reacciones alérgicas inducidas por fármacos poco ... · para ello actúan sobre la maqui- ......

ANTINEOPLÁSICOS

Introducción y mecanismo de acciónLa acción de los agentes antineoplásicos está dirigida a supri-

mir la proliferación del tumor. Para ello actúan sobre la maqui-naria reproductora, bien sobre el ADN, el ARN o sobre compo-nentes citoplasmáticos imprescindibles para la división celular(citoesqueleto, microtúbulos). El ciclo celular es fundamental ala hora de seleccionar un fármaco antineoplásico, ya que las célu-las de la fracción de crecimiento son más sensibles a determina-dos fármacos.

Los antineoplásicos pueden dañar la plantilla del ADNmediante alquilación, unión cruzada, rotura de la doble cadena,mediante la topoisomerasa II, intercalado y bloqueo de la sínte-sis del ARN. Los antimetabolitos bloquean las enzimas necesa-rias para la síntesis del ADN. Los agentes hormonales y sus anta-gonistas pueden influir en la transducción de la señal, y losmodificadores de la respuesta biológica, por su parte, puedenalterar la respuesta inmunológica del huésped frente al tumor,más cuando el fármaco antineoplásico se administra conjunta-mente con algún agente biológico, tal como una citocina. En laTabla I se puede ver la clasificación de los agentes antineoplá-sicos según su mecanismo de acción, realizada por la AmericanSociety of Health-System Pharmacists (ASHP).

Con frecuencia se emplea poliquimioterapia, es decir, unacombinación de dos o más fármacos antineoplásicos, con elfin de prevenir la aparición de resistencias frente a un determi-nado citostático y de lograr sinergismo con menor toxicidad.

Reacciones adversasLa administración de antineoplásicos se acompaña de múl-

tiples efectos adversos, que son consecuencia de la acción tera-péutica del fármaco, ya que su acción no es selectiva para lascélulas malignas. Otros tipos de reacción están en relación conla propia toxicidad del fármaco, como la eritrodisestesia palmo-plantar o el síndrome mano-pie observado con frecuencia enel tratamiento con fluorouracilo, citarabina y doxorrubicina, o lahidradenitis ecrina neutrofílica, originada por toxicidad directasobre las glándulas sudoríparas, así como las reacciones fototó-xicas por dacarbazina, fluorouracilo, metotrexato y vinblastina.

Las reacciones de hipersensibilidad por antineoplásicos varíandesde reacciones cutáneas, tales como eritema, exantema macu-lopapular, urticaria y angioedema, a reacciones con compromisovital, con síntomas respiratorios y cardiovasculares que incluyenbroncoespasmo, dolor torácico e hipotensión. Este tipo de reac-ciones, hoy en día cada vez más frecuentes, plantean un retoimportante tanto a nivel diagnóstico como terapéutico, ya queel paciente oncológico necesita continuar con el tratamiento enun plazo breve de tiempo. En primer lugar, el diagnóstico es difí-cil por la complejidad de la enfermedad, las complicaciones exis-tentes según el estadio del tumor, la existencia de otras enfer-medades concomitantes, la polifarmacia a la que están sometidosy la inmunosupresión. Por otra parte, el mecanismo implicadosigue siendo objeto de controversia en muchos casos por laslimitaciones existentes a la hora de estudiar la existencia demecanismos inmunológicos, debido a la gravedad de la enfer-medad subyacente y a la toxicidad propia de muchos de estosfármacos.

Reacciones de hipersensibilidadA continuación revisaremos las reacciones de hipersensibi-

lidad por antineoplásicos, haciendo más hincapié en los quedemandan un mayor número de interconsultas de Oncología.

Análogos del platinoLos complejos de platino, cisplatino (CDDP), carboplatino

(CBDCA) y oxaliplatino (L-OHP), son fármacos alquilantes, queinhiben la síntesis del ADN a través de uniones covalentes demoléculas de ADN para formar enlaces cruzados intra e interca-denas de ADN. El CBDCA y CDDP se utilizan en el tratamientode tumores sólidos, sobre todo de ovario y pulmón, y tumoresneurológicos, en especial en la infancia. En el caso del L-OHP, suindicación fundamental es el carcinoma colorrectal. El primeroen aparecer como agente antineoplásico en la década de los1970 fue el CDDP, pero sus elevadas nefrotoxicidad y neuroto-xicidad condujeron al desarrollo del CBDCA, por sustitución delos ligandos estables para el cloro, con menores nefrotoxicidady ototoxicidad y similar eficacia para el carcinoma de ovario. ElL-OHP pertenece a la tercera generación de sales de platino, conun grupo oxalato y la adición del ligando 1,2 diaminociclohe-

M.T. Gracia Bara, T. Herrero López, P. Iriarte Sotés, M.S. Cruz Granados, S. Infante Herrero

Reacciones alérgicas inducidas por fármacos pocohabituales (I): de masa molecular baja o inorgánicos

capítulo 76

xano, gracias al cual es excepcional la existencia de reactividadcruzada con los otros análogos de platino.

La primera referencia de reacciones por sales de platino apa-rece en 1945(1) en trabajadores de refinerías de platino, como unfactor de riesgo de padecer asma ocupacional. Desde 1970, fechade aparición del CDDP, han sido descritas diversas reacciones dehipersensibilidad con este fármaco. Estas reacciones varían desdeexantemas a anafilaxia grave, estimándose su incidencia entre el5-20%(2-4). El uso intravesical del CDDP parece estar asociado

con una mayor frecuencia de reacciones(5,6). Posteriormente sehan descrito reacciones similares con el CBDCA, llegando a alcan-zar una incidencia superior al 30% en niños(7-12).

Desde su introducción, a finales de los 1990, las reaccionesde hipersensibilidad por L-OHP se han incrementado de formapaulatina(13-18), estimándose su incidencia en alrededor del 12-13%(19,20), ya que en la actualidad es un fármaco de primera líneaen el tratamiento del carcinoma colorrectal. La quimioterapiacon L-OHP se asocia con frecuencia con una neuropatía senso-

1532 Reacciones alérgicas inducidas por fármacos poco habituales (I): de masa molecular baja o inorgánicos

1. Agentes alquilantesa. Mostazas nitrogenadas

i. Mecloretaminaii. Ciclofosfamidaiii. Ifosfamidaiv. Melfalánv. Clorambucilo

b. Nitrosoureasi. Carmustina (BCNU)ii. Lomustina (CCNU)iii. Semustina (me-CCNU)iv. Estreptozocina

c. Alquil sulfonatosi. Busulfán

d. Etilenaminasi. Tiotepaii. Altretamina

e. Triazenosi. Dacarbazina (DTIC)

f. Imidotetracinasi. Temozolamida

g. Análogos de platinoi. Cisplatinoii. Carboplatinoiii. Oxaliplatino

2. Inhibidores enzimáticosa. Inhibidores de topoisomerasa I

i. Irinotecan (CPT-11)ii. Topotecan

b. nhibidores de topoisomerasa IIi. Antraciclinas

1. Daunorrubicina2. Doxorrubicina (adriamicina)3. 4-epirrubicina4. Idarrubicina5. Valrubicina

ii. Epipodofilotoxinas1. Etopósido (VP-16)2. Tenipósido (VM-26)

iii. Inhibidores de la tirosina quinasa1. Imatinib2. Gefitinib3. Erlotinib

iv. