rendimiento del software gpa en una población de pacientes
TRANSCRIPT
Departamento de Cirugía. Facultad de Medicina.
Universidad de Alcalá.
Madrid, 2010
RENDIMIENTO DEL SOFTWARE
GPA (GLAUCOMA
PROGRESSION ANALYSIS) EN
UNA POBLACIÓN DE
PACIENTES CON GLAUCOMA
TESIS DOCTORAL
María Pilar Casas de Llera
D. Francisco J. Muñoz Negrete, Profesor Titular de Oftalmología del Departamento de Cirugía
de la Universidad de Alcalá y Jefe de Servicio de Oftalmología del Hospital Ramón y Cajal, y
Dña. Gema Rebolleda Fernández, Profesora Asociada de Oftalmología del Departamento de
Cirugía de la Universidad de Alcalá,
Como Directores de la presente Tesis Doctoral
CERTIFICAN
Que el trabajo titulado “Rendimiento del Software GPA (Glaucoma Progression Analysis) en
una Población Glaucomatosa” realizado por Dña. María Pilar Casas de Llera reúne los
requisitos metodológicos y el valor científico adecuados como para ser presentado y defendido
para optar al grado de Doctor por la Universidad de Alcalá.
Y para que así conste, se expide el presente certificado en Alcalá de Henares, a dieciocho de
Febrero de 2010.
Francisco J. Muñoz Negrete Gema Rebolleda Fernández
Prof. D. Manuel Sánchez Chapado, Director del Departamento de Cirugía de la Universidad de
Alcalá
CERTIFICA
Que el trabajo titulado “Rendimiento del Software GPA (Glaucoma Progression Analysis) en
una Población Glaucomatosa” ha sido realizado en el Departamento de Cirugía de la
Universidad de Alcalá por Dña. María Pilar Casas de Llera y que dicho trabajo reúne los
requisitos científicos de originalidad y rigor metodológico suficientes para ser presentado
como Tesis Doctoral ante el Tribunal que corresponda.
Y para que así conste, se expide el presente certificado en Alcalá de Henares, a dieciocho de
Febrero de 2010.
Agradecimientos:
A Leonor Herranz y Carmen Gutiérrez, enfermeras de Campimetría del Servicio de
Oftalmología, por facilitarme la tarea de obtención de los campos visuales.
A Rocío Sanz, por su gran colaboración en la obtención de historias clínicas.
A Alfonso Muriel y Ana Rayuela, del servicio de Bioestadística del Hospital Ramón y
Cajal, por su inestimable ayuda en el análisis de los datos.
A Francisco Arnalich Montiel, porque confió en mí para comenzar este trabajo, que es
también en parte suyo.
A Marta Pérez López, no sólo por su ayuda en la recopilación de campos visuales, si no
por el entusiasmo que me ha contagiado estos años. Ella y el resto de residentes con los
que he coincidido han sido para mí un ejemplo de trabajo y dedicación.
A Laura Guerrero y Miguel Monedero, por su ayuda en los últimos momentos.
A mis directores de tesis, los Dres. Francisco Muñoz Negrete y Gema Rebolleda
Fernández, por impulsarme en la realización de este trabajo y por su valiosa orientación.
A mi madre, que con su amor y su ejemplo de trabajo y lucha en la vida ha sido la
principal responsable de que haya podido llegar hasta aquí.
A Roberto, por su apoyo incondicional y comprensión. Sin su cariño, ánimo y paciencia
este trabajo no hubiera sido posible.
“RENDIMIENTO DEL
SOFTWARE GPA (GLAUCOMA
PROGRESSION ANALYSIS) EN
UNA POBLACIÓN DE
PACIENTES CON GLAUCOMA”
Autora: María Pilar Casas de Llera
Directores:
Francisco J. Muñoz Negrete
Gema Rebolleda Fernández
Departamento de Cirugía
Facultad de Medicina
Universidad de Alcalá, 2010
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
2
ÍNDICE:
Índice de tablas…………………………………………………………………………4
Índice de figuras………………………………………………………………………..6
Introducción…………………………………………………………………………….8
Interpretación de los resultados de un campo visual……………………….......10
Progresión versus variabilidad………………………………………………….16
Detección de progresión………………………………………………………..18
Juicio clínico……………………………………………………………19
Métodos de clasificación de defectos…………………………………..21
Análisis de eventos……………………………………………………..26
Análisis de tendencias…………………………………………………..33
Prevalencia e incidencia de progresión…………………………………………38
Patrones de progresión………………………………………………………….40
Variables que influyen en la progresión………………………………………..41
Frecuencia de exámenes perimétricos. Variabilidad…………………………...43
Hipótesis……………………………………………………………………………….44
Objetivos……………………………………………………………………………….45
Pacientes y método…………………………………………………………………….48
Reclutamiento de pacientes…………………………………………………….49
Definición clínica de progresión………………………………………………..51
Análisis de progresión GPA……………………………………………………54
Análisis estadístico……………………………………………………………..56
Resultados……………………………………………………………………………...59
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
3
Datos demográficos…………………………………………………………….60
Prevalencia de progresión………………………………………………………60
Velocidad de progresión………………………………………………………..65
Grado de acuerdo de los diferentes métodos………………………………….65
Influencia de la frecuencia de perimetrías y la variabilidad..….………………66
Rendimiento de GPA como prueba diagnóstica….............................................69
Patrones de progresión…………………………………………………………72
Valores umbrales como predictores de progresión……………………………..80
Discusión…………………………………………………………………………….....82
Prevalencia de progresión………………………………………………………87
Velocidad de progresión…................................................................................101
Grado de acuerdo entre los diferentes métodos……………………………….103
Rendimiento del GPA como prueba diagnóstica………………….…………..108
Patrones de progresión…...................................................................................112
Severidad del campo visual basal como factor predictivo de progresión……..116
Conclusiones….............................................................................................................120
Resumen en inglés……………………………………………………………………124
Bibliografía………………………………………………………….………………..134
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
4
ÍNDICE DE TABLAS
Tabla 1. Diferencias entre primera y segunda versión del programa GPA.
Tabla 2. Datos demográficos de la población a estudio.
Tabla 3. Prevalencia de progresión.
Tabla 4. Diferencias en criterios de progresión entre el análisis de eventos GPA I y II y los
criterios clínicos.
Tabla 5. Estadísticos kappa para pares de criterios de progresión.
Tabla 6. Rendimiento de análisis de eventos GPA como prueba diagnóstica.
Tabla 7. Rendimiento del análisis de tendencias VFI como prueba diagnóstica.
Tabla 8. Rendimiento del análisis de tendencias DM como prueba diagnóstica.
Tabla 9. Rendimiento de la combinación de análisis de eventos y de tendencias como
prueba diagnóstica.
Tabla 10. Valor umbral de la DM en pacientes que progresan y no progresan según los
diferentes métodos diagnósticos.
Tabla 11. Valor umbral de la DSM en pacientes que progresan y no progresan según los
diferentes métodos diagnósticos.
Tabla 12. Valor umbral del VFI en pacientes que progresan y no progresan según los
diferentes métodos diagnósticos.
Tabla 13. Comparación de los porcentajes de progresión publicados y los obtenidos en
este trabajo.
Tabla 14. Comparación de los distintos cocientes de probabilidad de los métodos de este
trabajo.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
5
Tabla 15. Acuerdo kappa entre análisis de eventos y criterios clínicos.
Tabla 16. Comparación de artículos publicados en rendimiento de prueba diagnóstica
para análisis de eventos.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
6
ÍNDICE DE FIGURAS:
Fig. 1: Análisis simple de campo visual de analizador de campos visuales Humphrey.
Fig. 2: Esquema de coeficientes de ponderación en el cálculo del Visual Field Index.
Fig. 3: Ejemplo de formato resumen del paquete STATPAC® del analizador de campos
visuales Humphrey.
Fig. 4: Símbolos utilizados por el análisis de eventos GPA.
Fig. 5: Análisis impreso GPAI-Basales y análisis de regresión lineal DM.
Fig. 6: Análisis impreso GPA I - seguimiento
Fig. 7: Análisis impreso GPA II.
Fig 8: Ejemplo de analisis de tendencias del mismo paciente analizado con el GPA I y
con el GPA II.
Fig. 9: Ejemplo de amplitud elevada de intervalo de confianza.
Fig. 10: Ejemplo de análisis de regresión lineal VFI con extrapolación de tasa de
progresión a 5 años.
Fig. 11: Ejemplo de no realización de análisis de eventos cuando la DM<-20 dB.
Fig. 12: Ejemplo de cómo defectos visuales centrales repercuten más en el VFI que en la
DM.
Fig. 13: Diagrama de Venn mostrando el acuerdo entre los análisis de tendencias y el
análisis de eventos GPA II.
Fig. 14: Relación entre el intervalo medio de seguimiento y el acuerdo entre análisis de
eventos y análisis de tendencias VFI.
Fig. 15: Ejemplo de progresión según criterios clínicos. Primer campo visual basal.
Marcadas las localizaciones que posteriormente sufrirán empeoramiento.
Fig. 16: Ejemplo de progresión según criterios clínicos. Segundo campo visual basal.
Marcadas las localizaciones que posteriormente sufrirán empeoramiento.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
7
Fig. 17: Primer campo visual de seguimiento.
Fig. 18: Segundo campo visual de seguimiento.
Fig. 19: Tercer campo visual de seguimiento. Progresión posible.
Fig. 20: Cuarto campo visual de seguimiento. Progresión probable.
Fig. 21: Quinto campo visual de seguimiento. Progresión probable.
Fig. 22: Ejemplo análisis GPA II de paciente con campos visuales finales de DM –20
dB. El análisis de eventos no se realiza y el programa remite al análisis VFI.
Fig. 23: Análisis de seguimiento GPA I del caso anterior: El programa GPA I si realiza
el análisis ofreciendo una detección de progresión probable.
Fig. 24 Ejemplo de error de GPA II en eliminación de primer campo visual causado por
un excesivo número de pérdidas de fijación en el segundo test.
Fig. 25. Análisis GPA I del caso anterior mostrando un primer test correcto, eliminado
erróneamente por el programa GPA II.
Fig. 26: Ejemplos de diferentes tasas de progresión.
Fig. 27: Paciente que muestra progresión de acuerdo con el análisis de eventos y no de
acuerdo con el análisis VFI debido a la elevada variabilidad.
Fig. 29: Ejemplo de retraso en detección de progresión central tanto por análisis de
eventos como por análisis de tendencias VFI. Este paciente sufrió una progresión de
tipo central de su glaucoma, siendo diagnosticado de forma clínica en 2003 y
confirmado en 2004.
Fig. 30: El análisis de eventos GPA necesitó 3 años más para detectar progresión y 4
para confirmarla. El análisis de tendencias VFI detectó progresión 4 años después.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
8
INTRODUCCIÓN
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
9
El glaucoma es la causa más frecuente de ceguera irreversible en todo el
mundo1;2
. El diagnóstico de glaucoma está basado clásicamente en tres criterios: una
presión intraocular (PIO) elevada, defectos perimétricos típicos y daño característico del
disco óptico3. Desafortunadamente, el valor de la PIO no puede diferenciar entre sujetos
normales y enfermos ni cuantificar la severidad de la enfermedad. Por tanto, la
cuantificación de la pérdida campimétrica y el análisis estructural de la cabeza del
nervio óptico son los que nos van a permitir diagnosticar el glaucoma precoz y clasificar
la enfermedad4. Así pues, la detección de la pérdida campimétrica glaucomatosa y la
determinación de la progresión consecuente de dicha pérdida se encuentran entre los
aspectos más importantes del manejo del glaucoma.
El examen de campo visual con perimetría estándar automatizada es hoy día el
método más frecuentemente utilizado para cuantificar el daño funcional glaucomatoso
3;5. La pérdida perimétrica es detectada y manejada de forma mucho más reproducible
con la perimetría automatizada que con la perimetría cinética de Goldmann6.
Dentro de la perimetría automática, nos vamos a circunscribir a la perimetría
Humphrey® (Carl-Zeiss Meditec, Dublin, CA) y a sus estrategias de examen.
La perimetría automática puede dividirse en estrategias supraumbrales,
utilizadas en la detección y screening del glaucoma, y estrategias umbrales. Las
estrategias de examen que realizan estimaciones umbrales como la estrategia SITA
(Swedish Interactive Thresholding Algorithm) y la estrategia umbral completo son las
indicadas para monitorizar la enfermedad y detectar la progresión5;7
. La estrategia
SITA-standard calcula los umbrales esperados siendo capaz de este modo de empezar el
examen cerca del umbral actual. Utiliza la edad del paciente, bases de datos de casos
normales y anormales y las respuestas del paciente para calcular los resultados
esperados para cada punto. Estos datos son constantemente reactualizados a medida que
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
10
se reúne más información. Esto le permite obtener la misma información que la
estrategia umbral completo en mucho menos tiempo8;9
.
El analizador de campos visuales Humphrey®
contiene el paquete STATPAC®,
con base de datos normalizada, que recoge los datos de cada prueba y puede
presentarlos en distintos formatos: 1) Análisis de campo visual único; 2) Formato
resumen o 3) Análisis de progresión de glaucoma (GPA).
INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS DE UN CAMPO VISUAL:
Los resultados impresos de la perimetría automatizada pueden variar entre
instrumentos pero presentan unas características principales en común. En la Figura 1
se presenta la impresión de un campo visual único del analizador de campos visuales
Humphrey®, estrategia SITA-standard.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
11
Fig. 1 Análisis simple de campo visual de analizador de campos visuales
Humphrey®.
A
B
D
D
C
C E
F
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
12
Los elementos principales de la prueba son los siguientes7.
A. Índices de fiabilidad. Monitor de fijación-pérdidas de fijación, falsos positivos y
falsos negativos.
Monitor de fijación-pérdidas de fijación: “Mancha ciega” significa que la
fijación se controló utilizando el método de Heijl y Krakau10
. En esta
técnica primero se traza el mapa de la mancha ciega y después se colocan
los puntos de examen intermitentemente dentro de los límites que la
delimitan. Si el paciente responde al estímulo, el instrumento interpreta
que se ha producido una pérdida de fijación ya que la mancha ciega no
está colocada donde debería. Típicamente, la diana de fijación es una luz
central.
Falsos positivos: Se calculan cuando el perímetro reproduce
intermitentemente el sonido del obturador sin proyectar estímulo
luminoso; cuando el paciente responde a este sonido se registra como un
falso positivo.
Falsos negativos: Se calculan cuando el perímetro proyecta una luz 9 dB
más brillante que el umbral cuantificado sobre un punto ya examinado; si
el paciente falla a la hora de responder, el analizador registra un falso
negativo.
B. Valor umbral de las distintas localizaciones del test: Valores reales para los 54
puntos (en un programa 24-2) examinados en una prueba rutinaria.
C. Análisis de hemicampo o Glaucoma Hemifield Test (GHT)
La prueba GHT examina las localizaciones por encima y por debajo de la
horizontal con el fin de detectar alguna diferencia significativa en los puntos
reflejados11
. Podemos encontrar los siguientes resultados.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
13
o “Fuera de los límites normales” significa que la diferencia entre los
hemicampos superior e inferior excede la observada en el 99% de la
población normal, o que la sensibilidad de ambos pares de zonas superior
e inferior está por debajo del 99% de la población.
o “Limítrofe” significa que la diferencia entre los hemicampos superior e
inferior excede a la observada en un 97% (pero menos del 99%) de la
población normal.
o Sensibilidad anormalmente alta: Suele aparecer en pacientes con un
porcentaje elevado de falsos positivos (trigger happy).
D. Índices globales de la prueba: Desviación media (DM), desviación estándar del
patrón (DSM) e índice de campo visual (VFI).
La desviación media (DM): Cuantifica el déficit global. Es la media de la
desviación en los resultados del paciente respecto a la base de datos normal
corregida en función de la edad. El cálculo está ponderado en el centro, de
manera que los puntos centrales contribuyen más a la puntuación global que los
periféricos. Su valor es patológico si hay una depresión generalizada de la
sensibilidad del campo visual y en caso de escotomas suficientemente densos o
amplios para reducir el valor medio global de sensibilidad.
La desviación estándar patrón (DSM): Cuantifica el déficit focal. DSM es el
la raíz cuadrada de las desviaciones locales respecto al valor normal. Es un
índice de la irregularidad global de los defectos del campo.
Índice de Campo visual [Visual Field Index (VFI)]:
o Expresado como un porcentaje de campo visual normal, está basado en
los mapas de desviación patrón.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
14
o Las localizaciones del test con sensibilidad dentro de los límites
normales en el mapa de desviación patrón se consideran normales y se
puntúan con una sensibilidad del 100%. Las localizaciones que
presentan defectos absolutos, definidos como sensibilidades umbral de
menos de 0 dB se puntúan con una sensibilidad del 0%. Las
localizaciones con una sensibilidad deprimida, pero no ciega (pérdida
relativa) se identifican como localizaciones con sensibilidad por debajo
de p<0,05 en el mapa de desviación patrón. La sensibilidad de esos
puntos se puntúa: 100 – [(desviación total/ umbral normal corregido por
edad) x 100]
o Este índice es ponderado de tal forma que las localizaciones centrales
tienen más peso en su cálculo. Para ello se describen 5 círculos
concéntricos dando el siguiente coeficiente de ponderación: 3,29 para la
región foveal, 1,28, 0,79, 0,57 y 0,45 en el círculo más externo12
. ( Fig.2)
Fig. 2. Esquema de coeficientes de ponderación en el cálculo del VFI.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
15
o Con este índice se pretende eliminar el factor de confusión asociado a la
catarata progresiva y mejorar la detección de progresión central12
.
E. Mapa desviación total.
El mapa de desviación total muestra la diferencia con los valores umbrales
normales observados para cada localización del test y corregidos por la edad.
F. Mapa de desviación patrón. Valores umbrales ajustados por el séptimo punto
central más sensible y mapa de probabilidad.
El mapa de desviación patrón realiza un ajuste restando de cada valor de
desviación una constante que denomina "General Height Index" (GH) y que
equivale al percentil 85% de la curva de defecto de Bebie13
. Este percentil define
una zona normal que puede estar deprimida por una reducción generalizada de la
sensibilidad, como la miosis o las cataratas, de tal manera que si le restamos de
los valores de desviación, tendremos las desviaciones producidas por el
glaucoma, excluyendo la reducción de la sensibilidad producida por las
cataratas. El objetivo de este procedimiento es eliminar la pérdida campimétrica
difusa artefactual, de modo que los patrones de pérdida localizada observados
están presumiblemente relacionados con la progresión del glaucoma.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
16
Así, se ha observado tras la cirugía de catarata que la desviación total mejora y
la desviación patrón permanece estable o incluso empeora en pacientes con
escotomas profundos14-16
. Sin embargo, el análisis de la desviación patrón
requiere asumir que la catarata causa una reducción difusa de la sensibilidad del
campo visual mientras que el glaucoma da lugar a cambios focales17;18
. Esta
hipótesis ha sido a menudo discutida. Diversos estudios han mostrado que la
pérdida visual focal está asociada frecuentemente a un componente difuso 19;20
mientras que otros han demostrado que una minoría de los pacientes con
glaucoma pueden presentarse exclusivamente con pérdida difusa21
. Artes et al 22
compara el programa GPC (Glaucoma Progression Change) basado en la
desviación total con el mismo programa basado en la desviación patrón, en
pacientes sin evidencia clínica de opacidad de medios. Concluye que en estos
pacientes el análisis de la desviación patrón puede subestimar significativamente
la progresión del campo visual apoyando la teoría del componente difuso en el
glaucoma.
PROGRESION VERSUS VARIABILIDAD:
Es difícil distinguir progresión de variabilidad. La capacidad para detectar la
progresión perimétrica estará afectada por el grado de pérdida campimétrica inicial, la
variabilidad intraprueba e interprueba; así como por la estrategia utilizada.23
La
sensibilidad de cada localización de la prueba varía fisiológicamente y esta variabilidad
tiende a ser mayor en pacientes con un mayor déficit de campo visual 24;25
. La capacidad
para detectar pequeños cambios en el campo visual relacionados con la enfermedad en
presencia de una alta variabilidad inter-prueba e intra-prueba es el mayor reto hoy en
día.26-30
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
17
El parámetro más ampliamente conocido para cuantificar la variabilidad a corto
plazo es la fluctuación a corto plazo o “Short Term Fluctuation” (STF), índice simple
y global derivado de múltiples estimaciones umbrales realizadas durante un mismo test.
Representaría el equivalente clínico de la variabilidad intra-prueba, aunque está
influenciado por la estrategia umbral. Puede considerarse de forma simplificada como el
promedio de desviación estándar de las diferencias entre dos estimaciones umbral en un
número de localizaciones predefinidas. En individuos normales varía entre 1 y 2 dB.24
Este parámetro es calculado en el analizador de campos visuales Humphrey® utilizando
dobles determinaciones en 10 localizaciones predeterminadas del test y pondera la
contribución de cada una por la cantidad encontrada en la población normal de tal forma
que localizaciones que son más dispersas en la población normal contribuyen menos al
valor final de STF. En la estrategia SITA, debido a las características del examen, la
STF no se calcula y sólo se da un valor que es el que instrumento interpreta que se
ajusta más a la realidad del examen.
