REPARACIÓNEn el ser humano la capacidad regenerativa es muy limitada y sólo algunas de sus cél. pueden regenerarse en circunstancias específicas; por lo que la reparación de cél. destruidas casi siempre suele incluir algo de proliferación de tej. conectivo (formación de cicatriz fibrosa). Cuando hay predomina la cicatrización fibrosa se logra reconstituir la continuidad anatómica del tej. lesionado, a expensas de la disminución de su funcionalidad, esto se ve cuando se sustituyen cél. parenquimatosas funcionales con tej conectivo no especializado. En estos casos se dice que disminuye la reserva funcional del órgano o tej. afectado.

Según la capacidad regenerativa, las cél. del organismo se pueden agrupar en 3 grupos:Cél. Lábiles Puede proliferar toda la vidaCél. EstablesCél. Permanentes No puede reproducirse así misma

CELULAS LÁBILES = Se designan así a aquellas que pueden multiplicarse toda la vida para sustituir a las cél. que descaman o se destruyen por proceso fisiológicos normales. A este grupo pertenecen las células epiteliales superficiales, cél. de tej. linfoide y cél. hematopoyéticas.CELULAS ESTABLES = Estas cél. conservan latente la capacidad para regenerarse, sin reproducirse en forma activa. A este grupo pertenecen las cél. parenquimatosas de las glándulas corporales (gl. Endocrinas, gl. Salivales, gl. Cutáneas, páncreas, hígado y túbulos renales); fibroblastos, cél mesenquimáticas primitivas, células endoteliales y fibras musculares lisas.CELULAS PERMANENTES = Son células altamente especializadas que han perdido la capacidad de reproducirse. Este grupo comprende neuronas, Fibras Musculares Cardiacas y Esqueléticas. La destrucción de una de estas células representa una pérdida permanente, por ende el fenómeno de cicatrización es casi inevitable.

Los Tej. Según Actividad Proliferativa pueden ser:TEJIDOS EN DIVISIÓN CONTÍNUA: piel, cavidad oral, vagina, cérvix, TGI, útero, tracto urinario, Médula Ósea, tejido hematopoyético

TEJIDOS QUIESCENTES: hígado, riñones, páncreas, células mesenquimáticas, endotelio, linfocitos

TEJIDOS SIN DIVISIÓN CELULAR: neuronas, músculo esquelético y cardíaco

Control de la proliferación Celular

Cél Madre (Stem Cell):Prolongada capacidad de auto renovación y replicación asimétricaCélulas madre embrionariasCélulas madres adultas

Vías de Diferenciación:

Transdiferenciación: Cambio en la diferenciación de la célula madre de un tipo a otro Plasticidad de desarrollo : Multiplicidad de opciones de diferenciación de la célula madre

Células Progenitoras Adultas Multipotenciales

CELULAS MADRES TISULARES Hígado: Células Ovales Cerebro: Células Precursoras Neurales Músculo esquelético y cardíaco: Células SatélitesFACTORES DE CRECIMIENTO: Estimulan la proliferación celular

Locomoción Contractilidad Diferenciación Angiogénesis celularFactor de crecimiento Epidérmico Mitógeno de queratinocitos

Estimula la migración de queratinocitos Formación de tejido de granulación

Factor de crecimiento Transformador Estimula la replicación de hepatocitos y células epitelialesFactores de crecimiento derivado de las

plaquetasMitógeno para fibroblastos, células endoteliales y células musculares lisas Estimula angiogénesis y la contracción de la herida Inhibe la agregación plaquetaria

Factores de crecimiento hepatocitario Aumenta la proliferación de células epiteliales, endoteliales y hepatocitos Incrementa la motilidad celular

Factor de crecimiento del endotelio vascular Mitógeno para células endoteliales Induce la angiogénesis

Factor de crecimiento de fibroblastos Mitógeno para fibroblastos y queratinocitos Estimula la migración de queratinocitos Angiogénesis Contracción de la herida

Factor de crecimiento Transformador B: Quimiotáctico Migración de queratinocitos

Angiogénesis Estimula la proliferación de fibroblastos

SEÑALIZACIÓN INTERCELULAR:

