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RECLASIFICACIÓN HISTOPATOLÓGICA DE LOS TUMORES DE SISTEMA NERVIOSO CENTRAL TRATADOS EN EL HOSPITAL EUGENIO ESPEJO DE QUITO. EN EL PERÍODO 2003-2007

Autores: DRA. DORYS MALENA ORTIZ GALARZA

DRA. MARITZA LLOVANA QUISHPE DEFAZ

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE MEDICINA

INSTITUTO SUPERIOR DE POSTGRADO POSTGRADO DE ANATOMÌA PATOLÒGICA

Quito, abril 2015

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RECLASIFICACIÓN HISTOPATOLÓGICA DE LOS TUMORES DE SISTEMA NERVIOSO CENTRAL TRATADOS EN EL HOSPITAL EUGENIO ESPEJO DE QUITO. EN EL PERÍODO 2003-2007

Autores: DRA. DORYS MALENA ORTIZ GALARZA

DRA. MARITZA LLOVANA QUISHPE DEFAZ

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE MEDICINA

INSTITUTO SUPERIOR DE POSTGRADO POSTGRADO DE ANATOMÌA PATOLÒGICA

Trabajo de tesis presentado como requisito parcial para obtener el título de

especialista en anatomía patológica.

Asesor Metodológico: Doctor Ramiro López

Tutora Científica: Doctora Mónica Pérez

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Dra. Mónica Pérez

Cd. N°1703873065

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Dr. Ramiro López

Cd. N° 1706293428

vi

DEDICATORIAS

A mi familia.

Dra. Malena Ortiz.

A mi familia.

Dra. Maritza Quishpe.

vii

RECONOCIMIENTOS

Nuestros agradecimientos al personal médico, histotecnológico y de secretaría

del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Eugenio Espejo, por su

colaboración y apoyo en la realización de este trabajo de investigación.

A la asesoría metodológica brindada por el Dr. Ramiro López durante la

planificación, elaboración y análisis del presente estudio.

viii

CONTENIDO

CAPÍTULO I ...................................................................................................... 1

INTRODUCCIÓN............................................................................................... 1

CAPÍTULO II ...................................................................................................... 5

MARCO TEÓRICO ............................................................................................ 5

CAPÍTULO III ................................................................................................... 24

JUSTIFICACIÓN DEL PROBLEMA, HIPÓTESIS Y OBJETIVOS .................. 24

HIPÓTESIS ................................................................................................... 26

OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN .......................................................... 27

CAPÍTULO IV ................................................................................................... 28

SUJETOS, MATERIALES Y MÉTODOS ......................................................... 28

DISEÑO Y VARIABLES ................................................................................ 28

UNIVERSO, POBLACIÓN Y MUESTRA ....................................................... 33

TÉCNICAS E INSTRUMENTOS DE RECOLECCIÓN DE DATOS ............... 34

PLAN DE ANÁLISIS ...................................................................................... 36

CRITERIOS ÉTICOS .................................................................................... 38

RECURSOS .................................................................................................. 38

CAPÍTULO V .................................................................................................... 41

ANÁLISIS DE RESULTADOS ......................................................................... 41

CAPÍTULO VI ................................................................................................... 65

DISCUSIÓN ..................................................................................................... 65

CAPÍTULO VII .................................................................................................. 70

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES ................................................... 70

CONCLUSIONES ......................................................................................... 70

RECOMENDACIONES ................................................................................. 71

PROPUESTA DE PROTOCOLO DE MANEJO DE MUESTRAS DE SISTEMA

NERVIOSO CENTRAL .................................................................................. 71

BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................... 76

ANEXOS .......................................................................................................... 88

ix

LISTA DE TABLAS

Tabla 1 Clasificación de Tumores del Sistema Nervioso Central OMS 2007

............................................................................ ¡Error! Marcador no definido.

Tabla 2 Variables Independientes ....................... ¡Error! Marcador no definido.

Tabla 3 Variables Dependientes ......................... ¡Error! Marcador no definido.

Tabla 4 Variable Intervinientes ............................ ¡Error! Marcador no definido.

Tabla 5 Matriz de recolección de datos .............. ¡Error! Marcador no definido.

Tabla 6 Diagnósticos más frecuentes por estirpe tumoral .. ¡Error! Marcador no

definido.

Tabla 7 Frecuencia de Presentación de Tumores del Sistema Nervioso Central

por Tipo Histológico .............................. ¡Error! Marcador no definido.

Tabla 8 Gradación Inicial de tumores de SNC .... ¡Error! Marcador no definido.

Tabla 9 Frecuencia de Presentación de Tumores de Sistema Nervioso Central:

tipo histológico, sexo ............................ ¡Error! Marcador no definido.

Tabla 10 Tabla comparativa de expresión de p53 y EGFR en Glioblastomas.

........................................................... ¡Error! Marcador no definido.

x

LISTA DE GRÁFICOS

Gráfico 1 ............................................................. ¡Error! Marcador no definido.


Gráfico 3 ............................................................ ¡Error! Marcador no definido.







Gráfico 10 ........................................................... ¡Error! Marcador no definido.












Gráfico 22 .......................................................... ¡Error! Marcador no definido.





xi

LISTA DE CUADROS

CUADRO 1 Matríz De Variables ......................... ¡Error! Marcador no definido.

CUADRO 2 Flujograma Metodológico ................ ¡Error! Marcador no definido.

xii

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

POSTGRADO DE ANATOMÍA PATOLÓGICA Reclasificación histopatológica de los tumores de sistema nervioso central tratados en el hospital Eugenio Espejo de Quito. En el período 2003-2007

Autores:

Dra. Dorys Malena Ortiz Galarza

Dra. Maritza LlovanaQuishpeDefaz

Tutor:

Dr. Ramiro López

Mayo 2015

RESUMEN

Contexto: La Organización Mundial de la Salud realizó una revisión de la

Clasificación de los Tumores del Sistema Nervioso Central, publicada en el año

2007, que incluyó nuevas entidades para encasillar a aquellas referidas como

inclasificables.

Objetivo: Determinar las características histopatológicas y de gradación de las

Neoplasias del Sistema Nervioso Central de acuerdo a la Clasificación de

Tumores del Sistema Nervioso Central de la Organización Mundial de la Salud

publicada en el año 2007

Diseño: Estudio epidemiológico de tipo descriptivo, transversal.

Lugar y sujetos: Se recopilaron 126 casos de Tumores del Sistema Nervioso

Central diagnosticados en Servicio de Anatomía Patológica del Hospital de

Especialidades Eugenio Espejo de la ciudad de Quito durante el período

comprendido entre enero del 2003 y diciembre del 2007.

xiii

Mediciones principales: Revisión de laminillas de casos de tumores del

sistema nervioso central, realización de estudios de inmunohistoquímica para

establecer pronóstico.

Resultado: En 126 laminillas estudiadas se determinó que no se establecía

gradación en todos los casos (23% estuvieron gradados), se presentaron en el

54.6% en mujeres, la relación mujer: varón fue 1.2 :1, el grupo etario de mayor

incidencia fue la cuarta y quinta década de vida, el 75.39% de los casos se

localizaron en la región supratentorial y la mayor parte de las lesiones

neoplásicas (48.5%) correspondieron a tumores de origen neuroepitelial,

seguidos de los meningiomas (35,7%); dentro de los tumores neuroepiteliales,

los de mayor frecuencia fueron: oligodendroglioma (n=21), con el 34.4%,

seguido del astrocitoma (n=20), con el 32.7% y el glioblastoma multiforme con

el 18% (n=11); similar a lo reportado en la literatura mundial.

Conclusiones:Las características epidemiológicas de las neoplasias del

sistema nervioso central son similares a las reportadas a nivel mundial.

Las características histopatológicas y de gradación de estas neoplasias, de

acuerdoa la Clasificación de la Organización Mundial de la Salud publicada en

el año 2007, deben apoyarse en estudios moleculares, como

inmunohistoquímica y otros de acuerdo a las recomendaciones de la OMS, con

la finalidad de establecer criterios pronósticos y predictivos que ayuden al

oncólogo a implementar tratamientos adecuados y oportunos.

PALABRAS CLAVE

Clasificación, epidemiología, gradación, criterios pronósticos,

inmunohistoquímica

xiv

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

POSTGRADO DE ANATOMÍA PATOLÓGICA

Histopathologyreclassification of tumors in the central nervoussystem in the hospital de Especialidades Eugenio Espejo de Quito in period 2003-2007

Authors:


Dra. Maritza LlovanaQuishpeDefaz

Tutor:

Dr. Ramiro López

May 2015

ABSTRACT

Context: The World Health Organization published in 2007 the Classification of

Central Nervous System Tumors, where new entities and histologic variants

were included, as well as biologic ranking to injuries above referred as non-

classifiable.

Objective: Determining histologic-pathologic characteristics and ranking of

Neoplasias of the Central Nervous System in accordance to the Classification of

Central Nervous System by the World health organization, published in 2007

Design: It is a descriptive, transversal epidemiological study.

Place and subjects: 126 cases of Tumors in the Central Nervous System were

collected, as diagnosed in the Pathologic Anatomy Unit of the Hospital de

xv

Especialidades Eugenio Espejo in Quito, during period January 2003 to

December 2007.

Main measurements: Revision of fine plates in cases of tumors in the central

nervous system, conduction of immunohistochemistry studies to establish

prognosis.

Result: In 126 small plates studied, it was found that no ranking was

established in the diagnosis (23% were ranked), the ration woman: man was

1.2:1; 54.6% oftumors occurred in women. Age groups were the fourth and fifth

life decades, 75.39% of the cases were located on the supratentorial region,

and most neoplastic injuries (48.5%) occurred in neuroepithelial tumors,

followed by meningioma (35.7%); within neuroepithelial tumors, those with a

higher frequency: oligodendroglioma (n=21), with 34.4%, astrocytoma (n=20),

with 32.7% and the multiform glioblastoma multiform with 18% (n=11).

Conclusions: Epidemiologic characteristics of neoplasias in the central

nervous system are similar to those reported worldwide. Histopathologic

characteristics and for ranking such neoplasias, in accordance to the World

Health Organization published in 2007, should be supported on molecular

studies such as immunohistochemistry and others in accordance to WHO

recommendations, in order to establish prognostic and predictive criteria to help

the oncologist implement adequate and timely treatments.

KEYWORDS

Classification, epidemiology, gradation, prognostic criteria, immune-

histochemistry

1

CAPÍTULO I

INTRODUCCIÓN

El empleo de clasificaciones en patología tumoral es una exigencia debido a

la necesidad de proporcionar una información fiable acerca de la conducta

evolutiva de cada neoplasia de acuerdo a su localización y tipo histológico,

pues tasas de incidencia y sobrevida difieren dependiendo del tipo

histológico del tumor (Fritz, et al. 2003; Zapata 2005; Escalona 2006;

WHO/CIE-10 2010), y los tumores del Sistema Nervioso Central comprenden

un grupo diverso de lesiones neoplásicas, que ocurren virtualmente en

cualquier sitio (Burguer, Sheithauer&Vogel 1991; Goodwin & Laterra, 2010),

estas pueden tratarse de tumores primarios con diversos grados de

malignidad, lesiones proliferantes derivadas de constituyentes normales de la

evolución ontogénica o constituir lesiones secundarias.

Un sistema que pueda agrupar toda esta complejidad, está siempre sujeto a

controversia, más aún cuando la evolución tecnológica que incluye el análisis

de lesiones moleculares, genéticas y sus varias técnicas de identificación,

hace que tales sistemas no constituyan una ciencia exacta, apareciendo

cada vez lesiones neoplásicas que debe ir sumándose a las nuevas

clasificaciones, desapareciendo o incluyéndose en nuevas entidades

(Adamo, Dickie&Ruhl, 2014), con comportamientos biológicos diferentes en

cada grupo etario, aun siendo morfológicamente similares

(Burguer&Scheithauer 1994; Kleihues et al., 2002).

Este es el caso de los tumores del Sistema Nervioso Central, cuyas

clasificaciones han sido constantemente modificadas; la descripción de la

neuroglia realizada por Virchow en 1848, puede ser considerada como el

punto de partida para el entendimiento de la complejidad de los tumores

2

primarios del sistema nervioso central (Virchow 1955; Martín-Villalba, Fuat&

von Deimling 2008; Cure, Aristizabal, Aristizabal G, Roa & Alvarado. 2011),

estos estudios se vieron apoyados con Bennett y Gogdle por sus trabajos de

autopsia y reportes de gliomas hallados en ellas, quienes además, informan

por primera vez la operación de un glioma en 1884 (Bennett &Gogdle 1884;

de León & Mayoral, 2011) y luego, con el advenimiento de nuevas técnicas

diagnósticas en imagen, como son la tomografía axial computarizada y la

resonancia magnética, y con el apoyo de la anestesiología, se hizo posible

realizar estudios de tumores encefálicos provenientes de pacientes vivos y

compararlos con la histología normal del tejido nervioso.

La comparación estrecha entre el tejido nervioso normal y el neoplásico, fue

bien lograda por Percival Bailey y Harvey Cushing, quienes en 1928

introducen los conceptos básicos de clasificación utilizados hasta el día de

hoy; realizando una clasificación con enfoque histogénico, así, tumores

parecidos a astrocitos fueron encasillados como astrocitomas, aquellos

parecidos a células ependimarias, se denominaron ependimomas (Bailey &

Cushing 1928), sin embargo, quedaron en el aire y sujetas a confusión,

lesiones mal diferenciadas, que continuaron considerándose inclasificables

(Rubinstein, 1970; McLendon, Rosenblum& Bigner, 2006; Cure et al. 2011).

A partir de esta clasificación, varios investigadores propusieron otros

sistemas de clasificación, ninguno de los cuales fue ampliamente aceptado,

hasta que en 1949, Kernohan y Ringertz en 1950, introdujeron sistemas

clasificatorios para los gliomas, enfocados en criterios citológicos de cuatro

grados en orden ascendente de acuerdo a la malignidad (Kernohan 1949;

Ringertz 1950; Kleihues&Cavenee 2000; Kleihues et al., 2002), sin embargo,

no consideraban de manera particular algunas variantes neoplásicas, cuyo

comportamiento biológico era diferente (Cruz, Morales, Cruz M,& Sotelo,

2008).

Las clasificaciones propuestas, se fueron progresivamente agrupando,

tomando lo mejor de cada una y publicándose luego de arduas sesiones de

3

consenso, es así, que nace en 1979 la primera clasificación de Tumores del

Sistema Nervioso Central publicada por la Organización Mundial de la Salud,

con el apoyo de Zülch (Zülch 1980; Martín-Villalba, Fuat& von Deimling,

2008), la misma que fuera acompañada en 1988 por la gradación de los

astrocitomas, y que se simplificó en cuatro variables a analizar para aplicar el

grado de malignidad de las lesiones neoplásicas astrocitarias, basada en la

presencia de los siguientes cambios morfológicos: atipia nuclear, mitosis,

proliferación endotelial, necrosis, partiendo del grado I en ausencia de las

mismas, hasta llegar al grado IV con la presencia de tres o cuatro

criterios.(Daumas-Duport, Sheithauer, O´Fallon& Kelly, 1988; Daumas-

Duport, Beuvon, Varlet& Fallet-Bianco, 2000).