El equivalente clínico de la variabilidad inter-test es la fluctuación a largo plazo
o “Long Term Fluctuation” (LTF). Puede calcularse de forma matemática desde
múltiples campos visuales31
, aunque este índice no está disponible en la instrumentación
comercial.
LTF ha sido definida como una variación de las estimaciones umbrales a través
del tiempo que, una vez ha sido eliminada la variación debida a repetidas mediciones en
un determinado momento, resulta ser un valor de magnitud más pequeña que STF27
. La
evaluación de la LTF requiere exámenes repetidos, de tal forma que se precisa una
prueba o más confirmatoria antes de aceptar un empeoramiento o un nuevo escotoma28
.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
18
Variabilidad test-retest: Se trata de un método alternativo para cuantificar la
variabilidad. Ha sido utilizado en multitud de estudios y cuantifica el grado de
dispersión de medidas realizadas en 2 o más exámenes en diferentes sesiones de
pruebas32-34
. Esos límites después son aplicados a campos visuales de pacientes que son
observados a lo largo del tiempo22;35
. Si en una localización dada del test la diferencia
entre el test actual y el basal es mayor que la variabilidad test-retest se considera un
empeoramiento de esa localización. Esta es la base del análisis de eventos y puede
basarse en la desviación total o la desviación patrón.
La limitación fundamental de este parámetro se encuentra en defectos severos.
Heijl et al36
estudiaron la variabilidad test-retest en 51 pacientes mostrando que, en
localizaciones con defectos moderados-severos (-8 a -18 dB) la variabilidad se extiende
para abarcar a casi la totalidad del rango de medida del instrumento. Es fácil
comprender la dificultad en separar la progresión campimétrica de la variabilidad
normal presente en estos pacientes.
Algunos autores han confundido el término LFT con esta variabilidad inter-
prueba28
. La segunda deriva de los límites de la variabilidad test-retest en un grupo de
pacientes con glaucoma en los que se realizan campos visuales frecuentes y cercanos en
el tiempo (p.ej. pocas semanas). La LTF, en cambio, compara diversos campos visuales
del mismo paciente, siendo una extracción pura del STF.
DETECCIÓN DE PROGRESIÓN
Los procedimientos utilizados para la detección de progresión pueden ser
clasificados de forma general en cuatro categorías 24
:
1) Evaluación clínica, la cual consiste en una simple observación subjetiva de una
secuencia de campos visuales.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
19
2) Sistemas de clasificación de defectos, donde son utilizados criterios específicos
para estratificar la pérdida del campo visual en función de una clasificación
discreta definiendo la progresión como un cambio en esta clasificación a lo largo
del tiempo.
3) Análisis de eventos, el cual identifica cambios relativos a eventos aislados con
respecto a un examen de referencia.
4) Análisis de tendencias, en los cuales se siguen los parámetros del test a lo largo
del tiempo para determinar la magnitud y el patrón de cambio a partir de los
datos, por ejemplo con análisis de regresión lineal.
1. JUICIO CLÍNICO
El juicio clínico consiste en una observación simple de una secuencia de pruebas de
campo visual y representa el método más antiguo y probablemente más común para la
identificación de defectos progresivos del campo visual. Este procedimiento es
ventajoso porque no necesita informatización, es fácil de realizar y además aporta un
razonamiento clínico acerca del porqué y el cómo ocurre la progresión. Como
desventajas destaca la subjetividad del procedimiento, basado estrictamente en la
experiencia del experto, lo que lo hace poco controlado, pudiendo variar los criterios de
un evaluador a otro. Existen programas de visión general (Fig.3), que resumen los
campos individuales en orden cronológico, que pueden utilizarse para facilitar el
proceso24;37
.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
20
Fig. 3 Ejemplo de formato resumen del paquete STATPAC® del analizador de
campos visuales Humphrey.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
21
Werner et al38
realizó una evaluación de los campos visuales de 30 pacientes con
glaucoma mediante seis clínicos expertos. Cada observador debía determinar si los
campos visuales empeoraban, mejoraban o se mantenían estables a lo largo del tiempo.
En sólo 15 de los 30 pacientes hubo acuerdo de al menos 5 de los 6 observadores, lo que
ilustra las desventajas de este método. Las diferencias inter-observador en este estudio
son el resultado de los siguientes dos factores24
: Diferentes expertos utilizan diferentes
criterios de cambio y éstos a su vez pueden variar a lo largo del tiempo; la cantidad de
datos disponibles para cada observador es muy elevada y es difícil identificar patrones
sutiles de pérdida campimétrica progresiva o ser conscientes de la cantidad de
variabilidad que acompaña a todos los grados de pérdida de campo visual. Katz et al15
publica un acuerdo entre expertos excelente (0,87) cuando se exigía una clasificación en
sólo dos categorías pero disminuía a un kappa de 0,69 para la clasificación en cuatro
categorías. El acuerdo de expertos, medido por estadístico kappa, se encuentra entre
0,48 y 0,61 con tres observadores utilizando dos categorías de clasificación.15;39
Díaz-
Aleman et al40
publica un acuerdo inter-observador kappa de 0,54 con tres categorías de
clasificación. Es difícil comparar resultados ya que depende del número de categorías
consideradas, la población estudiada y la manera de medir el acuerdo.
2. SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN DE DEFECTOS
Los sistemas de clasificación de campos visuales utilizan criterios predeterminados
proporcionando una escala discreta para cada resultado de campo visual.
Han sido utilizados con frecuencia en ensayos clínicos multicéntricos como el AGIS
(Advanced Glaucoma Intervention Study) 41;42
o el CIGTS (Collaborative Initial
Glaucoma Treatment Study) 43;44
.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
22
Utilizan para monitorizar la progresión del defecto perimétrico una puntuación
(generalmente entre 0 y 20), que es calculada habitualmente a partir del mapa de
desviación total. Se define como progresión aquel empeoramiento en la puntuación (al
menos cuatro unidades para AGIS y tres para CIGTS) que debe ser confirmada en dos o
tres campos visuales consecutivos.
La escala AGIS está basada tanto en el número de puntos como en la profundidad de
éstos en los escotomas presentes en el área nasal, hemicampo superior y hemicampo
inferior. Se obtiene del esquema de desviación total del análisis simple STATPAC®. La
máxima puntuación es 20 (2 puntos por el área nasal y 9 por cada hemicampo)
La escala se divide en 5 categorías:
0=Campo visual normal;
1-5=Daño leve;
6-11=Daño moderado;
12-17=Daño severo;
18-20=Estadio final.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
23
El sistema de clasificación utilizado en el Collaborative Initial Glaucoma Treatment
(CIGTS) 43;44
coincide con el anterior en que también se basa en el mapa de desviación
total del programa 24-2 de umbral completo del analizador de campos visuales
Humphrey®, pero se diferencia en que está basado en la probabilidad en vez de en la
profundidad del defecto. Proporciona un valor a aquellos grupos de tres o más puntos
cuya probabilidad de ser normal cae por debajo del 5% de la distribución normal de la
desviación total. El rango de escala oscila entre 0 (normal) y 20 (defecto severo).
Debido a que la probabilidad es la base de este sistema de clasificación, será más
apropiada para defectos tempranos.
Los sistemas AGIS y CIGTS proporcionan una clasificación estandarizada y
reproducible de la severidad de la pérdida campimétrica y pueden ser útiles en estudios
científicos y clínicos. Los resultados son estratificados inmediatamente dentro de unas
magnitudes de defectos similares, la interpretación es relativamente simple y la
progresión puede definirse fácilmente como un empeoramiento en la escala a lo largo
del tiempo.
Sin embargo, no es un método práctico para el uso clínico diario debido al tiempo
que conlleva, la dificultad en su realización y que no proporcionan información de la
configuración espacial de los defectos, que puede no ser escalada de forma lineal; por
ejemplo, un cambio de 0 a 3 puede no ser igual que un cambio de 10 a 13. También es
importante tener en cuenta que los sistemas de puntuación pueden ser arbitrarios y no
están basados en resultados empíricos. No se ha extendido a la práctica habitual, dado
que las puntuaciones no se obtienen de forma automática y por tanto supone un
consumo de tiempo considerable 3;37;45
.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
24
Además, a pesar de la correlación existente entre estos dos sistemas de clasificación,
derivados de su diseño similar, se ha publicado que el sistema CIGTS identifica
ligeramente más progresión de forma sistemática cuando se aplica sobre la misma base
de datos longitudinal23;46-48
. Los criterios AGIS demostraron ser los más conservadores
23 detectando progresión en un menor número de ojos con una alta especificidad cuando
se comparó con los criterios CIGTS, GCP (Glaucoma Change Progression) y PLR
(Pointwise Linear Regression).
En 1993, Hodapp, Parrish y Anderson 49
propusieron una clasificación del daño
glaucomatoso en tres estadios: leve, moderado y severo. Está basada en dos criterios:
El primer criterio considera la extensión total del daño, que es calculada
utilizando tanto el valor de DM como el número de puntos con defecto en el
mapa de desviación patrón de la prueba de umbral total 30-2 del Humphrey®
STATPAC®. De este modo nos proporciona una información general.
El segundo criterio está basado en la proximidad del defecto al punto de
fijación, considerando también de esta forma los defectos que pueden afectar
de forma más grave a la visión del paciente.
Como posibles desventajas de esta clasificación destaca por un lado que
puede ser insuficiente restringirse a 3 estadios para la adecuada clasificación
de defectos campimétricos, que no diferencia entre defectos severos,
terminales y absolutos (siendo el grado de incapacidad muy diferente).
Además requiere un análisis cuidadoso de cada prueba, con el consumo de
tiempo que conlleva.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
25
Existe una modificación de la clasificación de Hodapp, Parrish y Anderson
propuesta por Mills 50
denominada Glaucoma Staging System (GSS). Ese sistema
ofrece la ventaja de una clasificación más precisa en 6 estadios, desde el 0 o
hipertensión ocular/glaucoma muy precoz hasta el estadio 6 o de daño terminal.
Las desventajas de este método son las derivadas de cualquier método discreto de
clasificación de defectos, además de ser más complicado de usar que el de Hodapp,
Parrish y Anderson.
Clasificación de Hodapp, Parrish y Anderson 49
Criterios mínimos para el diagnostico del daño glaucomatoso adquirido:
Un GHT fuera de límites normales en al menos dos CV. O
Un grupo de tres o más puntos no periféricos, en una localización típica de glaucoma, deprimidos en el mapa
de desviación patrón con P<5% y al menos uno con P<1% en dos campos visuales consecutivos. O
Una DSM deprimida P<5%
Clasificación de defectos
Defecto precoz:
DM mejor -6 dB
Menos del 25% de las localizaciones (18) deprimidas por debajo del 5% y menos de 10 localizaciones por
debajo del 1% en el mapa de desviación patrón.
Todos los puntos en los 5º de fijación deben tener una sensibilidad de al menos 15 dB
Defecto moderado:
DM -6 a -12 dB
Menos del 50% de las localizaciones (37) deprimidas por debajo del 5% y menos de 20 localizaciones por
debajo del 1% en el mapa de desviación patrón.
Ninguna localización en los 5º de fijación con una sensibilidad de 0 dB
Solo un hemicampo debe tener una localización con sensibilidad <15dB en los 5º de fijación.
Defecto severo:
DM peor -12 dB
Mas del 50% de las localizaciones (37) deprimidas por debajo del 5% o más de 20 localizaciones deprimidas
debajo del 1% en el mapa de desviación total.
Al menos una localización en los 5 º centrales con sensibilidad 0 dB.
Ambos hemicampos con localizaciones en 5º centrales con sensibilidad <15dB.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
26
Glaucoma Staging System de Mills 50
.
DM (dB)
Mapa desviación
patrón
Esquema sensibilidad
umbral (estadios 2-4)
o DSM (estadio 1
Esquema sensibilidad
umbral (Estadios 2-4)
o GHT.
Estadio 0
Hipertensión Ocular-
Glaucoma mas precoz.
>0,00 No cumple ningún
criterio para el estadio
1.
Estadio 1
Glaucoma precoz
-0,01 a -6 > de 3 puntos
contiguos con P<5% y
1 de ellos con P<1%.
DSM deprimida
P<5%
GHT fuera de los
límites normales.
Estadio 2
Glaucoma moderado
-6,01 a –12
Y
Puntos deprimidos
5%: 19-36 y puntos
deprimidos 1%:12-18.
O
>1 punto con
sensibilidad de <15dB
y ningún punto con
sensibilidad 0dB en
los 5º centrales.
O
1 o más puntos con
sensibilidad <15dB en
los 5º de fijación en
un solo hemicampo.
Estadio 3
Glaucoma avanzado
-12.01 a –20.00 Puntos deprimidos
5%: 37-55 y puntos
deprimidos 1%:19-36.
Solo un punto con
sensibilidad 0 dB en
los 5º centrales.
Al menos 1 punto con
sensibilidad <15dB en
los 5º centrales de
ambos hemicampos.
Estadio 4
Glaucoma
Severo
-20.01 o peor Puntos deprimidos
5%: 56-74 y puntos
deprimidos 1%:37-74.
De 2 a 4 puntos con
sensibilidad 0 dB en
los 5º centrales.
Al menos 2 puntos
con sensibilidad
<15dB en los 5º
centrales de ambos
hemicampos.
Estadio 5
Glaucoma
Terminal
No campo visual en el
peor ojo.
No campo visual
atribuible a un
escotoma central
O
Peor ojo con una
agudeza visual de
20/200 o peor
atribuible a glaucoma.
El mejor ojo puede
clasificarse en
cualquiera de los
estadios anteriores.
3. ANÁLISIS DE EVENTOS:
El análisis de eventos compara el último campo visual con una referencia basal
resaltando las localizaciones que muestran un empeoramiento superior a la variabilidad
normal mediante la cuantificación de la variabilidad test-retest encontrada en un grupo
de pacientes con glaucoma estable (grupo de pacientes con glaucoma examinados
repetidamente en un corto espacio de tiempo).
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
27
El GPA (Glaucoma Progression Analysis) disponible para el analizador de campos
visuales Humphrey®
es un ejemplo de este tipo de análisis. Inicialmente se denominaba
GCP (Glaucoma Change Probability) y estaba basado en los mapas de desviación total,
describiéndose diferentes métodos de análisis 23
: GCP (2x4): cuatro o más puntos con
p<5% en dos de tres campos visuales 51
, GCP (8, 2x4): presencia de 8 o más puntos con
p<5% de los cuales al menos 4 deben confirmarse en uno de los dos siguientes campos
visuales consecutivos y GCP (3x4): 4 o más puntos con p<5% confirmados en tres
campos consecutivos. Ya desde este momento los puntos no tenían porqué ser
adyacentes.
Por tanto, el rendimiento de este programa dependía de forma crítica de los criterios
utilizados y del número de pruebas de confirmación requeridas para establecer
progresión.
Posteriormente se establecieron los criterios y número de pruebas requeridas para
basar el análisis de la progresión en la desviación patrón 52
, pero seguía teniendo como
inconvenientes la selección automática de los dos primeros campos visuales basales,
que podían incluir pruebas con efectos aprendizaje y la estimación de progresión en
pacientes con pruebas que mostraban DM<-20dB, debido a que el análisis de desviación
patrón en estos pacientes puede resultar en una mejora artefactual a pesar del
deterioro12;22;53
.
El GPA está basado en los criterios empleados en EMTG (Early Manifest Glaucoma
Trial) 52;54
y puede ser utilizado con los resultados obtenidos a través de diferentes
estrategias, incluyendo umbral completo (sólo en los campos visuales basales), SITA
standard y SITA Fast. Evalúa el cambio en cada localización del mapa de desviación
patrón entre un resultado de examen y dos pruebas basales (Fig. 4) y da como resultado
un valor de probabilidad de que ese cambio sea derivado de la variabilidad test-retest.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
28
La simbología en los mapas de probabilidad del análisis de eventos es común en
ambas versiones (Fig.4). Así, un triangulo blanco implica que en dicha localización se
ha producido un cambio significativo respecto al basal. El triángulo blanco y negro
implica que el cambio significativo ya se ha producido en 2 exámenes consecutivos y el
negro que se ha producido en 3. La X implica que el daño es tan severo que no es
posible realizar un análisis de cambio y por lo tanto si hay muchas X el análisis se ve
muy limitado.
Fig. 4 Símbolos utilizados por el análisis de eventos GPA:
Cuando esta probabilidad es de <5% en tres localizaciones en dos campos
visuales consecutivos identifica progresión posible y cuando se confirma en tres
campos consecutivos, progresión probable (Fig. 5 y 6)
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
29
Fig. 5: Análisis impreso GPAI-Basales y análisis de regresión lineal DM.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
30
Figura 6: Análisis impreso GPA I - seguimiento; Gráfica central: al menos 3 puntos con
deterioro significativo en 2 pruebas consecutivas: Progresión posible. Gráfica inferior: al
menos 3 puntos con deterioro significativo en 3 pruebas consecutivas; progresión probable.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
31
En el programa GPA I se seleccionan por defecto los dos primeros campos
visuales basales, siendo el evaluador el encargado de eliminar uno de ellos si considera
que existe efecto aprendizaje basándose en los índices de fiabilidad del test. En este
trabajo se realizó la eliminación manual de los basales no fiables.
En el año 2008 se ha lanzado el nuevo GPA II (Fig. 7). Las mejoras incluidas en
esta nueva versión son:
Un formato impreso nuevo con escala de grises y mapa de desviación patrón
(eliminando el mapa de valores umbrales y mapa desviación total) tanto en los
campos visuales basales como en el campo visual final.
Eliminación automática del primer campo visual basal si se detecta efecto
aprendizaje.
No realización del análisis de eventos si existe un campo visual con DM<-20
dB.
Inclusión de un nuevo parámetro global: el índice de campo visual (VFI)
acompañado de su análisis de regresión lineal y la extrapolación de ésta a cinco
años.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
32
Figura 7: Análisis impreso GPA II: Tres niveles de información: Superior campos
visuales basales; Centro análisis VFI; Inferior: análisis de eventos.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
33
Una desventaja importante de este método es la dependencia de la variabilidad test-
re-test, muy elevada para pacientes con enfermedad avanzada 36
. Otra desventaja deriva
de la naturaleza probabilística de la prueba ya que en 5 localizaciones de cada 100 que
el test nos detecta empeoramiento, éste no existirá. Este inconveniente afecta a la
especificidad de la prueba y puede ser eliminado con la confirmación en 2 o 3 campos
visuales consecutivos.
4. ANÁLISIS DE TENDENCIAS
Los análisis de tendencias evalúan el cambio de diferentes parámetros de la prueba a
lo largo del tiempo mediante análisis de regresión lineal.
La regresión lineal como método de detección de progresión fue propuesta por
primera vez por Holmin y Krakau55
. El uso de cualquier índice global puede disminuir
la información derivada de defectos focales y hay publicaciones que han demostrado
que la utilización de la regresión lineal de la DM (o equivalente) es relativamente poco
sensible a la pérdida glaucomatosa progresiva.24;56
Los resultados de los trabajos basados en la regresión lineal pueden ser mejorados
utilizando la regresión de la sensibilidad media de varias zonas del campo visual 38
, la
regresión lineal punto a punto 23;57;58
, el análisis de diferentes sectores 39;59
, grupos de
puntos con progresión significativa 39;60
, separando la DM de zonas normales de las
patológicas 61
u observando los resultados de reproducibilidad con exámenes
repetidos62
.
Existen algoritmos automatizados que utilizan la regresión lineal como son el
PeriTrend® (Haag Streit, Berne, Switzerland), Progressor
® y Thershold Noisless Trend
®
(TNT). Los dos últimos utilizan procedimientos para reducir la fluctuación umbral, lo
cual mejora la estabilidad de los resultados sin una pérdida sustancial de
información.40;63-65
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
34
La ventaja fundamental del análisis de regresión lineal basado en parámetros
globales es la obtención de una tasa de progresión, o velocidad de progresión4;66
.
Nouri- Mahdavi et al 67
demostró que una progresión rápida era el factor pronóstico más
importante para una ulterior progresión.
En el programa GPA I del analizador de campos visuales Humphrey®
se realiza una
regresión lineal de la DM. (Fig. 8). Éste era hasta la fecha el índice estándar para el
cálculo de la tasa de progresión. Como ventaja de este procedimiento es que está
calculado con referencia a una base normativa de edad y por tanto no mostrará ningún
deterioro causado por ésta exclusivamente. Las desventajas de este procedimiento son
numerosas y derivadas de la utilización de la desviación media: cuantifica
exclusivamente la pérdida global y enmascara cualquier pérdida sutil localizada,
además, estará influida por las cataratas o incluso por la miosis senil.12;24;66
Por tanto,
una caída de la DM no significativa no descarta un cambio de pequeña cuantía del
campo visual y una caída significativa puede ser secundaria al desarrollo de catarata.
Debido a estas razones, Bengtsson y Heijl 12
han desarrollado el VFI (Visual Field
Index), incluido en el software GPA II junto con un análisis de regresión lineal de éste.
El VFI está expresado como un porcentaje de campo visual normal, está basado en los
mapas de desviación patrón y es ponderado de tal forma que las localizaciones centrales
tienen más peso en su cálculo. De esta manera se pretende eliminar el factor de
confusión asociado a la catarata progresiva y mejorar la detección de progresión más
importante funcionalmente: la progresión central. La curva de regresión lineal es
extrapolada a 5 años para mostrar el posible impacto de la progresión del glaucoma en
la visión del paciente, asumiendo que la tasa de progresión permanecerá constante.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
35
Bengtsson et al 12
publica un intervalo de confianza para la regresión lineal de su
índice basado en la DM significativamente más amplio que el intervalo para la regresión
lineal del VFI en el grupo de pacientes con catarata en evolución y en el grupo que sufre
intervención de catarata durante el seguimiento. En el grupo de pacientes
pseudofáquicos la amplitud del intervalo de confianza fue similar para ambos índices.
Concluye que el análisis de regresión lineal del VFI es resistente a la catarata en
evolución y a la cirugía de catarata.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
36
Fig 8. Ejemplo de analisis de tendencias del mismo paciente analizado con el GPA I
(superior) y con el GPA II (inferior):
GPA I GPAII
Parametro sobre el que
se realiza la regresion
lineal.
DM VFI
Nivel de confianza 95% 95%
Velocidad de progresion dB/año %/año
Eje abcisas (CV)
relacionados con edad.
No Si
Inferencia a 5 años No Si
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
37
Cuando utilizamos la regresión lineal para evaluar tendencias es importante
considerar tanto el valor de la caída (tasa de cambio de la variable a lo largo del tiempo)
como el intervalo de confianza del 95%.
Intervalo de confianza: En el contexto de estimar un parámetro poblacional, un
intervalo de confianza es un rango de valores en el cual se encuentra el verdadero valor
del parámetro, con una probabilidad determinada. La probabilidad de que el verdadero
valor del parámetro, es decir, el verdadero valor de la tasa de progresión de nuestro
paciente, se encuentre en el intervalo construido será el nivel de confianza, que en
nuestro caso es del 95%. La probabilidad de equivocarnos se llama nivel de
significación y en nuestro caso será del 5%. Así pues, caídas con intervalos de confianza
del 95% que no incluyan el 0 serán estadísticamente significativas, de tal manera que
con un 95% de probabilidad, la tasa de progresión de nuestro paciente será negativa.
Pero esta significación estadística sólo nos indicara caída, pudiendo incluir un rango
muy amplio, de diferente relevancia clínica ya que no será lo mismo, por ejemplo, tener
una velocidad de progresión de –2 dB al año que una de –10 dB (Fig. 9). Así pues, la
amplitud del intervalo de confianza será otro factor a tener en cuenta.
La amplitud de un intervalo de confianza está determinado por: el nivel de
confianza establecido (95%), la variabilidad de los datos y el tamaño de la muestra
(numero de campos visuales del paciente).
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
38
Fig. 9: Ejemplo de amplitud elevada de intervalo de confianza.
En este paciente la amplitud del intervalo de confianza es muy elevada de tal
forma que su velocidad de progresión está incluida entre +4,9%/año hasta -7,1%/año
con una probabilidad del 5%, lo que impide realizar una extrapolación a 5 años.
PREVALENCIA E INCIDENCIA DE PROGRESIÓN:
Análisis de eventos:
Los distintos estudios publicados hasta el momento describen una prevalencia de
progresión variable de acuerdo al análisis de eventos basado en la desviación patrón. Se
constata de forma uniforme que los porcentajes de progresión son mayores, entre un
15% y un 24,9%, cuando sólo se requieren dos campos visuales consecutivos para
determinar progresión. 15;22;39;68
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
39
En cambio, cuando se exigen tres campos visuales consecutivos, estos porcentajes
de progresión se reducen de forma drástica, como el 3% mostrado por Boden et al68
para
su grupo semestral con 2 años de seguimiento máximo, si bien es verdad que cuando se
prolonga el seguimiento se consiguen porcentajes más altos, como el 10% en su grupo
anual o el 31% a 8 años publicado por Nouri-Mahdavi et al69
.
Análisis clínico:
Cuando se trata de juicio clínico, Katz15
y Díaz-Alemán40
publican porcentajes entre
un 17,8 y 33,9%. Para Nouri-Mahdavi69
, con criterios AGIS el porcentaje de progresión
a 8 años es de 22,5%. Boden et al68
, basándose en criterios de progresión propios,
publica resultados que oscilan de un 10% para el grupo semestral a un 30% para el
grupo de seguimiento anual.
Análisis de tendencias:
Katz y Smith 70;71
muestran que, en un periodo de seguimiento medio de 6,3 y 7,1
años respectivamente, menos de 1 de cada 3 pacientes (28% y 27,2%) muestran
progresión teniendo en cuenta el análisis de regresión lineal de parámetros globales,
regresión lineal de clusters del GHT o regresión lineal de cada una de las 54
localizaciones del test.
Por tanto, parece existir consenso en la literatura sobre una prevalencia de
progresión según los diferentes métodos de diagnóstico de progresión de menos de uno
de cada tres pacientes con glaucoma tratados.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
40
PATRONES DE PROGRESIÓN
Existe un gran número de estudios transversales que describen la apariencia de
los defectos glaucomatosos del campo visual dependiendo de su severidad 70;72-74
De
ellos es posible inferir cómo progresan los defectos campimétricos en el glaucoma sin
tratamiento o con tratamiento óptimo si se deja un suficiente período de tiempo.
Dentro de un hemicampo, el patrón de progresión se corresponde con el daño del
haz de fibras nerviosas. Los déficits pequeños de sensibilidad en la región paracentral
pueden inicialmente extenderse y profundizarse, convirtiéndose en defectos arcuatos.
De la misma manera los escalones nasales pueden extenderse temporalmente. Los
defectos pueden unirse en la mancha ciega fisiológica y por tanto ampliarse,
extendiéndose tanto central como periféricamente. En estadios finales sólo queda una
isla central y periférica temporal de visión que puede acabar por perderse
definitivamente24
.
A pesar de estos patrones bien conocidos, algunos investigadores han
proporcionado información longitudinal acerca de la evolución del daño glaucomatoso
progresivo.
Mikelberg y Drance 75
, utilizando el perímetro de Goldmann, estudiaron de
forma retrospectiva el patrón de progresión, buscando específicamente profundización,
extensión y aparición de nuevo escotoma. Estudiaron 42 ojos de 42 pacientes con
glaucoma durante 8,2 años de seguimiento medio. En un 79% de los ojos los escotomas
se profundizaron, en un 52% se extendieron y en un 50% de los pacientes aparecieron
nuevos escotomas. En un 24% de los pacientes el único cambio observado fue la
profundización, en un 7% sólo extensión y en un 14% apareció como único patrón de
progresión un nuevo escotoma.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
41
Boden et al.68
, estudia el patrón de progresión de forma retrospectiva en 72 ojos
de 72 pacientes en un grupo de seguimiento semestral durante 2 años y 40 ojos de 40
pacientes en un grupo de seguimiento anual durante 12 años. Para detectar progresión
utilizaron unos criterios clínicos cualitativos, el “Glaucoma Change Progression
Analysis” (GCPA) basado en la desviación total y el GPCA basado en la desviación
patrón. Todos los ojos con progresión identificada en 2 campos visuales consecutivos
mostraron o bien una profundización de escotoma o bien una extensión. No hubo
ningún paciente que mostrara como patrón de progresión la aparición de un nuevo
escotoma. Concluyen que las pruebas de seguimiento podrían ser mejoradas dedicando
más tiempo a aquellas áreas anormales del campo visual y utilizando patrones menos
intensos en áreas normales del campo visual.
VARIABLES QUE INFLUYEN EN LA PROGRESION
Diferentes publicaciones derivadas del estudio AGIS (Advanced Glaucoma
Interventional Study) han demostrado que las variables con mayor valor predictivo para
la progresión del campo visual son la edad avanzada en el momento de la primera
intervención para el glaucoma, una fluctuación elevada de la PIO, una media de PIO
mayor y un estadio basal AGIS más bajo. La extensión del seguimiento y el número de
intervenciones de glaucoma también han sido identificadas como factores de riesgo,
menos importantes pero significativos, de progresión campimétrica glaucomatosa67
.
Relación entre severidad de campo visual y progresión
Se ha conjeturado76
que la progresión es más común en presencia de daño
estructural y funcional. Por otro lado, otros investigadores 77-79
sugieren lo contrario,
afirman que donde hay una mayor sensibilidad de campo visual es donde se produce un
mayor deterioro de éste.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
42
Otros estudios han analizado la predicción de progresión de los valores umbrales del
campo visual. Nouri-Mahdavi et al 69
publican que la severidad del glaucoma basal
evaluada mediante el valor de la DM basal, no presenta ninguna influencia sobre el
desarrollo de progresión evaluada mediante GPCA, PLR y criterios AGIS. Katz et al
70;71 afirman que no existe correlación entre el estado del campo visual inicial y la tasa
de progresión encontrada. Otros autores 71;80
no demostraron una relación significativa
entre la tasa de progresión y la severidad de un defecto preexistente.
Vesti et al 23
no lograron demostrar diferencia estadísticamente significativa en la
DM basal de los ojos que progresaban y los que no lo hacían en el grupo con condición
“No variabilidad”. En el grupo de pacientes con “Variabilidad moderada” y
“Variabilidad elevada” la DM basal era peor en el grupo de pacientes que no
progresaban según el método GCP que en aquellos que si lo hacían. En el resto de
métodos (AGIS, CIGTS y PLR) seguía sin demostrarse esta diferencia.
Velocidad de progresión y progresión futura:
Nouri-Mahdavi et al 67
encontró que la “suma de curvas de regresión” (calculada
como la suma aritmética de todas las curvas de regresión con p<0,05) derivadas de la
PLR de los campos visuales realizados durante los primeros 4 años de reclutamiento de
pacientes era el factor predictivo más fuerte del estado de estos campos a 8 años.
Sugieren utilizar este parámetro junto con la información clínica antes mencionada para
predecir la probabilidad de progresión de un determinado paciente.
Las tasas de cambio de la DM en la mayoría de pacientes con glaucoma varían
desde 0 a 2,5 dB/ año22;71
. Un paciente con un daño perimétrico leve (DM= -3dB) si
presentara una tasa de progresión rápida como 2,5 dB/ año, podría esperarse que
presentara un daño funcional terminal con DM= -28 dB en 10 años.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
43
El programa GPA II, mediante una extrapolación del análisis de regresión lineal del
VFI, pretende predecir el daño que presentará en un futuro un determinado paciente.
(Fig 10).
Figura 10: Ejemplo de análisis de regresión lineal VFI con extrapolación de tasa de
progresión a 5 años.
FRECUENCIA DE EXÁMENES PERIMETRICOS. VARIABILIDAD:
En la práctica de rutina, la frecuencia de exámenes de campo visual varía
enormemente y a menudo está por debajo de las recomendaciones mínimas de práctica
clínica.81;82
La Sociedad Europea de Glaucoma recomienda realizar 3 campos visuales
anuales los dos primeros años tras el diagnóstico4. La frecuencia y los intervalos
deberán estar determinados por la tasa de cambio y variabilidad presente. Estas son
recomendaciones mínimas, además, otros factores clínicos harán que la frecuencia de
exámenes deba ser incrementada. La capacidad (poder estadístico) de detectar una
determinada tasa de cambio dependerá de la variabilidad, el número de exámenes y la
cantidad de cambio que queramos detectar.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
44
Chauhan et al 5 sugiere que se debería obtener un número suficiente de pruebas
fiables en el seguimiento temprano para establecer una buena basal y descartar una
progresión rápida. Propugna que en pacientes con progresión rápida (-2 dB/ año) y baja
variabilidad, el tiempo requerido para detectar cambio con una potencia del 80% es de 5
años con exámenes realizados una vez al año, de 2,5 años con dos exámenes al año y de
sólo 1,7 años si se realizan tres exámenes al año. Así pues recomienda que en los
primeros dos años se debería realizar un mínimo de seis campos visuales para descartar
una progresión rápida.
Por otro lado, Gardiner et al 83
, estudiando la frecuencia óptima de pruebas para
la detección de progresión usando el análisis de tendencias PLR (Point Linear
Regresssion), concluye que el número idóneo de pruebas es de tres por año. Además,
observa que realizar un mayor número de pruebas para acelerar la detección
compromete la especificidad, al menos inicialmente, ya que se produce un aumento de
variabilidad mayor que el cambio perimétrico esperado.
Para solucionar este problema se ha propuesto la utilización del algoritmo
automatizado63
Threshold Noiseless Trend (TNT), basado en el análisis del defecto
acumulativo o curva de Bebie 13
: las localizaciones umbrales son ordenadas de mejor a
peor, permitiendo una reducción del ruido perimétrico y una detección de progresión
más sutil sin implicar una pérdida de especificidad. Con este procedimiento, los
intervalos entre exámenes pueden ser más cortos permitiendo una detección más precoz
de la progresión.
HIPÓTESIS:
El análisis automatizado GPA en su última versión detecta progresión campimétrica en
una población de pacientes con glaucoma con un adecuado rendimiento como prueba
diagnóstica y mejorando la versión anterior del mismo software.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
45
OBJETIVOS
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
46
OBJETIVOS PRIMARIOS:
Analizar una muestra de pacientes con glaucoma leve-moderado utilizando el
software GPA-I.
Comparar los resultados obtenidos en esta misma muestra utilizando la nueva
versión GPA II.
Comparar el análisis de eventos y los análisis de tendencias; análisis de
regresión lineal de la DM y del nuevo índice de función visual VFI.
Comparar el programa con la evaluación utilizando criterios clínicos objetivos,
evaluando su rendimiento como prueba diagnóstica de progresión.
OBJETIVOS SECUNDARIOS:
Descripción de los distintos patrones de progresión.
Determinar el valor de la severidad del campo visual basal como elemento
predictivo de progresión.
Por tanto y de forma esquemática las cuestiones a las que intentará dar respuesta esta
tesis son:
1. ¿Cuál es la prevalencia de progresión campimétrica en una población con
glaucoma leve-moderado?; Se calculará atendiendo a:
a. Análisis de eventos GPA-I
b. Análisis de eventos GPA-II
c. Criterios clínicos previamente definidos
d. Regresión lineal de DM
e. Regresión lineal de VFI
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
47
2. ¿Cuál es la velocidad de progresión campimétrica en una población con
glaucoma leve-moderado?; Se calculará atendiendo a:
a. Regresión lineal de DM
b. Regresión lineal de VFI
3. ¿Cuál es el grado de concordancia entre los diferentes métodos de detección de
progresión?
a. Análisis de eventos vs análisis de tendencias.
b. GPA I vs GPA II
c. DM vs VFI
4. ¿Qué frecuencia de examen es la idónea para la detección de progresión?
5. ¿Cuál es el rendimiento como prueba diagnóstica de progresión del software
GPA I-II utilizando los criterios clínicos como “Gold Standard”?.
a. ¿Cuáles son sus sensibilidades y especificidades?
b. ¿Cuáles son sus valores predictivos positivo y negativo?
c. ¿Cuáles son sus cocientes de probabilidad positivo y negativo?
6. ¿Cuáles son los diferentes patrones de progresión campimétrica? ¿Cuál es el más
frecuente?
7. ¿Los valores umbrales del campo visual DM, DSM y VFI deprimidos tienen
relación con el posterior desarrollo de progresión campimétrica?
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
48
PACIENTES Y
MÉTODO
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
49
Reclutamiento de pacientes:
Fueron incluidos aquellos pacientes con un diagnóstico de certeza de glaucoma,
que tuvieran un mínimo de 5 campos visuales fiables y hubieran sido seguidos un
mínimo de dos años, utilizando un listado consecutivo de pacientes obtenido de la base
de datos del analizador de campos visuales Humphrey del Servicio de Oftalmología del
Hospital Ramón y Cajal.
El estudio fue aprobado por el Comité Etico de Investigación Clínica del
Hospital Ramón y Cajal.
Criterios de inclusión:
Pacientes con glaucoma (con cambios morfológicos característicos de la papila y
de la capa de fibras nerviosas de la retina) y seguimiento bien documentado.
Todos los pacientes debían tener recogidos en su historia clínica los siguientes
parámetros:
o Agudeza visual (AV)
o Paquimetria.
o Biomicroscopía del segmento anterior.
o Gonioscopía.
o Perimetría estática automatizada: Realizada con el programa 24-2 del
analizador de campos visuales Humphrey. Estrategia SITA-Standard.
o Presión intraocular (PIO) mediante tonometría de aplanación de
Goldmann.
o Exploración del fondo de ojo mediante oftalmoscopía indirecta.
o Valoración de la papila mediante biomicroscopía con lente de no
contacto.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
50
Un mínimo de cinco campos visuales fiables. Se consideraron campos visuales
fiables aquellos con un porcentaje de pérdidas de fijación, falsos negativos y
falsos positivos menor o igual al 25%.
Los campos visuales basales (dos primeros) debían cumplir estas tres
condiciones:
o Desviación media (DM) basal mejor o igual a -15 dB.
o Clasificación anormal del GHT
o Desviación estándar del patrón (DSM) patológica p<0,05
Seguimiento mínimo de dos años.
Agudeza visual mejor corregida mejor de 20/70.
Pacientes sin evidencia recogida en la historia clínica de opacidad de medios
significativa en la exploración inicial y durante el seguimiento.
Cuando ambos ojos eran susceptibles de ser incluidos en el estudio, se
seleccionó uno de forma aleatoria.
Criterios de exclusión:
Pacientes con alteraciones de campo visual no producidas por glaucoma, antes o
desarrollada durante el seguimiento.
Pacientes con otra patología ocular distinta del glaucoma que pudiera alterar el
campo visual.
Mala fiabilidad perimétrica.
Desviación media (DM) basal peor de -15 dB.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
51
DEFINICIÓN CLÍNICA DE PROGRESIÓN:
Se utilizaron los criterios clínicos objetivos publicados con anterioridad por
Boden et al 68
en su estudio sobre patrones de progresión.
La evaluación clínica de progresión fue realizada por un oftalmólogo entrenado que
no tenía información de los pacientes hasta ese momento. La valoración de la
progresión se realizó utilizando la impresión de campo único seriada.
1. Escotoma basal:
Se definió como la presencia de tres puntos adyacentes con deterioro significativo
en el mapa de desviación patrón p<5%, con al menos un punto con deterioro
significativo p<1% en los dos campos visuales basales. Los tres puntos debían estar en
el mismo hemicampo (superior o inferior), al menos una localización con defecto debía
solaparse en los dos campos y las otras dos podían solaparse o ser adyacentes a los
puntos del escotoma del primer campo visual basal. Los puntos con probabilidad p<5%
en cualquiera de los dos campos visuales basales en localizaciones adyacentes al
escotoma basal se consideraron parte de él.
2. Criterios de progresión (en el mapa de localizaciones umbrales de la desviación
patrón):
a) Profundización de escotoma basal: 2 o más puntos con empeoramiento
de 10 o más dB en la misma localización que el escotoma basal.
b) Expansión de escotoma basal: 2 o más puntos con empeoramiento de 10
o más dB adyacentes al escotoma basal.
c) Nuevo escotoma:
i. Dos o más puntos, ni en el escotoma basal ni adyacentes a éste,
con una localización con probabilidad p<1%, en el mapa de
desviación patrón
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
52
ii. Progresión central: Un solo punto en los 10º centrales que
empeora 10 dB o más en una localización previamente normal.
Al menos estos cambios debían ser encontrados en dos campos visuales
consecutivos (etiquetado como progresión posible) o tres campos visuales consecutivos
(etiquetado como progresión probable).
ANALISIS DE PROGRESIÓN: GPA
El programa análisis de progresión de glaucoma (GPA) con 2 versiones, GPA I
y GPA II combina un análisis de eventos, basado en los algoritmos del EMTG 52;84
y por
lo tanto en los mapas de desviación patrón, junto con un análisis de tendencias de un
parámetro global del campo visual (Tabla 1).
Tabla 1. Resumen de diferencias en los análisis realizados en las dos versiones
GPA.
Análisis eventos basado en
mapas de desviación patrón.
Análisis de tendencias.
GPAI No discrimina campos
visuales.
Regresión lineal de la DM.
GPAII Discrimina campos visuales
basales no fiables y aquellos
con DM <-20 dB.
Regresión lineal de VFI.
