relación quantitativa estructura-actividad (qsar)

Relación quantitativa

estructura-actividad

(QSAR)

Relación quantitativa estructura-actividad (QSAR)

El concepto del diseño cuantitativo de fármacos se basa en que :

Las propiedades biológicas de un compuesto son función de sus “parámetros

fisicoquímicos” (solubilidad, lipofilicidad, efectos electrónicos, ionización y estereoquímica )

Historia

●1893: Primer intento de relacionar un parámetro fisicoquímico con un efecto

farmacológico: Richet observa que la toxicidad de un grupo de compuestos

orgánicos estaba relacionada con su solubilidad en agua (Regla de Richet).

●1897/99:Meyer examinó una serie de compuestos y descubrió que dos de ellos no

obedecían a la regla de Richet. El hidrato de bromal era más tóxico y el metil

uretano era menos tóxico de lo esperado. Midió el coeficiente de partición agua-

aceite de todos los compuestos, y demostró que en todos los compuestos,

incluidos hidrato de bromal y el metil uretano, a mayor coeficiente de partición,

mayor efecto farmacológico.





Historia

●1939: Ferguson tomó la información de Meyer y generalizó la hipótesis a todos los

fármacos. El Principio de Ferguson establece que un parámetro importante para la

correlación de la actividad de los fármacos y de su efecto biológico es la

saturación relativa de dicha droga en la fase externa o en fluídos extracelulares

(actividad termodinámica).

alta actividad termodinámica → la actividad del fármaco se basa exclusivamente en las

propiedades fisicoquímicas. Agentes no

específicos (Ej: analgésicos gaseosos)

baja actividad termodinámica → Agente específicos, cuya actividad se basa en la

estructura más que las prop. fisicoquímicas





Historia

●1940 Hammett publica el libro “Physical Organic Chemistry” que marcó el comienzo de

la Química Orgánica Cuantitativa.

●1951 Hansch y colaboradores realizan los primeros intentos de cuantificar la relación

entre efectos biológicos y la densidad en la posición orto del anillo aromático de

los derivados del ácido fenoxiacético.

●1962 Hansch conceptualiza que la acción de un fármaco depende de dos procesos:

farmacocinética (el transporte desde el sitio de administración al sitio de acción) y

la farmacodinamia (interacción del fármaco con el sitio específico). Desarrolla la

escala octanol-agua, la ecuación de Hansch


1) DEFINICIÓN DE LOS PARÁMETROS FISICOQUÍMICOS

a) Efectos electrónicos: La ecuación de Hammet

b) Efectos de la lipofilicidad: la base de la ecuación de Hansch

c) Efectos estéricos: la ecuación de Taft

2) DESCRIPCIÓN DE LOS MÉTODOS UTILIZADOS PARA CORRELACIONAR

PARÁMETROS FISICOQUÍMICOS CON ACTIVIDAD BIOLÓGICA

a) Análisis de Hansch: análisis de regresión múltiple

b) Métodos Free-Wilson y de Novo

c) Factor de refuerzo (enhacement factor)

d) Paso a paso manual: Árbol de decisión de Topliss


Definición de los Parámetros Fisicoquímicos

a) Efectos electrónicos: La ecuación de Hammett

El postulado de Hammett se basa en que los efectos electrónicos (ambos, los inductivos y los

de resonancia) de un set de sustituyentes en reacciones orgánicas diferentes deben ser

similares.

Si podemos asignar valores a los efectos electrónicos de esos sustituyentes en una reacción

orgánica estándar, estos mismos valores pueden ser utilizados para estimar velocidades

en nuevas reacciones orgánicas.

Hammett eligió reacciones de los ácidos benzoicos como sistema estándar:




Ec. 2.2

Intuitivamente vemos que si X es atractor de electrones, la constante de equilibrio Ka

debería incrementarse (favorecer el desplazamiento hacia la derecha) porque X

atraería los electrones del grupo carboxilo inductivamente haciéndolo más acídico

(argumento del estado fundamental) y también estabilizaría la carga negativa incipiente

del carboxilato en el estado de transición (argumento del estado de transición)

Sucedería lo contrario si X fuera un dador de electrones (Ka debería aumentar)




CO2Et + H2O

k

CO2- + EtOH

Saponificación de benzoatos de etilo sustituídos

X X

X = aceptor de e más saponificable

X = dador de e menos saponif icable

Una relación similar se puede establecer para la constante de velocidad k de la

reacción siguiente, donde la carga se desarrolla en el estado de transición:

Ec 2.3

Si Ka se mide por la ecuación 2.2 y ka por la ecuación 2.3 para una serie determinada

de sustituyentes X y los datos se expresan en un esquema de doble logaritmo,

entonces podemos trazar una línea recta que una la mayoría de los datos:

“RELACIÓN DE ENERGÍA LIBRE LINEAL”




Relación de Energía Libre lineal para la disociación de acidos

benzoicos sustituídos en agua a 25°C (Ka) contra el grado de

saponificación de benzoatos de etilo sustituídos en 85% etanol-agua a

30°C (k)

Los sustituyentes en orto se desvían

de la recta por factores estéricos y

polares.




La correlación lineal observada para los sustituyentes meta y para, se observa para

las constantes de equilibrio K y para las de velocidad k de una variada gama de

reacciones orgánicas.

La recta puede expresarse como la siguiente ecuación:

Ec 2.1 log k = r log K + C

Cuando no hay sustituyentes, es decir cuando X = H entonces la ecuación es:

Ec 2.2 log k0 = r log K0 + C

La sustracción de la ecuación 2.2 de 2.1 da la ecuación siguiente

Ec 2.3 log k/ k0 = r log K/K0

Si definimos a log K/K0 como s , entonces la ecuación 2.3 e reduce a la:

ECUACIÓN DE HAMMET: log k/k0 = r s Ec 2.4




Si definimos a log K/K0 como s, entonces la ecuación 2.3 e reduce a la:

ECUACIÓN DE HAMMET: log k/k0 = r s Ec 2.4

Donde s es el parámetro electrónico y depende de las propiedades electrónicas y la

posición de los sustituyentes en el anillo, también llamada “constante del sustituyente”

Cuando el sustituyente sea más electronegativo o atractor de electrones, más positivo

será s (relativo al H que es 0.0) contrariamente cuando más dador de electrones sea

el sustituyente, más negativo es s.

Las constantes s “meta” resultan de efectos inductivos solamente, pero las “para”

corresponden a los efectos netos de resonancia e inductivos. Entonces las s

“meta” y las s “para” generalmente no son las mismas.




El valor de r depende del tipo de reacción y de las condiciones (temperatura, solvente,

etc.) y son llamados “constantes de reacción”

La importancia de r es que es una medida de la sensibilidad de la reacción a los

efectos electrónicos de los sustituyentes “meta” y “para”.

Valores grandes de r, ya sean positivos o negativos indican una gran sensibilidad a

los efectos del sustituyente



b) Efectos de la Lipofilicidad: coeficiente de partición “P”, constante π

Hansch y colaboradores conceptualizaron la acción de una droga como dependiente de

dos procesos:

1) Trayectoria de la droga desde su punto de entrada en el organismo al que se

administra, al sitio de acción:

FARMACOCINÉTICA

2) Interacción de la droga con el sitio específico de acción:

FARMACODINAMIA




Hansch teorizó que asi como hay una relación entre el efecto de los sustituyentes y la

velocidad de reacción, debía haber una relación entre lipofilicidad y actividad

biológica.

Hansch propuso que el primer paso en realidad era una caminata al azar, un proceso

de difusión en el cuál la droga se hace camino de una solución diluída en el exterior

de la célula. Este es un proceso lento, de una velocidad que depende sobre todo de la

estructura molecular de la droga.

