se notificó una supresión temporal del aumento del peso corporal, así como una reduccióntemporal en los recuentos leucocitar¡os totales en perros tratados con 1.200 U/kg semanales depegaspargasa durante 2 semanas. Además, en uno de cuatro perros se produjo un aumento de la
act¡v¡dad de la glutamato piruvato am¡notransferasa sérica.
lnmunogenic¡dadEn un estudio de 12 semanas con ratones a los que se administró pegaspargasa a dos¡s de10,5 U/ratón a la semana, por vía ¡ntramuscular o intraperitoneal, no se detectó respuestainmunógena.
Tox¡c¡dad para la reproducciónNo se han realizado estud¡os de toxicidad para la reproducción con pegaspargasa.
Los estudios de embriotoxicidad con L-asparaginasa han dado indicios de su potenc¡al teratógenoen ratas tratadas desde el día 6 al 15 de gestac¡ón con un nivel sin efecto observado (NOEL) paralos efectos teratógenos de 300 U/kg por vía ¡ntravenosa. En conejos, las dosis de 50 o 100 U/kg porvía intravenosa en los días I y 9 de gestación indu.¡eron fetos viables con malformacionescongénitas: no se ha determ¡nado un NOEL. Se observaron numerosas malformaciones y efectosembrioletales con dosis dentro del ¡ntervalo terapéut¡co. No se llevaron a cabo exploracionescomplementarias sobre su efecto en la fertilidad ni sobre los desarrollos peri- y posnatal,
Carcinogenicidad, mutagenicidad, fertilidadNo se han realizado exploraciones complementarias a largo plazo con pegaspargasa sobre sucarc¡nogen¡c¡dad ni estudios sobre su efecto en la fertilidad en animales.
atel\avlaS 1a?63,M,N
D1( octo
S 6r'¡ler Arra lécn\ca
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g6nt¡.
La pegaspargasa no resultó mutágena según la prueba de Ames con cepas de Salmonellatyphimurium.
Posología
Oncaspar se administra normalmente como parte de protocolos de quim¡oterapia combinada juntoa otros med¡camentos ant¡neoplás¡cos (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y OTRAS FORMASDE TNTERACCTóN).
Pdc¡entes diátricos odul e dodLa dosls recomendada en pacientes con una superficie corporal(SC) > 0,6 m2y l2! años de edad esde 2.500 U de pegaspargasa (lo que equivale a 3,3 ml de Oncaspar)/m2 de superficie corporal cada14 días.
Los niños con una superf¡cie corporal <0,6 m'z deben recibir82,5U de pegaspargasa (lo queequivale a 0,1 ml de Oncaspar)/kg de peso cada 14 días.
Adultos > 27 oños de edodA no ser que se prescriba de otra manera, la posología recomendada en adultos > 21años de edades de 2.000 U/m2de pegaspargasa (equ¡valente a 2,67 ml de Oncaspar)/m2 de superficie corporalcada 14 días,
El tratam¡ento debe ser monitor¡zado en función de la actividad asparaginasa en suero, medidaantes de la siguiente adm¡n¡stración de pegaspargasa. Si la actividad asparaginasa no alcanza losniveles deseados, se podrá plantear el cambio a una preparación distinta de asparaginasa (verADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES DE EMPTEO).
Pobl oc¡on es e s pe c¡ o le s
lnsuficiencio renolDado que la pegaspargasa es una proteína de alto peso molecular, no se excreta por vía renal y noes necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
lnsuf¡c¡enc¡o hepát¡coNo es necesario ajustar la dosis en pac¡entes con insuficiencia hepática.
Pocientes de edod ovonzodoSe dispone de pocos datos en el caso de pacientes mayores de 65 años de edad.
Forma de adm in¡straciónOncaspar se puede administrar mediante inyección intramuscular (lM) o perfusión ¡ntravenosa {lV).Para cant¡dades más pequeñas, la vía preferente de adm¡nistración es la vía ¡ntramuscular. CuandoOncaspar se administre mediante inyección ¡ntramuscular, el volumen inyectado en un mismopunto no debe superar los 2 ml en niños y adolescentes, ni los3 ml en adultos. 5¡ se inyecta un
atollar, n-yla
récnica
lentina s
volumen mayor, la dos¡s se repart¡rá entre varios puntos de ¡nyecc¡ón.
POSOLOGíA Y MODO DE ADMINISTRACIÓNOncaspar debe ser prescr¡to y admin¡strado por médicos y/o personal sanitar¡o con experiencla enel uso de med¡camentos antineoplásicos. Solamente se debe administrar en un entornohosp¡talar¡o donde se disponga del equipo de rean¡mación cardiopulmonar adecuado. Se deberealizar un se8u¡miento exhaustivo y cuidadoso de los pac¡entes para detectar si muestranreacciones adversas durante el per¡odo de adm¡nistración (ver ADVERTENCTAS Y PRECAUCIONES
DE EMPLEO).