Predicción tasa de progresión
futura.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
53
Cuando se detecta un empeoramiento estadísticamente significativo (p<0,05) sobre
los mapas de probabilidad de la desviación del patrón en los mismos tres o más puntos
en dos campos visuales consecutivos, el software GPA lo interpreta como progresión
posible, del mismo modo, si esto ocurre en tres campos consecutivos lo interpretará
como progresión probable. Los puntos no tienen que ser adyacentes necesariamente
para satisfacer cualquier criterio. En el seguimiento impreso del GPA aparecen
localizaciones específicas marcadas como X, esto significa que esas localizaciones
presentan un defecto muy profundo que impide la realización de cualquier comparación
efectiva. Por lo tanto estas localizaciones no son utilizadas para evaluar si existe
progresión o no. (Fig. 4)
Análisis de progresión GPA-I:
Los análisis impresos de GPA I ofrecen además un esquema resumen de la DM de
la serie de pruebas analizadas, que incluye un análisis de regresión lineal de la DM. Se
identifica progresión a en aquel ojo con una pendiente negativa de regresión lineal
p<0,05.
Software GPA II: definición de progresión:
El análisis de eventos del nuevo software es el mismo pero además, y a diferencia
del GPA I, no se incluyen aquellos CV basales en los que se sospecha efecto
aprendizaje (segundo campo mejor que el primero). Tampoco incluye en el análisis
aquellos campos visuales con una DM <-20dB debido a que, con el análisis de la
desviación patrón es posible detectar una mejoría artefactual del campo
visual.12;22;53
(Fig.11)
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
54
Fig. 11. Ejemplo de no realización de análisis de eventos cuando la DM<-20 dB.
El nuevo software GPA II proporciona además el índice de campo visual VFI, el
cual está basado en los mapas de probabilidad de la desviación patrón. Para la obtención de
este índice, los datos del campo visual son ajustados por edad y expresados como un
porcentaje de campo visual normal con el propósito de calcular el ritmo de pérdida
funcional. El VFI de un campo perimétricamente normal se establece como 100% y el VFI
de un campo perimétricamente ciego se establece como 0%. Se utilizan estimaciones de la
representación cortical de las relaciones espaciales de la visión para ajustar el VFI de tal
forma que da más peso a las áreas centrales del campo visual.12;66
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
55
Fig. 12. Ejemplo de cómo defectos visuales centrales repercuten más en el VFI que en
la DM.
El análisis GPA II además muestra una gráfica resumen del VFI de todos los
campos incluidos en la evaluación más un análisis de regresión lineal de dicho índice. Se
identifica progresión a en aquel ojo con una caída negativa de regresión lineal p<0,05.
El análisis de regresión de la DM es suprimido en el GPA II.
En el presente estudio se repitió el análisis con el software GPA II de los incluidos
con el software GPA I.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
56
ANÁLISIS ESTADÍSTICO:
Evaluación de ajuste a la normalidad de las variables: test de Kolmogorov-
Smirnoff. Las variables continuas que se ajustan a la normal se presentan
mediante media y desviación estándar. Las que no se ajustan, se presentan
mediante mediana [percentil 50 (P50)] y P25, P75. Las variables categóricas se
presentan mediante frecuencia absoluta y relativa.
Para evaluar el grado de acuerdo entre los diferentes métodos diagnósticos se
utilizó el estadístico kappa. Se evaluó el estadístico kappa según la clasificación
de Landis y Koch85
donde:
o 0,00: Pobre (Poor)
o 0,01-0,20: Leve (Slight)
o 0,21-0,40: Aceptable (Fair)
o 0,41-0,60: Moderada (Moderate)
o 0,61-0,80: Considerable (Substantial)
o 0,81-1,00: Casi perfecta (Almost perfect)
La correlación entre variables continuas fue calculada utilizando el coeficiente
Spearman.
Se comparó cómo el seguimiento y el número de campos visuales afectaban a la
detección de progresión según los diferentes métodos utilizando la prueba de
rangos U de Mann-Whitney.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
57
Se evaluó cómo la DSM y VFI basal afectaban a la progresión final utilizando
la prueba de rangos U de Mann-Whitney.
Se evaluó cómo la DM basal afectaba a la progresión utilizando el test de t de
student.
La relación entre los intervalos de seguimiento para los distintos métodos de
progresión y el acuerdo entre análisis de eventos y de tendencias fueron
comparados con el test de chi-cuadrado para tablas de contingencia.
Se comparó las proporciones de progresión según los cinco métodos de
progresión mediante la prueba de homogeneidad de las frecuencias marginales
(estadístico GSK).
El nivel de significación estadística fue fijado en 0,05 (2 colas).
El análisis se realizó con el programa estadístico SPSS 16.0 para Windows. (SPSS Inc,
Chicago, IL, USA).
Intervalo de seguimiento:
Se realizó el análisis de cómo los intervalos de seguimiento afectaban a la detección
de progresión de los diferentes métodos. Para ello se dividió la muestra de pacientes en
tres grupos según su intervalo de seguimiento para poder clasificar entre seguimiento
estrecho (menos de 8 meses), seguimiento medio (entre 8 y 12 meses), seguimiento
espaciado (más de 12 meses).
Rendimiento de prueba diagnóstica:
La progresión detectada por el análisis de eventos GPA II fue comparada con la
progresión detectada por los criterios clínicos, utilizando éstos últimos como estándar de
referencia.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
58
De esta forma fueron estimados los siguientes valores de rendimiento de prueba
diagnóstica del análisis de eventos del GPA II:
Sensibilidad o probabilidad de que un paciente que progresa obtenga un resultado
positivo en el análisis.
Especificidad o probabilidad de que un paciente que no progresa obtenga un
resultado negativo en el análisis.
Valor predictivo positivo o probabilidad de progresar si se obtiene un resultado
positivo en el análisis. Depende de la prevalencia de progresión.
Valor predictivo negativo o probabilidad de no progresar si se obtiene un resultado
negativo en el análisis. Depende de la prevalencia de progresión.
Cociente de probabilidad positivo: mide cuánto más probable es un resultado
positivo en presencia de progresión.
Cociente de probabilidad negativo: mide cuánto más probable es un resultado
negativo en ausencia de progresión.
Se utilizó el programa que proporciona el servicio de Bioestadística del Hospital
Ramón y Cajal (Madrid) para obtener todos estos datos.86
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
59
RESULTADOS
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
60
DATOS DEMOGRÁFICOS:
Las características demográficas de la población estudiada se muestran en la Tabla
2. Se estudiaron noventa ojos de noventa pacientes [32 hombres (35,6%) y 58 mujeres
64,4%]. La mediana de campos visuales incluidos fue de 6 con un seguimiento medio de
5,06 años. El grado de daño perimétrico medio basal fue moderado con una DM de -6,26
dB, una DSM de 4,74 dB y un VFI de un 87,13%.
Tabla 2. Datos demográficos de la población a estudio.
*Para variables que no se ajustan a la normal se expresa como mediana (P25; P75).
DM= Desviación media; DSM= Desviación estándar del patrón; dB = Decibelio; VFI = Visual Field Index.
PREVALENCIA DE PROGRESIÓN:
Los porcentajes de progresión, basados en el análisis de eventos de GPA I y II,
análisis de regresión lineal del VFI y DM y según los criterios clínicos, se muestran en
la Tabla 3. El análisis clínico y el análisis de eventos muestran porcentajes de
progresión similares cercanos al 30%. El análisis de tendencias VFI no llega al 14%.
Parámetro Media*
(Desviación estándar*)
Rango
Edad (años) 72,54 (7,8) 40 - 86
Seguimiento (años) 5,06 (1,55) 2 - 11,8
Número de campos visuales 6 (5;7) 5 - 11
DM basal (dB) -6,26 (3,02) -13,14 - -1,49
DSM basal(dB) 4,74 (3,41;7,02) 1,92 - 15,40
VFI basal (%) 87,13(8,9) 55 - 99
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
61
Tabla 3. Prevalencia de progresión.
Porcentajes de
progresión
Criterios
clínicos
Eventos
GPA II
Eventos
GPA I
Regresión
lineal VFI
Regresión
lineal DM
Valor p
Progresión % (n)
28,9 %(26)
28,9%(26)
31,1%(28)
13,3%(12)
23,3%(21)
p= 7 x 10-6
GPA = Glaucoma Progression Analysis; VFI = Visual Field Index. DM: Desviación media.
Análisis de eventos (GPA II) vs análisis clínico:
Veintitrés (25,55%) ojos progresaron teniendo en cuenta ambos métodos. Sesenta y
un ojos (67,77%) fueron considerados estables por ambos, el análisis de eventos GPA II
y por el análisis clínico.
Ochenta y cuatro ojos (93,33%) fueron clasificados de la misma manera (ya fuera
estabilidad o progresión) por ambos métodos.
Hubo tres (3,33%) pacientes en los que el análisis de eventos GPA mostró
progresión y el análisis clínico no lo hizo. La razón fue que progresaban a partir de
puntos no adyacentes fuera del escotoma basal.
Hubo tres (3,33%) pacientes que mostraron progresión de acuerdo con el análisis
clínico y no de acuerdo al GPA. Se trató en los tres casos de una profundización en el
escotoma basal demasiado baja para que el GPA pudiera realizar comparaciones
efectivas (fuera de rango).
En la Tabla 4 pueden observarse las diferencias en criterios de progresión entre el
análisis de eventos GPA I y II y los criterios clínicos. El análisis clínico mostró una tasa
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
62
ligeramente mayor de pacientes estables que el análisis de eventos GPA I (71,1 % vs
68,9%).
Análisis de eventos GPA I y II:
El análisis de eventos GPA I y II mostraron tasas de progresión similares (31,1 y 28,9%
respectivamente). La tasa de progresión posible fue ligeramente superior con el GPA I que
con el GPA II (12,2% vs 11,1%).
Estas diferencias, como puede observarse en la Tabla 4, son derivadas de los pacientes
en los que se eliminó el primer campo visual basal por mala fiabilidad o no se realizó el
análisis por inclusión de algún campo visual muy deprimido.
Tabla 4. Diferencias en criterios de progresión entre el análisis de eventos GPA I y II
y los criterios clínicos.
Progresión Eventos
GPA I (%)
Eventos
GPA II (%)
Criterios
Clínicos (%)
Posible 11 (12,2) 10 (11,1) 10 (11,1)
Probable 17 (18,9) 16 (17,8) 16 (17,8)
Ninguna 62 (68,9) 62 (68,9) 64 (71,1%)
CV basal erróneo No aplicable 2 (2,2) No aplicable
DM< -20 dB No aplicable 2 (2,2) No aplicable
GPA = Glaucoma Progression Analysis; dB = decibelio; DM = deviación media; CV= campo visual.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
63
Análisis de eventos vs análisis de tendencias:
o GPAII:
Basándonos en el análisis de eventos GPA II y el análisis de tendencias VFI,
sesenta y tres ojos (70%) fueron clasificados como estables. El porcentaje de ojos
clasificados de la misma manera por ambos métodos (ya fuera progresión o estabilidad)
fue del 82,2% (setenta y cuatro ojos).
No hubo pacientes que mostraran daño progresivo del campo visual por el análisis
de tendencias VFI en los que el análisis de eventos GPA II indicara estabilidad. La única
excepción ocurrió en un ojo con una DM peor de -20 dB en el cual no se realizó el análisis
de eventos.
Sin embargo, el análisis de eventos GPA II detectó progresión de daño
glaucomatoso en quince ojos (16,7%), que no mostraban progresión según el análisis de
tendencias VFI.
o GPA I:
Once pacientes (12,22%) mostraron progresión tanto por el análisis de eventos
como por el análisis de tendencias DM. Cincuenta y dos ojos (57,77%) fueron
clasificados como estables.
El porcentaje de ojos clasificados de la misma manera por ambos métodos (ya
fuera progresión o estabilidad) fue del 70% (sesenta y tres ojos).
Diecisiete ojos (18,8%) mostraron progresión por el análisis de eventos y no por
el de tendencias DM.
Diez ojos (11,1%) mostraron progresión por el análisis de tendencias DM y no
por el de eventos. Estos mismos ojos tampoco mostraron progresión cuando se
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
64
analizaron con el análisis clínico y con el análisis VFI. La DM basal media de estos ojos
fue de -5,67 dB y la final de -7,60 dB. Presentaban una caída media de la DM de -
0,44dB /año +/-0,42 dB.
Análisis de tendencias:
Diez pacientes (11,11%) mostraron progresión según ambos análisis de tendencias.
Sesenta y siete ojos (74%) fueron clasificados como estables según ambos métodos. El
porcentaje de ojos clasificados igual por ambos análisis de tendencias fue del 85,55%
(setenta y siete ojos).
En once (12,22%) ojos en los que la regresión lineal de la DM detectó progresión el
análisis VFI no lo hizo.
Por otro lado, sólo dos (2,22%) ojos mostraron progresión según el análisis VFI no
siendo detectada por el análisis de tendencias DM.
Fig. 13. Diagrama de Venn mostrando el acuerdo entre los análisis de tendencias y el
análisis de eventos GPA II.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
65
VELOCIDAD DE PROGRESIÓN:
VFI
La tasa media de progresión del VFI fue de -1,30% /año.
Para los doce (13,3%) ojos con caída estadísticamente significativa de VFI, ésta fue
de -4,8 [rango: -1,20, -11,70] %/año. Para los ojos estables fue de -0,25 [-1,42; 0,30]
%/año.
DM
La tasa media de progresión de la DM fue de un -0,41 dB /año.
El valor medio de la DM fue de -1,04 [rango: 0,37; -3,62] dB/año en los veintiún
(23,3 %) ojos con caída estadísticamente significativa. En los ojos estables fue de -0,16
[-0,46; 0,12] dB /año.
GRADO DE ACUERDO ENTRE LOS DIFERENTES MÉTODOS:
El acuerdo Kappa (k) entre los diferentes criterios de progresión se muestran en la
Tabla 5. Ambos análisis de eventos GPA I y II presentan una concordancia casi perfecta,
como era esperable. Además, se puede observar que los métodos que mayor acuerdo
presentan son el análisis clínico con el análisis de eventos y en particular cuando se
requieren sólo dos campos visuales consecutivos para determinar la progresión. La
regresión lineal de la DM ofrece sólo un acuerdo aceptable tanto con el análisis clínico
como con el análisis de eventos. En cambio la regresión lineal del VFI presenta un acuerdo
moderado con éstos.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
66
Tabla 5. Estadísticos kappa para pares de criterios de progresión.
Valor Kappa Fuerza de
concordancia*85
GPA I- GPA II 2CV
Criterios clínicos- GPA I (2CV)
GPA I-GPA II 3CV
Criterios clínicos-GPA II (3CV)
Criterios clínicos- GPAI (3CV)
0,94
0,89
0,83
0,69
0,66
Casi perfecta
Casi perfecta
Casi perfecta
Considerable
Considerable
Criterios clínicos- RLVFI
RLVFI-RLDM
0,54
0,52
Moderada
Moderada
GPAII-RLVFI 0,48 Moderada
Criterios clínicos- RLDM 0,28 Aceptable
GPA II-RLDM 0,22 Aceptable
*Clasificación de fuerza de concordancia según Landis y Koch85
GPA: Glaucoma Progression Analysis; RLVFI: Regresión lineal del VFI; RLDM: regresión lineal de la DM:
2CV: 2 campos visuales consecutivos requeridos para determinar progresión; 3 CV: 3 campos visuales
consecutivos requeridos para determinar progresión. ; VFI: Visual Field Index
Análisis de tendencias:
Hubo una correlación estadísticamente significativa entre ambas tasas de progresión
(rho=0,824; P<0,0001).
o VFI:
Ofrece un acuerdo moderado tanto cuando se compara con el análisis de eventos
GPA II (k=0,48) como cuando se compara con el análisis clínico (k= 0,54).
o DM:
Ofrece un acuerdo aceptable tanto cuando se compara con el análisis de eventos
GPA II (k=0,22) como cuando se compara con el análisis clínico (k= 0,28).
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
67
INFLUENCIA DE LA FRECUENCIA DE PERIMETRIAS Y LA VARIABILIDAD EN
LA DETECCION DE PROGRESION:
DM:
Utilizando el análisis de tendencias DM, la mediana del número de campos visuales
en ojos con y sin progresión fue de 6 (P25 5; P75 8) y 6 (P25 5; P75 6) respectivamente
(P=0,285); la media del tiempo de seguimiento en ojos con y sin progresión fue de 5,66
(DE 1,46) y 4,87 (DE 1,53) años respectivamente (P=0,040).
La mediana de los límites del intervalo de confianza en ojos con y sin progresión
fue de ±0,52 (P25 0,22; P75 0,84) dB/ año y ±0,95 (P25 0,57; P75 1,57) dB/año (P =0,001),
respectivamente. La mediana de los límites del intervalo de confianza estuvieron
débilmente correlacionados de forma inversa con el tiempo de seguimiento (rho=-0,333;
P=0,001). No hubo correlación entre el número de campos visuales y la mediana de los
límites del intervalo de confianza (rho= -0,113; P=0,29). La mediana de los límites del
intervalo de confianza de la DM en ojos que muestran progresión con el análisis de eventos
GPA y los que no lo muestran fue de ±0,96 (P25 0,63; P75 1,5) dB y ±0,75 (P25 0,44; P75
1,31) dB/ año, respectivamente (P=0,19). La mediana del intervalo de confianza de la tasa
de progresión de DM fue de ±0,86 (P25 0,49; P75 1,31) dB y ±0,79 (P25 0,46; P75 1,5) dB
/año cuando ambos métodos ofrecen resultados similares y cuando estos métodos discrepan
respectivamente (P=0.951).
VFI:
Utilizando el análisis de tendencias VFI, la mediana del número de campos visuales
en ojos con y sin progresión fue de 7,5 (P25 5,25; P75 8,75) y 6 (P25 5; P75 6,25)
respectivamente (P=0,023); la mediana del tiempo de seguimiento en ojos con y sin
progresión fue de 6,75 (P25 5; P75 7) y 5 (P25 4; P75 6) años respectivamente (P=0,004).
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
68
La mediana de los límites del intervalo de confianza en ojos con y sin progresión
fue de ±2,60 (P25 1,30; P75 3,75) % y ±2,40 (P25 1,55; P75 4,32) %/año (P =0,614),
respectivamente. La mediana de los límites del intervalo de confianza estuvieron
débilmente correlacionados de forma inversa con el tiempo de seguimiento (rho=-0,32;
P=0,002). No hubo correlación entre el número de campos visuales y la mediana de los
límites del intervalo de confianza (rho= -0,125 P=0,239). La mediana de los límites del
intervalo de confianza del VFI en ojos que muestran progresión con el análisis de eventos
GPA y los que no lo muestran fue de ±3,05 (P251,80; P75 5,77) % y ±2,10 (P25 1,30; P75
3,75) %, respectivamente (P=0,044). La mediana del intervalo de confianza de la tasa de
progresión de VFI fue de ±2,10 (P25 1,30; P75 3,70) % y ±3,65 (P25 2,07; P75 7,02) % cuando
ambos métodos ofrecen resultados similares y cuando estos métodos discrepan
respectivamente (P=0,004).
Catorce ojos (15,5%) tuvieron unos intervalos de confianza de la tasa de progresión
que excedían del 5%; el análisis de eventos GPA mostró progresión en siete (50%) de estos
ojos.
La Figura 14 muestra la extensión del intervalo de seguimiento en relación con el
acuerdo en la detección de progresión según el análisis de eventos y el VFI, no siendo
estadísticamente significativo (P= 0,308). Hubo dieciséis pacientes en los que el análisis de
eventos y el de tendencias VFI discreparon, de ellos dos (12,5%) en el grupo 1 de menos de
8 meses entre perimetrías, ocho (50%) en el grupo 2 de entre 8 y 12 meses y seis (37,5%)
en el grupo 3 de intervalo de más de 12 meses entre perimetrías.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
69
Fig. 14: Relación entre el intervalo medio de seguimiento y el acuerdo entre análisis de
eventos y análisis de tendencias VFI.
En los 11 pacientes (12,2%) que mostraban progresión utilizando el análisis de
eventos GPA II y el de tendencias VFI, el análisis de eventos detectó progresión 6,8 meses
más precozmente que el de tendencias VFI.
RENDIMIENTO DE GPA COMO PRUEBA DIAGNÓSTICA:
Utilizando los criterios clínicos como estándar de referencia, se calcularon los
valores de test diagnóstico, incluyendo la sensibilidad, especificidad, el valor predictivo
positivo, y el cociente de probabilidades (Tabla 6), tanto para el análisis de eventos
dependiendo de si se requieren dos o tres campos visuales consecutivos para definir
progresión, como para el análisis de tendencias de VFI (Tabla 7) y como para ambos
combinados (Tabla 8).
0
5
10
15
20
25
30
35
40
<8 meses 8-12 meses >12 meses
Discrepacia entre análisis de eventos
GPA y análisis de tendencias VFI
(n=16)
Acuerdo entre análisis de eventos y
análisis de tendencias VFI (n=74)
Total (n=90)
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
70
Tabla 6. Rendimiento de análisis de eventos GPA como prueba diagnóstica.