Para que una droga llegue a su sitio de acción debe poder interactuar con:

Membranas (medio lipofílico) y Citoplasma (medio acuoso)


Membranas

● protección de las sustancias solubles en agua o de la difusión pasiva de sustancias

indeseables que existen en el torrente circulatorio (“barrera hematoencefálica” rodea

los capilares del sistema circulatorio del cerebro y lo protege, pero también impide el

acceso de medicamentos al mismo)

Modelo del mosaico fluído:




Membranas

● formación de una superficie a la cual se pueden adherir las enzimas y otras

proteínas

● separación de soluciones de diferentes potenciales electroquímicos

Modelo del mosaico fluído:




La estructura de las membranas depende

de los lípidos que la forman:




CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE LAS MEMBRANAS



Todos los lípidos tienen una porción hidrofílica y otra hidrofóbica o LIPOFILICA.

El hidroxilo del colesterol, los grupos amonio en los fosfolípidos y el residuo azúcar o

inositol, son restos polares y terminales hidrofílicas, las porciones esteroidea e

hidrocarbonada, son los restos lipofílicos.

La porción hidrocarbonada R’ y R’’, pueden ser mezclas de cadenas de 14 a 24 átomos

de longitud (el 50% de las cadenas contiene insaturaciones)

Los grupos polares de la bicapa lipídica están en contacto con el agua.

Las porciones hidrocarbonadas se proyectan unas hacia otras en el interior, con un

espacio entre las capas y están relativamente libres de moverse, entonces el interior es

similar a un hidrocarburo líquido.


HANSCH, pensó que la fluidez de la región hidrocarbonada de las membranas podía

explicar la correlación notada por RICHET, OVERTON y MEYER, entre la solubilidad

en lípidos de algunas drogas y su actividad biológica.

Hansch sugirió que un modelo razonable para estudiar la farmacodinamia podía ser

la habilidad de un compuesto para particionarse entre el 1-octanol y el agua

Definió como una medida adecuada de lipofilicidad al “coeficiente de partición P”

entre el 1-octanol y el agua:

Compuestos hidrofóbicos → valores de P > 0

Compuestos hidrofílicos → valores de P < 0






Finalmente, P fue definido en base a la ecuación 2.5

P =[compuesto] octanol

[compuesto] agua (1-)

Donde es el grado de disociación del compuesto en el agua,

calculado a partir de las constantes de disociación.

ecuación 2.5


Graficando P contra actividad variando el sustituyente:



Para valores de log P

entre 1 y 4 se obtiene

una recta

Puede ser expresada por la ecuación:

Donde k1 y k2 son constantes




El cálculo de P se realiza experimentalmente aplicando la ecuación 2.5.

P varía ligeramente con la T (+ 5ºC) y concentraciones del soluto, pero en moléculas

neutras y soluciones diluídas (< de 0.01M) y pequeñas variaciones de T las variaciones

de P son menores.

Collander demostró previamente que la velocidad de movimiento de una variedad de

compuestos orgánicos a través del material celular era proporcional al logaritmo de

sus coeficientes de partición entre un solvente orgánico y el agua




Como modelo para una droga atravesando un medio biológico determinado en camino

hacia su sitio de acción, la potencia de esa droga, expresada como log 1/C donde C es la

concentración de una droga que produce un efecto biológico estándar fue relacionada

por Hansch y colaboradores con su lipofilicidad por la expresión parabólica descripta

en la ecuación 2.6

Ecuación de Hansch 2.6: log 1/C= -k (log P)2+k’ (log P)+ k’’

Donde k, k’ y k’’ son constantes cuyos valores se determinan por Análisis de Regresión

u otros métodos estadísticos.

En las relaciones utilizadas en QSAR la actividad está normalmente expresada como

la inversa de C (1/C) donde usualmente C es la concentración mínima requerida para

causar una respuesta biológica definida. Este modo de expresarla ( 1/C) significa que

un aumento en la actividad biológica (es decir una disminución de C) correspondería

a un aumento del valor de 1/C.


para la unión de un fármaco a la albúmina sérica en relación con la lipofilicidad, la Ecuación

de Hansch es:



Esto implica que a más lipofilicidad, más afinidad por la albúmina…


En general cuanto más lipofílico es el fármaco, mayor es la actividad biológica ya que debe

atravesar las membranas que son barreras hidrofóbicas.

Pero…

llega un momento que una mayor

lipofilicidad no produce aumento en la

actividad e incluso lleva a disminución

de la misma.



Los gráficos que incluyen log P mayores

de 4, generalmente tienen una

forma parabólica:

Log P0 es el coeficiente de partición óptimo donde se logra la mayor actividad.

Esta curva fue expresada matematicamente por Hansch:


Este análisis está basado en la relación parabólica (ec. de Hansch 2.6) entre la potencia de

una droga (log 1/C) y el log P (fig 2.4)



Nótese la correlación de la figura 2.4

con el gráfico que hemos visto anteriormente

sobre la longitud de las cadenas

carbonadas en la síntesis de

compuestos homólogos.


● P es una medida experimental

● “π” permite predecir la contribución de los sustituyentes a la lipofilicidad


b) Efectos de la Lipofilicidad:

Constante de lipofilicidad del sustituyente (π)

“π” es la contribución de átomos individuales y grupos al coeficiente de partición y fue

definida por Hansch a través de la ecuación:

PX = coeficiente de partición del compuesto con

el sustituyente X

PH = coeficiente de partición para la molécula

emparentada donde X=H.

Ejemplo:

π para el cloro de clorobenceno será:




Constante de lipofilicidad del sustituyente (π)

¿PUEDE PREDECIRSE QUÉ ANÁLOGO TENDRÁ EL MEJOR VALOR DE P?

De la misma forma que las “constantes de sustituyente s“de Hammet fueron

establecidas para predecir los efectos electrónicos para átomos y grupos podemos definir:

LA CONSTANTE DE LIPOFILICIDAD DEL SUSTITUYENTE, p:

Es la contribución de átomos individuales y grupos al coeficiente de partición y

está definida por la ecuación 2.7

Ecuación 2.7

p = log PX- log PH = log PX/PH




Ecuación 2.7

p = log PX- log PH = log PX/PH

El término PX es el coeficiente de partición del compuesto con el sustituyente X y PH

es el coeficiente de partición para la molécula emparentada donde X=H.

Como en el caso de la constante de Hammet s, p es ADITIVA y CONSTITUTIVA.

ADITIVA: muchos sustituyentes ejercen una influencia igual a la suma de los

constituyentes individuales.

CONSTITUTIVA: indica que el efecto de un sustituyente puede diferir dependiendo

de la molécula a la que esté unido o de su entorno.

Veamos ejemplos en de las variaciones de valores de p con la estructura química:




Veamos ejemplos en de las variaciones de valores de p con la estructura química:

Los grupos CH3 son algunos de los menos constitutivos. Por ejemplo:

Los grupos metilo unidos a las posiciones orto, meta o para de 15 derivados del benceno

diferentes, tienen p CH3 con una desviación estándar

de 0.5 + 0.04.




Debido a su aditividad, los valores de p CH2 pueden ser determinados

como se muestra en la ecuación 2.8 donde los valores de log P son

obtenidos de Tablas estándar.

Dado que, por definición p H = 0 entonces p CH2 = p CH3 = 0.51

Ecuación 2.8:

log p CH2 = log P nitroetano – log P nitrometano

= 0.18 – (-0.33) = 0.51




Efecto de la ramificación en la constante π

Ejemplo:

La ramificación de una cadena alquílica decrece el Log P ó π .

En general, el valor de Log P ó π desciende en 0.2 por ramificación

pipr en el ácido 3-isopropilfenoxiacético = 1.3

ppr = 3 x 0.5 (p CH3)= 1.5

pipr - ppr = 1.5 – 1.3 = 0.2


La incorporación de sistemas

conjugados (-CH=CH-CH=CH-)

generan valores de π muy similares:



Efecto de la ramificación en la constante π


Resonancia: La deslocalización de los electrones no enlazantes en sistemas aromáticos

disminuyen la disponibilidad para formar puentes de hidrógeno con la fase acuosa e

incrementan los valores de p. Esto está refirmado por la observación de que los valores de px

aromáticos son mayores que los alifáticos, de nuevo enfatizando en la naturaleza constitutiva

de p y log P



Efectos de resonancia y estéricos en la constante π

Efectos estéricos: Si un grupo protege estéricamente los electrones no enlazantes, sus

interacciones con el medio acuoso dismuyen y los valores de p aumentan.

Sin embargo al amontonamiento de grupos funcionales envueltos en interacciones

hidrofóbicas tendrá un efecto opuesto




Efectos estéricos en la constante π

Efectos estéricos: Si un grupo protege estéricamente los electrones no enlazantes, sus

interacciones con el medio acuoso dismuyen y los valores de p aumentan.

Sin embargo al amontonamiento de grupos funcionales envueltos en interacciones

hidrofóbicas tendrá un efecto opuesto

Los valores de p X para Ph(CH2)3X son bastante menores (más solubles en agua)

que los valores de p X para CH3(CH2)3X

Por ejemplo para X= OH

p OH(aromático)= -1.80 y p OH (alifático) = -1.16




Efectos estéricos en la constante π

Este fenómeno se cree que es el resultado del plegamiento de las cadenas laterales

sobre el anillo aromático (fig. 2.39) lo que deja menores superficies no polares

expuestas a los solventes orgánicos.

Este plegamiento puede ser causado por la interacción del dipolo CH2-X formado

con los electrones p del fenilo y por interacciones hidrofóbicas intramoleculares

CH2

H2C

H2

C

X

Fig. 2.39




Veremos dos ejemplos para mostrar la aditividad de las constantes p para predecir

valores de log P:

El cálculo del log P para el anticancerígeno DIETHYLSTILBESTROL (2.40) se realiza

de acuerdo a lo observado en la ecuación 2.11:

HO

CH3CH2C

C

OH

CH2CH3

Fig. 2.40

Ecuación 2.11:

log P = 2 p CH3 + 2 p CH3 + p CH=CH + 2 log P PhOH – 0.40

= 2 (0.50) + 2 (0.50) + 0.69 + 2 (1.46) – 0.40

= 5.21

En la ec 2.11 , p CH=CH = ½ (p CH=CHCH=CH). Entonces = ½ (1.38);

0.40 se agrega a la ecuación por las dos ramificaciones del

alqueno.

El valor de log P calculado fue 5.21, que es remarcable ya

que el valor experimental para log P es de 5.07.




Cálculo de log P para el antihistamínico DIPHENYLHYDRAMINE (2.41)

Fig. 2.41

CH OCH2 CH2 NCH3

CH3

Calc log P = 2 p Ph + p CH + p OCH2 + p NMe2 + p CH3

= 2 (2.13) + 0.30 – 0.73 – 095 + 0.50

= 3.38

En esta ecuación, 2.13 es log P para el benceno que

es el mismo que p PH, 0.30 es p CH (0.50) – 0.20 por la

ramificación

-0.73 es obtenido sustrayendo 1.50 (2 p CH3 + p CH2)

de log P CH3CH2OCH2CH3 (= 0.77)

-0.95 es el valor de p NMe2 obtenido de Ph(CH2)3NMe2

El valor experimental de log P es 3.27

El sentido de calcular los

valores de log P ha disminuido

considerablemente por la

computarización de este

tipo de metodología.


Cuantificar las propiedades estéricas es generalmente más dificultoso que cuantificar las

propiedades lipofílicas y electrónicas. Es una propiedad esencialmente tridimensional y muy

difícil de reducir a sólo números (parámetros bidimensionales). .


c) Efectos Estéricos: Parámetro de Taft, Refractividad Molar

Existen varias aproximaciones: Parámetro de Taft, parámetro estérico de Verloop,

Refractividad Molar, etc.


Parámetro de Taft (Es): Fue el primero desarrollado para describir los efectos estéricos de

los sustituyentes:


c) Efectos Estéricos:

La constante Es se definió basándose en la hidrólisis catalizada por ácidos de los acetatos de

metilo α-sustituídos (XCH2CO2Me), esta hidrólisis es casi exclusivamente dependiente de

factores estéricos.

Esta constante es independiente de los efectos electrónicos, pero su uso es

cuestionable para sustituyentes no esféricos .


Parámetro de estéricos de Verloop:

Se calculan teóricamente usando el programa llamado STERIMOL y determina los valores

estéricos de los sustituyentes en función de los ángulos de enlace, radios de Van der Waals,

longitud de enlaces y conformaciones.



Es útil para sustituyentes no esféricos


Refractividad Molar (MR) :

Es considerado un parámetro estérico mixto que, mide el volumen del compuesto y la

facilidad a polarizarse



Ecuación de Lorentz-Lorentz:

Donde n es el índice de refracción, d es la densidad y MW es el peso molecular del compuesto.

A mayor MR del sustituyente, mayor es el efecto estérico.


Parámetros fisicoquímicos

a) Análisis de Hansch

Las ecuaciones que buscan correlacionar el conjunto de parámetros fisicoquímicos de los

compuestos orgánicos con su actividad biológica se conocen como ecuaciones de Hansch .

Hansch postuló que podría realizarse una simple relación matemática entre la actividad y el

conjunto de parámetros de acuerdo al formato general:

Optimización de Comp. Líder

Por ejemplo:

En algunos casos se agrega un factor S que engloba una variedad de otros términos en

cuanto a la forma, tamaño y topografía de la molécula

Métodos para correlacionar los parámetros fisicoquímicos con la actividad biológica

Por Análisis de Regresión Lineal Múltiple se calculan estos parámetros y

se determinan los mejores cuadrados mínimos que ajusten la variable dependiente

(la actividad biológica) a una combinación lineal de variables independientes

(los descriptores).




El ANÁLISIS DE HANSCH llamado también MÉTODO EXTRATERMODINÁMICO

es una aproximación de energía libre lineal para el diseño de drogas en series de

compuestos en las cuales las ecuaciones se establecen a partir de diferentes

Combinaciones lineales de parámetros fisicoquímicos.

La metodología estadística permite elegir la mejor ecuación y el significado estadístico

que puede obtenerse luego de su uso.

Una vez que tenemos esta ecuación, puede utilizarse para predecir la actividad de

compuestos no testeados.


ANÁLISIS DE REGRESIÓN LINEAL MÚLTIPLE


En química medicinal muchas veces es deseable obtener relaciones matemáticas en

forma de ecuaciones entre conjuntos de datos que han sido obtenidos en base a

trabajos experimentales o calculados usando consideraciones teóricas.

El análisis de regresión es un grupo de métodos matemáticos que se utiliza para

obtener dichas relaciones.




Los datos se ingresan en un programa de computación adecuado, que al ser ejecutado

produce una ecuación que representa la línea que mejor ajusta a todos esos datos.

Por ejemplo, una investigación indico que la relación entre la actividad biológica y el

coeficiente de partición de un número de compuestos relacionados es lineal. (Figura A6.1)




Consecuentemente estos datos pueden ser representados matemáticamente bajo la

forma de la ecuación de una recta:

y = mx + c.




El análisis de regresión calcularía los valores de m y c que den la mejor recta ajustando

los datos.

Cuando se esta frente a una relación lineal el análisis es usualmente llevado a cabo

utilizando el método de los cuadrados mínimos.

Las ecuaciones de regresión no indican la exactitud ni la dispersión de los datos.

Como consecuencia, están normalmente acompañados por datos adicionales que,

como requerimiento mínimo deberían incluir el número de observaciones

Empleadas (n), la desviación estándar de las observaciones (s) y el coeficiente de

relación (r).




El valor del coeficiente de correlación es una medida de cuan exactamente los datos

concuerdan con la ecuación.

Varían de cero a uno y si r = 1 quiere decir que el ajuste es perfecto.

El valor del coeficiente de correlación es una medida de cuan exactamente los datos

concuerdan con la ecuación.

Varían de cero a uno y si r = 1 quiere decir que el ajuste es perfecto.




El valor de 100 r 2 es una medida del porcentaje de los datos que pueden explicarse

satisfactoriamente por el análisis de regresión lineal.

Por ejemplo un valor de r = 0.90 indica que el 81% de los resultados pueden ser explicados

satisfactoriamente por análisis de regresión usando los parámetros especificados

Indica que solo un 19% de los datos no pueden explicarse satisfactoriamente por esos

parámetros y también indica que el uso de parámetros adicionales podrían explicar los

resultados con más exactitud.

Supongamos por ejemplo que el análisis de regresión usando un parámetro extra diera

una constante de regresión de 0.98.

Esto muestra que ahora el 96,04 % de los datos son ahora satisfactoriamente tenidos

en cuenta por el uso de los parámetros elegidos


Química Medicinal, valores de r > 0.9 son aceptables si se obtienen usando un razonable numero

de observaciones (n) con desviaciones estándar aceptables (s).




Las ecuaciones de Hansch pueden:

● predecir la actividad de un compuesto no sintetizado

● dar información acerca del mecanismo por el cual el fármaco actúa.

Por ejemplo la ecuación hipotética:

Determina que el coeficiente para σ es pequeño respecto el coeficiente para π, lo que

indica que el factor electrónico no es importante en la acción del fármaco

El Análisis de Hansch ha sido utilizado con éxito en el desarrollo de nuevos fármacos.




Ventajas:

El uso de descriptores (p, s, Es, MR, etc.) permite recolectar datos a partir de

modelos orgánicos simples para realizar predicciones en sistemas más complejos.

Las predicciones son cuantitativas, dentro del límite de confiabilidad de los

métodos estadísticos.

El método es fácil de utilizar y barato

Las conclusiones que se sacan, pueden tener aplicación más allá de los

sustituyentes incluidos en un análisis en particular




Desventajas:

Debe haber una gran disponibilidad de valores de parámetros e incluirse en el

análisis un gran número de compuestos.

Las reacciones orgánicas usadas para determinar los descriptores, usualmente

son estudiadas bajo condiciones acídicas o básicas donde los análogos están

completamente protonados o deprotonados, mientras que en los sistemas

biológicos las drogas pueden estar parcialmente protonadas.

Es una técnica de optimización de compuestos líderes y no de descubrimiento de

compuestos líderes.

Como otras relaciones empíricas, la extrapolación puede conducir a falsas

predicciones.

No se toma en cuenta los cambios conformacionales del receptor y la posibilidad

de interferencia del metabolismo




b) Métodos manuales progresivos.

i) Esquema Operacional de Topliss

Requisito: El compuesto líder debe contener un anillo bencénico no fusionado

Topliss desarrolló un método no-matemático, no-estadístico y no-computarizado como

guía para el uso de los principios de Hansch.

El diagrama de toma de decisión :



Requisito: El compuesto líder debe contener un

anillo bencénico no fusionado


i) Esquema Operacional de Topliss




ii) Gráfico de Craig.

● Una vez que se tiene la ecuación de Hansch, ésta dirá si, para incrementar

actividad, π / σ deben ser positivo o negativo.

Ejemplo, si del análisis de Hansch surge la ecuación es:

Para mejorar actividad tendremos

que elegir del gráfico, sustituyen-

tes que tengan π positivos y σ ne-

gativos.




ii) Gráfico de Craig. Ventajas: ● Demuestra que no hay una relación general entre π y σ, ya que hay sustituyentes

distribuidos en todos los cuadrantes


● Nos permite determinar a

simple vista cuales sustituyentes

tienen parámetros π y σpositi-

vos y cuales negativos, o uno

positivo y uno negativo.

● Es fácil ver cuales sustituyen-

tes tienen valores de π

similares.

● Es útil para planear los

sustituyentes a usar en un

estudio de QSAR. Para tener

una ecuación lo más exacta

posible se deberían sintetizar

análogos de cada cuadrante


QSAR 3D

El QSAR 3D es un método que considera las propiedades 3D de la molécula como un todo y no

como un conjunto de sustituyentes individuales relacionados.

QSAR 3D tiene en cuenta el tamaño y forma de la molécula y sus propiedades electrónicas.

QSAR 3D

CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis)

(Análisis Comparativo de Campos Moleculares)

Se basa en la asunción de que las interacciones droga-receptor no son

covalentes y que los cambios en la actividad se deben a cambios en los

campos electrostáticos y / o estéricos de la molécula del fármaco.


QSAR 3D


QSAR 3D

Cómo definir esos campos electrostáticos y estéricos de la molécula?

1. Se construye la molécula por

modelado y se minimiza su energía.

2. Se define un enrejado tridimensional

alrededor de la molécula.

3. Se mide las interacciones incluyendo

un átomo que actúa como sonda en

cada punto del enrejado.

Esto permite definir un contorno

que une los puntos de valores de

interacción similares


QSAR 3D

Cómo relacionar la forma y distribución electrónica con la actividad biológica?

De este análisis se obtiene una fórmula matemática, pero es más fácilmente entendida

por una representación gráfica que muestra las regiones que son importantes para la

actividad respecto a efectos electrónicos y estéricos (mapas de contorno)

En QSAR clásico: pocas las variables involucradas:

π, σ, Es y una relativa a la forma

de la molécula

En QSAR 3D: muchas variables:

interacciones estéricas y

electrónicas en los miles de

puntos del enrejado

Análisis de regresión

lineal múltiple

Procedimiento estadístico

(cuadrados mínimos

parciales)


QSAR 3D

MAPAS DE CONTORNO: representación gráfica de las regiones que son importantes

para la actividad respecto a efectos electrónicos y estéricos


QSAR 3D

Ventajas y desventajas del QSAR 3D

Ventajas:

La utilización de figuras para representar las interacciones (más fácil de visualizar que una

ecuación matemática)

Las moléculas no necesitan tener estructura similar, siempre y cuando compartan el mismo

farmacóforo e interaccionen en la misma forma con su objetivo.

La representación gráfica permite sacar conclusiones respecto a futuros mejoramientos del

fármaco. Por ejemplo: efecto estérico favorable en una determinada zona permitirá incluir

nuevos grupos, extender cadenas, etc. para una mejor interacción fármaco-receptor.

No se necesita saber la estructura del objetivo biológico (Ni QSAR ni QSAR 3D)


QSAR 3D

Ventajas y desventajas del QSAR 3D

Desventajas:

Las moléculas deben estar en su conformación activa. Problema: moléculas flexibles.

La identificación del farmacóforo es crucial, esto no siempre es fácil, especialmente para

estructuras flexibles.

Es necesario asegurarse que todos los compuestos del estudio interaccionan con el receptor de

la misma manera. Ej: Inhibidores de acetilcolinesterasa (Tacrina, Edrofonio y Decametonio) se

unen a la enzima de diferente manera. todos tienen interacciones diferentes.

Técnicas de diseño asistido por

computadora (CADD)

CADD

Receptor desconocido Receptor conocido

Técnicas basadas en el

LIGANDO

Técnicas basadas en el

RECEPTOR

QSAR

QSAR 3D

Mapeo del receptor

(Mapeo farmacofórico)

Screening Virtual basado

en el receptor

Técnicas de Docking-

Scoring


computadora (CADD)

Técnicas basadas en el LIGANDO.

Screening virtual basado en

el ligando (Mapeo del receptor)


computadora (CADD)

Técnicas basadas en el RECEPTOR.

Screening virtual basado en el receptor

DOCKING-SCORING

Conclusiones


QSAR, QSAR 3D y las técnicas de diseño asistido por computadora

son una herramienta más para el desarrollo de nuevos fármacos

relación quantitativa estructura-actividad (qsar)

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