LlliaiJ9r'rlor
La perfusión de Oncaspar normalmente se administrará a lo largo de un periodo de 1a 2 horas enuna solución inyectable de 100 ml de cloruro sódico a concentrac¡ón de 9 mg/ml (0,9 %) o unasolución de glucosa al 5 %.
La solución diluida se puede administrar junto con una perfusión ¡ntravenosa ya en curso, bien decloruro sódico a una concentración de 9 mg/ml, bien de glucosa al 5 %. No perfundir ningún otromed¡camento a través de la misma vía intravenosa durante la administración de Oncaspar.
Para consultar las ¡nstrucc¡ones de reconstitución y diluc¡ón este medicamento antes de la
administración, ver Precauciones espec¡ales de eliminación y otras man¡pulaciones,
Este medicamento puede provocar irritación por contacto. por tanto, el polvo se debe manipular yadministrar con especial cuidado. se debe ev¡tar inhalar los vapores y el contacto con la piel y lasmembranas mucosas, especialmente los ojos; si el medicamento entra en contacto con los ojos, lapiel o las membranas mucosas, aclarar inmediatamente con abundante agua durante al menos15 m inutos.
Oncaspar se debe administrar por vía ¡ntravenosa o intramuscular tras la reconstitución delproducto. El polvo se debe reconstituir con 5,2 ml de agua para preparac¡ones inyectables antes dela admlnistración (ver posotocíA y FoRMA DE ADMtNtSTRAC|óN).
lnstrucciones de manipulación1. El personal debe recibir formación sobre la man¡pulación y transferencia del medicamento
(se debe ev¡tar que las mujeres embarazadas que formen parte del personal trabaien coneste medicamento).
2. Se debe ut¡l¡zar una técnica asépt¡ca.3. Se deben observar procedim¡entos para la correcta maniputación de fármacos
ant¡neoplásicos.4. Se recomienda utilizar guantes desechables y prendas de protección durante la manipulación
de Oncaspar.5. Todos los artículos para administración o limpieza, incluidos ¡os guantes, se deben colocar en
bolsas de eliminación de residuos de alto riesgo para su incineración a altas temperaturas.
Reconst¡tución1. Se inyectan 5,2 ml de agua para preparac¡ones ¡nyectables en el vial util¡zando una jeringa y
una aguja del calibre 21.2. Se debe hacer girar con suavidad el vial hasta que el polvo esté reconstituido.3. Tras Ia reconst¡tuc¡ón, la solución debe ser transparente e incolora y no debe contener
partículas extrañas visibles. No utilizar si la solución está turbia o si se ha formado unprec¡p¡tado. No agitar.
4. La solución se debe ut¡lizar en las 24 horas s¡guientes a la reconstitución cuando se conseryaa menos de 25 'C.
Administración1. Los medicamentos parenterales se deben examinar antes de la administración para
comprobar si contienen partículas; solo se deben utilizar soluciones transparentes, incolorasy que no contengan partículas extrañas visibles.
2. El medicamento se debe administrar por vía intravenosa o ¡ntramuscular. La solución se debeadministrar con lent¡tud.
batel\aNAY 63
-ffiffi11;3^9
PRECAUCIONES ESPECIALES DE ETIMINACIÓN Y OTRAS MANIPUTACIONES
En el caso de la inyección intramuscular, el volumen no debe superar los 2 ml en los niños yadolescentes y los 3 ml en los adultos.
En el caso de la administración intravenosa, la solución reconstituida se debe diluir en lOOml desoluc¡ón inyectable de cloruro sód¡co a una concentración de 9 mg,/ml lO,9 %l o una soluciónde glucosa al 5 %.
La solución diluida puede administrarse durante un periodo de entre 1 y 2 horas junto con unaperfusión intravenosa ya en curso, bien de cloruro sód¡co a una concentración de 9 mg/ml,bien de glucosa al 5 %. No perfundir n¡ngún otro med¡camento a través de la misma víaintravenosa durante la administración de Oncaspar (ver posología y forma deAdministración).
Tras la dilución, la solución se debe ut¡lizar inmed¡atamente. s¡ esto no es posible, la solucióndiluida se puede conservar a una temperatura de entre 2 eC y 8.C durante un periodo dehasta 48 horas (ver CONSERVACTóN).
El¡minaciónoncaspar es para un solo uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos losmateriales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
ADVERfENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMP[EO
se recomienda encarecid¿mente registrar el nombre y el número de lote del producto cada vezque se adm¡nistre oncaspar a un paciente, con el fin de mantener un vínculo entre el paciente y ellote del producto.