Dos campos visuales consecutivos
Valor (IC 95%)
Tres campos visuales consecutivos
Valor (IC 95%)
GPA I GPAII GPA I GPAII
Sensibilidad 96,2(88,8-103,5) 88,5(76,2-100,7) 75(53,8-96,2) 75(53,8-96,2)
Especificidad 95,3(90,1-100,5) 95,3(90,1-100,5) 93,2(87,5-99) 94,6(89,4-99,7)
Valor predictivo positivo 89,3(77,8-100,7) 88,5(76,2-100,7) 70,6(48,9-92,2) 75(53,8-96,2)
Valor predictivo negativo 98,4(95,3-101,5) 95,3(90,1-100,5) 94,5(89,3-99,7) 94,6(89,4-99,7)
Cociente de probabilidad positiva 20,51(6,78-62,08) 18,87(6,20-57,46) 11,10(4,55-27,10) 13,88(5,13-37,50)
Cociente de probabilidad negativa 0,04 (0,01-0,28) 0,12(0,04-0,35) 0,27(0,11-0,63) 0,26(0,11-0,62)
Como puede observarse en la Tabla 6, la especificidad, valor predictivo negativo
y cociente de probabilidad positivo de ambos análisis de eventos es excelente. La
sensibilidad es también muy buena si sólo se requieren dos campos consecutivos para
determinar progresión.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
71
Tabla 7. Rendimiento del análisis de tendencias VFI como prueba diagnóstica.
Gold standard: progresión probable por criterios clínicos.
Valor (IC 95%)
Sensibilidad 50 (25,5-74,5)
Especificidad 94,6 (89,4-99,7)
Valor predictivo positivo 66,7(40-93,3)
Valor predictivo negativo 89,7(83-96,5)
Razón de probabilidad positiva 9,25(3,17-27,01)
Razón de probabilidad negativa 0,53(0,32-0,87)
Tabla 8. Rendimiento del análisis de tendencias DM como prueba diagnóstica.
Gold standard: progresión probable por criterios clínicos.
Valor (IC 95%)
Sensibilidad 50 (25,5-74,5)
Especificidad 82,4 (73,8-91,1)
Valor predictivo positivo 38,1(17,3-58,9)
Valor predictivo negativo 88,4(80,9-96)
Razón de probabilidad positiva 2,85(1,42-5,71)
Razón de probabilidad negativa 0,61(0,37-1)
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
72
Tabla 9. Rendimiento de la combinación de análisis de eventos y de tendencias
como prueba diagnóstica. Gold standard: Progresión probable por criterios
clínicos. (Progresión probable GPA II y/o caída significativa VFI).
Valor (IC 95%)
Sensibilidad 81,3(62,1-100,4)
Especificidad 94,6(89,4-99,7)
Valor predictivo positivo 76,5(56,3-96,6)
Valor predictivo negativo 95,9(91,3-100,4)
Razón de probabilidad positiva 15,03(5,63-40,12)
Razón de probabilidad negativa 0,20 (0,07-0,55)
Puede extraerse de la Tabla 8 que el tener en cuenta ambos análisis en el nuevo
programa GPA II eleva la sensibilidad de un 75% a un 81,3 % manteniendo la
especificidad, valor predictivo negativo y cociente de probabilidad positivo elevados.
PATRONES DE PROGRESIÓN:
Doce (46,15%) de los veintiséis ojos que progresaron según los criterios clínicos lo
hicieron a partir de una profundización de su escotoma basal, cuatro (15,38%) lo hicieron
mediante una expansión de su escotoma basal y ocho (30,76%) mediante una combinación
de profundización y expansión del escotoma basal. No hubo ninguna progresión a partir de
la aparición de un nuevo escotoma.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
73
Figura 15: Ejemplo de progresión según criterios clínicos. Primer campo visual
basal. Marcadas las localizaciones que posteriormente sufrirán empeoramiento.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
74
Fig. 16: Ejemplo de progresión según criterios clínicos. Segundo campo visual
basal. Marcadas las localizaciones que posteriormente sufrirán empeoramiento.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
75
Figura 17: Primer campo visual de seguimiento.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
76
Fig. 18: Segundo campo visual de seguimiento.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
77
Fig. 19: Tercer campo visual de seguimiento. Progresión posible. Criterio c ii.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
78
Fig. 20: Cuarto campo visual de seguimiento. Criterios: c ii y a/b. Progresión
probable.
Figura: Primer campo visual de seguimiento. Localización que cumple criterio
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
79
Fig. 21: Quinto campo visual de seguimiento. Criterios c ii y a/b. Progresión
probable.
Software GPA I: definición de progresión
Los análisis impresos de GPA se obtuvieron en base a los criterios mencionados con
anterioridad , eliminando aquellos campos visuales no fiables o eliminando el primer
campo visual basal si se detectaba un efecto aprendizaje evidente.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
80
VALORES UMBRALES COMO PREDICTORES DE PROGRESIÓN:
En la Tabla 10, 11 y 12 se muestran respectivamente los diferentes valores de
DM, DSM y VFI basales para los diferentes métodos de progresión en pacientes que
progresan y en pacientes que no progresan. No hubo diferencias estadísticamente
significativas entre grupos.
Tabla 10. Valor umbral de la DM en pacientes que progresan y no progresan
según los diferentes métodos diagnósticos.
DM basal (dB) Progresión No progresión Valor p
Criterios clínicos -6,95 -5,96 0,157
Eventos-GPA II -6,16 -6,30 0,846
Tendencias-VFI -6,79 -6,17 0,517
Tendencias-DM -6,62 -6,15 0,564
Tabla 11. Valor umbral de la DSM en pacientes que progresan y no progresan
según los diferentes métodos diagnósticos.
DSM basal (dB) Progresión No progresión Valor P
Criterios clínicos 5,60 5,64 0,953
Eventos-GPA II 5,25 5,79 0,456
Tendencias-VFI 5,51 5,65 0,883
Tendencias-DM 5,29 5,73 0,538
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
81
Tabla 12. Valor umbral del VFI en pacientes que progresan y no progresan según
los diferentes métodos diagnósticos.
VFI basal (%) Progresión No progresión Valor p
Criterios clínicos 85,96 87,63 0,422
Eventos-GPA II 88,27 86,66 0,444
Tendencias-VFI 87,67 87,04 0,824
Tendencias-DM 88,83 86,61 0,321
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
82
DISCUSIÓN
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
83
El glaucoma es una enfermedad lenta y progresiva en la que los pacientes
deberán ser monitorizados de por vida. Cuando tratamos a estos pacientes, no servirá de
nada servirá invertir numerosos recursos y tiempo en las fases de diagnóstico precoz si
posteriormente no se siguen de un tratamiento óptimo y de un seguimiento adecuado y
sistematizado4.
El análisis de campos visuales consecutivos es todavía hoy en día una de las
formas más habituales para evaluar la progresión del daño glaucomatoso. A pesar de
los modernos avances tecnológicos, la evaluación del campo visual se considera todavía
el mejor método para monitorizar la progresión del glaucoma en pacientes con daño
funcional evidente. Así pues, será de máxima importancia detectar la progresión
campimétrica y determinar la velocidad de progresión para determinar de forma
adecuada la agresividad del tratamiento. 3;5;37
Sin embargo, valorar si existe o no progresión en el glaucoma es complejo,
máxime si tenemos en cuenta que no existe un gold standard aceptado de forma
unánime87
. Se han desarrollado numerosos métodos para detectar la progresión
campimétrica 12;15;18;22-24;39;40;52;58;67;69-71;84;88-90;90
que se sintetizan en: 1) Juicio clínico;
2) Sistemas de clasificación de defectos; 3) Análisis de eventos y, 4) Análisis de
tendencias3;24
.
El juicio clínico se basa en la observación simple de perimetrías seriadas, siendo
por tanto el método de más fácil acceso, aunque tiene los inconvenientes de ser
subjetivo, dependiente de la experiencia del evaluador e incómodo cuando se maneja un
número considerable de exploraciones. Los sistemas de clasificación de defectos tienen
su papel muy importante en estudios clínicos dado su carácter reproducible pero
conllevan un gran consumo de tiempo en la práctica, dada la falta de automatización de
los mismos.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
84
Algoritmos automatizados:
Los programas informáticos de progresión campimétrica se imponen por tanto
como una importante ayuda para el oftalmólogo siendo reproducibles y rápidos. Dan
lugar a análisis objetivos y automáticos por lo que se recomienda su uso 4;5;22
.
Pueden dividirse en dos grandes grupos: análisis de eventos (comparación de un
paciente con un grupo de pacientes estables a lo largo del tiempo) y análisis de
tendencias (comparación de un paciente consigo mismo a lo largo del tiempo). Los
primeros se han diseñado para responder a la pregunta de si un paciente ha progresado y
los segundos para determinar la tasa de progresión.
Además del GPA, existen otros algoritmos automatizados comercializados para
la detección de progresión basados en la regresión lineal, como el PeriTrend24
,
Progressor57;62
y el Threshold Noiseless Trend (TNT)30;91
. Éste último, cuando se ha
comparado con el análisis de eventos GPA I, ha ofrecido un mejor acuerdo con el juicio
clínico de expertos, excepto en casos de glaucomas precoces con baja focalidad que los
autores explican como progresión difusa temprana, aunque no descartan una baja
especificidad40
. La versión mejorada del TNT (TNT2) se presenta con un refinamiento
en los criterios de tal manera que pretende reducir la detección de falsa progresión92
.
Será necesario un estudio comparando el nuevo GPA II con el TNT2 en pacientes sin
evidencia de opacidad de medios para confirmar estos datos.
GPA:
El análisis de eventos basada en la desviación patrón fue utilizado por primera
vez con los actuales criterios de detección de progresión en el EMTG 84
. Numerosos
estudios han evaluado el rendimiento de este análisis comparado con el uso de la
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
85
desviación total 14;15;22;68
. El análisis de la desviación patrón generalmente detecta un
menor número de ojos que progresan que el de la desviación total, ya que no tiene en
cuenta la pérdida difusa causada por la progresión de la catarata14;15
o la progresión
difusa del glaucoma que difiere del clásico deterioro focal del campo visual22
. Sin
embargo, en pacientes con un daño moderado o avanzado, los cálculos de la desviación
patrón pueden también infraestimar y sesgar los resultados 12;53;58;93
. Por otro lado, hay
un subgrupo de pacientes que muestran progresión con el análisis de desviación patrón
y no con el análisis de desviación total debido a que el primer método podría compensar
una mejora global de la prueba causada por efectos aprendizaje o ajuste inapropiado de
la edad 15
. El beneficio potencial y el riesgo de apoyarse sólo en la desviación patrón no
se encuentra entre los objetivos de este trabajo.
Los programas comercializados GPA incluyen además del análisis de eventos un
análisis de tendencias, que en el GPA-I es la regresión lineal de la desviación media y
en el GPA-II es la regresión lineal del nuevo parámetro VFI. Esto se deriva de que el
análisis de eventos fue diseñado para detectar precozmente la progresión; sin embargo,
muchos pacientes con glaucoma podrían mostrar alguna progresión si son seguidos
durante un tiempo suficientemente largo por lo que parece de gran interés calcular una
tasa de progresión campimétrica para cada paciente determinado 4;5;66;71
. Esta es una de
las razones que han impulsado a desarrollar los análisis de tendencias a partir de
parámetros globales del campo visual, que tratan de determinar una tasa o velocidad de
progresión individual y, como en el caso de programa GPA II, inferir esta tasa en el
tiempo para estimar la pérdida funcional esperable.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
86
GPA-II
El programa comercializado como GPA-II es una nueva herramienta en el
manejo del glaucoma. El programa GPA está disponible desde final de 2008 para el
analizador de campos visuales Humphrey II y Humphrey II-i. Su fundamento con
respecto al análisis de eventos es similar al GPA-I salvo que elimina del análisis los
campos que el sistema considera que puedan tener efecto aprendizaje y aquellos con una
desviación media peor de -20 dB. Además, y como novedad principal, incluye el nuevo
parámetro global VFI, basado en los mapas de desviación patrón y ponderado dando
mayor peso a las localizaciones centrales del campo visual, ofreciendo mediante la
regresión lineal de éste una tasa de progresión y una extrapolación futura de pérdida
perimétrica12;37;66
.
Análisis utilizado en la tesis:
El análisis de eventos GPA se diseñó para un ensayo clínico (EMGT) en el que era
muy importante que no hubiera ningún paciente que sufriera progresión campimétrica
sin ser detectada, dado que incluía un grupo control sin tratamiento46;52
. Sin embargo, ha
sido comercializado con el fin de su aplicación en la práctica diaria sin que se haya
estudiado su rendimiento en este contexto. El presente estudio es la primera
comparación de la aplicación en una consulta especializada de glaucoma del software
GPA en su primera versión y en la segunda mejorada GPA II.
En la práctica habitual, el juicio clínico se basa la mayoría de las veces en la
inspección subjetiva de varios campos visuales consecutivos, siendo el resultado en
muchos casos poco reproducible entre distintos clínicos94
. Para la comparación, por
tanto, hemos utilizado unos criterios clínicos objetivos ya establecidos 68
como estándar
de referencia, dado que todavía hoy existe una ausencia de consenso en lo que
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
87
constituye un cambio perimétrico clínicamente significativo 23;24;87
, y que nos permiten
estudiar los patrones de pérdida perimétrica en aquellos pacientes que progresan68
.
Además, hemos comparado los dos análisis de eventos y de tendencias de ambos
software con el objetivo de poner de manifiesto las posibles ventajas del recientemente
comercializado GPA-II.
PREVALENCIA DE PROGRESIÓN SEGÚN LOS DIFERENTES MÉTODOS.
Análisis de eventos y criterios clínicos
En la Tabla 13 se muestran los porcentajes de progresión según los diferentes
estudios publicados para el análisis de eventos basado en los mapas de desviación
patrón y criterios clínicos. En todos los artículos de forma uniforme se constata que la
detección de progresión se reduce si aplicamos criterios más estrictos (3 vs 2 campos
visuales consecutivos).
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
88
Tabla 13. Comparación de los porcentajes de progresión publicados y los
obtenidos en este trabajo.
Análisis de eventos basados
desviación patrón
Análisis clínico
2CV 3CV 2CV 3CV
Katz 15
20,9% (24,1%)1 20,9%
2
Boden 68
15%3 18%
4 3%
3 10%
4 17%
3 30%
4 10%
3 15%
4
Artes 22
21%
Nouri-Mahdavi69
31% 22%5
Heijl 46
31,42% 2
Díaz-Alemán40
24,9% 14,2% (17,8-33,9%)2
Casas
(Eventos-GPA II)
28,9% 18,9% 28,9% 18,9%
1) No teniendo en cuenta aquellos ojos en los que el GPA no realiza análisis por DM basal muy
deprimida; 2) Juicio clínico de expertos; 3) Grupo semestral; 4) Grupo anual; 5) Criterios AGIS
En nuestro análisis no encontramos diferencias en la prevalencia de la progresión
campimétrica cuando comparamos criterios clínicos objetivos con el análisis de eventos
basado en la desviación patrón. Del mismo modo, Katz et al15
publica resultados
similares cuando compara el análisis de eventos basado en la desviación patrón con el
juicio clínico de expertos.
En este área, la literatura muestra alguna discrepancia, de tal manera que Boden et
al68
, con criterios similares a los utilizados en este trabajo, muestran que los criterios
clínicos tienden a clasificar como progresión un mayor número de ojos que el análisis
de eventos basado en la desviación patrón, sobre todo en el grupo con seguimiento
semestral. Se puede atribuir esta diferencia al corto seguimiento del grupo semestral,
que fue de dos años. En el caso del grupo anual, los porcentajes son similares excepto
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
89
para el análisis de eventos cuando sólo se requieren dos campos visuales consecutivos
(28,9% para nuestro estudio vs 18% para Boden) que puede deberse a que el rango de
seguimiento en este grupo anual fue de 4 a 17 años, permitiendo que se confirmaran las
progresiones en 3 campos consecutivos.
Nouri-Mahdavi et al 69
en cambio, encuentra una mayor detección por parte del
análisis de eventos, en este caso con un seguimiento largo, a ocho años, y utilizando
como análisis clínico los criterios AGIS, que han demostrado ser los que detectan
progresión en un menor número de ojos, mostrando una elevada especificidad cuando se
compara con los criterios CIGTS, PLR y GCP (Glaucoma Change Progression).
También Lee et al95
publica un porcentaje mayor de detección en un primer seguimiento
por el análisis de eventos GCP cuando se compara con criterios AGIS y CIGTS .
Análisis de eventos GPA I y II:
Como era esperable, no encontramos diferencias significativas en la prevalencia
de progresión glaucomatosa cuando comparamos el análisis de eventos GPA I y II.
Las escasas diferencias son debidas al hecho de que el GPA II no incluye
pacientes con una DM peor de -20 dB12;22
. En pacientes con glaucoma avanzado,
Blumenthal et al 53
en su serie de dieciséis ojos (DM peores de –24 dB) mostraba que la
DSM podía mejorar incluso hasta la normalidad mientras el campo visual se
deterioraba. Cuatro de los dieciséis ojos mostraban DSM dentro de la normalidad,
nueve de los dieciséis ojos mostraron un colapso en el mapa de probabilidades de la
desviación patrón, no mostrando ningún punto con p<5%, es decir sin evidenciar el
deterioro.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
90
En nuestra muestra hubo dos pacientes en los que el GPA II no realizó análisis
por esta causa (Fig. 22). En estos pacientes no se puede objetivar el beneficio de esta
modificación del programa ya que tanto el análisis clínico como el análisis GPA I
detectó progresión. En el presente estudio los pacientes debían partir por protocolo de
DM mejores de -15 dB. La nueva modificación del software probablemente hubiera
mostrado su beneficio si nuestros pacientes hubieran partido de DM peores o con un
seguimiento más largo que permitiera un análisis de eventos sobre al menos 2 campos
visuales consecutivos con DM peor de -20 dB.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
91
Fig. 22. Ejemplo análisis GPA II de paciente con campos visuales finales de DM –
20 dB. El análisis de eventos no se realiza y el programa remite al análisis VFI.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
92
Fig. 23: Análisis de seguimiento GPA I del caso anterior: El programa GPA I si
realiza el análisis ofreciendo una detección de progresión probable.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
93
Otra discrepancia entre el software antiguo y el nuevo, causante de las
pequeñas diferencias en detección de progresión, son derivadas de que el GPA II no
incluye en su análisis el primer campo visual si se detecta un efecto aprendizaje. Esta
diferencia podría haberse neutralizado en este trabajo debido a que en los análisis GPA I
se eliminaron manualmente los primeros campos visuales si no eran fiables o se
detectaba efecto aprendizaje. A pesar de esto, en dos pacientes de nuestra muestra, el
análisis GPA II descartó automáticamente primeros campos visuales fiables como
resultado de un número excesivo de falsos positivos o pérdidas de fijación en el
segundo test. (Fig.24)
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
94
Fig. 24 Ejemplo de error de GPA II en eliminación de primer campo visual
causado por un excesivo número de pérdidas de fijación en el segundo test.
(Análisis GPA I en Figura 25)
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
95
Fig. 25: Análisis GPA I del caso anterior mostrando un primer test correcto,
eliminado erróneamente por el programa GPA II.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
96
Análisis de eventos y tendencias (GPA-I):
En veintiocho (31,1%) ojos el análisis de eventos GPAI detectó progresión. En
diecisiete de estos veintiocho (60,71%) el análisis de tendencias DM no fue
estadísticamente significativo.
Por otro lado, hubo diez ojos (11,11%) que fueron detectados por el análisis DM
y no por el análisis de eventos GPA. Se trata de pacientes con defecto basal moderado,
una caída media de la DM de -0,44dB /año y baja variabilidad (+/-0,42 dB). El hecho de
que estos mismos ojos no fueran clasificados como progresión por el análisis clínico ni
por el análisis VFI debe obedecer a una progresión de tipo difuso ya que se excluyeron
pacientes con opacidad de medios del estudio, aunque no podemos descartar la
evolución de cataratas muy incipientes.
En este caso por tanto, las discrepancias eventos-tendencias no están derivadas
ni del número de campos visuales (P=0,952) ni del seguimiento (P=0,139) ni de la
variabilidad o amplitud de intervalo de confianza (P=0,951).
Análisis de eventos y tendencias (GPA-II)
En veintiséis (28,9%) ojos el análisis de eventos GPAII detectó progresión. En
quince de estos veintiséis (57,6%) el análisis de tendencias VFI no fue estadísticamente
significativo. No hubo ningún ojo que fuera detectado por el análisis VFI en el que el
análisis de eventos indicara estabilidad. De este modo, el análisis de eventos GPA parece
ser más sensible para la detección de progresión que el análisis de tendencias VFI.