Transducción de señales (ver página siguiente)

SEÑALIZACION de RECEPTORES TIROSIN-CINASA:

COMPONENTES DE LA MATRIZ EXTRACELULAR:

PROTEÍNAS DE ADHESIÓN CELULAR CAM de la flía de la Ig: interacción homotípica y heterotípica

Cadherina: interacción homotípica

Integrina: célula-matriz, célula-célulaOTRAS MOLÉCULAS DE ADHESIÓN SPARC ( proteína ácida secretada y rica en cisteína) remodelado tisular, inhibe la angiogénesis

Trombospondinas: inhibe la angiogénesis

Osteopondinas: migración Leucocitaria

La familia tenacina: morfogénesis y adhesión celularPROTEOGLUCANOSTIPOS DE PROTEOGLUCANOS PRINCIPALES FUNCIONHeparan sulfato

Condroitin sulfato

Dermatan sulfato

Regulación de la estructura

Permeabilidad del tejido conectivo

Modulador del crecimiento y diferenciación celular

ÁCIDO HIALURÓNICO Elasticidad y lubricación del tejido conectivo Inhibe adhesión célula- célula Facilita la motilidadINTERACCIÓN DE LAS MEC CON LAS INTEGRINASUna vez eliminado el agente

causal, el organismo intenta reestablecer la estructura y función tisularLa Reparación comienza poco después de que se produce la lesión y prosigue mientras aún se desarrolla la reacción inflamatoria, pero no se completa sino hasta que el agente lesivo es neutralizado o destruido.Si la Lesión es Leve y la Rta. Inflamatoria neutraliza la Noxa antes de que se produzca mayor daño hístico = Habrá una escasa pérdida de células y poco que reparar, la lesión puede sanar completamente mediante la generación de cél. Parenquimatosas, lo que determina que no haya cicatrización o, si esta se produce será leve.

Si la Lesión es Grave y la Noxa causó una gran pérdida de Células = predomina la reparación con formación de sustancia cicatrizal.

CONCEPTO DE REPARACIÓN: Proceso mediante el cual se reemplazan las cél. perdidas, ya sea por regeneración de cél. parenquimatosas o epiteliales originales o bien por sustitución fibrosa (a partir de fibroblastos), formando cicatriz.Una vez eliminado el agente causal, el organismo intenta reestablecer la estructura y función tisular

FASES DE LA REPARACIÓN

FASE DE AGRESIÓN Se superpone con el proceso inflamatorio

FASE DE REACCIÓN

FASE DE RESOLUCIÓN O CURACIÓNRegeneración “Ad Integrum”

Sin secuelas: RegeneraciónRegeneración Parenquimatosa

De 1º intenciónCon secuelas: Cicatrización

De 2º intención

El proceso de Reparación puede lograrse por alguno de los siguientes mecanismos:REGENERACIÓN O REPARACIÓN AD INTEGRUM = Es la sustitución de tej. y cél. dañadas por cél nuevas (recuperación Completa), sin dejar secuelas o cicatriz. Ocurre siempre y cuando la Lesión sea Leve y mientras no esté dañado el tej. conectivo subyacente al epitelio de revestimiento. El daño del epitelio superficial se repara mediante la proliferación de las cél. epiteliales de los bordes de la herida. Estas Cél. se desprenden de la MB subyacente y emigran hacia el área denudada pero ya no vuelven a dividirse. Las mitosis ocurren en las células que están por detrás del borde de avance. Una vez que la superficie de la herida se ha cubierto por completo, las células se adhieren a la membrana basal y recuperan su morfología habitual. Cabe aclarar que la diferenciación continúa hasta que el epitelio recupere su espesor normal. Los factores proliferativos que intervienen en la regeneración son muy variados, entre ellos se pueden citar: Factores específicos del encéfalo, de los nervios, de la epidermis, de los macrófagos, de las plaquetas, la insulina, el glucagón, las hormonas tiroideas, la matriz extracelular, la fibrinonectina y la laminina.