Anticuerpos contra la asparaginasaLos anticuerpos antiasparag¡nasa se pueden asoc¡ar a niveles bajos de act¡vidad de asparagínasadebido a la potenc¡al actividad neutralizante de estos anticuerpos. En estos casos se debe plantearel cambio a una preparac¡ón distinta de asparag¡nasa.
5e puede medir la actividad de la asparaginasa en suero o plasma con el fin de descartar unareducción acelerada de la actividad de la asparaginasa.
Hipersens¡bilidadDurante el tratam¡ento pueden aparecer reacciones de hípersensib¡lidad a la pegaspargasa,¡ncluida la anafilaxia que puede poner en riesgo la vida, ¡nciuso en pacientes con hipersensibilidadconocida a formulaciones de asparaginasa derivadas de E. coli. otras reacc¡ones dehipersens¡bilidad pueden incluir angioedema, hinchazón labial, h¡nchazón ocular, eritema, presiónarterial disminu¡da, broncoespasmo, disnea, prurito y erupción cutánea (ver contra¡ndicac¡ones yReacciones Adversas).
Como med¡da de precaución habitual se debe superv¡sar al pac¡ente durante una hora después dela administración y disponer del equipo de reanimación cardiopulmonar y otras medidas adecuadas
bato\\a¿Lhñay\a
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CONTRAINDICACIONES
Hipersens¡bil¡dad al principio activo o a alguno de los excip¡entes incluidos en la composiciónlnsuficiencia hepática grave (bilirrubina > 3 veces el lim¡te superior de la normalidad ILSN];tr¿nsaminasas > 10 veces el LSN).
Antecedentes de trombosis grave con un tratam¡ento anter¡or con L-asparaginasa.Antecedentes de pancreat¡tis, incluida pancreatitis relacionada con un tratamiento anterior con L-asparaginasa (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUC¡ONES DE EMPLEO).Antecedentes de acontecimientos hemorrágicos graves con un tratam¡ento anter¡or con L-asparaginasa (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCTONES DE EMptEO),
A.
para hacer frente a la anafilaxia (epinefrina, oxígeno, corticosteroides por vía intravenosa, etc.), Se
debe interrump¡r el tratamiento con Oncaspar en pac¡entes con reacciones de hipersensibilidadgraves (ver Contra¡ndicac¡ones y Reacciones Adversas). En func¡ón de la intensidad de los síntomas,puede estar indicado como contramedida el uso de antihistamínicos, cort¡costeroides yvasopresores.
Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas característ¡cos de la pancreatitis que,si no se trata, puede resultar mortal.
Si se tiene sospecha de pancreat¡t¡s, se debe interrump¡r el tratamiento con Oncaspar; si seconfirma que existe pancreat¡tis, no podrá retomarse el tratam¡ento con Oncaspar.
Se debe realizar un segu¡m¡ento frecuente de los niveles de am¡lasa o lipasa en suero para detectarsignos iniciales de inflamación del páncreas. Dado que puede producirse alteración de la toleranciaa la glucosa con el uso concomitante de Oncaspar con prednisona, debe realizarse un segu¡m¡entode los niveles de glucosa en sangre.
Coagu lopatíaEn pacientes a los que se administre pegaspargasa pueden aparecer ep¡sod¡os graves de trombosis,como trombos¡s del seno sagital superior (ver Reacc¡ones Adversas). Se debe interrumpir eltratamiento con Oncaspar en pacientes con ep¡sodios graves de trombosis.
En pacientes en tratam¡ento con pegaspargasa puede produc¡rse un aumento del tiempo deprotrombina (TP), aumento del tiempo parcial de tromboplast¡na (TPT) e hipof¡br¡nogenem ¡a. Se
deben vigilar ¡os parámetros de coagulación al in¡cio y de manera periódica durante y después deltratamiento, en especial si se están usando de forma simultánea otros medicamentos con efectosant¡coagulantes, como el ác¡do acetilsalicílico y fármacos ant¡¡nflamatorios no estero¡deos (verINTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y OTRAS FORMAS DE |NTERACC|ÓN), o si se administra deforma concom¡tante un rég¡men de quim¡oterap¡a que ¡ncluye metotrexato, daunorrubicina ycorticosteroides. Cuando haya un descenso sign¡f¡cativo del fibrlnógeno o deficiencia deant¡trombina lll (ATlll), se valorará el tratamiento de sustituc¡ón adecuado.
Efectos hepáticosEl tratamiento combinado con Oncaspar y otros fármacos hepatotóx¡cos puede provocarhepatotox¡c¡dad grave.
Se debe proceder con cautela cuando se admin¡stre Oncaspar comb¡nado con medicamentoshepatotóxicos, espec¡almente s¡ hay una insuficiencia hepát¡ca preex¡stente. Se debe superv¡sar a
los pac¡entes para detectar cualquier cambio en los parámetros de la función hepát¡ca.
Puede ex¡stir un mayor riesgo de hepatotox¡c¡dad en pac¡entes con cromosoma F¡ladelfia positivoen los que el tratamiento con inhibidores de la t¡rosina-cinasa (p. ej., imatinib) se combina con eltratamiento con L-asparag¡nasa. Esto se debe tener en cuenta a la hora de considerar el uso deOncaspar en estas poblaciones de pacientes.
Debido al riesgo de hiperbilirrubinemia, se recom¡enda realizar un seguimiento de los niveles debilirrubina antes de ¡n¡c¡ar el tratamiento y antes de cada dosis.
av\añ N163
á 1é§o§1
Ber .,fÁ .i,
Efectos pancreát¡cos
Se han not¡ficado casos de pancreat¡t¡s, inclu¡da pancreatitis hemorrág¡ca o necrotizante conconsecuencias mortales, en pacientes que han recibido Oncaspar (ver Reacc¡ones Adversas).
a§3
Efectos en el sistema nervioso centralEl tratam¡ento combinado con Oncaspar puede provocar toxic¡dad del s¡stema nervioso central. Se
han notificado casos de encefalopatía (incluido sÍndrome de leucoencefalopatía reversibleposterior) (ver Reacciones Adversas).
El tratamiento con Oncaspar puede provocar signos y síntomas en el sistema nerv¡oso central que
se manifiestan como somnolencia, confusión y convulsiones. Se debe realizar un seguimientoexhaustivo de los pac¡entes para detectar estos síntomas cuando Oncaspar se ut¡l¡za junto con
med¡camentos neurotóxicos, como vincristina y metotrexato (ver INTERACCIONES
MEDICAMENfOSAS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIóN).
MielosupresiónLa pegaspargasa puede causar mielosupresión, de forma d¡recta o indirecta (alterando los efectosmielosupresores de otros agentes, como metotrexato o 6-mercaptopurina). En consecuenc¡a, eluso de Oncaspar podría aumentar el riesgo de contraer infecciones.
La disminución en el número de linfoblastos c¡rculantes a veces es bastante acusada, y los
Tecuentos de leucocitos normales o muy bajos son frecuentes en los primeros días desde el iniciodel tratam¡ento. Esto puede ir asociado a un aumento significat¡vo del nlvel del ácido úrico en
suero. Puede aparecer nefropatía por ácido úrico, Para hacer seguim¡ento del efecto terapéutico,se deben mon¡torizar atentamente el recuento en sangre periférica y la médula ósea en elpac¡ente.
HiperamonemiaLa asparag¡nasa facilita la conversión rápida de asparagina y glutamina a ácido aspártico y ácidoglutámico, con amoniaco como producto derivado compartido de ambas reacciones (verPropiedades Farmacológicas). Por lo tanto, la administración ¡ntravenosa de asparaginasa puede
hacer que los niveles de amonÍaco en suero aumenten de forma considerable tras Ia
admin¡strac¡ón.
Método a nticonceptivo5e debe uti¡izar un método ant¡conceptivo no oral eficaz durante el tratam¡ento con Oncaspar y,
como mínimo, en los 6 meses siguientes a la finalización del tratam¡ento con Oncaspar. Debido a
que no puede descartarse una interacc¡ón indirecta entre los anticonceptivos orales y lapegaspargasa, el uso de anticonceptivos orales no se considera un método de anticoncepciónaceptable (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIóN)
Contenido de sodioEste medicamento contiene menos de l mmol de sodio (23 mg) por dosis, esto es, esenc¡almente"exento de sod¡o".
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIóN
El descenso de las proteínas séricas provocado por la pegaspargasa puede aumentar la tox¡c¡dad deotros med¡camentos que se unen a proteínas.
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los síntomas de hiperamonemia suelen ser de carácter trans¡torio y pueden incluir: náuseas,
vóm¡tos, cefalea, mareos y erupc¡ón cutánea. En los casos graves, puede desarrollarseencefalopatía con o sin insuficiencia hepática, especialmente en los adultos mayores, que puedeponer en riesgo la vida o causar la muerte. En caso de síntomas de hiperamonemia, debensuperv¡sarse r¡gurosamente los niveles de amoniaco.
Además, al inh¡bir la síntesis proteica y la división celular, la pegaspargasa puede afectar al
mecan¡smo de acción de otras sustancias que requieren la división celular para produc¡r su efecto,
por ejemplo el metotrexato.