Una razón podría ser el hecho de que hubiera pocos campos visuales durante el
seguimiento, ya que si analizamos estos ojos, sólo dos de los quince (13,3%) tenían más de
8 campos visuales. Por otro lado, la amplitud del intervalo de confianza o variabilidad de
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
97
la tasa VFI fue mayor en pacientes con progresión detectada por el análisis de eventos y
en aquellos pacientes con resultados discrepantes entre ambos métodos. Por tanto, y como
era de esperar, el análisis de regresión lineal del VFI pierde eficacia cuando el paciente
muestra una gran variabilidad inter-test, algo que no afecta al análisis de eventos por su
naturaleza dependiente de la variabilidad esperada en población glaucomatosa sin
progresión.
Figura 26: Ejemplos de diferentes tasas de progresión.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
98
El análisis de regresión lineal del VFI proporciona una extrapolación de la caída de
la curva de este parámetro en el futuro (Fig. 26). Bengtsson96
realizó en 100 pacientes con
glaucoma una comparación entre el VFI estimado en un primer seguimiento de cinco
campos visuales con el VFI real tras diez o más campos visuales. Muestra un 70% de
pacientes con un VFI estimado dentro de +/- 10% del real y un 45% dentro de +/- 5% del
real con una correlación entre ambos de 0,84. La duración del período inicial fue corta, 3,3
años y sugieren que, con seguimientos algo más largos, se podría estimar con mayor
exactitud el valor VFI real.
Esta extrapolación no es realizada por el programa GPA si el seguimiento es menor
de 2 años, si hay menos de cuatro campos visuales en el seguimiento (casos que no pueden
cumplir ningún paciente de nuestra muestra) y si la variabilidad es muy elevada: pacientes
con amplitudes de intervalo de confianza que exceden el 5%, aunque la curva pueda ser
significativa. Catorce ojos (15,5%) tuvieron una amplitud de intervalo de confianza
superior al 5%; el análisis de eventos GPA mostró progresión en siete (50%) de estos ojos.
En la Fig. 27 se muestra un ejemplo de este último supuesto.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
99
Fig. 27 Paciente que muestra progresión de acuerdo con el análisis de eventos y no de
acuerdo con el análisis VFI debido a la elevada variabilidad.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
100
En pacientes que mostraban progresión bajo ambos criterios, el análisis de
eventos GPA II detectó progresión 6,8 meses antes que el análisis de tendencias VFI. Por
tanto, el análisis de eventos GPA II sugiere una detección más precoz que el análisis de
tendencias VFI, tal y como esperábamos debido al diseño del análisis de eventos.
Análisis de tendencias:
o VFI:
El porcentaje de pacientes en los que el análisis de regresión lineal de VFI
detectó progresión no llegó al 14%. Éste es un porcentaje bastante inferior al detectado
por los otros métodos de este trabajo.
Para la regresión lineal de la DSM corregida, Smith et al71
encuentran un 14,1%
de progresión. Este parámetro es el que más se asemeja al VFI, aunque debemos
recordar que el primero se basa en el valor DSM (suma de cuadrados de la desviación
patrón) y el segundo es un parámetro mucho más elaborado que se basa en las distintas
localizaciones del mapa de desviación patrón y que está ponderado según
representaciones corticales de la función visual.
o DM:
El análisis de regresión lineal de la DM detectó un 23% de pacientes con
progresión, inferior al análisis de eventos y al análisis clínico, pero superior al publicado
por Smith et al 71
en una serie de 191 pacientes con un seguimiento de 7,1 años, que fue
de un 12,6%.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
101
VELOCIDAD DE PROGRESIÓN:
El análisis de regresión lineal de cualquier parámetro global del campo visual
dependerá de la tasa de progresión subyacente, del grado de fluctuación de los
parámetros de campo visual y de la frecuencia de exámenes, requiriendo un número
suficientemente grande de pruebas para detectar progresión de forma predictiva y fiable
66;71. Además, los cambios de parámetros globales, influenciados por el campo completo
tienden a cambiar más lentamente que las localizaciones aisladas o los grupos de
localizaciones. Katz et al70
en un estudio a 6,3 años de 67 pacientes muestra que el
parámetro global DSM corregida empeora un 0,9 dB/ año mientras que clusters de GHT
empeoran entre 1,4 y 2,4 dB al año y localizaciones aisladas empeoran en un rango de
1,0 a 5,0 dB/ año. El grado de LTF también influye sobre el tiempo requerido para
detectar progresión, esta variabilidad tiene una mayor importancia a bajas velocidades
de progresión porque una progresión subyacente se enmascara fácilmente con la
variabilidad aleatoria.
En nuestro estudio, la velocidad media de deterioro de la DM fue de -1,04
[rango: 0,37;-3,62] dB/año en los 21 (23,3 %) ojos que mostraban progresión según la
regresión lineal de la misma. En los pacientes estables fue de -0,16 [-0,46; 0,12]
dB/año.
Nuestros resultados se asemejan a los de otros autores: Smith et al 71
publica una
caída media de la curva en estos pacientes de -1,26 dB/año. O’Brien et al 78
publica una
tasa media de caída de la DM de -1,39 dB/año en pacientes que tenían una caída
estadísticamente significativa de la misma. En pacientes estables, O’Brien 78
ofrece un
valor de -0,07 dB/año y Smith 71
0,06 dB/año.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
102
En nuestra muestra, la velocidad de progresión según el VFI fue de -4,8 [-1,20; -
11,70] %/año para los 12 (13,3%) ojos con caída estadísticamente significativa de la
misma. Para pacientes estables fue de –0,25 [-1,42; 0,30] %/año.
Para la regresión lineal de la DSM corregida, Smith et al 71
encontró un 14,1%
de progresión con una caída de 0,74 dB/año. Katz et al70
, en su estudio de 67 ojos
seguidos anualmente durante una mediana de 6,3 años, publicó una caída de DSM
corregida de 0,9 dB/ año en pacientes que progresaban.
En el presente estudio y de acuerdo con la naturaleza del análisis de regresión
lineal, hemos encontrado que el análisis de tendencias de la DM detecta progresión con
mayor probabilidad en pacientes con un mayor seguimiento, [5,66 vs 4,87 años
(P=0,040)] y una variabilidad más baja: [±0,52 dB/ año vs ±0,95 dB/año (P =0,001)].
El análisis de tendencias del VFI a su vez detecta progresión con mayor
probabilidad en pacientes con un mayor número de campos visuales [7,5 vs 6
(P=0,023)] y un mayor seguimiento [6,75 vs 5 años (P=0,004)] pero no cuando la
variabilidad es más baja [± 2.60% vs ± 2,40% (P =0,614)]. Probablemente la baja
prevalencia de progresión de acuerdo con el análisis VFI ha sido la responsable de que
no hayamos sido capaces de encontrar diferencias en la amplitud de intervalo de
confianza entre pacientes que progresan y los que no lo hacen, recordando aquí que los
pacientes que progresan según el análisis de eventos GPA II y no lo hacen según el
análisis VFI son aquéllos con elevada variabilidad.
Como vemos, la cantidad de pérdida campimétrica que puede ocurrir antes de que la
progresión sea confirmada por un método de regresión lineal puede ser importante 71
por lo que se recomienda incrementar la frecuencia de examen, especialmente en
pacientes con elevada variabilidad 5;66;71
.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
103
GRADO DE ACUERDO ENTRE LOS DIFERENTES MÉTODOS:
Análisis de eventos vs criterios clínicos:
En la Tabla 15 se muestra el grado de acuerdo publicado previamente entre el
análisis de eventos y el análisis clínico. En nuestros pacientes el acuerdo entre análisis
clínico y análisis de eventos es mejor de lo publicado por otros autores, aunque
podemos observar que empeora cuando se exigen tres campos visuales consecutivos
para establecer progresión.
Tabla 15. Acuerdo kappa entre análisis de eventos y criterios clínicos.
Katz15
Boden 68
Nouri-Mahdavi 69
Díaz-Alemán40
Casas
(GPAI)
Casas
(GPAII)
2 CV 0,37 0,331/0,72
2 0,89 0,83
3 CV 0,191/0,87
2 0,40 0,26/0,30/0,36/0,44
3 0,66 0,69
1. Grupo semestral
2. Grupo anual
3. Con cada uno de los 4 expertos
Katz 15
, encontró sólo un acuerdo aceptable (k=0,37) entre la evaluación clínica de
expertos y el GCP basado en desviación patrón. La razón de este acuerdo bajo se basa
en que en este estudio se incluye un 42% de pacientes con defectos severos según la
clasificación de Hodapp-Parrish-Anderson49
. En un 13% de los ojos el programa GCP
basado en la desviación patrón no pudo realizar el análisis por valores basales
demasiado bajos o demasiado altos, 8 de estos 9 ojos tenían una DM basal entre -17dB
y -23dB. El acuerdo con el análisis de eventos basado en la desviación total fue de
k=0,48, elevándose a k=0,51 cuando estos últimos ojos eran eliminados.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
104
Boden 68
, encontró un acuerdo mayor en los pacientes seguidos anualmente que en
los seguidos semestralmente. La explicación de esta diferencia estriba en el período de
seguimiento, que en el grupo semestral fue de 2 a 3 años, con un mínimo de 4 campos
visuales y un máximo de 6 y en el grupo anual fue de un mínimo de 4 años (por tanto 4
campos visuales) y un máximo de 17.
Díaz-Alemán et al 40
muestra un acuerdo entre aceptable y moderado (k=0,26-0,44)
entre el juicio clínico de cuatro expertos y el GPA, considerando progresión definitiva
(tres campos visuales consecutivos). En este estudio no se establecieron unos criterios
de progresión predefinidos y uniformes para todos los expertos.
En nuestro estudio, el grado de acuerdo entre los criterios clínicos y el análisis GPA
cuando fueron necesarios dos campos visuales consecutivos (sospecha de progresión)
fue casi perfecto y el acuerdo cuando se requerían tres campos consecutivos (progresión
definitiva) fue considerable. A diferencia del estudio de Boden68
, el acuerdo en nuestra
muestra era mucho mayor en los casos en los que se requería sólo sospecha de
progresión. Sin embargo el acuerdo era peor cuando lo requerido era el criterio más
estricto de progresión probable, aunque sin llegar al k=0,40 publicado por Nouri-
Mahdavi69
, explicable porque éste utilizaba los conservadores criterios AGIS. La
diferencia encontrada en el grado de acuerdo con el estudio de Boden68
se explica
prestando atención al grado de acuerdo que publica para el grupo semestral y el grupo
anual. En el primer caso, los coeficientes kappa son muy bajos y muestran mejor
acuerdo cuando se requieren dos campos consecutivos, en cambio, para el grupo anual
los coeficientes se asemejan algo más a los de nuestra muestra (0,72 vs 0,83 para 2 CV
y 0,87 vs 0.69 para 3 CV referidos por Boden y Casas GPAII respectivamente).
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
105
Analizando aún más nuestros resultados, encontramos que algunos pacientes
presentaban progresión en tres campos visuales consecutivos según alguno de los dos
métodos (GPA o criterios clínicos) pero según el otro método sólo mostraba progresión
en dos campos visuales consecutivos. Esto fue etiquetado como desacuerdo o no
concordancia si usábamos el criterio de los tres campos visuales consecutivos (sólo
progresión probable). Sin embargo, sí que existe acuerdo en esos casos si sólo
requerimos dos campos visuales consecutivos. Creemos que la diferencia en la
concordancia es debida a que es posible que ambos métodos necesiten un tiempo
desigual de seguimiento para detectar daño, por lo que si el seguimiento fuese algo
mayor probablemente el acuerdo entre ambos métodos sería mucho más exacto, hecho
que se refuerza por los resultados ofrecidos por Boden 68
para el grupo anual, de mayor
seguimiento.
De hecho, encontramos una media de un 0,43 campo visual extra para la
identificación de progresión con el GPA comparado con el análisis clínico, aunque el
tamaño de la muestra no fue lo suficientemente grande como para alcanzar
significación estadística. Esta diferencia en el tiempo en detectar progresión del daño
campimétrico ha sido también encontrada cuando se evalúa el GPC basado en la
desviación total comparado con el basado en la desviación patrón22
. Cuando se
comparan los criterios AGIS, CIGTS y los criterios basados en el análisis de eventos
sobre la desviación patrón EMTG con un gold standard de juicio clínico 23;46
se
describe una identificación más temprana de progresión con los criterios basados en el
análisis de eventos.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
106
Análisis de eventos vs tendencias:
El análisis de tendencias de la regresión lineal del VFI mostró un grado de
acuerdo moderado con el análisis de eventos (k=0,48) y también con los criterios
clínicos (k=0,54).
El análisis de eventos por tanto, y sin ser una sorpresa, tiene una mejor
correlación con la progresión clínica que el VFI, dado que éste se diseñó sobre todo
para estimar la velocidad de progresión una vez detectada ésta.
Análisis de tendencias:
El análisis de regresión lineal de la DM mostró un acuerdo aceptable con el
juicio clínico (k=0,28) y el análisis de eventos (k=0,22), siendo notablemente peor que
el acuerdo mostrado por la regresión lineal del VFI (k=0,54 y k=0,48 respectivamente).
Por tanto, la regresión lineal del VFI se correlaciona mejor con la progresión clínica
que la regresión lineal de la DM. Se puede deducir por tanto que es mejor para
determinar la tasa de progresión de un paciente. El análisis de tendencias basado en un
índice global como la DM ignora la información espacial detallada contenida en una
perimetría automatizada97
, el hecho de que el parámetro VFI esté ponderado con los
valores centrales del campo visual y que esté basado en los mapas de desviación patrón
son los responsables de este hallazgo.
Sin embargo, el acuerdo entre la regresión lineal de la DM y la del VFI fue
moderado (k=0,52), mostrado una correlación fuertemente positiva (rho=0,824). Esto
puede ser debido a que se incluyeron pacientes sin opacidad de medios clínicamente
significativa al inicio y durante el estudio. También Bengtsson96
encuentra una fuerte
correlación entre VFI y DM (0,97).
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
107
Smith et al 71
estudió el ajuste de la función de regresión lineal de la DM y la
DSM corregida mediante una inspección visual de los datos no presentándose ninguna
otra función que se ajustara mejor que la lineal. Explicaba que, dado que los datos del
campo visual son recogidos en decibelios, una caída lineal representa una caída
exponencial en la sensibilidad. Afirmaba que, aunque podría haber una pérdida de
sensibilidad superior a la exponencial, no habían encontrado nada en sus datos para
mejorar la función y mejorar los resultados. También McNaught98
concluye que la
función que mejor predice la pérdida campimétrica es la función lineal.
Sin embargo, otros autores han publicado progresiones no lineales99
o
episódicas70;80
. En algunos de nuestros pacientes, la inspección visual de los esquemas
de regresión del VFI sugiere claramente un deterioro no lineal o lineal episódico (Fig.
28). Debemos tener cuidado en estos casos pues la tasa de progresión calculada por el
programa es más lenta que la real.
Fig. 28: Ejemplo de deterioro no lineal del VFI.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
108
RENDIMIENTO DEL SOFTWARE GPA COMO PRUEBA DIAGNÓSTICA:
Para estudiar el programa GPA en mayor profundidad determinamos la sensibilidad
y especificidad tomando como estándar de referencia los criterios clínicos anteriormente
descritos porque son sencillos de usar, reproducibles y eliminan el componente de
intuición clínica. El método ideal de análisis de campos visuales sería aquél con gran
sensibilidad, gran especificidad y resistente a la fluctuación.
En la Tabla 16 puede observarse la comparación de artículos publicados en
rendimiento de prueba diagnóstica para análisis de eventos con lo hallado en este
trabajo. Se comprueba la excelente especificidad del método y una sensibilidad que
mejora cuando sólo se exigen dos campos consecutivos para la determinación de
progresión.
Tabla 16. Comparación de artículos publicados en rendimiento de prueba
diagnóstica para análisis de eventos.
Sensibilidad Especificidad
2 CV 3CV 2CV 3CV
Katz 15
50% (58%) 87% (85%)
Nouri-Mahdavi 69
63% 45%
Díaz-Alemán40
63: 53%
73: 62%
83:75%
63: 85%
73: 86%
83: 83%
Casas 88,5% 75% 95,3% 94,6%
1. Gold standard= Juicio clínico de expertos. (No teniendo en cuenta aquellos ojos en los que el
GPCA no realiza análisis por DM basal muy deprimida.)
2. Gold standard= Confirmación de progresión a 8 años.
3. Gold standard: Suma de puntuaciones de 4 expertos que clasificaban: 0=No progresión,
1=Sospecha de progresión 2=Progresión definitiva
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
109
Katz 15
, utilizó el juicio clínico subjetivo como estándar de referencia y encontró que
la sensibilidad y especificidad del análisis de eventos de la desviación patrón eran
respectivamente 58% y 85%, requiriendo 2 campos visuales consecutivos.
Nosotros obtuvimos resultados similares cuando aplicábamos el criterio de los tres
campos visuales consecutivos (75% y 94,6% respectivamente) pero la sensibilidad
ascendió a 88,5% si requeríamos sólo dos campos visuales.
Nouri-Mahdavi et al 69
, tomando como referencia la confirmación de progresión a 8
años, muestra un porcentaje de falsa progresión a 4 años de seguimiento del 2,8% para
el GPCA y del 2,5 % para los criterios AGIS cuando es necesario un empeoramiento en
3 campos visuales consecutivos (progresión probable) y asciende a 11,2% y 5,7%,
GPCA y AGIS respectivamente, cuando sólo se requieren dos campos visuales
consecutivos para confirmar progresión (progresión posible).
En el caso del estudio de Díaz-Alemán et al 40
, la sensibilidad y especificidad se
elevan hasta ser comparables con la de nuestro trabajo cuando se requiere una
clasificación unánime de los cuatro expertos de progresión (puntuación de 8), algo que
refleja la objetividad del método diagnóstico.
Vesti et al 23
, en su estudio comparando el GCP-TD con diferentes criterios de
análisis, criterios AGIS, CIGTS y PLR muestra una especificidad de 82% para todos los
métodos cuando existe una variabilidad moderada. En el grupo con elevada variabilidad
los GCP-TD (2x4 y 8,2x4) disminuyen su especificidad a 68% y 75% respectivamente,
manteniéndose elevada (95%) en el resto de métodos, incluido el GCP-TD (3x4), que es
el que más se asemeja al actual análisis GPA, a costa de una modesta disminución del
número de ojos en los que se detecta progresión.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
110
Artes et al 22
aplicó el GPA basado en la desviación total y desviación patrón a
sujetos controles obteniendo tasas de falsa progresión de 2 y 3% respectivamente
después de 10 años de seguimiento.
En nuestra muestra, la probabilidad de que un paciente que hubiese mostrado una
progresión probable en el análisis de eventos GPAII hubiese progresado de forma
clínica fue del 75% ascendiendo a un 88,5% si sólo se requerían dos campos visuales
consecutivos (Valor predictivo positivo).
Los valores predictivos, tanto positivo como negativo, dependen de la prevalencia
de progresión. De esta manera, los valores predictivos que hemos obtenido sólo son
válidos en aquellos ambientes en los que la prevalencia de progresión sea la misma que
la de este estudio.
Dado que este programa está destinado a ser utilizado de forma más amplia que la
de una consulta especializada de glaucoma, hemos calculado los cocientes de
probabilidad (CP), ya que éstos son los índices más útiles puesto que no dependen de la
prevalencia de progresión100
. La utilidad de un método de detección de progresión
automatizado reside en la modificación que su resultado produce en la probabilidad de
deterioro perimétrico real. El CP+ produce modificaciones mayores cuanto mayor sea
su valor y el CP- produce modificaciones mayores cuanto más próximo a 0100
.
Esta modificación o cambio en el caso del análisis de eventos GPA es muy elevada
si la prueba tiene resultado positivo (CP+ 20,51 a 11,10). Así pues, cuando un paciente
muestra progresión probable en el análisis de eventos GPA II es 13,88 (CP+) veces más
probable que muestre progresión clínica que si no se hubiera detectado esta progresión
probable.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
111
Los pacientes que no muestran progresión según el GPA II tienen una probabilidad
del 95% de no mostrar progresión clínica (Valor predictivo negativo). Al calcular el
cociente de probabilidades negativa (CP-) nos encontramos con que es 8,33 veces más
probable que si un paciente no progresa según el análisis de eventos GPA II tampoco lo
haga según el análisis clínico (inversa de CP-:0,12). Este CP- nos indica que un
resultado negativo del análisis de eventos GPA produce una modificación moderada en
la probabilidad de que ese paciente no haya sufrido una progresión perimétrica.
Por tanto, el GPA puede ser una ayuda fiable para detectar la progresión real del
daño (posee alto CP+) y tiene una buena correlación con el análisis clínico.
Los cocientes de probabilidad nos permiten comparar diferentes métodos
diagnósticos que poseen diferente prevalencia de progresión, como es nuestro caso. En
la tabla se muestra la comparación entre los distintos métodos estudiados en este
trabajo. Podemos observar que el mejor rendimiento diagnóstico lo ofrece el análisis de
eventos GPA I y II.
Tabla 14. Comparación de los distintos cocientes de probabilidad de los
métodos de este trabajo.
Cocientes de probabilidad Eventos
GPA II
Eventos
GPA I
Regresión
lineal VFI
Regresión
lineal DM
Positivo 13,88 11,40 9,25 2,85
Negativo 0,12 0,04 0,53 0,61
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
112
Si combinamos el análisis de eventos GPA II con el análisis de tendencias VFI, a
pesar de su baja sensibilidad per sé (50%), puede ayudarnos a detectar aquellos
pacientes que progresan y en los que el programa no realiza análisis de eventos101
por
DM<-20dB, elevando la sensibilidad del programa de un 75% a un 81,3%
(considerando gold standard progresión clínica probable y teniendo en cuenta bien
progresión probable en análisis de eventos y/o caída significativa de VFI). Además,
eleva la razón de probabilidades diagnósticas positivas a 15,03 y convierte en 5 veces
más probable que si el paciente no muestra progresión en ninguno de los análisis
realizados por el software realmente no tenga progresión clínica (CP-0,20).
Consideramos que tanto la progresión probable como la posible deben ser
consideradas como una alarma de posibilidad de progresión y el paciente en esos casos
debería ser seguido de forma más estrecha.
Aunque el GPA II puede ser una buena ayuda para detectar progresión, la ausencia
de un gold standard debe disuardirnos de tomar estos resultados como definitivos,
especialmente en casos en los que no detecta progresión pero la sospecha clínica de
progresión es alta (valor moderado de CP-). A medida que nuevos instrumentos para
detectar progresión se vayan desarrollando, se irá comprobando el rendimiento real del
programa GPA II.
PATRONES DE PROGRESIÓN CAMPIMÉTRICA:
El patrón de progresión más frecuente según el análisis clínico fue el de
profundización del escotoma basal (13,3%) seguido del patrón que combina
profundización y expansión del escotoma basal (8,9%). Estos resultados son
comparables a los de Boden 68
que muestra como patrón más frecuente la
profundización (8 y 10% para el grupo semestral y anual respectivamente, con tres
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
113
campos visuales consecutivos como criterio de progresión), seguida de la combinación
de profundización y expansión. Ellos tampoco mostraban ningún paciente que
progresara exclusivamente a partir de un nuevo escotoma.
De esta manera se confirman los resultados previos que sugerían que dedicar la
misma cantidad de tiempo a examinar la áreas anormales del campo visual, que son las
más susceptibles de cambiar, que a las áreas normales, que no es probable que cambien,
no optimiza el uso del tiempo de examen 68;102
. Cuando ya existe un defecto perimétrico
se podría incrementar la identificación y confirmación del verdadero cambio
concentrando la evaluación en aquellas localizaciones dentro del campo visual que
enfatice el área del defecto inicial.
Progresión central:
Una limitación importante del análisis de eventos es la detección de una progresión
muy focal basada en el empeoramiento marcado de una localización en los 10 grados
centrales del campo visual 40;97
debido a que el análisis de eventos no tiene en cuenta la
localización de punto que progresa sino la presencia de progresión en al menos tres
puntos diferentes. En el presente estudio, un paciente tuvo este tipo de progresión
central. Ni el análisis de eventos GPA ni el de tendencias VFI detectó el daño
progresivo en este paciente. (Fig. 29)
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
114
Fig. 29. Ejemplo de retraso en detección de progresión central tanto por análisis de
eventos como por análisis de tendencias VFI. Este paciente sufrió una progresión de
tipo central de su glaucoma, siendo diagnosticado de forma clínica en 2003 y
confirmado en 2004.
2000 2002
2003 2004
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
115
Fig. 29: El análisis de eventos GPA necesitó 3 años más para detectar progresión y 4
para confirmarla. El análisis de tendencias VFI detectó progresión 4 años después.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
116
SEVERIDAD DEL CAMPO VISUAL BASAL COMO FACTOR PREDICTIVO DE
PROGRESIÓN:
Nouri-Mahdavi et al 69
no encuentran diferencias estadísticamente significativas
entre la DM basal del grupo de pacientes que progresa según GCPA (-9,1dB, DE 5,3) y la
DM de los pacientes que no progresa (-10,4 dB, DE 6,8) P>0,7. Tampoco Katz et al 70
demostraron que la severidad del campo visual basal fuera predictivo de progresión.
De la misma manera, en el presente trabajo no logramos demostrar diferencias en
los valores umbrales de DM, DSM y VFI de los campos visuales basales entre los pacientes
que progresan y los que no lo hacen. Es decir, los pacientes que progresan no parten de
campos visuales basales peores.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
117
Vesti et al 23
demuestran en el grupo de pacientes con “Variabilidad moderada” y
“Variabilidad elevada” que la DM basal era peor en el grupo de pacientes que no
progresaban según el método GCP-TD que en aquellos que si lo hacían. En cambio, no
lograron demostrar diferencia estadísticamente significativa en la DM basal de los ojos que
progresaban y los que no lo hacían en el grupo con condición “No variabilidad”. Este
estudio incluía pacientes con DM entre –0,3dB y –20,4 dB (DM media=-8,5dB DS:4,5dB)
En este caso, la razón de este resultado puede estar derivada de una DM basal tan baja que
no permitiera un análisis efectivo por parte del análisis de eventos, recordando aquí el
hecho de que en pacientes con defectos severos la variabilidad se extiende para abarcar a
casi la totalidad del rango de medida del instrumento, haciendo inefectivo el análisis de
eventos 36
.
Por tanto, en pacientes con defectos leves y moderados, la severidad del campo
visual basal no está relacionada con la ulterior progresión.
Limitaciones del software GPA en la detección de progresión en glaucoma:
El análisis de eventos GPA presenta dos limitaciones fundamentales si se compara
con el análisis de progresión mediante criterios clínicos:
1) Detección de progresión del daño si la profundización ocurre dentro de un
escotoma basal con valores umbrales muy bajos.
2) Detección de progresión muy focal basada en el empeoramiento de un solo
punto en los 10 grados centrales, ya que el GPA II no tiene en cuenta la
localización del punto con daño progresivo sino la presencia de progresión en al
menos tres localizaciones diferentes.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
118
Sin embargo, también pensamos que el análisis de eventos GPA II podría
detectar casos de progresión límite los cuales podrían ser obviados por los criterios
clínicos.
El análisis de tendencias del VFI presenta dos limitaciones importantes:
1) La necesidad de un mayor seguimiento y un número mayor de campos visuales que el
análisis de eventos para detectar progresión y para estimar la tasa de progresión si
existe una elevada variabilidad103
.
2) A pesar que el VFI enfatiza la importancia funcional de la visión central, 12;66
no puede
resolver la principal limitación del análisis de eventos GPA, la detección de una
progresión localizada central 40;97;103
.
Como método con alto cociente de probabilidad positivo y moderado cociente de
probabilidad negativo, el análisis de eventos GPA puede ser una herramienta muy útil
en la práctica clínica diaria para detectar progresión aunque sus resultados deben ser
valorados con más reservas en los casos de glaucomas muy avanzados, escotomas
centrales muy localizados o profundos o en casos de glaucomas de progresión difusa.
Aunque su resultado no debe ser diagnóstico per sé, puede ser usado como una
herramienta rápida que nos puede elevar la sospecha de la presencia de progresión
glaucomatosa en la práctica clínica diaria.
El análisis de tendencias del VFI ha demostrado su beneficio con respecto a la
regresión lineal de la DM en la estimación de la tasa de progresión. A pesar de esto, el
valor de su estimación sigue dependiendo del número de campos visuales y del período
de seguimiento. En la práctica diaria, la presión asistencial impide realizar seis campos
visuales a un paciente en los dos primeros años desde el diagnóstico de glaucoma para
determinar su tasa de progresión. Además, una variabilidad elevada, frecuente en esta
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
119
enfermedad, puede hacer que necesitemos incluso más campos visuales para obtener
esta tasa. Por otro lado es discutible el hecho de que la progresión en el glaucoma se
comporte de forma lineal. Sería necesario un estudio prospectivo en el cual se evaluara
el coste-beneficio de un seguimiento perimétrico más frecuente.
Limitaciones de esta tesis doctoral:
Como limitaciones fundamentales de esta tesis se destacan las siguientes:
1. Su carácter retrospectivo.
2. La modificación de campos visuales basales manual en el análisis GPA I.
Como contrapartida, el presente estudio nos aporta valiosa información acerca del
comportamiento perimétrico de un grupo de pacientes con glaucoma de un hospital de
referencia en la práctica clínica diaria y nos permite valorar el rendimiento de un programa
en el marco para el que está pensado: la consulta de glaucoma diaria.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
120
CONCLUSIONES
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
121
Las respuestas a las preguntas a las que nos enfrentábamos al comienzo de esta tesis se
resumen de la siguiente manera:
1. Prevalencia de progresión:
a. El análisis de eventos GPA y el análisis clínico presentan prevalencia de
progresión detectada similares cercanos al 30%.
b. En el caso del análisis de tendencias, la prevalencia de progresión detectada
fue bastante menor, no llegando al 15% en el caso de la regresión lineal de
VFI. El análisis de tendencias VFI detecta progresión con mayor
probabilidad en pacientes con un mayor número de campos visuales y un
seguimiento mayor.
c. Hay un 10% de pacientes que progresan según el análisis de tendencias de la
DM y no respecto a los demás métodos. La posibilidad de que exista una
progresión de tipo difuso en estos pacientes debe tenerse en cuenta dada la
presumible ausencia de opacidad de medios en nuestra muestra.
2. Velocidad de progresión:
a. Nuestros pacientes presentaron un deterioro medio de -0,40 dB/año según la
regresión lineal de la DM y de -1,3%/año según la regresión lineal del VFI.
b. Los pacientes que progresan lo hacen con velocidades medias de -1,04
dB/año y de -4,8 %/año.
3. Grado de acuerdo de los diferentes métodos de detección de progresión:
a. El análisis de eventos GPA tiene una correlación casi perfecta con los
criterios clínicos objetivos al detectar progresión.
b. El análisis de eventos incluido en los programas GPA I y II muestra un alto
nivel de acuerdo.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
122
c. El análisis de eventos GPA detecta progresión más precozmente y se
correlaciona mejor con la progresión clínica que el análisis de tendencias
VFI, teniendo ambos un acuerdo sólo moderado. No hubo ningún paciente
que fuera detectado por el análisis VFI en el que el análisis de eventos
indicara estabilidad. Los pacientes que mostraban resultados discrepantes
entre el análisis de eventos y de tendencias VFI fueron aquéllos con elevada
variabilidad.
d. El análisis de la DM mostró un acuerdo sólo aceptable con resto de métodos
de este trabajo.
e. El análisis de progresión del VFI se correlaciona mejor con la progresión
clínica que la de la DM sugiriendo ser mejor para determinar la tasa de
progresión de un paciente. Ambos métodos presentaron una fuerte
correlación positiva.
4. Rendimiento de prueba diagnóstica:
i. El análisis de eventos GPA posee un elevado cociente de
probabilidad positivo y moderado negativo.
ii. Los análisis de tendencias presentan un peor rendimiento diagnóstico
que el análisis de eventos.
iii. Cuando se tienen en cuenta ambos análisis en el programa GPA II se
mejora la sensibilidad y cociente de probabilidad positivo
manteniéndose la especificidad y el cociente de probabilidad
negativo.
5. El patrón de progresión campimétrica más frecuente fue la profundización del
escotoma basal seguido por la combinación de profundización y expansión de dicho
escotoma. No hubo progresiones a partir de un nuevo escotoma.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
123
6. En pacientes con defecto leve moderado la severidad del campo visual basal no está
relacionada con el posterior desarrollo de progresión campimétrica.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
124
RESUMEN EN
INGLÉS
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
125
Identifying progression is essential, and remains one of the most challenging aspects of
glaucoma management. Subjective evaluation of serial visual fields is widely used to
detect worsening of the disease. However, subjective interpretation of the perimetric
changes can be misleading, as it is necessary to distinguish between true progression,
long-term fluctuations, inter-test variability, learning effects, fatigue, changes in the
physiologic state of the eye and aging.
Techniques such as the judgment of expert clinicians, defect classification systems,
trend analyses and event-based analyses have been evaluated for determining visual
field progression.
Event-based analysis has been proposed as an advantageous approach for the detection
of progression in glaucoma. This method identifies occasions when the change in an
individual’s visual field exceeds the test–retest variability quantified in a group of
glaucoma patients with a stable form of the disease, tested repeatedly over a short
period of time. Glaucoma Progression Analysis (GPA) produced on a Humphrey Visual
Field Analyzer (Carl-Zeiss Meditec, Dublin, CA, USA), is one example of an event-
based analysis using pattern deviation values. By adjusting for diffuse changes in visual
field sensitivity, pattern deviation analysis seeks to separate glaucomatous changes from
those resulting from a cataract, on the assumption that a cataract causes a diffuse
reduction in visual field sensitivity, whereas glaucoma leads to focal visual field
changes. A study in which the glaucomatous visual fields were tested for differences
before and after cataract surgery showed that differences were much greater when using
total rather than using pattern deviation plots. Therefore, pattern deviation analysis is
thought to be less affected by cataract progression.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
126
Determining the rate of disease progression in every patient is fundamental. Faster
progression is a strong predictive factor for further progression. Up to date MD trend
analysis was the standard index for estimating the glaucoma progression rate. The MD
is affected not only by progression of glaucoma, but also by cataract. Thus, Bengtsson
and Heijl12
have described a technique, the visual field index (VFI), to measure the rate
of visual field deterioration in glaucoma that is based largely on the Humphrey
perimetry pattern deviation analysis. The GPA II software displays the linear regression
of the VFI.
PURPOSE:
Determine the ability of the commercially available event-based analysis GPA to detect
progression in a glaucoma population. Given the lack of a generally accepted gold
standard, we used previously described objective and straightforward clinical criteria for
the comparison.
Compare the commercially available event-based analysis GPA I with the new GPA II
software, including pattern deviation based trend analysis (VFI).
Thus, the questions that will try to be answered are:
a. What is the prevalence of glaucoma progression in an early and moderate
glaucoma population?
b. Which is the velocity of the glaucoma progression in an early and
moderate glaucoma population?
c. Which is the agreement between different criteria?
d. Which is the adequate frequency of perimetric exams?
e. Using clinical assessment as the standard reference, which are GPA
screening test values?
f. Which are the different glaucoma progression patterns?
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
127
g. Are poorer basal visual field values capable of predicting further
progression?
PATIENTS AND METHODS:
Analyses were performed on the Humphrey Visual Field Analyzer database of the
Glaucoma Service of Ramón y Cajal Hospital, Madrid. This retrospective study,
approved by the institutional review board of the Hospital, was conducted in 90 eyes of
90 patients with a definitive diagnosis of primary open-angle glaucoma that had a
minimum of five visual fields that could undergo GPA analysis and a follow-up period
of at least 2 years.
Inclusion and exclusion criteria:
This retrospective study included glaucoma patients with well-documented follow-ups.
At least five reliable visual field tests had to be available during the follow-up. Visual
fields were considered reliable if they had fixation losses, false negatives or false
positives of less than or equal to 25%. It was also mandatory to have a visual acuity
better than 20/100 and a baseline mean deviation better than or equal to 15 dB. When
both eyes were eligible, one eye was randomly selected.
Patients with visual field loss from other causes than glaucoma were excluded. We also
excluded patients who developed visual loss for reasons other than glaucoma during the
course of the follow-up, or patients with other disorders known to affect visual fields.
Only patients without a significant lens opacity as determined by the ophthalmologist at
the baseline clinical examination and throughout the study were included. Each subject
had undergone periodic examinations that included measurement of the best-corrected
visual acuity, slit-lamp biomicroscopy, gonioscopy, applanation tonometry, dilated
funduscopy and visual field testing, the latter performed on a Humphrey
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
128
Visual Field Analyzer using the 24-2 program with the Swedish Interactive
Thresholding Algorithm (SITA).
Although GPA selection of visual fields is automatic, one ophthalmologist reviewed
and modified the selection whenever necessary, discarding unreliable tests. As baseline,
we used the first two abnormal but reliable visual field tests either displaying a
glaucoma hemi-field test outside the normal limits or a corrected pattern standard
deviation of 5% probability or worse.
Clinical definition of progression:
Clinical assessment of visual field progression was performed by a trained
ophthalmologist who had no information about the patients beforehand. To assess
progression, he used the objective and straightforward clinical criteria reported by
Boden et al. in a previous study of patterns of glaucomatous visual field progression68
.
o Baseline scotoma:
Baseline scotomas were defined as three adjacent points with a P<5% probability, with
at least one point having P<1% probability on the pattern deviation plot on first and
second baseline visual fields. All three points were required to be within the same
(superior or inferior) hemifield. At least one overlapping location had to be defective on
both baseline fields, and the other two defective locations had to overlap or be adjacent
to defective points on the first baseline’s scotoma. Points with a P<5% probability on
either of the two baseline fields in adjacent locations were considered to be part of the
baseline “scotoma.”
o Progression criteria (based on pattern deviation plot) The clinical criteria
by which progression was defined were 1) deepening of an existing
scotoma at two or more points by 10 decibels or worse in the same
location as the baseline scotoma; 2) expansion of an existing scotoma: at
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
129
two or more points by 10 decibels or worse adjacent to the baseline
scotoma; 3) a new scotoma with two or more adjacent points not within
or adjacent to the baseline scotoma, with a probability on the pattern
deviation plot of P<1% or worse, or one point within the central 10
degrees that decreased by 10 decibels or more in a previously normal
location.
At least one of these changes had to be found in two (labelled as possible progression)
or three (labelled as likely progression) consecutive visual fields at exactly the same
locations for all patterns of progression.
GPA I software definition of progression:
GPA printouts were obtained and changed the baseline tests as needed by discarding
unreliable visual fields or visual fields affected by the learning curve.
GPA uses statistical criteria designed for the Early Manifest Glaucoma Trial (EMTG)
that were used to identify incident progression of visual field defects. When significant
degradation (P<0.05) is seen on the pattern deviation probability maps of the GPA
printouts in the same three or more points on two consecutive follow-up tests, the GPA
software interprets this as possible progression, whereas if degradation occurs in three
consecutive follow-up tests, the software interprets this as likely progression. The points
do not necessarily need to be clustered together to satisfy either criterion. In the GPA
printout, the follow-up probability maps are sometimes marked with Xs at specific
locations, indicating that these locations had baseline threshold values that were too low
to make effective comparisons. Therefore, these locations were not used to assess
whether or not there was progression. GPA printouts also show a summary plot of the
mean deviation (MD) for each test included in the analysis, plus a linear regression
analysis of MD.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
130
GPA II definition of progression
GPA II printouts were obtained and eliminated the last test if it was not included in the
GPA I in order to evaluate the same visual fields in both analyses. There are no
differences between event-based GPA I and II definitions of progression, but in contrast
with GPA I, GPA II did not include in its analysis the first visual field if a learning
effect was detected automatically. GPA II also did not include patients with a MD
worse than 20 dB, because pattern deviation analysis may suggest artefactual visual
field improvements despite further visual field deterioration. GPA II provides the VFI,
which is based on the pattern deviation probability maps. For this index, visual field
data are age-adjusted and expressed as a percentage of a normal visual field and
intended to calculate the rate of functional loss. The VFI of a perimetrically normal
visual field was set to 100%, and the VFI of a perimetrically blind visual field was set to
0%. Estimates of the cortical representation of the spatial relationships of vision were
used to adjust the VFI to be more heavily weighted to central areas of the visual field.
Besides event-based analysis, GPA II printouts also showed a trend analysis with
summary plot of the VFI index for each test in the analysis plus linear regression
analysis of the VFI, the VFI progression rate. Event and trend analysis are
complementary. An eye was classified with progressive damage if a negative linear
regression slope was significant with p<0.05.
Statistical analysis:
Kappa statistics were used to estimate the agreement between the different approaches
to assess glaucoma progression. The continuous variable correlation was calculated
using Spearman’s coefficient. We compared how follow-up time and mean number of
visual field tests affected the likelihood of detecting progression by the different
methods using the Mann–Whitney U test. The total level of significance was set to
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
131
p<0.05 (two sided). We analyzed how the follow-up interval affected the agreement
between trend analysis VFI and event analysis GPA II. For comparison, we divided the
population in three groups, one with 8 or fewer months interval between visual fields,
another group with a mean interval of 8 to 12 months, and the last group with a mean
interval of more than 12 months. Groups were compared using chi square test for
contingency table.
SPSS 16.0 software for Windows (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) was used to
provide all of these data and to calculate progression rates and demographic data.
Progression detected by GPA was compared with progression detected by clinical
criteria, using the latter as the reference standard. Thus, we estimated GPA’s:
o sensitivity,
o specificity,
o positive predictive value (proportion of true progression of damage
among all the patients that showed GPA progression),
o negative predictive value (proportion of true negative progression of
damage among all patients with no GPA progression),
o positive likelihood ratio, expressed by the formula
sensitivity/1−specificity (increased odds of having progression of
damage when the GPA is positive)
o negative likelihood ratio, expressed by the formula
1−sensitivity/specificity (decreased odds of having progression when the
GPA showed no progression).
We used the software provided by the Clinical Biostatistics Service of our hospital
to obtain all of these values86
.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
132
CONCLUSIONS:
We did not find differences in prevalence of glaucomatous progression when comparing
objective clinical criteria with pattern deviation event-based analysis (GPA analysis).
GPA identification of likely or possible progression has an almost perfect level of
correlation with a thorough objective clinical assessment of the visual fields.
Not surprisingly, we did not find significant differences in the prevalence of glaucoma
progression when comparing GPA I and II event analysis. The differences are related to
the fact that GPA II does not include patients with a MD worse than -20 dB, because
pattern deviation analysis may suggest artifactual visual acuity improvements despite
further visual field deterioration. In addition, GPA II analysis does not include the first
visual field if a learning effect is detected.
Event-based GPA detected glaucoma progression earlier and was more sensitive for
detecting progression than VFI trend analysis, and both had only moderate agreement.
The mean VFI rate of progression confidence intervals was wider in patients whom
results were inconsistent between GPA and VFI. Trend analysis VFI is likely to detect
progression in patients with a greater number of visual field tests and a longer follow-up
period.
Linear regression trend-analysis of the MD showed a fair correlation with clinical
judgment or event analysis. The VFI rate of progression seems to be better than MD
linear regression analysis for determining a patient’s rate of progression. Nevertheless,
when comparing MD and VFI trend analysis, we found that agreement was moderate,
and there was a strong positive correlation.
The test positive and negative likelihood ratio using the previously described clinical
criteria as the reference standard were high and moderate respectively for event GPA I
and II analysis and poorer in trend analysis.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
133
All eyes identified as progressed showed either a deepening or expansion of an existing
scotoma or a combination of these. No eyes showed a new scotoma.
Poorer basal values of MD, PSD and VFI did not predict further progression.
We found that the GPA has two main limitations if compared with the clinical criteria
analysis of progression: 1) detection of progression of damage if deepening occurs
within the baseline scotoma with very low threshold values, and 2) detection of very
focal progression based on remarkable worsening of a single point within the central 10
degrees, since GPA does not consider the location of the point of progression of damage
but the presence of progression on at least three different points. However, we also
think that GPA could detect some cases of borderline progression which the stricter
clinical criteria may obviate.
VFI trend analysis has two main limitations: 1) the need for longer follow-up and more
visual field tests than event-based methods to detect progression and to estimate the
progression rate if high variability is present, and 2) despite the fact that VFI
emphasizes the functional importance of central vision, it cannot resolve the main GPA
limitation, namely, detection of very focal central progression.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
134
BIBLIOGRAFÍA
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
135
1. Quigley HA. Number of people with glaucoma worldwide. Br J Ophthalmol
1996;80:389-93.
2. Hyman L, Wu SY, Connell AM, et al. Prevalence and causes of visual
impairment in The Barbados Eye Study. Ophthalmology 2001;108:1751-6.
3. Brusini P, Johnson CA. Staging functional damage in glaucoma: review of
different classification methods. Surv Ophthalmol 2007;52:156-79.
4. Terminología y pautas para el glaucoma. 3º ed. 2008:82-8.
5. Chauhan BC, Garway-Heath DF, Goni FJ, et al. Practical recommendations for
measuring rates of visual field change in glaucoma. Br J Ophthalmol
2008;92:569-73.
6. Katz J, Tielsch JM, Quigley HA, Sommer A. Automated perimetry detects
visual field loss before manual Goldmann perimetry. Ophthalmology
1995;102:21-6.
7. Heijl A, Patella VM. Essential perimetry. 3º, 3-12. 2002. Carl Zeiss Meditec.
The essentials of Perimetry.
8. Bengtsson B, Olsson J, Heijl A, Rootzen H. A new generation of algorithms for
computerized threshold perimetry, SITA. Acta Ophthalmol Scand 1997;75:368-
75.
9. Bengtsson B, Heijl A. Normal intersubject threshold variability and normal
limits of the SITA SWAP and full threshold SWAP perimetric programs. Invest
Ophthalmol Vis Sci 2003;44:5029-34.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
136
10. Heijl A, Krakau CE. An automatic perimeter for glaucoma visual field screening
and control. Construction and clinical cases. Albrecht Von Graefes Arch Klin
Exp Ophthalmol 1975;197:13-23.
11. Asman P, Heijl A. Glaucoma Hemifield Test. Automated visual field evaluation.
Arch Ophthalmol 1992;110:812-9.
12. Bengtsson B, Heijl A. A visual field index for calculation of glaucoma rate of
progression. Am J Ophthalmol 2008;145:343-53.
13. Bebie H, Flammer J, Bebie T. The cumulative defect curve: separation of local
and diffuse components of visual field damage. Graefes Arch Clin Exp
Ophthalmol 1989;227:9-12.
14. Bengtsson B, Lindgren A, Heijl A, et al. Perimetric probability maps to separate
change caused by glaucoma from that caused by cataract. Acta Ophthalmol
Scand 1997;75:184-8.
15. Katz J. A comparison of the pattern- and total deviation-based Glaucoma
Change Probability programs. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41:1012-6.
16. Smith SD, Katz J, Quigley HA. Effect of cataract extraction on the results of
automated perimetry in glaucoma. Arch Ophthalmol 1997;115:1515-9.
17. Langerhorst CT, van den Berg TJ, Greve EL. Is there general reduction of
sensitivity in glaucoma? Int Ophthalmol 1989;13:31-5.
18. Heijl A, Lindgren G, Olsson J, Asman P. Visual field interpretation with empiric
probability maps. Arch Ophthalmol 1989;107:204-8.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
137
19. Drance SM. Diffuse visual field loss in open-angle glaucoma. Ophthalmology
1991;98:1533-8.
20. Henson DB, Artes PH, Chauhan BC. Diffuse loss of sensitivity in early
glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999;40:3147-51.
21. Chauhan BC, LeBlanc RP, Shaw AM, et al. Repeatable diffuse visual field loss
in open-angle glaucoma. Ophthalmology 1997;104:532-8.
22. Artes PH, Nicolela MT, LeBlanc RP, Chauhan BC. Visual field progression in
glaucoma: total versus pattern deviation analyses. Invest Ophthalmol Vis Sci
2005;46:4600-6.
23. Vesti E, Johnson CA, Chauhan BC. Comparison of different methods for
detecting glaucomatous visual field progression. Invest Ophthalmol Vis Sci
2003;44:3873-9.
24. Spry PG, Johnson CA. Identification of progressive glaucomatous visual field
loss. Surv Ophthalmol 2002;47:158-73.
25. Holmin C, Krakau CE. Variability of glaucomatous visual field defects in
computerized perimetry. Albrecht Von Graefes Arch Klin Exp Ophthalmol
1979;210:235-50.
26. Brusini P, Tosoni C. Staging of functional damage in glaucoma using frequency
doubling technology. J Glaucoma 2003;12:417-26.
27. Flammer J, Drance SM, Zulauf M. Differential light threshold. Short- and long-
term fluctuation in patients with glaucoma, normal controls, and patients with
suspected glaucoma. Arch Ophthalmol 1984;102:704-6.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
138
28. Giangiacomo A, Garway-Heath D, Caprioli J. Diagnosing glaucoma
progression: current practice and promising technologies. Curr Opin Ophthalmol
2006;17:153-62.
29. Spry PG, Johnson CA, McKendrick AM, Turpin A. Variability components of
standard automated perimetry and frequency-doubling technology perimetry.
Invest Ophthalmol Vis Sci 2001;42:1404-10.
30. Gonzalez DLR, Gonzalez-Hernandez M, Diaz-Aleman T. Linear regression
analysis of the cumulative defect curve by sectors and other criteria of
glaucomatous visual field progression. Eur J Ophthalmol 2009;19:416-24.
31. Hutchings N, Wild JM, Hussey MK, et al. The long-term fluctuation of the
visual field in stable glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41:3429-36.
32. Boeglin RJ, Caprioli J, Zulauf M. Long-term fluctuation of the visual field in
glaucoma. Am J Ophthalmol 1992;113:396-400.
33. Chauhan BC, Johnson CA. Test-retest variability of frequency-doubling
perimetry and conventional perimetry in glaucoma patients and normal subjects.
Invest Ophthalmol Vis Sci 1999;40:648-56.
34. Spry PG, Henson DB, Sparrow JM, North RV. Quantitative comparison of static
perimetric strategies in early glaucoma: test-retest variability. J Glaucoma
2000;9:247-53.
35. Chauhan BC, Johnson CA. Test-retest variability of frequency-doubling
perimetry and conventional perimetry in glaucoma patients and normal subjects.
Invest Ophthalmol Vis Sci 1999;40:648-56.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
139
36. Heijl A, Lindgren A, Lindgren G. Test-retest variability in glaucomatous visual
fields. Am J Ophthalmol 1989;108:130-5.
37. Brusini P. Monitoring glaucoma progression. Prog Brain Res 2008;173:59-73.
38. Werner EB, Bishop KI, Koelle J, et al. A comparison of experienced clinical
observers and statistical tests in detection of progressive visual field loss in
glaucoma using automated perimetry. Arch Ophthalmol 1988;106:619-23.
39. Nouri-Mahdavi K, Brigatti L, Weitzman M, Caprioli J. Comparison of methods
to detect visual field progression in glaucoma. Ophthalmology 1997;104:1228-
36.
40. Diaz-Aleman VT, Anton A, de la Rosa MG, et al. Detection of visual-field
deterioration by Glaucoma Progression Analysis and Threshold Noiseless Trend
programs. Br J Ophthalmol 2009;93:322-8.
41. Advanced Glaucoma Intervention Study. 2. Visual field test scoring and
reliability. Ophthalmology 1994;101:1445-55.
42. The Advanced Glaucoma Intervention Study (AGIS): 7. The relationship
between control of intraocular pressure and visual field deterioration.The AGIS
Investigators. Am J Ophthalmol 2000;130:429-40.
43. Musch DC, Gillespie BW, Lichter PR, et al. Visual field progression in the
Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study the impact of treatment and
other baseline factors. Ophthalmology 2009;116:200-7.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
140
44. Musch DC, Lichter PR, Guire KE, Standardi CL. The Collaborative Initial
Glaucoma Treatment Study: study design, methods, and baseline characteristics
of enrolled patients. Ophthalmology 1999;106:653-62.
45. Spry PG, Johnson CA. Identification of progressive glaucomatous visual field
loss. Surv Ophthalmol 2002;47:158-73.
46. Heijl A, Bengtsson B, Chauhan BC, et al. A comparison of visual field
progression criteria of 3 major glaucoma trials in early manifest glaucoma trial
patients. Ophthalmology 2008;115:1557-65.
47. Katz J. Scoring systems for measuring progression of visual field loss in clinical
trials of glaucoma treatment. Ophthalmology 1999;106:391-5.
48. Katz J, Congdon N, Friedman DS. Methodological variations in estimating
apparent progressive visual field loss in clinical trials of glaucoma treatment.
Arch Ophthalmol 1999;117:1137-42.
49. Hodapp EA PRADR. Clinical decisions in glaucoma. 1993.
50. Mills RP, Budenz DL, Lee PP, et al. Categorizing the stage of glaucoma from
pre-diagnosis to end-stage disease. Am J Ophthalmol 2006;141:24-30.
51. Chauhan BC, House PH, McCormick TA, LeBlanc RP. Comparison of
conventional and high-pass resolution perimetry in a prospective study of
patients with glaucoma and healthy controls. Arch Ophthalmol 1999;117:24-33.
52. Heijl A, Leske MC, Bengtsson B, et al. Measuring visual field progression in the
Early Manifest Glaucoma Trial. Acta Ophthalmol Scand 2003;81:286-93.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
141
53. Blumenthal EZ, Sapir-Pichhadze R. Misleading statistical calculations in far-
advanced glaucomatous visual field loss. Ophthalmology 2003;110:196-200.
54. Leske MC, Heijl A, Hyman L, Bengtsson B. Early Manifest Glaucoma Trial:
design and baseline data. Ophthalmology 1999;106:2144-53.
55. Holmin C, Krakau CE. Regression analysis of the central visual field in chronic
glaucoma cases. A follow-up study using automatic perimetry. Acta Ophthalmol
(Copenh) 1982;60:267-74.
56. Chauhan BC, Drance SM, Douglas GR. The use of visual field indices in
detecting changes in the visual field in glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci
1990;31:512-20.
57. Fitzke FW, Hitchings RA, Poinoosawmy D, et al. Analysis of visual field
progression in glaucoma. Br J Ophthalmol 1996;80:40-8.
58. Manassakorn A, Nouri-Mahdavi K, Koucheki B, et al. Pointwise linear
regression analysis for detection of visual field progression with absolute versus
corrected threshold sensitivities. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006;47:2896-903.
59. Mayama C, Araie M, Suzuki Y, et al. Statistical evaluation of the diagnostic
accuracy of methods used to determine the progression of visual field defects in
glaucoma. Ophthalmology 2004;111:2117-25.
60. Wilkins MR, Fitzke FW, Khaw PT. Pointwise linear progression criteria and the
detection of visual field change in a glaucoma trial. Eye 2006;20:98-106.
61. Corallo G, Gandolfo E. A method for detecting progression in glaucoma patients
with deep, localized perimetric defects. Eur J Ophthalmol 2003;13:49-56.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
142
62. Gardiner SK, Crabb DP. Examination of different pointwise linear regression
methods for determining visual field progression. Invest Ophthalmol Vis Sci
2002;43:1400-7.
63. de la Rosa MG. Method to increase the sensitivity of perimetric trend
progression analysis. Br J Ophthalmol 2008;92:1564-5.
64. Gonzalez DLR, Gonzalez-Hernandez M, Abraldes M, Azuara-Blanco A.
Quantification of interpoint topographic correlations of threshold values in
glaucomatous visual fields. J Glaucoma 2002;11:30-4.
65. Gonzalez DLR, Gonzalez-Hernandez M, Diaz AT, Sanchez MM. Stabilization
and comparison of TOP and Bracketing perimetric strategies using a threshold
spatial filter. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2007;245:1303-9.
66. Caprioli J. The importance of rates in glaucoma. Am J Ophthalmol
2008;145:191-2.
67. Nouri-Mahdavi K, Hoffman D, Gaasterland D, Caprioli J. Prediction of visual
field progression in glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004;45:4346-51.
68. Boden C, Blumenthal EZ, Pascual J, et al. Patterns of glaucomatous visual field
progression identified by three progression criteria. Am J Ophthalmol
2004;138:1029-36.
69. Nouri-Mahdavi K, Hoffman D, Ralli M, Caprioli J. Comparison of methods to
predict visual field progression in glaucoma. Arch Ophthalmol 2007;125:1176-
81.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
143
70. Katz J, Gilbert D, Quigley HA, Sommer A. Estimating progression of visual
field loss in glaucoma. Ophthalmology 1997;104:1017-25.
71. Smith SD, Katz J, Quigley HA. Analysis of progressive change in automated
visual fields in glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 1996;37:1419-28.
72. Drance SM. The glaucomatous visual field. Br J Ophthalmol 1972;56:186-200.
73. Heijl A, Lundqvist L. The frequency distribution of earliest glaucomatous visual
field defects documented by automatic perimetry. Acta Ophthalmol (Copenh)
1984;62:658-64.
74. Henson DB, Hobley AJ. Frequency distribution of early glaucomatous visual
field defects. Am J Optom Physiol Opt 1986;63:455-61.
75. Mikelberg FS, Drance SM. The mode of progression of visual field defects in
glaucoma. Am J Ophthalmol 1984;98:443-5.
76. Jay JL, Murdoch JR. The rate of visual field loss in untreated primary open
angle glaucoma. Br J Ophthalmol 1993;77:176-8.
77. O'Brien C, Schwartz B. The visual field in chronic open angle glaucoma: the
rate of change in different regions of the field. Eye 1990;4 ( Pt 4):557-62.
78. O'Brien C, Schwartz B, Takamoto T, Wu DC. Intraocular pressure and the rate
of visual field loss in chronic open-angle glaucoma. Am J Ophthalmol
1991;111:491-500.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
144
79. Schwartz B, Takamoto T, Martin J. Increased rate of visual field loss associated
with larger initial visual field threshold values on follow-up of open-angle
glaucoma. J Glaucoma 2004;13:120-9.
80. Rasker MT, van den Enden A, Bakker D, Hoyng PF. Rate of visual field loss in
progressive glaucoma. Arch Ophthalmol 2000;118:481-8.
81. Hertzog LH, Albrecht KG, LaBree L, Lee PP. Glaucoma care and conformance
with preferred practice patterns. Examination of the private, community-based
ophthalmologist. Ophthalmology 1996;103:1009-13.
82. Friedman DS, Nordstrom B, Mozaffari E, Quigley HA. Glaucoma management
among individuals enrolled in a single comprehensive insurance plan.
Ophthalmology 2005;112:1500-4.
83. Gardiner SK, Crabb DP. Frequency of testing for detecting visual field
progression. Br J Ophthalmol 2002;86:560-4.
84. Heijl A, Leske MC, Bengtsson B, et al. Reduction of intraocular pressure and
glaucoma progression: results from the Early Manifest Glaucoma Trial. Arch
Ophthalmol 2002;120:1268-79.
85. Landis JR, Koch GG. The measurement of observer agreement for categorical
data. Biometrics 1977;33:159-74.
86. Zamora J AV. Calculadoras R y C: Evaluación de pruebas diagnósticas.2002.
2010. 2009.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
145
87. Anderson DR, Chauhan B, Johnson C, et al. Criteria for progression of
glaucoma in clinical management and in outcome studies. Am J Ophthalmol
2000;130:827-9.
88. Birch MK, Wishart PK, O'Donnell NP. Determining progressive visual field loss
in serial Humphrey visual fields. Ophthalmology 1995;102:1227-34.
89. Heijl A, Bengtsson B, Lindgren G. Visual field progression in glaucoma. Br J
Ophthalmol 1998;82:1097-8.
90. Wesselink C, Heeg GP, Jansonius NM. Glaucoma monitoring in a clinical
setting: glaucoma progression analysis vs nonparametric progression analysis in
the Groningen Longitudinal Glaucoma Study. Arch Ophthalmol 2009;127:270-
4.
91. Gonzalez DLR, Gonzalez-Hernandez M, Sanchez-Mendez M, et al. Detection of
morphological and functional progression in initial glaucoma. Br J Ophthalmol
2009.
92. Sampaolesi R. The Glaucomas. [II]. 2010. Berlin, Springer. New perspectives
on progression of the glaucomatous visual field. Gonzalez, De La Rosa,
Gonzalez-Hernandez, M., Garcia, Feijoo J., and Jerez-Fidalgo M.
93. Asman P, Wild JM, Heijl A. Appearance of the pattern deviation map as a
function of change in area of localized field loss. Invest Ophthalmol Vis Sci
2004;45:3099-106.
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
146
94. King AJ, Farnworth D, Thompson JR. Inter-observer and intra-observer
agreement in the interpretation of visual fields in glaucoma. Eye 1997;11 ( Pt
5):687-91.
95. Lee AC, Sample PA, Blumenthal EZ, et al. Infrequent confirmation of visual
field progression. Ophthalmology 2002;109:1059-65.
96. Bengtsson B, Patella VM, Heijl A. Prediction of glaucomatous visual field loss
by extrapolation of linear trends. Arch Ophthalmol 2009;127:1610-5.
97. Arnalich-Montiel F, Casas-Llera P, Munoz-Negrete FJ, Rebolleda G.
Performance of glaucoma progression analysis software in a glaucoma
population. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2009;247:391-7.
98. McNaught AI, Crabb DP, Fitzke FW, Hitchings RA. Modelling series of visual
fields to detect progression in normal-tension glaucoma. Graefes Arch Clin Exp
Ophthalmol 1995;233:750-5.
99. Wild JM, Hutchings N, Hussey MK, et al. Pointwise univariate linear regression
of perimetric sensitivity against follow-up time in glaucoma. Ophthalmology
1997;104:808-15.
100. Abraira V. Índices de rendimiento de las pruebas diagnósticas. SEMERGEN
2002;28:193-4.
101. Giraud JM, Fenolland JR, May F, et al. [Analysis of a new visual field index, the
VFI, in Ocular Hypertension and Glaucoma]. J Fr Ophtalmol 2010;33:2-9.
102. Schiefer U, Flad M, Stumpp F, et al. Increased detection rate of glaucomatous
visual field damage with locally condensed grids: a comparison between fundus-
Rendimiento del software GPA en una población de pacientes con glaucoma Casas-Llera
147
oriented perimetry and conventional visual field examination. Arch Ophthalmol
2003;121:458-65.
103. Casas-Llera P, Rebolleda G, Munoz-Negrete FJ, et al. Visual Field Index Rate
and Event-Based Glaucoma Progression Analysis: Comparison in a Glaucoma
Population. Br J Ophthalmol 2009.