REGENERACIÓN PARENQUIMATOSA = La restitución de las cél. parenquimatosas destruidas por cél. parenquimatosas de reserva; sólo puede ocurrir en los tej. donde las cél. conservan la capacidad de reproducirse (regenerarse), pudiéndose llegar al reestablecimiento estructural y funcional del tej. siempre y cuando el estroma conectivo (tej. de sostén, armazón o esqueleto) no se halla destruido. Por ej. en una hepatitis viral, si la lesión deja preservado el armazón reticular del Hígado, los hepatocitos se regeneran ordenadamente, por consiguiente, se restituye la arquitectura y función hepática. Sin embargo, cuando la hepatitis viral es grave (causa necrosis extensa) produce destrucción masiva de hepatocitos y del estroma (tej. de sostén), la regeneración hepática es desordenada y puede conducir a la formación de cicatriz (si el individuo sobrevive). En estos casos la recuperación de la funcionalidad del órgano es imperfecta. Algo semejante a lo descrito ocurre a nivel de las cél. de los túbulos renales, en donde lo importante no es el estroma sino la membrana basal.

SUSTITUCIÓN FIBROSA O REPARACIÓN MEDIANTE CICATRIZ = Consiste en el reemplazo del tej. lesionado por tej. conectivo colágeno y tej. de granulación (proliferación de fibroblastos y de brotes o yemas capilares). La cicatrización es un mecanismo omnipresente y eficaz de la reparación , pero lleva a la pérdida de la funcionalidad del parénquima afectado.La 1ra etapa de este mecanismo de reparación es la ORGNIZACIÓN : en donde se forma el Tej. de granulación, el cual está constituido por vasos sanguíneos neoformados (paralelos entre sí y de Luz amplia) con células endoteliales que protruyen hacia la luz; histiocitos, Plasmocitos, Linfocitos y Fibroblastos.La 2da etapa consiste en el reemplazo del tej de granulación por una cicatriz colágena en un proceso denominado cicatrización que tradicionalmente se divide en : CICATRIZACIÓN por 1ra INTENCIÓN (UNION 1ria) : La cicatrización ocurre por aposición (adosamiento o

contacto) adecuada de los bordes de una herida incisa y limpia; donde hay participación de poca cantidad de tej. de granulación. El resultado final es una cicatriz mínima, casi imperceptible. La curación es relativamente rápida (1 mes como máximo).

CICATRIZACIÓN por 2da INTENCIÓN (UNIÓN 2ria) : La cicatrización se produce por aposición (adosamiento o contacto) adecuada de los bordes de una herida anfractuosa, en la que hay gran pérdida de tej. (por lo que los bordes están muy separados); donde hay participación de gran cantidad de tej. de granulación . El resultado final es una cicatriz prominente, extensa y deformante. La curación es lenta (abarca u período de varios meses). Ej. : IAM, ulceras, Abscesos, traumatismos extensos, etc.)

En cualquier caso, aunque los resultados finales son bien diferentes, el mecanismo básico para llegar a la cicatrización es el mismo en ambos casos (llenar el defecto hístico con tej, de granulación).

CRONODINAMIA 1.- Formación de un Coágulo entre los Bordes de la Herida = Toda herida determina una solución de continuidad que se llena con sangre, la cual posteriormente coagula. La formación de la red de fibrina brinda una estabilidad inicia y temporal a

la herida. La fibrinonectina plasmática, que se halla en el coagulo, establece enlaces cruzados con los componentes de la matriz extracelular y la fibrina, de manera de unir el coagulo a los tejidos.

2.- Aflujo de leucocitos PMN y mitosis epitelial = En los bordes de la herida se produce una reacción inflamatoria aguda a donde acuden PMN (Neutrófilos).Por otro lado como a nivel de los bordes de la lesión, las células basales han perdido contacto con su Memb. Basal (MB) y con otras células epiteliales, se desata la división celular y la migración de las células que usa como guía la malla de fibrina. Como consecuencia de esto se va cubriendo gradualmente la brecha. Simultáneamente Los detritus celulares y los productos de degradación de los las células lesionadas (fibrinonectina, enzimas eritrocitarias, etc.) actúan como factores quimiotácticos para macrófagos, fibroblastos y miofibroblastos.