El metotrexato y la citarabina pueden interactuar de manera dist¡nta con oncaspar: la
adm¡nistración previa de estos fármacos puede aumentar el efecto de la pegaspargasa de manera
sinérgica. Si se admin¡stran después de la pegaspar8asa, el efecto de esta puede debilitarse de
manera antagón¡ca.
La pegaspargasa puede interferir en el metabol¡smo y la eliminación de otros medicamentos
debido a sus efectos en la síntesis prote¡ca y la función hepática, así como a su uso combinado con
otros medicamentos q uim¡oterapéuticos que ¡nteractÚan con las enzimas CYP.
El uso de Oncaspar puede producir fluctuación en los factores de coagulación. Esto puede
favorecer una tendencia a la hemorragia y/o la trombosis. Por tanto, se debe proceder con cautela
a la hora de administrar de manera conjunta anticoagulantes como cumarina, heparina,
dipiridamol, ácido acetilsalicílico o medicamentos anti¡nflamatorios no esteroideos, o cuando se
admin¡stra un régimen de quimioterapia concom¡tante que ¡ncluye metotrexato, daunorrubicina y
corticosteroides.
Cuando se administren glucocort¡coides (por e.iemplo, prednisona) y pegaspargasa de manera
simultánea, pueden intens¡ficarse las alteraciones en los parámetros de coagulación (por ejemplo,
disminución del f¡brinógeno y defic¡enc¡a de ant¡tromb¡na lll [ATlll]).
El tratamiento inmediatamente anter¡or o simultáneo con vincr¡stina puede aumentar la toxicidad
de la pegaspargasa. La admin¡stración de Oncaspar antes de v¡ncristina puede aumentar la
neurotoxicidad de v¡ncristina. Por tanto, vincristina se debe administrar al menos 12 horas antes de
la adm¡nistración de Oncaspar a fin de disminuir la toxicidad.
No se puede descartar que ex¡sta una interacción ¡ndirecta entre la pegaspargasa y los
anticonceptivos orales, ya que la hepatotoxicidad de Ia pegaspargasa puede perjud¡car el
aclaramiento hepático de los anticoncept¡vos orales. Por lo tanto, no se recomienda el uso
concomitante de Oncaspar con anticonceptivos orales. En mujeres en edad fért¡l se debe utilizar
otro método que no sea un anticoncept¡vo oral (ver "ADVERTENCIA Y PRECAUCIoNE§ DE
EMPLEO" Y "FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA").
La vacunación simultánea con vacunas elaboradas con microorganismos vivos puede elevar el
riesgo de contraer infecciones graves a causa de la actividad inmunosupresora de la pegaspargasa,
la presencia de la enfermedad subyacente y la quimioterap¡a combinada (ver ADVERTENCIAS Y
PRECAUCIONES DE EMPLEO). Por consigu¡ente, se debe de.iar un intervalo no inferior a 3 meses
desde que se termine el tratam¡ento ant¡leucémico completo antes de administrar una vacuna
elaborada con m icroorga nismos v¡vos.
Fertil¡dad, embarazo y lactancia
Muieres en edad fértil/Antico nceoción en hombres v muieresTanto hombres como mujeres deben utilizar med¡das ant¡conceptivas eficaces durante el
tratamiento y, como mínimo, durante los 6 meses siguientes a la finalización del tratamiento con
Oncaspar. Debido a que no se puede descartar una ¡nteracción ind¡recta entre los anticonceptivos
orales y la pegaspargasa, los anticoncept¡vos orales no se consideran suficientemente seguros en
una situación clínica como esta. Las mujeres en edad fértil deben utillzar otro método que no sean
los ant¡conceptivos orales (ver "ADVERTENCIAS Y PREcAuCloNEs
coN orRos MEDTCAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIóN").
OE EMPTEO E INTERACCIÓNbala\\a
a Saba? 63
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A.
EmbarazoHay datos l¡m¡tados sobre el uso de la L-asparaginasa y no hay datos sobre el uso de oncaspar enmujeres embarazadas. No se han real¡zado estud¡os con pegaspargasa en animales pero losestudios con L-asparag¡nas¿ realizados en animales han mostrado su capacidad teratógena (verDATOS PRECLíN|COS SOBRE SEGURTDAD). por tanto, y debido a sus propiedades farmacológicas,no debe utilizarse oncaspar durante el embarazo a no ser que la situac¡ón clínica de la mujerrequiera tratam¡ento con pegaspargasa.
Lactancia5e desconoce s¡ la pegaspargas¿ se excreta en la leche materna. Debido a sus propiedadesfarmacológicas, no se pueden descartar riesgos para los recién nacidos/lactantes. Como medida deprecaución, se debe interrumpir la lactancia durante el tratam¡ento con oncaspar y no se deberetomar hasta que haya finalizado el tratam¡ento.
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinasOncaspar t¡ene una influencia ¡mportante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sehan notificado las s¡guientes reacciones adversas en pacientes tratados con oncaspar, iunto conotros medicamentos qu¡mioterapéuticos: somnolencia, confusión, mareo, síncope y crisisconvulsivas.5e debe advertir a los pacientes que no conduzcan n¡ utilicen maquinaria mientras estén recibiendoOncaspar s¡ experimentan estas u otras reacc¡ones adversas que puedan afectar a su capacidad deconducir o ut¡l¡zar maqu¡nar¡a (ver ADVERTENCIAS y pRECAUCTONES DE EMpt-EO).
REACCIONES ADVERSAS
umen del uridadLas reacc¡ones adversas que se indican en esta secc¡ón proceden de datos de ensayos clínicos y dela experiencia poscomercialización con oncaspar en pacientes con LLA. El perfil de seguridad sebasa en estudios aleatorizados, controtados, prospect¡vos, sin enmascaramiento y mult¡céntr¡cos(estud¡os DFcl 11-001 y AALL07p4). También se han tenido en cuenta estudios en los que seadmin¡stró oncaspar por vía intramuscular (estud¡os ccc-1962 y ccG-1991) para determinar elperfil de seguridad (ver PROpTEDADES FARMACODTNÁfUtCaS¡.
Las reacciones adversas más comunes con oncaspar (observadas en al menos z estud¡os con unafrecuencia de > 10%) incluyeron, entre otras: alanina am¡notransferasa elevada, aspartatoa m inotra nsfera sa elevada, bilirrubina en sangre elevada, tiempo de tromboplastina parcial activadaprolongado, hipertrigliceridemia, hiperglucemia y neutropenia febril.
Las reacciones adversas graves más comunes con oncaspar (de grado3 o4) observadas en losestud¡os DFCI 11-001 y AALLo7P4 con una frecuencia de >5% incluyeron, entre otras: alan¡naaminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, bilirrubina en sangre elevada,neutropen¡a febril, hiperglucemia, lipasa elevada y pancreatitis.
Ta bla de reacc¡ones adversasLas reacciones adversas y sus frecuencias se indican en la Tabla 1. Las frecuenc¡as se definen segúnel convenio s¡guiente: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <rlro), poco frecuentes(>1/1.000 a <1'/lo0l, raras (>1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/1o.oo0), frecuencia no conocida
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FertilidadNo se han realizado estudios sobre el efecto de pegaspargasa sobre Ia fertilidad.
(no puede estimarse a part¡r de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran enorden decrec¡ente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Tabla l: Reacciones adversas notificadas con el tratamiento con Oncas¡rar
Clasificación de órganosdel sistema MedDRA
Reacc¡ón adversa
Trastornos de la sangre ydel sistema linfát¡co
Muy frecuentes: neutropenia febrilFrecuentes: ¿nemia, coagulopatiaFrecuencia no conocida: ¡nsuf¡c¡encia de médula ósea
Trastornosgastrointest¡nales
Muy frecuentes: pancreatit¡s, diarrea, dolor abdominal, náuseasFrecuentes: vómitos, estomatit¡s, ascit¡sRaras: pancreatitis necrosante, pancreatitis hemorrágica
quiste pancreát¡co, pa rotid¡tis*Frecuenc¡a no conocida: udoTrastornos generales yalteraciones en el lugar deadm inistración
Frecuencia no conocida: pirexia
Trastornos hepatob¡l¡ares Frecuentes: hepatotoxicidad, hígado graso
ica, ¡cter¡c¡a, colestas¡s, insuficiencia he t icaRaras: necrosis heTrastornosinmunol
del sistemaico
Muy frecuentes: hipersensib¡lidad, urticar¡a, reacción anafilácticaFrecuencia no conocida: necrólisis e pidérmica tóxica*
eInfecciones¡nfestac¡ones
Frecuentes: infecc¡ones, sepsis
Exploracionescomplementa rias
Muy frecuentes: peso disminuido, hipoalbum inemia, alaninaam¡notransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada,hipertr¡glicerldemia, fibrinógeno en sangre disminuido, lipasa elevada,amilas¿ elevada, tiempo de tromboplastina parcial activadaprolongado, bilirrubina en sangre elevadaFrecuentes: t¡empo de protrombina prolongado, razón normalizadainternacional aumentada, hipopotasem¡a, colesterol en sangreaumentado, hipofibrinogenemia, gamma-glutamil transferasa elevadaFrecuencia no conocida: urea elevada en sangre, anticuerposa ntipega spa rga sa, recuento de neutrófilos disminuido, recuento de
laq uetas d isminuido, hiperamonemiaTrastornos delmetabol¡smo y de la
nutr¡c¡ón
Muy frecuentes: apetito disminuido, hiperglucemiaFrecuentes: hiperlipidemia, hipercolesterolemiaFrecuencia no conocida: cetoac¡dos¡s d¡abética ucemtao,hi
Trastornosm usculoesq ueléticos y deltejido con untivo
Frecuentes: dolor en las extremidades
Trastornos del sistemanervioso
Frecuentes: crisis convulsivas, neuropatía periférica motora, síncopeRaras: síndrome de leucoencefa lopat ía posterior reversibleFrecuencia no conocida: somnolencia , tem blor+
Trastornos psi uiátricos Frecuencia no conocida: estado de confusiónrenales yTrastornos
urinar¡os Frecuencia no conoc¡da: insuficiencia renal aguda*
Trastornos respiratorios,torácicos y mediastín¡cos
Frecuentes: hipoxia
Muy frecuentes: sarpullido
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N\.N
D\T ectof1ca
or Arg
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A.
Trastornos de la piel y deltejido subcutáneo
Clasificación de órganosdel sistema MedDRA
Reacción adversa
Trastornos vasculares Muy frecuentes: embolia+*Frecuentes: trombos¡s* **Frecuencia no conocida: accidente cerebrovascular, hemorragia,trombosis del seno ital superior
* Reacciones adversas observadas con otras asparag¡nasas de la misma clase** Se observaron casos de embolia pulmonar, trombosis venosa, trombosisextrem¡dades y trombofleb¡t¡s superficial en DFCt 11-oo1*** Leyenda: Trombosis del SNC
n de reaccio s seleccionada
venosa en
s
5e han observado las siguientes reacciones adversas en asoc¡ación con el tratamiento conpegaspargasa. Aunque no se han asociado específicamente con el uso de pegaspargasa, se puedenproducir con el uso de Oncaspar.
Trostornos de la songre y del sistema l¡nfát¡coOncaspar puede provocar mielosupresión leve o moderada y esto puede afectar a las tres líneascelulares sanguíne¿s.Aproximadamente la m¡tad de todas las hemorragias y trombos¡s graves afectan a los vasossanguíneos cerebrales y pueden dar lugar a apoplejía, cr¡sis, cefaleas o pérdida de la conciencia.
Trastor nos de I s¡ ste m o nerv¡ osoOncaspar puede provocar disfunciones del sistema nerv¡oso central que se man¡f¡estan comoconvuls¡ones y, con menor frecuenc¡a, como estado de confusión o somnolenc¡a (leve trastorno dela conciencia).En casos raros puede aparecer síndrome de le ucoe ncefa lo patía posterior reversible (SLpR).En casos muy raros se ha notificado temblor leve en los dedos de la mano.
Tr o st or n os g ast ro¡ nte sti n o I e s
Aprox¡madamente la m¡tad de los pacientes manifiesta reacciones gastrointestinales leves omoderadas como ¡napetencia, náuseas, vómitos, calambres abdominales, diarrea y pérdida depeso.
Con frecuencia puede aparecer pancreatitis aguda. Se ha not¡ficado de manera aislada la formaciónde pseudoquistes (hasta cuatro meses después del último tratam¡ento).
La pancreatitis hemorrágica o necrotizante se da de forma muy rara.5e ha descr¡to un solo caso depancreat¡tis acompañado de parotid¡t¡s aguda con el tratam¡ento con L-asparaginasa. En casosaislados, se ha not¡ficado pancreatitis hemorrág¡ca o necrotizante con desenlace mortal.El nivel de amilasa sérica puede elevarse durante y también después de terminarse el tratamientocon Oncaspar.
Trostornos renoles y ur¡nor¡osEn casos raros, puede man¡festarse insuficiencia renal aguda durante el tratamiento con pautasque incluyan L-asparaginasa.
Trostornos de lo piel y deltejido subcutáneoPuede haber reacciones alérgicas cutáneas. Se ha descrito un caso de necrólisis epidérmica tóxica(síndrome de Lyell) asociado a la L-asparaginasa.
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Trostornos endocrinosSon frecuentes las alteraciones en la función endocrina del páncreas y estas se presentanprincipalmente como anomalías en el metabolismo de la glucosa. Se ha descr¡to tanto cetoacidosisd¡abét¡ca como hiperglucem¡a hiperosmótica que, generalmente, reaccionan a la adm¡n¡stración deinsulina.
Trostornos del metdbolbmo y de lo nutriciónse observó una alteración en los niveles de lípidos en suero y son muy frecuentes los cambios enlos valores lipídicos séricos, en la mayoría de los casos sin síntomas clínicos.con frecuencia aparece un aumento de la urea en sangre, independ¡ente de la dosis y que cas¡s¡empre ¡nd¡ca un desajuste metaból¡co prerrenal.
Trostornos generoles y olterociones en el lugor de odministroc¡ónPuede aparecer pirexia tras la inyección, lo que normalmente remite de manera espontánea.
Trostornos de I s¡ste m o ¡ nm unol ógico5e han detectado ant¡cuerpos específicos frente a pegaspargasa; de manera poco frecuente, dichosanticuerpos iban asociados a reacc¡ones de hipersensibilidad. También se reg¡straron ant¡cuerposneutral¡zantes con capac¡dad de reducir la eficacia clinica.
Durante el tratamiento pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad a oncaspar, que incluyenanafilaxia potencialmente mortal, angioedema, hinchazón de los labios, hinchazón de los ojos,eritema, presión arterial disminuida, broncoespasmo, disnea, prurito y erupción cutánea (verCONTRAINDICAcTONES y ADVERTENCIAS Y PRECAUCTONES DE EMptEO).
Trdstornos hepotobilioresEs frecuente la alteración de los parámetros hepáticos. Se observa un aumento independiente de ladosis en los niveles de transaminasas séricas y de bilirrubina sérica.
con mucha frecuencia puede aparecer esteatosis hepática. se han notificado casos raros decolestasis, ¡cter¡cia, necrosis hepatocít¡ca e insuficiencia hepática con desenlace mortal,
La alteración de la síntesis proteica puede derivar en un descenso de las proteínas séricas. En lamayorÍa de los pacientes se produce un descenso independiente de la dosis en la albúmina séricadurante el tratam¡ento.
El t¡po de reacciones adversas de oncaspar es s¡milar al de la L-asparaginasa no pegilada (porejemplo, la asparaginasa naturalde E. col¡).
NOTIFICACIóN DE SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSASEs importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ellopermite una supervisión cont¡nuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se inv¡ta alos profesionales san¡tarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistemanacional de notificación.
SOBREDOSIS
5e han notificado casos de sobredosis accidental con Oncaspar. Tras la sobredos¡s, se observó unaumento de las enzimas hepát¡cas, erupción cutánea e hiperbilirrubinem ia. No hay un tratamientofarmacológico específico para Ia sobredosis. Si se produce sobredosis, se debe vigilar atentamentea los pacientes en busca de signos y síntomas de reacciones adversas, que deben tratarse
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adecuadamente con tratamiento sintomático y complementario.
CONSERVACION
Conservar en heladera (entre 2 "C y 8 "C).
No congela r.
Para las condiciones de conservación del medicamento reconstitu¡do y diluido,
Solución reconstitu¡daSe ha demostrado la estabilidad físico-química del producto en uso durante 24 horas a unatemperatura inferior a 25 "C. Desde el punto de vista m¡crobiológico, el producto debe utilizase¡nmed¡atamente a menos que el mÉtodo de reconst¡tución descarte el riesgo de contaminaciónmicrobiana. En caso de no hacerlo, los tiempos y las condiciones de conservación del producto enuso son responsabilidad del usuario.
Solución diluidaSe ha demostrado la estab¡l¡dad físico-quím¡ca del producto en uso durante 48 horas a unatemperatura de entre 2 qC y 8 "C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizaseinmed¡atamente. En caso de no hacerlo, los t¡empos y las condiciones de conservación delproducto en uso antes de su utillzación son responsabilidad del usuario y, por lo general, nosuperarán las 24 horas a una temperatura de entre 2 9C y 8 "C, a menos que la
reconstitución/dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.
Se recomienda encarecidamente reg¡strar el nombre y el número de lote del producto cada vezque se admin¡stre Oncaspar a un pac¡ente, con el fin de mantener un vínculo entre el paciente y ellote del producto.
PRESENTACIONES
Cada envase cont¡ene 1 vial
Medicamento autorizado por el Ministerio de SaludCertificado Ne 51.758
Elaborado en Lyophilization Services of New England lNC.
25 Commerce Drive West, Bedford, New Hampshire,03110, EEUU.
Acondicionado en Exelead, 1nc.6925 Guion Road - lnd¡anápolis - lndiana 46268. EE. UU.
Representante e ¡mportador:SERVIER ARGENTINA S.A.
Aven¡da Castañares3?22 - Capital Federal-Tel: 0800-777-SERVIER (7378437)
ww,serv¡er.com.a rDirecc¡ón técn¡ca: Nay¡a Sabbatella - Farmacéutica
Vers¡ón vigente: Fecha de aprobación ANMAT
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Mantener los med¡camentos fuera del alcance de Ios niños.
República Argentina - Poder Ejecutivo Nacional2019 - Año de la Exportación
Hoja Adicional de Firmas
Anexo
Número:
Referencia: PROSPECTO ONCASPAR
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