Posteriormente, se publica por la Organización Mundial de La Salud (OMS),

el consenso de Clasificación de los Tumores del Sistema Nervioso Central

realizado en Francia en 1999 en la que se eliminó de la lista de lesiones

tumorales al sarcoma monstruocelular, el mismo que por inmunofenotipo

demostró origen astrocitario, a la vez que se añadieron a la clasificación,

como nuevas entidades al xantoastrocitomapleomórfico, el ganglioglioma

desmoplásico infantil, se incluye el término Tumor Neuroectodérnico Primitivo

para tumores embrionarios, con la recomendación de usarlo de manera

selectiva, y se incorporan subtipos morfológicos de ependimomas y

meningiomas (Kleihues&Webster C, 2000; Kleihues et al., 2002).

En el año 2007, la OMS realizó una nueva revisión de la clasificación de los

Tumores del Sistema Nervioso Central introduciendo algunas entidades

nuevas que encasillan neoplasias anteriormente denominadas

“inclasificables” (Louis, Ohgaki, Wiestler&, Cavenee 2007), lo que obliga a

revisar los diagnósticos establecidos con anterioridad y procurar identificar

estas nuevas entidades.

4

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

Dado que, una de las omisiones más frecuentes en el diagnóstico neuro-

oncológico es el establecimiento del grado histopatológico de las neoplasias,

se propone una revisión de laminillas de casos diagnosticados entre el 2003

y el 2007 para establecer la gradación de dichos tumores, esto es

indispensable pues la última clasificación de tumores de sistema nervioso

central, ha incluidounsistema de gradación quees una escala demalignidad

aplicada a una amplia variedad deneoplasiasen lugar de unestricto sistema

declasificación histológica, el mismo que es un medio de predecir el

comportamiento biológico del tumor y del cual depende la terapéutica,

especialmente a la hora de decidir el uso de radioterapia adyuvante y

esquemas específicos de quimioterapia. (Louis, et al. 2007)

DELIMITACION DEL PROBLEMA

Esta investigación pretende reclasificar y gradar los Tumores primarios del

Sistema Nervioso Central y establecer las características epidemiológicas de

edad, sexo y localización anatómica de las neoplasias del sistema nervioso

diagnosticadas y almacenadas en la Unidad de Anatomía Patológica del

Hospital de Especialidades Eugenio Espejo en el período comprendido entre

enero del 2003 y diciembre del 2007.

FORMULACIÓN DEL PROBLEMA

¿Cuáles son las características histopatológicas y de gradación biológica de

los tumores del Sistema Nervioso Central en el Hospital Eugenio Espejo de

Quito de acuerdo a la nueva Clasificación del 2007 de la Organización

Mundial de la Salud para este tipo de neoplasias?

5

CAPÍTULO II

MARCO TEÓRICO

EPIDEMIOLOGÍA

Se ha descrito en varios países un aumento de la mortalidad y de la

incidencia por tumores de encéfalo, en particular en ancianos, esto se debe

en parte a las mejoras en la detección de estos tumores con las técnicas de

imagen, tales como tomografía axial computarizada y resonancia magnética

(Goyenechea, 2001; Villarejo & Martínez Lage, 2008)

Los tumores cerebrales primitivos tienen en incidencia que varía entre 2-19

por 100.000 habitantes por año, esta diferencia tan amplia pudiera

relacionarse con el estado de desarrollo de cada país y los criterios de

selección, pero en la mayoría de los reportes las cifras oscilan entre 2 y 6 por

1000.000 habitantes (Goyenechea, 2001). A nivel mundial, se ha reportado

que estos tumores representan el 2.5% de las muertes por cáncer,

constituyendo la tercera causa de fallecimiento comprendidas entre los 15 y

34 años de edad y 20% de todos los cánceres de edad pediátrica, siendo la

segunda causa de muerte en el menor de 15 años (Cabanes, Pérez,

Aragonés, Poler& López. 2009).

De acuerdo al proyecto GLOBOCAN1 de la Agencia Internacional para la

Investigación del Cáncer (IARC) de la Organización Mundial de la Salud

(OMS), cuyo objetivo es proveer estimaciones de incidencia, prevalencia y

mortalidad por cáncer, para el año 2012, se estimó que se diagnosticaron

256.213 casos nuevos de tumores cerebrales, con tasas más altas en 1GLOBOCAN 2012 project, Disponible en: http://globocan.iarc.fr/Default.aspx.

http://globocan.iarc.fr/Default.aspx

6

mayores de 55 años; entre los países con mayor número de casos

diagnosticados como tumor del sistema nervioso central, se encuentran

Armenia, Albani, Serbia y Suecia (Ferlay et al 2012).

Durante el año 2012, según Ferlay et al., las neoplasias del sistema nervioso

central ocuparon el puesto número trece, con 139.608 casos en los varones,

representando una tasa estandarizada de 3.9 casos por 100.000 habitantes;

la tasa de mortalidad en varones por tumor cerebral fue de 3 por 100.000

habitantes, con 106.379 defunciones. Para el sexo femenino, se encontró

116.605 casos nuevos, alcanzando una incidencia estandarizada de 3 por

100.000 habitantes y una tasa de mortalidad de 2.1 por 100.000 habitantes,

ocupando el puesto número 15 de entre los tumores más frecuentes en este

género (Ferlay et al 2012, 2014).

En Estados Unidos de Norteamérica, la incidencia estandarizada para la

edad en varones, para tumores del sistema nervioso central, en el año 2012

fue de 6.1 por 100.000 habitantes y la de mortalidad 4 por 100.000

habitantes, ocupando el puesto número trece entre los tumores más

frecuentes; en mujeres, en el puesto número catorce, la tasa estandarizada

de incidencia y mortalidad para el mismo año fue de 4.6 y 2.6 por 100.000

habitantes. (Bray et al 2013, Ostrom et al. 2014)

En América Latina, las tasas de incidencia y mortalidad son más elevadas,

en varones que en mujeres; la tasa de incidencia en el sexo masculino es 5.5

por 100.000 habitantes y la de mortalidad es de 3.8 por 100.000 habitantes,

mientras que en el sexo femenino, la incidencia fue de 4.2 por 100.000

habitantes y la de mortalidad de 2.7 por 100.000 habitantes. (Ferlay et al

2012).

Los países que de acuerdo a GLOBOCAN presentaron mayor incidencia en

orden descendente, de lesiones tumorales cerebrales en América Latina para

el año 2012 son: Brasil, Barbados, Canadá, Cuba, Perú y Estados Unidos,

con tasas de incidencia que oscilan entre 6.7 y 5.8 por 100.000 habitantes

para varones y 5.7 y 4.6 por 100.000 habitantes para mujeres.

7

En Ecuador, el único registro estadístico de neoplasias en general, se basa

en el libro “Epidemiología del Cáncer en Quito y otras Regiones del Ecuador”

del Registro Nacional de Tumores (RNT); en la publicación del año 2009, los

tumores del Sistema Nervioso Central (SNC), se separan con la codificación

CIE-10-O C70 para meninges y C71 para encéfalo. En relación a encéfalo,

se ha identificado una escalada en cuanto a su posición relativa dentro de los

veinte y cinco tumores malignos más frecuentes en hombres, ocupando para

el período 1986 – 1990 el puesto 17 con 43 casos reportados, alcanzando el

puesto número 10, con 142 casos reportados en el período 2001- 2005,

manteniendo la posición relativa en el décimo puesto, pero, con aumento de

casos a 170, lo que representó una tasa estandarizada de 47 por 100.000

varones. En mujeres, en los mismos períodos de tiempo, los tumores el SNC,

han avanzado del puesto 19 al 15, con 121 casos reportados en el período

2001- 2005, escalando al puesto número 13 en el período 2006 -2010, con

146 nuevos casos, y una tasa estandarizada de 3,7 por 100.000 mujeres.

(Cueva, Yépez, 2009, 2014)

En cuanto a la edad, los tumores del SNC, muestran diversos picos de

prevalencia; de acuerdo al Registro Nacional de Tumores, en el período 2006

– 2010, se encontraron las mayores tasas de incidencia en las mujeres, entre

los 5-9 años con 3,6 por 100.000 habitantes, que asciende a 4,7 por 100.000

habitantes en el período entre 40-44 años y alcanza 9,6 por 100.000 mujeres

de entre 65 – 69 anos. En varones, para menores de 20 años, la tasa más

alta se encuentra en el grupo de 5 a 9 años, con una incidencia de 2,7 por

100.000 habitantes, aumenta progresivamente hasta alcanzar 4,4 por

100.000 habitantes entre los 25 -29 años y, sobre los 70 años, la incidencia

alcanza 18,2 casos por 100. 000 habitantes. (Cueva, Yépez 2014).

En el Distrito Metropolitano de Quito, de acuerdo al reporte del Registro

Nacional de Tumores, del total de tumores del SNC diagnosticados en las

diversas unidades operativas del sistema público y complementario de salud,

la mayor cantidad de neoplasias reportadas se estudiaron en el Hospital de

8

Especialidades Eugenio Espejo alcanzando el 17.8%, seguidos por el

Hospital Carlos Andrade Marín con el 13,6%, Hospital de niños Baca Ortiz

con 12,7%, y en SOLCA Quito con 10,2% de diagnósticos. (Cueva, Yépez

2009).

Las proyecciones de GLOBOCAN, han sido similares a las descritas por el

Registro Nacional de Tumores; para el año 2012, los tumores del sistema

nervioso central alcanzaron el octavo lugar entre las neoplasias más

frecuentes en hombres, con una tasa de incidencia estandarizada para la

edad de 4.7 por 100.000 habitantes y una mortalidad de 3.6 por 100.000

habitantes. En mujeres, la tasa de incidencia estandarizada fue de 4.2 por

100.000 habitantes y una mortalidad de 3.1 por 100.000 habitantes (Ferlay et

al 2012).

REVISIÓN HISTÓRICA DE LA NEUROPATOLOGÍA ONCOLÓGICA

El conocimiento morfológico de los tumores del SNC se deben

principalmente a tres escuelas: norteamericana, alemana y española (Louis

et al., 2007; Sherise&Maciej 2005).

La Escuela Americana inicia su contribución con Bailey y Cushing

quienespublican el texto“A Classification of theTumors of the Glioma Groupon

a HistogeneticBasiswith a CorrelatedStudy of Prognosis” en 1926 (Bailey &

Cushing, 1928), dando inicio a la neurooncología; en dicho texto, designan a

los tumores cerebrales con el término gliomas y realizan la primera

clasificación de estos tumores, agrupándolos en catorce tipos basándose en

el tipo y “edad” histológica de la célula, correlacionando” por ejemplo, al

llamado espongioblasto con el “espongioblastoma” o al astrocito con el

“astrocitoma”; esta pues constituyo una clasificación con base histogénica,

atribuyendo a determinado tipo de tumor, una fase del desarrollo

embriológico, no obstante, existieron una serie de lesiones no clasificadas,

9

que dificultaron la aplicación de tal clasificación (Escalona-Zapata, 1996;

Cure, et al. 2011).

Una de las características especiales de la Escuela Americana constituye el

mantenimiento de una correlación anatomo- clínica, por ello sus criterios son

inamovibles por dos décadas, luego de lo cual James W. Kernohan afirma

que los gliomas derivan de la transformación de células adultas y que

pueden clasificarse según su malignidad, propone una estratificación tumoral

más simple, mejorando y sub-clasificando las lesiones dependiendo de las

alteraciones histológicas halladas (Kernohan, 1949; Cure, et al. 2011);

propugna además la anulación del glioblastoma como entidad independiente,

para constituirla en una forma de máxima malignidad de los astrocitomas.

Luego de Kernohan la Escuela Americana concluye con su ciclo productivo

de tan profunda influencia en el medio científico. (Zapata, 2005; Escalona-

Zapata, 1996)

La Escuela Alemana inicia su influencia entre 1937 y 1942 con J.H. Scherer,

quien promulga la des-diferenciación o anaplasia como base de la

malignidad progresiva de los astrocitomas y describe el glioblastoma

secundario, tomando como base el punto de vista del comportamiento

biológico de la lesión, concepto que se maneja hasta la actualidad (Sherer

1940), además, describe las llamadas estructuras secundarias y terciarias de

las lesiones neoplásicas neuroepiteliales, que finalmente determinaron el

encasillamiento de variedades morfológicas de una misma lesión y no un

distinto tipo histológico tumoral. (Buckner et al., 2007; Bucher, Chatel,

Darcel&Theauz, 1999) no obstante, la figura más importante de la influencia

alemana en la neuropatología oncológica fue Klaus JoachimZülch, que en

1950 introduce la separación entre los astrocitomas del cerebro y cerebelo,

elabora una clasificación actualizada de los tumores del SNC, publicada en

1956, aceptada en toda Europa y adoptada por la OMS en 1979 (Zülch,

1980).

10

Las sucesivas publicaciones destacan el profundo análisis de la patología

general de los gliomas y la acertada correlación anatomo-clínica, iniciándose

con la colaboración de Kautzky el primer paso hacia la correlación con la

neuro-radiología (Kautzky, 1976; Jacob 2012). Kulch en la misma época,

describió las formas polimorfas de oligodendrogliomas separándolas del

glioblastoma multiforme y el sarcoma monstruo celular. (Ferguson 2008;

Jacob 2012;).

En 1932, la Escuela Española inicia su aporte Pío del Río Hortega, histólogo,

descubridor de la técnica histoquímica a base de plata, con la cual podían

observarse mejor las células de la glia(Río-Hortega, 1933, 1942), aporte que

fue el sustento sobre el cual varios neuropatólogos iniciaran sus trabajos de

investigación.