3.- Fagocitosis de los Detritus Celulares y del Coagulo = La reacción inflamatoria aguda empieza a ceder por lo que los PMN son reemplazados por los macrófagos quienes eliminan los restos celulares y parte del coagulo. Simultáneamente, los fibroblastos activados producen componentes de la matriz extracelular (fibrinonectina, proteoglucanos, fibras colágenas tipo III y escasa cantidad de las de tipo I)

4.- Aparición de Tej. de Granulación = Las células endoteliales comienzan a proliferar dando origen a brotes o yemas vasculares (neovascularización, que se extenderá varios días); por otro lado los fibroblastos activados siguen proliferando y produciendo componentes de matriz extracelular, con lo cual se constituye un tej. de granulación laxo (altamente vascularizado y edematoso). TEJ. DE GRANULACIÓN = Es un tej. conectivo altamente vascularizado que llena un defecto hístico (grande o pequeño). A las 48 –72 hs de producida la lesión comienza una importante proliferación vascular que se prolonga varios días. Las células endoteliales, próximas a la lesión, se dividen y forma brotes vasculares a partir de los vasos sanguíneos preexistentes. Con frecuencia estos brotes sobresalen hacia la superficie de la herida en forma de minúsculos gránulos rojos (de ahí su denominación).

MACROSCÓPICAMENTE MICROSCÓPICAMENTE.- Color rosado o rojizo y de aspecto granular (gránulos rojizos).- Organizado a modo de un empedrado.- Lábil y fácilmente sangrante

.- Vasos Sanguíneos Neoformados (brotes), embebidos en sustancia fundamental laxa (edematosa).-Fibroblastos activos (que derivan de células mesenquimáticas precursoras que se activan y proliferan originando fibroblastos).- Presencia de PMN y Macrófagos.

Red de CapilaresMacrófagos Cél. de Sostén

FibroblastosColágenoCicatriz

Factores de Crecimiento Implicados en la Angiogénesis VEGF (Factores de Crecimiento Endotelial Vascular) VEGF2-FGF2: movilización, proliferación y diferenciación Angiopoyetinas 1 y 2 Estabilizan los nuevos vasos sanguíneosProteínas de la MEC que regulan la

angiogénesis Integrinas Proteínas Matricelulares Proteinasas5.- Reepitelizacion de la Superficie y Sustitución del Tej. de Granulación = En la Epidermis, la división

y migración de las células epiteliales reparan la solución de continuidad (ocasionada por la herida y que ya es de menor tamaño) y desplazan hacia arriba los restos del coágulo. Cuando las cél. epiteliales contactan unas con otras se dispara una señal que detiene la migración y las cél. que quedaron rezagadas (en división) secretan los componentes de la nueva MB, reestableciéndose así la continuidad anatómica superficial. Mientras tanto en la Dermis, los fibroblastos, miofibroblastos rellenan la brecha de la dermis y; conforme se logra esto, dichas células , al igual que los macrófagos disminuyen en cantidad. Por otro lado los capilares neoformados que no han establecido un flujo sanguíneo definitivo

se obliteran y reabsorben mientras comienza la acumulación de matriz extracelular definitiva (rica en fibras colágenas tipo I).6.- Formación de la Cicatriz Colágena = La reacción inflamatoria ha cedido casi por completo (pudiendo visualizarse macrófagos y algunos linfocitos dispersos). La Epidermis recupera su espesor y queratinización normales. Comienza el proceso de blanqueamiento de la cicatriz (proceso prolongado) que ocurre por la compresión de los capilares y acumulación de fibras colágenas tipo I (que aumenta la resistencia al sitio que sufrió la herida a la vez que brinda le estabilidad definitiva). De manera que la cicatriz definitiva es casi avascular y está constituida en su mayor parte por fibras colágenas tipo I.Características Morfológicas de la Cicatriz:

MACROSCÓPICAMENTE MICROSCÓPICAMENTE

.- Color Blanco o Nacarado

.- De consistencia Dura.- Avascular, Acelular (con escasos fibroblastos y abundantes fibras colágenas tipo I)

RESUMEN: LA CURACIÓN INVOLUCRA LOS SIGUIENTE PROCESOS:Inducción en respuesta al daño

Proliferación y migración celular (fibroblastos)

Formación del tejido de granulación

Síntesis y depósito de MEC y colágeno

Remodelación tisular

Contracción de la herida

Adquisición de resistenciaCRONODINAMIA de la CICATRIZACIÓN por 1ra. INTENCIÓN :1er Día (del postoperatorio) : La solución de continuidad, producto de la herida incisa, se rellena con sangre que al coagularse la estabiliza temporalmente (o refuerza la estabilidad brindada por la sutura de los bordes). En forma casi simultánea se produce una reacción inflamatoria aguda a base de PMN.

2do Día = en este período de tiempo suceden dos hechos importantes:a.- Inicia la reepitelización de la superficie = las células basales de la epidermis (de los bordes de la herida) proliferan y migran usando la malla de fibrina del coagulo. Así, poco a poco, comienzan a reducir la brecha causada por la herida.b.- Se forma puentes Fibrosos Sub-epiteliales = La malla de fibrina y los puentes cruzados que establece la fibrinonectina plasmática con la matriz extracelular unen el coágulo al tej. subyacente. Continúa la migración de células epiteliales por la malla de fibrina y ahora se suma la migración de fibroblastos y algunas cél. endoteliales. Los fibroblastos ubicados cerca de los bordes de la herida están hipertróficos y presentan Basofilia; esto se debe a la síntesis de fibrinonectina, proteoglucanos, fibras colágenas tipo III (aunque también hay escasas producción de colágeno tipo I).

Del 3er al 4to Día = Los neutrófilos (PMN) son remplazados por macrófagos, quienes fagocitan restos celulares y fragmentos de fibrina. Al mismo tiempo comienza una proliferación masiva de cél endoteliales (neovascularización) que se traduce en brotes o yemas capilares y los fibroblastos ya activados siguen produciendo intensamente componentes de la matriz extracelular. Todo esto permite la aparición de Tej. de Granulación (que en estas instancias tiene escasas fibras colágenas tipo I) .

Hacia el 5to Día = LA brecha de la herida está llena de tej. de granulación laxo (altamente vascularizado y edematoso). Entre el 6to y 7mo Día = La reepitelización superficial ya casi le devuelve el espesor normal de la epidermis, mientras

que el tej. sub-epitelial presenta tej. de granulación con mayor cantidad de fibras colágenas tipo I.En el transcurso de la 2da Semana = aun hay proliferación de los componentes del tej. de granulación , sin embargo, la cicatriz aún no tiene una fuerza tensil importante. Recién hacia el final dela 2da semana la Epidermis recupera su espesor normal y cede completamente la reacción inflamatoria. Por otro lado los capilares neoformados que no han establecido flujo sanguíneo definitivo se obliteran y reabsorben iniciándose el proceso de blanqueamiento de la cicatriz; éste ocurre por compresión de los capilares y acumulación de fibras colágenas tipo I. A esta altura se consolida y estabiliza la fuerza tensil de la cicatriz, aunque en la zona dicha fuerza, no volverá a ser la misma de antes. Cabe destacar que la fuerza tensil de la cicatriz será proporcional al contenido de colágeno de la herida reparada.

CRONODINAMIA de la CICATRIZACIÓN por 2da. INTENCIÓN : Debido a que las heridas grandes dejan un gran defecto hístico a rellenar y a que dejan como saldo mayor cantidad de

restos celulares, células necróticas y gran cantidad de exudado inflamatorio a eliminar; la cicatrización por 2da intención es un proceso, lógicamente más prolongado que la cicatrización por 1ra intención. Por ello es oportuno señalar que las diferencias entre una y otra radican en el tipo de herida a llenar y en el período de tiempo de curación de la misma y no en el proceso de curación en sí.

En la cicatrización por 2da intención, el tej. de granulación presenta un infiltrado más intenso de neutrófilos (PMN) y macrófagos debido a que la reacción inflamatoria también intensa.

La proliferación de fibroblastos y la neoformación capilar (tej. granulación) empiezan mientras la reacción inflamatoria aún esta activa en el centro de la herida. Así conforme los macrófagos eliminan el exudado, tej y restos necróticos de la herida, ésta se granula hacia dentro desde los bordes.

En este tipo de cicatrización el fenómeno de retracción de la herida (contracción o reducción mecánica de la herida) es muy notorio. Este fenómeno ocurre gracias a la contracción de los fibroblastos (fibroblastos que contienen miofilamentos). Mediante el acortamiento de estas células mesenquimáticas pluripotenciales, se reduce de manera significativa (10%)el tamaño del defecto hístico que debe llenarse con tej. de granulación y ser cubierto por epitelio. La retracción de una herida sólo ocurre cuando hay grandes defectos.

Como consecuencia de todo esto, este tipo de cicatrización causa una mayor pérdida de la función especializada del tej. dañado y reparado. Así, heridas grandes de la piel, tras una cicatrización por 2da intención pueden perder en forma permanente sus faneras (pelos, glándulas e incluso uñas); además el espesor del epitelio que une los bordes de la herida reparada es menor que el normal.

FACTORES QUE MODIFICAN LA REACCIÓN INFLAMACIÓN Y REPARACIÓN :

a.- FACTORES SISTÉMICOS Edad = En los individuos ancianos la respuesta inflamatoria y la cicatrización ocurren más lentamente.

Nutrición = La hipoproteinemia retarda la respuesta inflamatoria y la cicatrización.

Hormonas: Glucocorticoides = La terapia prolongada con este tipo de corticoides inhibe la síntesis de Ac. Araquidónico, lo cual reduce la adherencia Leucocitaria ya que afectan de manera indirecta la síntesis de LTB4.

Estado Metabólico: Diabetes = En Diabetes Mellitus la glucosa inhibe la quimiotaxis del os leucocitos.

Situación Circulatoria = Isquemia

b.- FACTORES LOCALES Cuerpos extraños

Radiaciones

Denervación

Movilización precoz de la heridaFACTORES QUE FAVORECEN LA REPARACIÓN Eliminación de tejidos muertos

1. Administración de A.T.B.SECUELAS Y COMPLICACIONESFormación insuficiente de la cicatriz

Formación excesiva de los componentes de la reparacióna) QUELOIDES = Ocurre por acumulación excesiva de colágeno en la cicatriz (haces de gruesos de colágeno

hialinizado que forman espirales), esto causa una cicatriz tumoral protruyente (saliente) de color rosado, dura y compacta. Parece tratarse de una predisposición genética que se observa con más frecuencia en individuos de raza negra (en los jóvenes y en las mujeres (de cualquier raza).

b) CARNOSIDAD O GRANULACIÓN EXUBERANTE = Es la formación de cantidades excesivas de tej. de granulación que protruye por encima de la piel circundante, bloqueando la reepitelización. Para restituir la continuidad del epitelio, el tej. de granulación debe eliminarse mediante extirpación quirúrgica.

Aparición de contracturaOtros Conceptos Relacionados:EROSION = Destrucción o solución de continuidad que respeta la Memb. Basal (MB) de un epitelio, y resulta por de la fricción, compresión o acción corrosiva de una sustancia, en forma progresiva y sostenida, sobre la superficie epitelial. Entonces, hablamos de erosión cuando la lesión afecta un epitelio de revestimiento. Estas Lesiones curan exclusivamente por REGENERACIÓN O REPARACIÓN “AD INTEGRUM” (sin dejar secuelas); a partir de la proliferación de cél. epiteliales circundantes.RETRACCIÓN = Es la reducción mecánica del tamaño de una herida mediante la acción de los miofibroblastos, quienes aparecen 48 – 72 hs. después de producida la lesión.