Entre los más destacados investigadores de la neuropatología con influencia

de los aportes de Río Hortega, destaca la figura de DorothyRusell, quien

describe la microgliomatosis (Russell, Marshall, & Smith, 1948), y

posteriormente, publica su trabajo: “Pathology of tumour of

thenervoussystem” que constituye una de las mayores fuentes de

conocimiento acerca a de las neoplasias del Sistema Nervioso Central,

(Russell, Rubinstein &Lumsden, 1959), pero además permitió el ingreso a la

neurooncología a la figura belga Lucien J. Rubinstein quien publica el

fascículo de tumores del SNC de la segunda serie de Instituto de las Fuerzas

Armadas Americanas de Patología (A.F.I.P de sus siglas en inglés) (Russell

& Rubinstein, 1977) y reedita ampliando el texto de Russell hasta la última

edición en 1989. (Escalona-Zapata, 1996)

Los conceptos de Russell se mantuvieron en el tiempo, sin embargo, dado el

advenimiento de diversos intentos por clasificar a las lesiones neoplásicas

del sistema nervioso, en 1979, con la colaboración de K.J. Zülch, la OMS

publica: “Tipos Histológicos de Tumores del Sistema Nervioso Central” en el

que el sistema de gradación propuesto, a diferencia del utilizado en el resto

de tumores de otras localizaciones anatómicas y de diferente estirpe

11

histológica, pretendía correlacionar el comportamiento biológico con el

pronóstico clínico (Zülch, 1980). De ahí en adelante, se intentaron

progresivamente encasillar a todos los tipos histológicos tumorales del SNC

en este sistema de gradación, sin mucho éxito para algunos tumores, hasta

que en el año 2007, con estudios de perfiles génicos y con la utilización de

inmunomarcación para índices de proliferación celular, tales como el MIB-1 o

Ki67, se publica la última clasificación para tumores del Sistema Nervioso

Central (Varas, Robaina, Macías, 2004).

En el Ecuador, pocos han sido los aportes a la neurooncología; no obstante,

vale la pena mencionar la presencia del Dr. Enrique Hermida Bustos2, quien

realizó sus estudios en Neuropatología en México; fue médico del Hospital

Carlos Andrade Marín, y durante sus años de servicio, realiza docencia,

inculcando a los jóvenes la inclinación por la neuropatología; en este lapso

escribe para el Hospital, el “Manual de Procedimiento en Anatomía

Patológica”, en el que hace una descripción detallada de la realización de

autopsias, manejo de piezas quirúrgicas y el protocolo de extracción,

descripción y cortes de encéfalo.

Debemos mencionar también, el gran esfuerzo e iniciativa de la Dra. Mónica

Pérez Vega3, Líder del Servicio Integral de Anatomía Patológica y Medicina

de Laboratorio del Hospital Eugenio Espejo, quien logró el primer nexo del

Servicio que dirige con el Instituto Universitario de Patología de la

2 Dr. Enrique Hermida Bustos. Doctor en Medicina y Cirugía, Especialista en Patología,

Experto en Neuropatología, Profesor de Patología de la Pontificia Universidad Católica del

Ecuador, Profesor de Neuropatología del Postgrado de Anatomía Patológica Universidad

Central del Ecuador. Médico Patólogo (j) del Hospital Carlos Andrade Marín. Médico

Patólogo Hospital Metropolitano de Quito. Miembro de la Sociedad Ecuatoriana de

Patología.

3 Dra. Mónica Pérez Vega. Doctora en Medicina y Cirugía, Especialista en Anatomía

Patológica y Laboratorio Clínico, Profesora de Histología Normal Universidad Central del

Ecuador, Profesora de Histología Normal y Uropatología Postgrado de Anatomía Patológica

Universidad Central del Ecuador, Coordinadora del Postgrado de Anatomía Patológica

universidad central del Ecuador, Médica Patóloga Líder del Servicio Integral de Anatomía

Patológica y Medicina de Laboratorio, Médica Patóloga Hospital de los Valles Quito, Médica

Patóloga, Directora del Instituto de Patología y Medicina de Laboratorio IPathLab.

12

Universidad de Berna-Suiza; a través de su tesonero trabajo, y como

Presidenta del Comité Organizador del “I Curso Internacional y I Taller

Internacional de Neuropatología”, realizado del 16 al 19 de julio del 2008 en

el Hospital Eugenio Espejo, logró, que el renombrado Neuropatólogo, Dr.

IstvanVajtai, dictara entro otras, sus conferencias sobre tumores del Sistema

Nervioso Central, las nuevas entidades y variantes histológicas incluidas en

la clasificaciónde la OMS, lo cual permitió el abordaje diagnóstico

microscópico de estas neoplasias, así como el Taller de cortes de cerebro,

en el que participaron neurólogos, patólogos, neurocirujanos y estudiantes de

la especialidad, complementando el conocimiento macroscópico e integrando

la clínica, imagenología, cirugía, anatomía y microscopía.

CLASIFICACIONES DE TUMORES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

El empleo de clasificaciones en patología tumoral es indispensable debido a

la necesidad de encasillar a la patología tumoral de cada paciente dentro de

un orden lógico y, al mismo tiempo proporcionar una información confiable

acerca de la conducta evolutiva de las neoplasias, por ello, las clasificaciones

deben poseer una vertiente conceptual que permita explicar el desarrollo de

cada neoplasia y un aspecto aplicativo que sirva para la identificación de la

terapéutica y emisión de criterios pronósticos y/o predictivos (Escalona-

Zapata, 1996;Zaidat& Lerner, 2003;Idoate, 2005; Ferguson, Maciej&Lesniak,

2008).

En el caso de las clasificaciones de los tumores del SNC, la compleja

estructura de este, dificulta la elaboración de las mismas; estas

clasificaciones han ido incluyendo tres criterios clasificatorios: de base

histogénica, citológica y pronóstica (Fan, Kovi& Earle, 1977). A estas, se han

ido incorporando sistemas multifactoriales de estimación pronostica, las

13

ordenaciones topográficas y las clasificaciones de la OMS. (Idoate, 2005;

Gattuso,Reddy, David, Spitz, & Haber, 2009;Arana, 2011)

A. CLASIFICACIONES HISTOGÉNICAS

Destacan las propuestas por Bailey y Cushing, su esquema es relativamente

simple, considera las fases por las que pasan las células del Sistema

Nervioso hasta alcanzar su estado adulto, se establece una comparación

entre ellas y las que componen cada tumor, de este modo se establece un

orden vertical desde el tubo neural primitivo hasta las formas más maduras,

haciendo un recuerdo ontogénico de la morfología celular del tejido nervioso,

al aceptar como válido el principio de que la neoplasia maligna reproduce

una etapa del desarrollo embrionario del tejido normal (Miller, Lang&

Epstein, 1993; ABTA, 2012;Rocca, Delgado, Campos Rey de Castro, Franco,

Alayza& Bedoya, 2014).

En 1932 Roussy y Oberling aportaron muy poco a la anterior clasificación, sin

embargo, era más simple, destaca en ella la unificación de los tumores

ependimarios y coroideos, proponen el término neuroespongioma para los

meduloblastomas. El glioblastoma aparece como entidad aparte, pero no es

clara la división de los astrocitomas (Roussy&Oberling, 1932; Zapata, 2005).

B. CLASIFICACIONES CITOLÓGICAS

Estas clasificaciones establecen un orden tumoral con una disposición

arquitectural, de acuerdo a la célula de origen, con este criterio, el histólogo

Río Hortega entre 1932 y 1934 retoca en algunos aspectos las clasificación

de Bailey y Cushing, profundiza el estudio de los oligodendrogliomas,

propone de división de los glioblastomas en isomorfos y heteromorfos y

excluye al meduloblastomas(del Río-Hortega, 1933; Escalona-Zapata, 1996;

Zapata, 2005; ABTA, 2012). Además, varios investigadores, intentan

relacionar cada tumor con las respectivas células normales y con sus

14

estadios activos no tumorales (Rubinstein, 1972; Idoate, 2005;McLendon et

al., 2006) y se propone la aparición de formas tumorales intermedias, con lo

que explica la evolución progresiva de los tumores gliales hacia la

malignización, hasta que en 1965, Zülch resume en su clasificación, un

nuevo criterio, la localización topográfica de los tumores del SNC

(Zülch,1965); el aspecto pronóstico comienza entonces a aparecer y se

introducen tres grupos tumorales: benignos, semimalignos y malignos

(Idoate, 2005;Weidner, Cote, Suster& Weiss, 2009)

C. CLASIFICACIONES PRONÓSTICAS

Kernohan en América y Ringertz en Europa reflejan una nueva tendencia;

sus clasificaciones se basan en el concepto, de que cada tipo celular da

origen a un grupo específico de tumores y que a la vez, estos pueden

dividirse en grados progresivos de malignidad. El esquema de Kernohan fue

el más difundido, pues fue la base del primer Fascículo de Tumores del

Sistema Nervioso del Instituto de Patología de las Fuerzas Armadas de los

estados Unidos, (AFIP), (Kernohan, &Mabon, 1949; Ringertz, 1950;

Rubinstein, 1972; McLendon et al. 2006; Spitz, 2006; Martin‐Villalba et al.,

2008; Arana, 2011) con el que, los neurocirujanos disponían de un sistema

simplificado y eficaz para el pronóstico de los pacientes. En dicho esquema,

Kernohan se separa de la teoría histogénica, y enuncia un proceso de des-

diferenciación de las células maduras del sistema nervioso central, similar a

lo que sucede con las neoplasias de otras áreas anatómicas. (Rocca et al.

2014)

La clasificación de Kernohan sostiene que en el Sistema Nervioso Central

existen cuatro tipos esenciales de células, de las que derivan sus respectivas

neoplasias; estas son, astrocitos, oligodendrocitos, células nerviosas y

células ependimarias; las neoplasias derivadas de estas, reciben cuatro

grados de des-diferenciación, 1 y 2 para lesiones que él llamó relativamente

bien diferenciadas y 3 y 4 para aquellas menos diferenciadas. (Rocca et al.,

15

2014); Ringertz por otro lado, a diferencia de Kernohan, aplica la

denominación glioblastoma solo a tumores de grado IV; provee tres grados,

los de grado II son lesiones bien diferenciadas, las de grado III de

diferenciación intermedia y las de grado IV las poco diferenciadas (Cruz,

Morales, Cruz, & Sotelo, 2008).

En 1988, Daumas-Duport proponen un sistema más simple de cuatro

criterios: atipia celular, mitosis, proliferación vascular y necrosis

(Daumas‐Duport, Scheithauer, O'Fallon& Kelly, 1988;Iglesias, Rodríguez,

Pomares, Valenti & Dovale, 2006). De ahí en adelante, se han desarrollado

sistemas de evaluación de la malignidad utilizando parámetros histológicos y

biológicos, los criterios más fiables son la necrosis, la tasa mitótica y la

proliferación endotelial vascular, estos factores, pueden determinarse

también con los que se evalúa el índice de proliferación celular (Ki67) o la

densidad microvascular, así como estudios de susceptibilidad genética,

perfiles de expresión génica, entre otros, con el objeto de proveer criterios

pronósticos y predictivos, que permitan a los oncólogos tomar las mejores

alternativas y esquemas terapéuticos (Escalona-Zapata, 2005; Bucher, 2007;

ABTA, 2012).

D. CLASIFICACIÓN DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD

(OMS)

Entre 1979 y 1990 la OMS propuso dos clasificaciones consecutivas que

conllevan criterios histo-citológicos unidos a una evaluación pronostica de

los casos, pero, a pesar de los esfuerzos de la OMS, los conceptos neuro-

oncológicos de numerosos investigadores eran imprecisos y variables en lo

que se refiere a terminología, definición de las principales entidades y sobre

todo, el significado de los grados (Bigner, 1998; Escalona-Zapata, 2005;

Ferguson& Lesniak, 2005; Arana E, 2011).

16

Luego de la primera edición de: “Tipos histológicos de los tumores del

sistema nervioso central” de K.J. Zülch, publicado en 1979 por la OMS, el

llamado “WHO grading” fue frecuentemente confundido con el sistema de

“gradación histológica” propuesta en 1952 por Kernohan, para designar de

manera esquemática la des-diferenciación y malignización tumoral. No

obstante, la gradación de la OMS pretendía ser una escala de malignidad

que reflejaba el comportamiento biológico del tumor, y por ello, el pronóstico

clínico (Schiera et al., 2003; Brucher, 2008).

En 1993, la OMS estableció una escala de malignidad para los tumores del

sistema nervioso central así: atribuye a los tumores de evolución lenta el

grado I o el grado II (llamados de bajo grado), según sean o no circunscritos;

los tumores de grado I son circunscritos y tienen un mejor pronóstico que los

de grado II en los que sus límites mal definidos y su extensión difusa

complican la extirpación quirúrgica completa,mientras que aquellos de alto

grado se caracterizan por su rápido crecimiento, pueden encontrarse como

focos anaplásicos dentro de un tumor de bajo grado confiriéndole el grado III,

mientras que, en otras ocasiones, marcada anaplasia está presente en una

gran parte o en la totalidad del tumor, por tal razón, se catalogan de grado IV,

apoyados en estudios clínicos que revelaron que los tumores de grado III

evolucionan más lento que los tumores de grado IV (Fritz, Percy, Jack,

Shanmugaratnam, Sobin, Parkin& Whelan, 2003; Arana Fernández de Moya,

2010).

En efecto, en la clasificación de la OMS para tumores del Sistema Nerviosos

Central, los grados tienen esencialmente un significado pronóstico y deben

ser considerados como grados de malignidad y no como etapas de

malignización(Escourolle, 1978; Kumar, 2005; Arana Fernández de Moya,

2010).

La última clasificación de tumores del Sistema Nerviosos Central publicada

en el 2007, es el resultado del consenso logrado entre renombrados

neuropatólogos y genetistas, que junto a otros especialistas del área neuro-

17

oncológica, lograron en Heidelberg, en el Centro Alemán para la

Investigación del Cáncer, sintetizar los avances alcanzados en la materia y

en la cual, se añaden nuevas entidades y variedades descritas o

redefinidas(Infomed 2015), para las cuales se propone también, las

respectivas nuevas codificaciones para el Sistema Internacional de

Codificación de Enfermedades Oncológicas ICD-O de sus siglas en inglés

(Louis et al. 2007); en la clasificación se añaden las siguientes nuevas

entidades:

- Tumor glioneuronal papilar

- Tumor glioneuronal formador de rosetas del cuarto ventrículo

- Neurocitomaextraventricular

- Glioma angiocéntrico

- Papiloma atípico de plexos coroideos

- Tumor papilar de la región pineal

- Pituicitoma

- Oncocitomafusocelular de la adenohipófisis

Las variantes tumorales incluidas en la clasificación 2007 de la Organización

Mundial de la Salud son:

- Astrocitoma pilomixoide

- Meduloblastomaanaplásico

- Meduloblastoma con modularidad extensa

Las primeras páginas del fascículo publicado por la Organización Mundial de

la Salud en el año 2007 para la clasificación de tumores del Sistema

Nerviosos Central, resume las diferentes entidades oncológicas, puede

notarse en la Tabla No. 1, que la codificación de los tumores incluye luego

del número, una diagonal seguida de los números 0, 1, 2 o 3, los cuales

18

indican el comportamiento de la lesión de benigno a maligno en orden

ascendente, mas no el grado de diferenciación (Fritz, et al., 2003);

adicionalmente, las entidades cuyo código CIE-O tiene un asterisco, son

aquellas en las que la codificación es aún una propuesta y son susceptibles

de cambio.

EL TEJIDO TUMORAL EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Es de interés considerar los aspectos generales propios de los tumores del

SNC. El estudio de cualquier tipo de tumor se lleva a cabo en tres niveles:

Nivel citológico: estudia las células aisladas y sus características

generales, tradicionalmente utilizado en los estudios transoperatorios.

Nivel Histológico: analiza la asociación de las células tumorales entre

sí.

Nivel Organoide: evalúa los patrones de crecimiento propios de cada

neoplasia (Escalona-Zapata, 2005; Lester, 2006, 2010; Louis et al.,

2007; Gattuso et al., 2009)

El profesor Julio Escalona-Zapata (Escalona-Zapata, 1996, 2005), considera

que en el estudio histopatológico de los tumores del SNC, deben incluirse

varios elementos constitutivos o cercanos al tejido tumoral, dichos elementos

son capaces de modificar la biología y el comportamiento tumoral. Los

elementos mencionados son:

Estructuras primarias: constituyen los componentes propios del

tejido tumoral y corresponden a los tres niveles mencionados

anteriormente en la evaluación de cualquier tumor.

19

Estructuras secundarias: corresponden a la respuesta adaptativa de

tejido tumoral al ambiente en el que se desarrolla.

Estructuras terciarias: resultan de aquellos fenómenos ocasionales,

tales como hemorragia y necrosis, estas pueden responder a cambios

regresivos del tumor; como tal no tienen más importancia que las

precedentes, no obstante, revisten interés por cuanto su presencia

puede enmascarar el patrón morfológico principal de la lesión (Pardo

F, 1997).

(A) ESTRUCTURAS PRIMARIAS

Estas estructuras constituyen las características morfológicas propias

de una lesión tumoral, y dependen de la capacidad de la célula

tumoral para reproducir el fenotipo de su contraparte no tumoral. El

estudio de dichas

Tabla N° 1. Clasificación de Tumores del Sistema Nervioso Central OMS 2007

TUMORES NEUROEPITELIALES GRADOS CIE-O

TUMORES ASTROCITICOS I II III IV

Astrocitoma subependimario de células gigantes X 9384/1 Astrocitoma pilocítico X 9421/1 Astrocitoma pilomixoide X 9425/3* Astrocitoma difuso X 9400/3 Xantoastrocitomapleomórfico X 9424/3 Astrocitoma anaplásico X 9401/3 Glioblastoma X 9440/3 Glioblastoma de células gigantes X 9441/3 Gliosarcoma X 9442/3 TUMORES OLIGODENDROGLIALES I II III IV CIE-O Oligodendroglioma X 9450/3 Oligodendroglioma anaplásico X 9451/3 TUMORES OLIGOASTROCITICOS I II III IV CIE-O

Oligoastrocitoma X 9382/3 Oligoastrocitomaanaplásico X 9382/3 TUMORES EPENDIMARIOS I II III IV CIE-O Subependimoma X 9383/1 Ependimomamixopapilar X 9394/1

20

Ependimoma X 9391/3 Ependimomaanaplásico X 9392/3 TUMORES DE PLEXOS COROIDEOS I II III IV CIE-O Papiloma de plexos coroideos X 9390/0 Papiloma atípico de plexos coroideos X 9390/1* Carcinoma de plexos coroideos X 9390/3 OTROS TUMORES NEUROEPITELIALES I II III IV CIE-O Glioma angiocéntrico X 9431/1* Glioma cordoide del tercer ventrículo X 9444/1

TUMORES NEURONALES Y MIXTOS GLIALES – NEURONALES

I II III IV CIE-O

Gangliocitoma X 9492/0 Ganglioglioma X 9505/1 Gangliogliomaanaplásico X 9505/3 Astrocitoma y ganglioglioma infantil desmoplásico X 9412/1 Tumor neuroepitelialdisembrioplásico X 9413/0 Neurocitoma central X 9506/1 Neurocitomaextraventricular X 9506/1* Liponeurocitomacerebelar X 9506/1* Paraganglioma del cordón espinal X 8680/1 Tumor gliopapilar neuronal X 9509/1* Tumor glioneuronal formador de rosetas del IV ventrículo X 9509/1*

TUMORES PINEALES I II III IV CIE-O Pineocitoma X 9361/1 Tumor del parénquima pineal de diferenciación intermedia X X 9362/3 Pinealoblastoma X 9362/3 Tumor papilar de la región pineal X X 9395/3* TUMORES EMBRIONARIOS I II III IV CIE-O Meduloblastoma X 9470/3 Tumor neuroectodérmico primitivo del SNC X 9473/3 Tumor rabdoide/teratoide atípico X 9508/3

TUMORES DE NERVIOS CRANEALES Y PARAESPINALES I II III IV CIE-O

Schwannoma X 9560/0 Neurofibroma X 9540/0 Perineuroma X X X 9571/0 Tumor maligno de vaina nerviosa periférica X X X 9571/3 TUMORES MENINGEOS I II III IV CIE-O

Meningioma X 9530/0 Meningioma atípico X 9539/1 Meningioma maligno/anaplásico X 9530/3 Hemangiopericitoma X 9150/1 Hemangiopericitomaanaplásico X 9150/3 Hemangioblastoma X 9161/1 TUMORES DE LA REGION SELLAR I II III IV CIE-O Craniofaringioma X 9350/1 Tumor Granular de la neurohipófisis X 9582/0 Pituicitoma X 9431/1* Oncocitoma de células ahusadas de la adenohipófisis X 8291/0*

Fuente: Louis, Ohgaki, Wiestler, Cavenee, Burger, Jouvet, Scheithauer, Kleihues, 2007. WHO Classification of Tumours of the Central NervousSystem

estructuras, debe ser analizado dentro de los tres niveles arriba

mencionados, así:

Nivel citológico: el aspecto de los núcleos celulares tienen un valor

limitado en la identificación específica de los gliomas, aunque si aporta

al pronóstico; así, los tumores de menor agresividad poseen núcleos

muy cercanos a la normalidad, mientras que los tumores de mayor

21

grado presentan imágenes más anormales, lo que incluye: núcleos

dobles, lobulados o vesiculosos, hipercromasia, nucléolos prominentes

y eosinofílicos (Lester S, 2006, 2010).

La aparición de mitosis está en relación directa con la actividad

proliferativa del tumor y con su malignidad, por tanto, no posee

carácter de especificidad diagnóstica, pero sí un índice de malignidad;

para su detección, se pueden emplear estudios de

inmunohistoquímica que marcan índices de proliferación a través de

Ki-67 (Weiss S, 2002; Weiss, Goldblum, & Folpe, 2007).

Las características citoplasmáticas de las células tumorales, ofrecen

un criterio de identificación más seguro y para su identificación se

utilizan técnicas tales como histoquímica e inmunohistoquímica (Fuller,

1997; An, Ishida, Kimura, & Kondo, 2011).

Nivel histológico: a este nivel la disposición de las células se repite

con cierta constancia, caracterizando distintos tipos de tumores; existe

varios tipos de asociación celular, que pueden agruparse en:

crecimiento amorfo, estructuras circulares, papilas, estructuras

rítmicas fasciculadas y/o quistes entre otros (Rubinstein, 1972;

McLendon et al., 2006).

El crecimiento amorfo constituye una asociación celular tumoral sin

orden determinado, formando masas de crecimiento difuso, que puede

presentarse con una densidad celular variable. (Rubinstein, 1972;

McLendon et al., 2006;)

Las estructuras circulares (Escalona-Zapata, 1996; Weiss S, Goldblum

J, 2001) pueden dividirse en:

Estructuras tubulares provistas de luz; dentro de estas estructuras

llamadas también rosetas verdaderas, se incluyen exclusivamente

aquellas formaciones de morfología epitelial dispuestas radialmente

22

alrededor de una auténtica cavidad. Se incluyen dos tipos: neural y

ependimario ( Goldblum J, 2001; Weiss et al., 2007;Gattuso, Reddy,

David, Spitz, & Haber, 2009).

Ordenaciones radiales alrededor de estructuras no vasculares; pueden

ser alrededor de plexos de prolongaciones gliales o neurales o

rodeando áreas necróticas

Sistemas Gliovasculares; son estructuras en las que las células

tumorales se disponen en forma radiada alrededor de un vaso hacia el

cual emiten sus prolongaciones, dentro de este grupo constan

aquellos dispuestos sobre un vaso central con o sin espacio claro

perivascular o más bien rodean a un ovillo vascular; también pueden

ser símiles de sistemas gliovasculares formando pseudopapilas por

necrosis

Alrededor de estructuras preexistentes; ya sea alrededor de vasos,

fibras o a manera de satelitosis.

Las papilas presentes excepcionalmente, son excrecencias centradas

por tejido conjuntivo vascularizado y tapizadas por células neoplásicas

(Namiki, Hardman, 1997; Silverberg, DeLellis, & Frable, 1999; Zaidat &

Lerner, 2003).

En las estructuras rítmicas fasciculadas las células de los tumores del

sistema nervioso de morfología alargada se asocian lateralmente,

formando fascículos mejor o peor definidos. Los quistes son de

distintos tamaños y naturaleza, unos forman parte del propio tejido

tumoral, otros se desarrollan fuera de ellos, otros componen la propia

naturaleza del tumor (Escalona-Zapata, 1996).

Nivel organoide: este nivel depende de los previamente descritos y

en especial de las características de asociación celular, ya que la

mayor o menor densidad celular, cohesión y relación tumor huésped

23

van a facilitar cada una de las formas, por ejemplo: crecimiento

expansivo, crecimiento infiltrante y crecimiento difuso primario

(Rubinstein, 1972).

(B) ESTRUCTURAS SECUNDARIAS

Se tratan de aspectos microscópicos dependientes de la mezcla de

estructuras primarias con elementos preexistentes, así, como de las

consecuencias del crecimiento del tumor en el tejido cerebral parcialmente

conservado (Namiki, Hardman, 1997; Silverberg et al., 1999).

Dichas estructuras pueden dividirse en:

a) imágenes dependientes de estructuras preexistentes como

oligodendroglia, microglia y neuronas y,

b) imágenes dependientes del crecimiento infiltrante que constituyen

zonas con estructuras preexistentes sin destrucción total y que pueden

causar problemas diagnósticos (Escalona-Zapata, 1996)

(C) ESTRUCTURAS TERCIARIAS

Estas poseen escaso valor diagnóstico y pueden enmascarar las estructuras

primarias, los fenómenos más importantes en este grupo son las necrosis y

hemorragia, se incluyen también las calcificaciones.

- La necrosis traduce graves alteraciones circulatorias en los tumores y

está en relación con la patología vascular, su importancia radica en

que coinciden con grados de malignidad elevada.

- El mecanismo de desarrollo de las hemorragias depende de

alteraciones en el sistema vascular del tumor como son rotura de

24

vasos, anomalías estructurales, tumores vasculares y malformaciones

arteriovenosas.

- La calcificación se puede presentar en tres formas como calcosferitas

o depósitos esferulares de calcio en el intersticio tumoral, como

calcificaciones de la túnica media de los vasos o como cuerpos de

psammoma (Pardo, 1997).

CAPÍTULO III

JUSTIFICACIÓN DEL PROBLEMA, HIPÓTESIS Y OBJETIVOS

Dado que, como se describe en líneasanteriores, en las últimas tres décadas

se ha descrito a nivel mundial un aumento de la incidencia y de la mortalidad

25

por tumores de encéfalo, en particular en el adulto mayor (Tovar, Pollán-

Santamaría, López-Abenle, 1999; Ferlay et al 2012), y que, las publicaciones

oficiales respecto de las neoplasias del Sistema Nervioso Central, se han

limitado a reportar número de casos, sin aclarar el uso de las clasificaciones,

particularmente de la última, emitida en el año 2007 por la Organización

Mundial de la Salud, motiva a investigar la distribución anatómica, etaria y de

sexo de los tumores primarios del Sistema Nervioso Central, aplicando los

conceptos y criterios de la clasificación vigente para dichas neoplasias, por lo

cual, es necesario realizar estudios nacionales que nos ayuden a establecer

el grado de incremento en la frecuencia de estos tumores, así como las

características epidemiológicas de los mismos en nuestra población.

FUNDAMENTACIÓN LEGAL

Esta investigación se apega a la Nueva Constitución de la República del

Ecuador de conformidad con en el Título II, Capítulo segundo, de los

Derechos del buen vivir, Sección Séptima, Salud, Artículo 32, que dice:

32.- “La salud es un derecho que garantiza el Estado, cuya realización se

vincula al ejercicio de otros derechos entre ellos el derecho al agua, la

alimentación, la educación, la cultura física, el trabajo, la seguridad social, los

ambientes sanos y otros que sustentan el buen vivir.”….” La prestación de

los servicios de salud se regirá por los principios de equidad, universalidad,

solidaridad, interculturalidad, calidad, eficiencia, eficacia, precaución y

bioética, con enfoque de género y generacional.”

Además, en el Capítulo tercerodel mismo Título, Derechos de las personas y

grupos de atención prioritaria Sección séptima Personas con enfermedades

catastróficas Personas con enfermedades catastróficas, que dice:

Art. 50.-“El Estado garantizará a toda persona que sufra de enfermedades

catastróficas o de alta complejidad el derecho a la atención especializada y

26

gratuita en todos los niveles, de manera oportuna y preferente.” (Asamblea

Nacional del Ecuador; 2008).

Siendo el Cáncer una enfermedad catastrófica, se apega la presente

investigación a la Ley Orgánica Reformatoria a la Ley Orgánica de Salud,

Ley 67, para incluir el tratamiento de las Enfermedades Raras o Huérfanas y

Catastróficas, que en capítulo III-A, De las Enfermedades Catastróficas y

Raras o Huérfanas señala, en su artículo 1 y 2 literales a y b:

Artículo… (1).- “El Estado ecuatoriano reconocerá de interés nacional a las

enfermedades catastróficas y raras o huérfanas: y, a través del a autoridad

sanitaria nacional, implementará las acciones necesarias para la atención en

salud de las y los enfermos que las padezcan, con el fin de mejorar su

calidad y expectativa de vida…Las personas que sufran de estas

enfermedades serán consideradas en condiciones de doble vulnerabilidad.”

Artículo…(2).-“Son obligaciones de la autoridad sanitaria nacional: a) Emitir

protocolos para la atención de estas enfermedades, con la participación de

sociedades científicas, las mismas que establecerán directrices, criterios y

procedimientos diagnósticos y terapéuticos…. b) Promover, coordinar y

desarrollar, conjuntamente con organismos especializados nacionales e

internacionales, públicos y privados, investigaciones para el estudio de

enfermedades raras o huérfanas y catastrófica la con la finalidad de

favorecer diagnósticos y tratamientos tempranos en pro de mejor calidad y

expectativa de vida….” (Asamblea Nacional del Ecuador; 2012).

HIPÓTESIS

Las características histopatológicas, la gradación biológica de los tumores

del Sistema Nervioso Central diagnosticados en el Servicio de Anatomía

Patológica del Hospital de Especialidades Eugenio Espejo en el período

2003-2007 tienen variación en relación a la Clasificación de la Organización

27

Mundial de la Salud del 2007, especialmente en lo concerniente a las

características de comportamiento biológico dadas por la gradación.

OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN

OBJETIVO GENERAL

Determinar las características histopatológicas y de gradación de las

Neoplasias del Sistema Nervioso Central de acuerdo a la Clasificación de

Tumores del Sistema Nervioso Central de la Organización Mundial de la

Salud publicada en el año 2007, en pacientes con estudios de patología

quirúrgica confirmados en el Servicio de Anatomía Patológica del Hospital de

Especialidades Eugenio Espejo de la ciudad de Quito, durante el período

comprendido entre 2003-2007.

OBJETIVOS ESPECIFICOS

Describir la distribución anatómica más frecuente de los Tumores del

Sistema Nervioso Central.

Describir la distribución de las neoplasias del Sistema Nervioso

Central de acuerdo a la edad.

Describir la distribución de las neoplasias del Sistema Nervioso

Central de acuerdo al sexo.

Reclasificar los tumores de sistema nervioso central utilizando la

última clasificación de la Organización Mundial de la Salud del 2007.

Elaborar un protocolo de manejo histopatológico de las muestras de

tumores de Sistema Nervioso Central para el Laboratorio de Anatomía

Patológica del Hospital de Especialidades Eugenio Espejo de Quito.

28

CAPÍTULO IV

SUJETOS, MATERIALES Y MÉTODOS

DISEÑO Y VARIABLES

La presente investigación, en función de sus objetivos, optó por un diseño

descriptivo, transversal de intervalo con la finalidad de clasificar y gradar las

29

neoplasias del Sistema Nervioso Central de acuerdo a la emitida por la

Organización Mundial de la Salud en el año 2007 y actualmente vigente, así

como, relacionarlos con edad, sexo, localización topográfica. El diseño se

apoya en estrategias metodológicas cualitativas y cuantitativas, lo que

incluye una investigación documental bibliográfica de carácter, en el que se

establecieron las características histopatológicas de los tumores del Sistema

Nervioso Central diagnosticados en el Servicio de Anatomía Patológica del

Hospital Eugenio Espejo de la Ciudad de Quito, durante el período

comprendido entre enero del 2003 y diciembre del 2007; con el que se

pretende detectar los aspectos morfológicos que identifican a cada neoplasia

así como su grado biológico dado por celularidad, pleomorfismo, mitosis,

proliferación capilar, necrosis, etcétera, de los distintos tumores del Sistema

Nervioso Central de acuerdo a la Clasificación de la Organización Mundial de

la Salud vigente, publicada en el año 2007, y compararlos con la situación

epidemiológica mundial, para lo cual se revisaron las laminillas de tumores

del Sistema Nervioso Central diagnosticados durante el período señalado, en

el que se establecieron diagnósticos y grados biológicos de acuerdo a los

parámetros establecidos por la Organización Mundial de la Salud para este

tipo de tumores, además, se identificaron también perfiles epidemiológicos

edad, sexo y localización topográfica.

Las variables se agruparon en una matriz (Gráfico No. 1), de acuerdo a la

relación con el problema de estudio y se realizó la operacionalización (Tabla

No. 2, 3 y 4) de las mismas para facilitar el análisis de resultados. La matriz

de operacionalización de variables incluyó, definición, indicador, escala y

dimensión; se identificaron variables independientes, dependientes e

intervinientes.

Las variables independientes fueron:

1.- Clasificación de la Organización Mundial de la Salud para los tumores del

Sistema Nervioso Central publicada en el año 2007.

30

2.- Localización anatómica

Las variables dependientes fueron:

1.- Grado Biológico de la Clasificación de la Organización Mundial de la

Salud para los tumores del Sistema Nervioso Central publicada en el año

2007.

2.- Expresión de marcadores de inmunohistoquímica en células tumorales.

Las variables intervinientes fueron:

1.- Edad

2.- Sexo

Clasificación de Tumores del sistema Nervioso Central, publicado por la Organización Mundial de la Salud en el año 2007

Cuadro No. 1. MATRIZ DE VARIABLES

OPERACIONALIZACIÓN DE VARIABLES

Tabla No. 2. Variables Independientes

VARIABLE DEFINICIÓN INDICADOR ESCALA DIMENSIÓN

Variables Independientes

1. ClasificaciónTumores SNC-OMS 2007*

2. Localizaciónanatómica

Variables Dependientes

Variables Intervinientes

1. GradoBiológico 2. Expresión de

marcadores de inmunohistoquímica

1. Edad 2. Sexo

31

Clasificación de los tumores del SNC de la OMS del año 2007

Estirpe de la que se origina la lesión neoplásica Escourolle, 1978; Dorlans, 1997; Louis et al., 2007)

Tipos histológicos

A. Tumores neuroepiteliales

Astrocitomas Oligodendrogliomas Oligoastrocitomas Ependimomas Tumores de plexos coroideos Otros tumores neuroepiteliales Tumores neuronales y neurogliales mixtos Tumores de la región pineal Tumores embrionarios

B. Tumores de nervios craneales y espinales

Schwannoma Neurofibroma Tumor maligno de vaina nerviosa periférica

C. Tumores de meninges

Tumores de células meningoteliales. Tumores mesenquimales Lesiones melanocíticas primarias Otras neoplasias relacionadas a las meninges

D. Linfomas y neoplasias hematopoyéticas

E. Tumores de células germinales

F. Tumores de la región Sellar

Cualitativa

Localización anatómica

Sitio anatómico del encéfalo y del raquis donde se origina la neoplasia (Dorland, 1997)

A. Intracraneal

B. Raquídea

Supratentorial. Infratentorial Región pineal. Región Sellar Intradural / Extradural

Cualitativa

Tabla No. 3. Variables Dependientes


32

Tabla No. 4 Variable Intervinientes


Grado Biológico

Comportamiento biológico. (Escourolle, 1978; Louis et al., 2007)

Grado determinado por la clasificación de tumores del SNC de la OMS del año 2007

I II III IV

Cuantitativa

Expresión de marcadores de Inmunohistoquímica

Estudio basado en la formación de complejos antígeno anticuerpo. (Vajtai, 2008)

Inmuno-reactividad para: PGFA, S-100, Vimentina, sinaptofisina, bcl-2, CD20, CD45T Progesterona, Ki-67, p53 EGFR

Positivo Negativo Positivo (Aplicación Test de Allred): se considerara positivo si sumatoria de proporción de células teñidas más la intensidad de tinción es igual o mayor a 3 Negativo: Menor a 3 Porcentaje de Inmuno-reactividad nuclear en células neoplásicas: Negativo Positivo: Menor o Igual a 1% 1 al 4% 5 al 9% 10 – 20% 21-30% 31-40% 41-50% Mayor al 50% Inmuno-reactividad de membrana Negativo 1+ tinción casi imperceptible de membrana 2+ tinción leve a moderada de membrana 3+ tinción fuerte de membrana

Cualitativa Cuantitativa Cualitativa

33

Edad Tiempo que ha vivido una persona. (Dorland, 1997)

Años

0 – 9 años 10 -19 años 20 – 29 años 30-39 años 40-49 años 50 -59 años 60 – 69 años Mayor a 70 años

Cuantitativa

Sexo

Conjunto de seres que tienen uno o varios caracteres comunes. (Dorland, 1997)

Masculino Femenino

SI NO Cualitativa

UNIVERSO, POBLACIÓN Y MUESTRA

En esta investigación se aplicó un muestreo por criterio, en el que las

investigadoras seleccionaron los casos de Tumores de Sistema Nervioso

Central diagnosticados en el Hospital de Especialidades Eugenio Espejo

durante el período comprendido entre enero de 2003 y diciembre de 2007 del

total de casos Histopatológicos diagnosticados en la Institución durante el

período señalado.

La Unidad de análisis corresponde a todas las laminillas histológicas de las

piezas neuroquirúrgicas recibidas, codificadas, procesadas, analizadas y

diagnosticadas de Tumor Primario del Sistema Nervioso Central en el

Servicio de Anatomía Patológica de Hospital de Especialidades Eugenio

Espejo, con cualquier tipo histológico, cualquier grado biológico, por edad,

sexo y localización topográfica, en el período comprendido entre enero del

2003 y diciembre del 2007.

Los criterios de inclusión, fueron archivos de informes de estudios anatomo-

patológicos que contengan:

34

Diagnóstico confirmado de Tumor Primario del Sistema Nervioso

Central en el Servicio de Anatomía Patológica del HEE

Cualquier tipo histológico de Tumor Primario del Sistema Nervioso

Central

Cualquier grado biológico de Tumor del Sistema Nervioso Central

Cualquier edad.

Cualquier sexo.

Los criterios de exclusión, fueron

- Diagnósticos diferentes de Tumor Primario del Sistema Nervioso

Central, metástasis.

- Diagnósticos de pacientes que no se realizaron en el Servicio de

Anatomía Patológica del Hospital Eugenio Espejo y,

- Laminillas histológicas y bloques de parafina deteriorados.

TÉCNICAS E INSTRUMENTOS DE RECOLECCIÓN DE DATOS

Se procedió a seleccionar los casos diagnosticados como tumor del Sistema

Nervioso Central almacenados en el sistema informático del Servicio de

Patología del Hospital Eugenio Espejo, y la información recopilada se

consignó en una matriz de recolección de datos utilizando hoja de cálculo

Microsoft Excel versión 97 – 2003 (Tabla No. 5), donde se consignaron datos

sobres los Tumores de Sistema Nervioso Central diagnosticados en el

Hospital de Especialidades Eugenio Espejo durante el período comprendido

entre enero de 2003 y diciembre de 2007, en la que se incluyeron 11

ítemsiniciales, estos son: edad, género, ubicación anatómica, diagnóstico

histopatológico y grado biológico.

35

Tabla N° 5. Matriz de recolección de datos

NÚMERO DE

ESTUDIO SE

XO

ED

AD

LOCALIZACIÓN LA

DO

DIAGNÓSTICO GRADO

I II III IV NO

En el caso de existir más de un estudio histopatológico del mismo individuo

en relación con su enfermedad, se consignó todos los casos en un solo

apartado.

Una vez ingresados los datos en la hoja de cálculo, se buscaron en los

archivos las placas histológicas y los bloques de parafina correspondientes a

los casos seleccionados, es entonces, que se realizó el análisis microscópico

de cada uno de ellos, buscando identificar el tipo histológico al que

corresponden, cada una de las lesiones neoplásicas, esto es: tumores

neuroepiteliales, tumores de nervios craneales y espinales, tumores

meníngeos, linfomas y neoplasias hematopoyéticas, tumores de células

germinales, tumores de región sellar, para clasificarlos utilizando los criterios

diagnósticos y de gradación biológica de acuerdo a la clasificación de la

OMS emitida en el año 2007, para lo cual, en los casos que así lo

requirieron, se realizaron y registraron estudios por inmunohistoquímica

como proteína glial fibrilar ácida GFPA, Vimentina, Ki-67, p53, CD34, EGFR,

Progesterona, S-100, sinaptofisina, con lo que se apoyó el diagnóstico.

La lectura de las laminillas de inmunohistoquímica se realizaron, para el caso

de Proteína Glial Fibrilar, Vimentina, proteína S-100 y Sinaptofisina

evaluando la positividad de citoplasma en células neoplásicas; el CD34, en la

membrana de células endoteliales de vasos acompañantes de la neoplasia,

36

la Progesterona, utilizando el la Guía de evaluación de Allred (Allred, Harvey,

Berardo, 1998); par EGFR, la guía de Interpretación pharmaDx de Dako

(DakoCatalog 2014). En el caso de Ki-67 y p53, se empleará el método

convencional de conteo de núcleos de células neoplásicas inmunorrectivos,

expresados en porcentaje.

Posteriormente se compararon los diagnósticos obtenidos de los informes

histopatológicos de los casos seleccionados con los diagnósticos

establecidos por las investigadoras en busca de variaciones entre ellos y se

analizaron todos los datos obtenidos, se redactaron los resultados y se

elaboraron las conclusiones y recomendaciones producto de este estudio; en

el Cuadro No. 2, se presenta el flujograma metodológico.

PLAN DE ANÁLISIS

Luego de terminada la fase de recolección de información y de acuerdo con

los objetivos planeados en la investigación, desde el punto de vista

cuantitativo, el análisis de datos se realizó siguiendo las siguientes fases.

- Tabulación de datos, en el cual se determinó estadísticamente

descriptores como: frecuencias simples y porcentajes.

- Para lograr mejor calidad de respuesta se apoyó mediante gráficas de

barras con el análisis de dichos resultados.

- Codificación y análisis estadístico de resultados en forma lógica y

reflexiva, utilizando el paquete estadístico EPI-INFO V.06.04 cd

ATLANTA.

37

Cuadro No. 2. Flujograma Metodológico

Elaboración de Matriz e

recolección de datos

Búsqueda de archivos

de patología neuro –

oncológica de los años

2003 – 2007

Ingreso datos iniciales:

edad, sexo, localización

del tumor, diagnóstico y

grado

Búsqueda de laminillas y

bloques de parafina de

casos con diagnóstico de

tumores del Sistema

Nervioso Central

Revisión, diagnóstico y

gradación preliminar

Elección de laminillas para

estudio por

inmunohistoquímica

Evaluación y

diagnóstico

complementario de

estudio por

inmunohistoquímica

Tabulación de datos

Análisis de

resultados

Conclusiones y

Recomendaciones

Revisión

Documental

Revisión de

laminillas

Evaluación de

inmunohistoquímica

Análisis

38

CRITERIOS ÉTICOS

Debido a que se revisaron laminillas histopatológicas de pacientes sometidos

a cirugía por tumor del Sistema Nervioso Central de años anteriores y a que

se desconoce el paradero de los individuos intervenidos, no es posible

obtener consentimiento informado.

Sin embargo, se garantizó el anonimato irreversible de los datos personales,

así mismo, la integridad del paciente no se vio afectada ya que las muestras

examinadas no fueron sometidas a estudios que pudieran atentar contra su

dignidad (Romero, 2004)

RECURSOS

TALENTO HUMANO:

NOMBRE FUNCIÓN

Dra. Malena Ortiz

Dra. Maritza Quishpe

Investigadoras

Elección del tema de estudio

Recolección bibliográfica

Redacción de protocolo de tesis

Recolección, tabulación de datos

Análisis de datos

Dra. Mónica Pérez Directora de tesis

Dr. Ramiro López Asesor metodológico

39

RECURSOS MATERIALES Y ECONÓMICOS:

Para el presente estudio fue necesario el empleo de material de oficina (hojas,

esferográficos, señaladores, correctores, cajas de discos compactos, resaltadores,

carpetas, cartuchos de tinta para impresora en negro y color, fotocopia, etc.); uso de

computadoras, Internet, asistencia a bibliotecas, entre otros.Se incluyó equipos

electrónicos como CDS, PCS, memoria flash, impresoras, materiales de

oficina (papel)

RECURSOS TÉCNICOS Y MATERIALES:

EQUIPOS CARACTERÍSTICAS TÉCNICAS

Microscopio binocular Carl ZeissJenamed 2 histology

Oculares de 10x25

Objetivos con lente apocromático de 4X, 12.5X, 25X, 40X.

Microscopio binocular múltiple cabezal olympus BX51

Con lentes plan apocromáticos con correlación al infinito

Oculares de 10x y 20x

Objetivos de 4X, 10X, 20X, 40X y 60x

Cámara digital para microfotografía evolution LC

Con software para microfotografía

Image-Pro Express versión 5.1.0.1.2 para windows XP/Profesional

Computadora Intel Pentium

4 CPU 3.00 Ghz, 99 GB de RAM con sistema Microsoft Windows XP versión 2002

40

Material Cantidad Precio unitario

Precio total

Papel bond 75gr 2000 0.05 100

Cuadernos universitarios 4 1.15 4.6

Esferográficos 12 0.8 9.6

Correctores 2 1.5 3

Memory flash 2.0GB 2 20 40

Cajas de CD 2 15 30

Resaltadores 4 1 4

Carpetas 10 0.25 2.5

Tóner tinta negra 2 60 120

Tóner tinta colores 2 70 140

Copias 1000 0.03 30

Internet 50 0.7 35

Empastados 6 15 90

Anillados 5 7 35

Impresiones 500 0.1 50

Imprevistos 100 100

TOTAL 1843.7

41

CAPÍTULO V

ANÁLISIS DE RESULTADOS

Se revisaron los archivos administrativos del Servicio de Anatomía Patológica

en los que no se encontró un comité de neuropatología oficializado por

Dirección Médica del Hospital; tampoco existió un protocolo de manejo de

especímenes de estudio neurooncológico sino uno general de preservación

de especímenes.

Se encontraron en los archivos informáticos de neuropatología del Servicio

de Anatomía Patológica 173 casos estudiados en el período 2003 – 2007, de

los cuales, luego de la primera revisión documental y de laminillas

histológicas, se descartaron un total de 23 casos reportados como adenomas

hipofisarios, excluidos de la clasificación de tumores del sistema nervioso

central, 6 metástasis, 5 casos con estudios repetidos del mismo paciente y

patología y 13 casos que correspondieron a diagnósticos distintos de Tumor

de Sistema Nervioso Central, hallándose que los casos que cumplieron los

criterios de inclusión fueron 126 (n=126).

De los 126 casos, el sexo femenino tuvo una mayor frecuencia (Gráfico Nº

1), con un 54.76% (n=69), mientras que el sexo masculino alcanzo el 45.23%

(n=57); con una relación mujer: varón de 1.2:1.

Del total de casos estudiados el grupo etario con mayor presentación de

lesiones tumorales del sistema nervioso central se encuentra entre los 30 a

39 años (n=32), grupo en el que se ubicó el 25.4% de lesiones tumorales; en

el Gráfico N° 2, puede observarse la distribución de Tumores del Sistema

Nervioso Central por grupos de edad, separados por decenios; esta

tendencia se repite al separar la distribución etaria por sexos; en varones se

42

encuentran 13 casos entre los 30 -39 años y en las mujeres 19 casos para el

mismo rango de edad.

Los diagnósticos más frecuentes fueron los de origen neuroepitelial (n=61),

en los que se incluyen astrocitomas, oligodendrogliomas, glioblastomas,

ependimomas y meduloblastomas, seguidos por lesiones neoplásicas de

origen meníngeo (n=45), que agrupan de acuerdo a la clasificación de la

OMS 2007, tanto a meningiomas como otras lesiones neoplásicas derivadas

del mesodermo. El número de casos y los porcentajes de neoplasias de

acuerdo a la estirpe tumoral, se observan en la Tabla N° 6.

43

La localización anatómica más frecuente de estas neoplasias correspondió a

la región supratentorial con un 73% (n=92), seguido de la infratentorial con

Tabla N° 6. Diagnósticos más frecuentes por estirpe tumoral

TIPO TUMORAL POR ESTIRPE n= %

Tumores del tejido neuroepitelial 61 48,4

Tumores de las meninges 45 35,7

Tumores de la región sellar 7 5,6

Tumores de nervios craneales y para espinales

6 4,8

Tumores de células germinales 5 4,0

Linfomas y neoplasias hematopoyéticas 2 1,6

Total 126 100

un 16.7% (n=21), en el Gráfico N° 3, se expone la frecuencia de

localizaciones anatómicas de tumores de sistema nervioso central.

Al separar las frecuencias de presentación por tipo histológico (Tabla No. 7),

los diagnósticos más frecuentes fueron: meningiomas con el 30.95% (n=39),

44

oligodendrogliomas con el 16.66% (n=21), astrocitomas con el 15.87%

(n=20) y glioblastomas con el 8.73% (n=11).

Tabla No. 7: Frecuencia de Presentación de Tumores del Sistema Nervioso Central por Tipo Histológico

TIPO HISTOLOGICO n= %

Meningiomas

39 30,95

Oligodendrogliomas

21 16,67

Astrocitomas

20 15,87

Glioblastomas

11 8,73

Craneofaringiomas

7 5,56

Schwannomas

6 4,76

Meduloblastoma

6 4,76

Quiste dermoide

5 3,97

Ependimomas

3 2,38

Hemangioma

3 2,38

Hemangioblastoma

2 1,59

Linfomas

2 1,59

Quiste aracnoide

1 0,79

Total casos 126 100

Durante la primera revisión documental, se evidenció, que 97 (77%) de los

126 tumores del sistema nervioso central no fueron gradados, 11 de ellos, no

son tributarios de gradación y 9 no se habían incorporado aún al sistema de

gradación de la Organización Mundial de la Salud para los Tumores del

Sistema Nervioso Central publicado en el año 2007; sin embargo, de los 101

casos que debieron recibir gradación, 77 (61%) no contaron con dicho

parámetro de diagnóstico (Tabla 8).

45

En la Tabla N° 9, se presenta de manera condensada la frecuencia de casos

por tipo histológico, sexo y localización anatómica.

Tabla N°8: Gradación Inicial de tumores de SNC

Gradación Evaluación Inicial

(n=)

Evaluación de

Estudio (n=)

Casos con Gradación 29 115

Casos sin Gradación 77 -

Casos aún no incorporados al Sistema de Gradación

9 -

Casos no tributarios de Gradación 11 11

Total casos 126 126

Tabla N° 9: Frecuencia de Presentación de Tumores de Sistema Nervioso Central: tipo histológico, sexo

Diagnóstico n Femenino Masculino Supratentorial Infratentorial Sellar Intradural Extradural

Meningioma 39 24 15 81 10 3 6 -

Astrocitoma 20 9 11 19 - 1 - -

Oligodendroglioma 21 13 8 20 1 - - -

Glioblastoma 11 5 6 11 - - - -

Craniofaringioma 7 5 2 3 - 4 - -

Schwannoma 6 2 4 2 1 - - 3

Meduloblastoma 6 3 3 - 6 - - -

Quiste dermoide 5 4 1 3 2 - - -

Ependimoma 3 2 1 - 2 - - 1

Hemangioma 3 1 2 1 2 - - -

Hemangioblastoma 2 2 - - 2 - - -

Linfoma 2 - 2 1 1 - - -

Quiste aracnoide 1 - 1 1 - - - -

46

A continuación, se realizará el análisis estadístico por cada tipo tumoral

encontrado en la investigación, en orden descendente de frecuencia.

MENINGIOMA

Se encontraron 39 meningiomas, representando el 30.95% de los tumores

del Sistema Nervioso Central, más frecuentes en el género femenino, con

una relación mujer: varón de 1.6 a 1; el pico máximo de presentación fue

bimodal en las mujeres, entre la cuarta y séptima década de vida. Para los

varones, el pico de presentación de la lesión fue en la séptima década de

vida (Gráfico No. 4).

La localización más frecuente (Gráfico No. 5) fue supratentorial (n=32),

representando el 81% de las localizaciones; las restantes (n=6),

corresponden en orden descendente de frecuencia, para la región

infratentorial (n=4), intradural (n=2) y sellar (n=1).

A nivel microscópico, están constituidos por proliferaciones de células

ahusadas de bordes citoplasmáticos poco definidos, que se disponen con

tendencia formar estructuras arremolinadas, con núcleos redondeados u

47

ovales, algunos con inclusiones claras, no se observan mitosis y se

acompañan de vasos de paredes engrosadas, hialinizadas y formación de

cuerpos de psammoma.

Los subtipos histológicos más frecuentes de Meningioma (Gráfico No. 6),

fueron en orden decreciente, el Meningiomameningotelial (n= 17),

representando el 44% de estas lesiones, seguido del

Meningiomafibroblástico (n=13) con el 33% de casos; le sigue el Meningioma

transicional (n=8) con el 21% de casos.

Todas estas variantes correspondieron al grado I (n=38) de la Clasificación

de la OMS, lo que corresponde al 97.43%; se halló un Meningioma de

células claras, el cual es catalogado con grado biológico II.

48

Los meningiomas exhibieron índices de proliferación celular (Gráfico No. 7)

marcados por inmunohistoquímica con Ki-67 de menos 1 a menos 5% de

células tumorales positivas en el 79% de casos (n=31), del 5 al 9% de

positividad celular en el 18% de los casos (n=7) y un caso negativo para

expresión de Ki67 lo que representa el 3% de los casos.

El 84,6% de los meningiomas, expresó receptores de progesterona (n=33)

(Gráfico No. 8); en el 15.3% negativo restante, se evidenció proporciones

iguales de negatividad en varones y mujeres

49

OLIGODENDROGLIOMA

Se identificaron 21 casos de oligodendrogliomas lo que corresponde al

16.66% de los tumores de sistema nervioso central; fueron más frecuentes

en mujeres, con una relación mujer varón de 1.6:1, el pico máximo de

presentación en ambos sexos fue en la cuarta década de la vida (ver Gráfico

Nº 9), los 21 casos se ubicaron en la región supratentorial.

50

El cuadro histológico demostró proliferación de sábanas de células

redondeadas con halos claros citoplasmáticos perinucleares, de aspecto

vacío y núcleos redondeados con cromatina granular con leve a moderado

pleomorfismo y ocasionales mitosis, acompañados por capilares con

endotelios tumefactos, ramificados en ángulos agudos, ocasionales

microcalcificaciones y microquistes. Del total de estas neoplasias, el 61.90%

(n=13) se encasilló en el grado biológico II y el 38.09% (n=8) en el grado III

(Gráfico No. 10), catalogados como Oligodendrogliomas anaplásicos de

acuerdo a la clasificación de Tumores del Sistema Nervioso Central de la

OMS, publicada en el 2007, en los que se observó mitosis frecuentes y

marcada proliferación vascular.

Los oligodendrogliomas, fueron positivos para los marcadores de

inmunohistoquímica Leu, así como para Proteína Glial Fibrilar Ácida, GFPA

de sus siglas en inglés; el marcador CD34 de vasos sanguíneos, mostró

capilares positivos para tinción, con endotelios tumefactos, en una sola

hilera, en aquellas lesiones neoplásicas catalogadas con Grado Biológico II,

mientras que para Olidendrogliomasanaplásicos, de grado III, el marcador

CD34, evidenció capilares de aspecto glomeruloide y de doble hilera

endotelial focal.

51

El índice de proliferación con inmunoexpresión nuclear positiva para Ki-67,

en el caso de Oligodendrogliomas de Grado II, se mantuvo por debajo del

10%, mientras que para los Oligodendrogliomas anaplásicos de Grado III, el

rango fue más amplio, entre el 1 y el 50%, no obstante, el 75% de estos

tumores, tuvieron índices de proliferación entre el 21 y 50%. En el Gráfico

No. 11, puede observarse la frecuencia de expresión de Ki67.

La sobreexpresión de p53, de manera similar al Ki-67, para los

Oligodendrogliomas grado II se mantuvo por debajo del 5 %; de estos, el

84,6% (n=11), expresó p53 en menos del 1%, un caso fue negativo y otro

expreso entre el rango del 1 al 4%. En el caso del Oligodendroglioma

anaplásico grado III, la expresión de este marcador fue amplia, exhibió

rangos extremos, sin embargo, el 75% (n=6 expresó p53 entre el 21 y más

del 50%. En el Gráfico No. 12, puede observarse la frecuencia de expresión

de p53.

52

Estudios de delección de los cromosomas 1p y 19q, los cuales, de acuerdo a

la clasificación de la OMS publicada en el 2007, constituye una alteración

clave, no se realizaron en el presente estudio.

ASTROCITOMA

Estas neoplasias representaron el 15.87% (n=20) del total de tumores de

Sistema Nervioso Central estudiados, fueron ligeramente más frecuentes en

hombres que en mujeres (Gráfico No.13), con una relación mujer varón de

1:1.2; el pico de presentación se encontró entre la cuarta y quinta décadas

de la vida, (Gráfico No. 14) y la ubicación anatómica más frecuente

correspondió a la supratentorial con el 95% (n=20) de los casos; un solo caso

se halló en la región sellar (5%).

53

De los veinte casos de astrocitoma encontrados, el 90% (n=18) de los

correspondió al grado biológico II, que microscópicamente estuvo constituido

por proliferación difusa de células fibrilares o gemistocíticas, con leve

pleomorfismo nuclear y aisladas mitosis, acompañados por fondo fibrilar laxo

y capilares con una sola hilera endotelial; el 10% restante, correspondió a un

caso de grado biológico I, que se caracterizó por leve a moderada densidad

celular, con núcleos redondeados, con leve pleomorfismo, con

prolongaciones celulares eosinófilas gruesas, presencia de cuerpos

eosinófilos amorfos y vasos hialinizados y uno de grado III (Gráfico No. 15),

catalogado como anaplásico de acuerdo a la clasificación de Tumores del

Sistema Nervioso Central de la OMS, publicada en el 2007, constituido por

54

astrocitos con moderado pleomorfismo nuclear, nucléolos evidentes, elevada

densidad celular y mitosis dispersas, con vasos congestivos con una sola

hilera endotelial.

Los astrocitomas, fueron positivos para el marcador de inmunohistoquímica

Proteína Glial Fibrilar Ácida, GFPA; el marcador CD34 de vasos sanguíneos,

mostró capilares positivos para tinción, con endotelios tumefactos, en una

sola hilera, en aquellas lesiones neoplásicas catalogadas con Grado

Biológico I y II, mientras que para Astrocitomasanaplásicos, de Grado III, el

marcador CD34, evidenció capilares de aspecto glomeruloide y de doble

hilera endotelial focal.

La inmuno-expresión para Ki-67 mostro una positividad nuclear de células

tumorales de menos del 1% para Astrocitoma de Grado I, un amplio rango de

expresión, sin embargo, el 83% se expresó en menos del 9% (n=15). Para el

Astrocitoma de grado III, la expresión fue del rango 10 al 20%; en el Gráfico

No. 16, se presenta la frecuencia de expresión de ki67 en los tres grados

biológicos.

55

La sobreexpresión de la proteína p53, exhibe un patrón similar (ver Gráfico

No. 19); no existió expresión en el grado biológico I, mientras que en el grado

II, esta se mantuvo en el 83% de casos (n=15) menor al 10%. El Astrocitoma

Grado III, expresó p53 en el rango de 41 a 50% (n=1). En el gráfico No. 17,

se presenta la frecuencia de expresión de p53 en los tres grados biológicos

encontrados.

Según la Clasificación de Tumores del Sistema Nervioso Central, el 50% de

los astrocitomas de bajo grado expresa el promotor de metilación MGMT en

56

el 50% de los casos; sin embargo, en ninguno de los casos encontrados, se

hicieron pruebas moleculares para este marcador.

GLIOBLASTOMA

De los 126 casos estudiados el 8.73% (n=11) de ellos correspondió a

glioblastomas, los cuales son catalogados con Grado Biológico IV de

acuerdo a la clasificación de Tumores del Sistema Nervioso Central de la

OMS, publicada en el 2007. Se caracterizaron por presentar elevada

densidad celular, marcado pleomorfismo nuclear, con células multinucleadas,

alternando con otras pequeñas, acompañadas de estructuras vasculares

glomeruloides, con endotelios dispuestos en dos capas celulares sobre

paredes irregulares, con áreas de necrosis rodeadas por empalizadas de

células neoplásicas; expresaron focalmente el marcador de

inmunohistoquímica Proteína Glial Fibrilar Ácida, GFPA; el marcador CD34

de vasos sanguíneos, mostró capilares positivos para tinción, con endotelios

tumefactos, evidenció capilares de aspecto glomeruloide y de doble hilera

endotelial. Estas neoplasias fueron más frecuente en el sexo masculino

(Gráfico No.18), con una relación mujer varón de 1:1.2.

57

El glioblastoma multiforme se presentó en rangos amplios de edad, aunque

el 63,6% (n=7) de los casos, se ubicaron entre la quinta y octava décadas de

la vida (ver gráfico No.19) y se ubicaron anatómicamente en la región

supratentorial.

El índice de proliferación marcado con Ki-67 por inmunohistoquímica, se

mantuvo siempre en rangos superiores al 15% (Gráfico No. 20), mientras que

la expresión de proteína p53 tuvo un rango más amplio (Gráfico No. 21),

aunque el 63% (n=7), se expresó por sobre el 10% de células tumorales.

58

Se aplicó el marcador Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico, EGFR

de sus siglas en inglés, observándose una reactividad que tiende a ser

inversamente proporcional al porcentaje de tinción con proteína p53, como

se expresa en la siguiente tabla comparativa.

Tabla N° 10:Tabla comparativa de expresión de p53 y EGFR en Glioblastomas.

PORCENTAJE DE EXPRESION DE p53

CATEGORIA DE EXPRESION DE EGFR

menor 1% 2+

1% 3+

1% 3+

5% 2+

20% 1+

25% 1+

30% 1+

35% 1+

50% negativo

60% negativo

90% negativo

59

CRANEOFARINGIOMAS

Del total de tumores del Sistema Nervioso Central estudiados, los

craneofaringiomas representaron el 5.55% (n=7), los cuales son catalogados

con Grado Biológico I de acuerdo a la clasificación de Tumores del Sistema

Nervioso Central de la OMS, publicada en el 2007, fueron más frecuentes en

mujeres que en hombres, con una relación mujer varón de 2.5:1, con un pico

de presentación entre la segunda y tercera décadas de la vida (Gráfico

Nº22), se ubicaron especialmente en la región sellar con un 57.14% (n=4) de

los casos, seguido de la región supratentorial, en el tercer ventrículo con un

42.85% (n=3).

Esta neoplasia exhibió a nivel microscópico la presencia de nidos y cordones

de células poligonales escamosas rodeadas por células columnares que

tienden a formar empalizadas, acompañadas de perlas córneas, cavidades

quísticas, depósitos de cristales y presencia de macrófagos y ocasionales

células multinucleadas tipo cuerpo extraño; esta neoplasia no ameritó estudio

inmunohistoquímico.

60

SCHWANNOMA

Se encontraron 6 casos de Schwannomas, los cuales son catalogados con

Grado Biológico I de acuerdo a la clasificación de Tumores del Sistema

Nervioso Central de la OMS, publicada en el 2007, lo que representó el

4.76% del total de casos estudiados, estuvieron constituidos por proliferación

bifásica de células ahusadas, de bordes poco definidos y núcleos ovales

homogéneos, dispuestas en fascículos compactos, que alternan con otras

áreas más bien laxas, acompañadas de ocasionales histiocitos.

Fueron más frecuentes en hombres que en mujeres, mostrando una relación

mujer : varón de 1:2; con un pico de presentación en la sexta década de la

vida (Gráfico No. 23); su ubicación anatómica preferencial fue la extradural

con un 66.6% (n=4) de casos, seguido por la supratentorial (n=1) e

infratentorial (n=1) con el 16.6% cada uno (Gráfico No. 24). Con fines de

confirmación diagnóstica se empleo el S-100, marcado que fue positivo en

todos los casos, con variaciones comprendidas entre leve a intensa

marcación.

61

MEDULOBLASTOMA

Se identificaron 6 casos de meduloblastomas, los cuales son catalogados

con Grado Biológico IV de acuerdo a la clasificación de Tumores del Sistema

Nervioso Central de la OMS, publicada en el 2007, lo que representó el

4.76% (n=6) de las neoplasias estudiadas, no expresaron predilección por

ningún sexo, mostrando una relación mujer varón de 1:1; fueron encontrados

entre la segunda y quinta décadas de la vida (Gráfico Nº25) y se ubicaron

exclusivamente en la región infratentorial.

62

Este tumor exhibió al microscopio, proliferación densa de células

discohesivas, en sábanas o nódulos; las células son pequeñas o medianas,

con escaso citoplasma, núcleos pleomórficos, de bordes angulados, con

moldeamiento entre ellos, con focal tendencia a formar estructuras

rosetoides, mitosis frecuentes, y capilares congestivos; la confirmación

diagnóstica del Meduloblastoma requirió de dos marcadores: vimentina y

sinaptofisina, se halló positividad global para la primera y focal parta la

segunda; además, se realizó estudio con GFPA, la cual reaccionó con

focales células neoplásicas en el 66.6% (n=4) de los casos.

El índice de proliferación marcado con Ki67, fue elevado en todos los casos;

el 66.6% de los casos (n=4) fue superior al 50% y el 33.3% restante (n=2)

con rango de expresión de entre 40 y 50%. Adicionalmente, se realizó

inmunohistoquímica para el marcador bcl-2, el cual fue positivo en todos los

casos.

TUMORES GERMINALES/TERATOMA

Se encontraron cinco teratomas, lo que corresponde al 3.97% de los 126

casos de Tumores del Sistema Nervioso Central, los cuales no son sujetos

de gradación por la Clasificación de la OMS publicada en el año 2007. Todas

estas neoplasias se ubicaron a nivel supratentorial, con una relación mujer

varón 4:1, con pico de presentación en la sexta década de vida y se

caracterizaron por presentar áreas quísticas tapizadas por epitelio escamoso

queratinizado, cuyas escamas córneas ocupan la cavidad y se acompañan

de linfocitos e histiocitos periféricos.

EPENDIMOMA

Se hallaron 3 casos de ependimomas, lo que representa el 2.38% del total

de neoplasias estudiadas, fueron ligeramente más frecuentes en mujeres

63

que en hombres, mostrando una relación mujer varón de 2:1; se presentaron

entre la quinta y séptima décadas de la vida con un caso en cada década; se

localizaron en las regiones supratentorial, infratentorial y extradural con un

caso respectivamente; dos casos (75%) se ubicaron en el grado biológico II y

un caso (25%) en el grado I (Gráfico No. 26).

A nivel microscópico, se caracterizaron por la proliferación monomorfa de

células con núcleos redondeados u ovales con cromatina granular fina, con

prolongaciones citoplasmáticas eosinófilas que rodean estructuras

vasculares formando estructuras rosetoides, las mitosis son aisladas y

ocasionalmente exhiben hemorragia y calcificación.

Todos los ependimomas fueron positivos para GFPA, negativos para

sinaptofisina y el índice de proliferación con Ki-67 exhibió un amplio rango,

el Ependimoma Grado I, exhibió índice de proliferación de menos del 1%,

mientras que los catalogados con Grado Biológico II (n=2).

64

HEMANGIOBLASTOMA CAPILAR

Estas neoplasias se incluyen en el capítulo de Meningiomas, subcapítulo

Tumores Mesenquimales de la clasificación de Tumores del Sistema

Nervioso Central de la OMS y son catalogados con Grado Biológico I y se

caracterizaron microscópicamente por la proliferación de estructuras

vasculares capilares rodeadas por células redondeadas o poligonales con

núcleos centrales redondeados y de anisocariosis variable, con citoplasma

amplio con vacuolas claras, no se observan mitosis y exhiben focos de

hemorragia.

Se encontraron dos casos, correspondiendo al 1,58% de las neoplasias del

Sistema Nervioso Central, los dos de localización infratentorial, se

presentaron en mujeres, entre la segunda y cuarta décadas de vida.

LINFOMA

Se encontraron dos linfomas, representando el 1.58% de los Tumores del

Sistema Nervioso Central, los cuales no son sujetos de gradación por la

Clasificación de la OMS publicada en el año 2007; ambos casos, se hallaron

en varones de entre la tercera y quinta décadas de vida y expresaron

inmunomarcación para CD20, confirmando el fenotipo B; se caracterizaron

por proliferación discohesiva de células grandes con escaso citoplasma,

núcleos grandes pleomórficos con uno a tres nucléolos visibles, periféricos,

mitosis dispersas, figuras apoptóticas y distribución difusa y perivascular.

65

CAPÍTULO VI

DISCUSIÓN

De lo expuesto en las tablas anteriores se puede observar que en el presente

estudio de manera global, los tumores de sistema nervioso central son más

frecuentes en mujeres que en hombres, con una relación 1,2:1 (Gráfico No.1,

Tabla No. 8), similar a lo reportado por Ostrom y colaboradores en el Reporte

Estadístico de Tumores Primarios del Sistema Nervioso Central (CBTRUS de

sus siglas en inglés), en el cual se reporta una incidencia global de 42% en

varones y 58% en mujeres (Ostrom et al. 2014), sin embargo, la relación se

invierte en reportes mundiales, tales como el de GLOBOCAN, donde se

menciona un predominio masculino (1.2:1) (Kleihues et al., 2002, Louis et al.

2007, Ferlay et al. 2012, GLOBOCAN, 2010), esta relación se acorta a nivel

local; según el Registro Nacional de Tumores, esta es 1,1:1 (Cueva & Yépez,

2014). La distribución de Tumores de Sistema Nervioso central por sexos

hallada por las investigadoras, podría estar en relación a la composición

global por sexo de la población ecuatoriana, la cual también se inclina hacia

el sexo femenino (INEC, 2010); por otro lado, debido a la heterogeneidad de

los Tumores del Sistema Nervioso Central, y de que estos exhiben

predisposición distintiva por sexos dependiendo del tipo de neoplasia; la

incorporación de todas las lesiones neoplásicas, en un análisis global, podría

no reflejar los resultados expuestos en reportes globales.

Las neoplasias del Sistema Nervioso Central, tienen un amplio rango de

edad, con picos en menores de 10 años, que disminuyen hacia la segunda

década de vida, para volver a incrementarse por sobre la quinta década de

vida y muestran prevalencias de acuerdo al tipo tumoral por determinados

grupos de edad; en este trabajo, los tumores del Sistema Nervioso Central

fueron más prevalentes en la cuarta y quinta décadas de vida (Gráfico No. 2),

66

reportes mundiales de GLOBOCAN (GLOBOCAN, 2012), indicaron un

aumento progresivo a partir de la quinta década de vida, al igual que lo

reportado en CBTRUS para el año 2014 (Ostrom, 2014), no obstante, el

Hospital de Especialidades Eugenio Espejo, brinda atención especialmente a

adultos, lo que puede explicar en parte, el bajo porcentaje de lesiones en

edad pediátrica.

Con respecto a la frecuencia de lesiones por tipo de tumor (Tabla No. 6, 7 y

8), encontramos que los gliomas y meningiomas fueron los diagnósticos más

frecuentes, lo que concuerda con lo expuesto en las publicaciones globales

realizadas por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer

(IARC por sus siglas en inglés) de la Organización Mundial de la Salud, así

como en otras locales (Suárez, Zunino, Viano, Herrera, Theaux,

Surur&Ameodo, 2008; IARC, 2013; Ferlay et al, 2014), en las que se indica

que los tumores más frecuentes son en orden descendente, los de origen

neuroepitelial, seguidos meningiomas, tumores de la región sellar y

schwannomas, la mayoría de localización supratentorial, característica similar

a la encontrada en este estudio (Gráfico No. 3). (Bigner, McLendon& Bruner,

1998; Kleihues et al, 2002).

Al separar las lesiones tumoral por tipo histológico, son los meningiomas los

que ocupan el primer lugar, siendo más frecuentes en el sexo femenino, de

localización supratentorial y de grado biológico I, (Gráficos No. 4, 5 y 6)

similar a los reportes de otros investigadores (Gelabert, 2011; ABTA, 2012;

Páez, Burbano, Merchancano, Erazo & Muñoz, 2013); adicionalmente, se

observó índices de proliferación bajos (Gráfico No.7), así como expresión

positiva de receptores estrogénicos (Gráfico No.8), indicando el

comportamiento benigno de este tipo de neoplasias (Kleihues&Cavenne,

2000: Louis et al, 2007).

En cuanto a los gliomas, se hallaron en esta investigación en orden

descendente de frecuencia, olidendrogliomas, astrocitomas, glioblastomas,

meduloblastomas y ependimomas, los cuales fueron más frecuentes

67

globalmente en el sexo masculino, exhibiendo distribuciones etarias,

similares a las reportadas a nivel mundial (Gráfico 13 y 18), excepto en

oligodendrogliomas, en los que la relación mujer: varón fue 1.6:1, diferente

de lo reportado por otros investigadores (Bigner et al. 1998, Ries et al. 2008;

Ostrom 2014), aunque las series varían entre diferentes autores, con relación

varón:mujer entre 3:2 y 1.1:1 (Moreno et al. 2005), y del ependimoma, el cual

tuvo una relación mujer:varón de 2:1, similar a lo reportado en la literatura

mundial (Arismendi, 2004).

Las edades de presentación de los tumores neuroepiteliales,

oligodendrogliomas (Gráfico No.9), astrocitomas (Gráfico No.14),

glioblastomas (Gráfico No.19), se ubicaron preferentemente a partir de la

quinta década de vida y de localización preferentemente supratentorial,

similar a lo reportado a nivel mundial (Molina,2013; Ostrom, 2014), excepto

por el meduloblastoma, el cual, al igual que lo reportados por otros

investigadores, predominan en la región infratentorial, en edades más

tempranas, (Gráfico No. 26) (Suarez et al, 2008; Páez et al. 2013).

El 54% de los tumores neuroepiteliales (oligodendrogliomas, astrocitomas,

ependimomas) correspondieron al grado biológico II (Gráfico No. 10, 15 y

27), con índices de proliferación marcados con KI67 (Gráfico No. 11, 16)

menores al 5% y sobreexpresión de p53 (Gráfico No.12 y 17) para los

oligodendrogliomas menores al 1% y para astrocitoma entre 4 y 10%, lo cual

podría estar en relación a la significancia pronóstica reportada por varios

investigadores para este tipo de lesiones; la expresión de p53 tiene valor

pronóstico desfavorable en astrocitomas, mientras que para el

oligodendroglioma tiene limitado valor (Moreno, 2005; Suárez, 2008, Páez,

2013).

Los tumores neuroepiteliales de alto grado (Grado IV), lo constituyen los

glioblastomas multiformes y los meduloblastomas, los cuales expresan

índices de proliferación (Gráfico No. 20) superiores al 30%. La

sobreexpresión de p53 en glioblastomas fue superior al 10% (Gráfico No.21),

68

y se observó una tendencia a la expresión mutuamente excluyenteentre p53

y EGFR, (Tabla No.10), similar a lo reportado por la clasificación de la OMS

del 2007 para este tipo de tumores (Louis, 2007).

En cuanto a los craneofaringiomas, en concordancia con lo reportado en la

literatura, se presentaron con mayor porcentaje en mujeres (71%) de entre la

segunda y tercera décadas de vida (Gráfico 22), se ubicaron en la región

sellar, y se catalogaron con el grado biológico I. (Tena et al. 2009).

En referencia a los schwannomas, la presentación más frecuente es en

varones, sobretodo en la sexta década de vida (Gráfico No.23), de

localización predominante raquídea, extradural (Gráfico No.24), lo que

concuerda con lo reportado en CBTRUS y en la OMS (Kleihues&Cavenee,

2000; Louis, 2007; Junior et al. 2013).

La Organización Mundial de la Salud incorpora e interrelaciona la morfología,

marcadores de inmunohistoquímica y otros estudios moleculares con el fin de

proporcionar criterios pronósticos; en el presente estudio se analizaron

criterios morfológicos y de inmunohistoquímica, con lo cual fue más fácil

catalogar el grado biológico, sin embargo, criterios predictivos, especialmente

en astrocitomas y oligodendrogliomas no se realizaron.

Se requiere de la correcta clasificación y gradación histológica de los tumores

primarios del sistema nervioso para permitir una primera aproximación a su

comportamiento biológico y pronóstico, sin embargo, el 61% de las lesiones

analizadas, no contó con esta aproximación pronóstica(Tabla No. 9); siendo

que la gradación de la OMS pretende ser una escala de malignidad que

refleja el comportamiento biológico del tumor, y por ello, el pronóstico clínico

(Schiera et al., 2003; Brucher, 2008), atribuyendo a los tumores de evolución

lenta el grado I o el grado II (llamados de bajo grado), según sean o no

circunscritos; los tumores de grado I son circunscritos y tienen un mejor

pronóstico que los de grado II en los que sus límites mal definidos y su

extensión difusa complican la extirpación quirúrgica completa (Fritz, Percy,

Jack, Shanmugaratnam, Sobin, Parkin& Whelan, 2003), mientras que, los de

69

alto grado se caracterizan por su rápido crecimiento, pueden encontrarse

como focos anaplásicos dentro de un tumor de bajo grado confiriéndole el

grado III, mientras que, en otras ocasiones, marcada anaplasia está presente

en una gran parte o en la totalidad del tumor y se acompaña de proliferación

capilar llamativa y necrosis, por tal razón, se catalogan de grado IV. Los

estudios clínicos revelan que los tumores de grado III evolucionan más lento

que los tumores de grado IV (Arana Fernández de Moya, 2010).

70

CAPÍTULO VII

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

CONCLUSIONES

1. Los Tumores del Sistema Nervioso Central más frecuentes fueron los

de origen neuroepitelial y se localizaron predominantemente en la

región supratentorial, alcanzando el 76.98%.

2. La distribución de neoplasias del Sistema Nervioso Central de acuerdo

a la edad, en la población estudiada se ubicó en la tercera y cuarta

décadas de la vida representando el 44.43% del total de casos

tumorales.

3. En lo referente al sexo, las Neoplasias del Sistema Nervioso Central

se presentan con más frecuencia en el sexo femenino con un 55%.

4. Se siguieron los criterios establecidos por la Organización Mundial de

la Salud para la reclasificación y gradación de los tumores del Sistema

Nervioso; encontrándose que el 48,4% fue de origen neuroepitelial; el

42.06% fue de grado biológico l grado I, el 26.98% de grado II, el

7.14% de grado III y un 13.49% para el IV.

5. No se encontró protocolos de manejo de especímenes quirúrgicos y

de biopsia específicos de neuropatología, ni existió evidencia escrita

de un comité neurooncológico encargado del manejo de pacientes con

tumores del sistema nervioso central.

71

RECOMENDACIONES

1. Implementar en la práctica diaria la utilización de la nueva clasificación

de Tumores del Sistema Nervioso Central proporcionado por la

Organización Mundial de la Salud, la cual establece criterios

pronósticos para estos tumores.

2. Elaborar un protocolo de manejo de las muestras de tumores de

sistema nervioso central que permita el adecuado manejo de los

especímenes, con el fin de conservar sus características antigénicas,

facilitando así los estudios de inmunohistoquímico necesarios para

establecer criterios pronósticos.

3. Fomentar la instauración de un Comité Neuropatológico, integrado por

Neurocirujanos, Neurólogos, Neuroradiólogos, Oncólogos y

Neuropatólogos, quienes analicen, en conjunto cada caso nuevo y

lleven la evaluación de pacientes con patología neurológica en general

y neuro-oncológica en particular, que decidan de forma consensuada

los procedimientos diagnósticos y terapéuticos de los pacientes.

PROPUESTA DE PROTOCOLO DE MANEJO DE MUESTRAS DE

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

El estudio de especímenes neuropatológicos constituye un proceso

multidisciplinario, siendo indispensables, la correlación clínica, radiológica y

patológica y tomando en cuenta, que el goldstandardsobre el cual se basan

todos los procedimientos terapéuticos del paciente, lo constituye el

diagnóstico histopatológico, el manejo de dichos especímenes, debe tomar

en cuenta consideraciones de obtención, manipulación, preservación y

transporte del espécimen, así como la información relevante del proceso

72

clínico, localización y aspecto de la lesión, para lo cual, se propone el

siguiente protocolo de manejo de especímenes neuroquirúrgicos:

1. Previo al inicio del procedimiento invasivo, el médico tratante debe verificar

la disponibilidad del material necesario para contener, preservar y transportar

el espécimen, para lo cual:

a) Se dispondrá de recipientes de plástico de diferentes tamaños de

boca ancha con tapa hermética.

b) Formalina bufferada al 10%, la cual es provista periódicamente desde

Anatomía Patológica al centro quirúrgico, siguiendo los lineamientos

estandarizados para el efecto.

1.1 El médico tratante realiza el procedimiento indicado para la toma y

manipulación adecuada del espécimen primario de acuerdo a su

criterio técnico (biopsias y piezas quirúrgicas), que son realizadas en

salas de operaciones o en la consulta médica.

1.2 El espécimen obtenido, si es destinado para estudio histopatológico

convencional, debe introducirse inmediatamente en un frasco plástico

de boca ancha con formalina bufferada; la muestra debe quedar bien

sumergida en el líquido preservante; verifique que el material quede

sumergido y no flotando o adherido a las paredes del frasco.

Tomar en cuenta: Nunca se debe fragmentar la muestra porque el

resultado sería incompleto e inexacto.

No debe utilizarse alcohol ni suero fisiológico y por ningún motivo

deben congelarse los especímenes, para así evitar daños en el tejido

especialmente para pruebas de inmunohistoquímica y patología

molecular.

1.3 El recipiente con la muestra debe estar debidamente rotulado, con

letra legible. En el recipiente debe incluirse: Nombres y Apellidos del

paciente, Número de historia clínica, Identificación del espécimen,

73

Nombre del Médico Tratante Responsable, Fecha y Hora de

obtención.

1.4 El formulario 013A, de solicitud de estudio histopatológico, debe

contener todos los datos de filiación, información de historia clínica,

diagnósticos, así como origen y tipo de espécimen, datos del médico

responsable, fecha y hora de toma de muestra.

Tomar en cuenta: La inadecuada e incompleta identificación de

solicitudes y especímenes, constituyen un criterio de rechazo del

laboratorio; en caso de no cumplir estos criterios de aceptación, se

solicitara al personal que transporta la muestra que esta sea

rectificada para su ingreso.

2. Una vez obtenido el espécimen, llenado y firmado el formato 013A, y

rotulado el envase primario, la muestra debe ser enviada de manera

inmediata al laboratorio.

a) El laboratorio recibe especímenes en horario de: 7:30 a 17:30 de

lunes a viernes; sábados, domingos y feriados, en horario de 8:00

a 16:30.

b) Fuera de las horas laborales; los especímenes deben ser

almacenados al ambiente con los criterios arriba descritos y

enviarlos al laboratorio inmediatamente al siguiente día hábil.

Tomar en cuenta: Sin fijación el espécimen sufre daños irreversibles;

con fijación prolongada el espécimen sufre daños y endurecimiento

que modifican los resultados de estudios moleculares como

inmunohistoquímica, lo cual limita el análisis de estudios fenotípicos,

pronósticos y predictivos.

7. Situaciones especiales:

7.1. Biopsias transoperatorias (estudios por congelación)

a) Comunicar a Secretaría del Servicio de Anatomía Patológica

con 24 horas de anticipación si el procedimiento es programado

74

(línea interna 2562 ó 2564, línea externa 02 2507 944) que se

solicitará este estudio.

b) Obtenida la muestra, cumpliendo con las consideraciones de

solicitud y rotulación antes mencionadas, se debe enviar

inmediatamente por personal del Centro Quirúrgico al

Laboratorio de Patología.

Tomar en cuenta: En el pedido, se añadirá la palabra

“CONGELACIÓN” y además, el número de extensión al cual el

patólogo se comunicará para informar el resultado.

c) La muestra debe ser colocada delicadamente en gasa

humedecida y escurrida con suero fisiológico para que la

muestra no se adhiera.

Tomar en cuenta: para estudio transoperatorio NUNCA debe

sumergirse en Formalina, alcohol ni agua.

d) El resultado del estudio por congelación, se comunicará

telefónicamente en el tiempo más corto posible, tiempo

estimado promedio de 10 min.

7.2. Citologías

a) Previo a iniciar el procedimiento, el médico tratante debe

verificar la disponibilidad de recursos materiales, tales como:

1. Láminas portaobjetos para las extensiones

2. 10 ml de etanol para la fijación acorde a la muestra

obtenida

Tomar en cuenta: El material será solicitado con antelación en las

ventanillas de Laboratorio de Anatomía Patológica,

b) El médico tratante realiza el procedimiento técnico para la toma

y manipulación adecuada del espécimen primario (LCR, otros).

c) El espécimen obtenido debe ser fijado inmediatamente acorde

al tipo de muestra: si son puncionesse colocará en etanol o se

75

fijará con citospray, si desea Giemsa, deje secar al ambiente,

por 10 minutos y coloque en portaplacas para evitar

contaminación; las laminillas serán rotuladas con nombre del

paciente.

d) El recipiente contenedor de láminas o líquido, debe estar

debidamente rotulado, con letra legible, cumpliendo los

requisitos pertinentes, señalados anteriormente.

Tomar en cuenta: En el caso de no cumplir criterios de

aceptación, se rechazará y se solicitara al personal que

transporta la muestra que esta sea rectificada para la recepción

del espécimen.

Recomendación final: El material biológico debe manipularse con guantes

desechables y precauciones correspondientes

76

BIBLIOGRAFÍA

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cerebrales. (Actualizada 2012; acceso octubre 2014). Disponible en:

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88

ANEXOS

CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES: DIAGRAMA DE GANTT

La duración del trabajo de investigación incluye: identificación del tema de

investigación, la importancia y repercusiones en el área del diagnóstico

anatomo-patológico, recopilación de datos estadísticos relevantes tanto

globales como regionales y si es posible datos estadísticos de estudios

nacionales semejantes al tema que se investiga, investigación bibliográfica

de la historia de las clasificaciones de los Tumores del SNC, evolución de las

mismas, actualización académica con la realización de cursos, elaboración

del protocolo de tesis, revisión de laminillas histológicas, discusión de casos

problema, realización de estudios por inmunohistoquímica en los casos

necesarios, revisión y corrección de protocolos de tesis, desarrollo de tesis

con tabulación de datos, elaboración de resultados y conclusiones,

presentación para calificación de defensa, de acuerdo al siguiente cuadro:

89

MESES

ACTIVIDADES I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII

Identificación del tema de investigación

Recopilación de datos estadísticos mundiales, regionales y locales

Investigación bibliográfica

Recopilación de clasificaciones de tumores de Sistema Nervioso Central

Recopilación de datos

Revisión inicial de laminillas histológicas

Segunda revisión de laminillas histológicas

Tercera revisión de laminillas histológicas

Tabulación y análisis de resltados

Elaboración de texto de tesis

Presentación de revisión

Defensa de tesis

90

FORMULARIO DE RECOLECCIÓN DE DATOS (DIAGNÓSTICO Y GRADACIÓN INCIAL)

NÚMERO SE

XO

ED

AD

LOCALIZACIÓN LA

DO

DIAGNÓSTICO GRADO

I II III IV NO No claro /observ.

91

FOTOGRAFÍAS

93

CURRICULUM VITAE DE LAS AUTORAS


Doctora en Medicina y Cirugía, Universidad Central del Ecuador, 2001

Master en Salud Pública, Mención gerencia Hospitalaria, Pontificia

Universidad Católica del Ecuador, 2014

Profesora de Patología Humana, Universidad Central del Ecuador, 2005 –

2006.

Profesora de Histología Normal, Universidad Central del Ecuador, 2007-

2012.

Dra. Maritza Llovana Quishpe Defaz

Doctora en Medicina y Cirugía, Universidad Central del Ecuador, 2001

Diplomado Superior en Docencia Universitaria, Universidad Central del

Ecuador, 2013

Profesora de Patología Humana, Universidad Central del Ecuador, 2005 – 2006.

Profesora de Patología Humana, Pontificia Universidad Católica del Ecuador,

2014

reclasificaciÓn histopatolÓgica de los ......clasificación de los tumores del sistema nervioso...

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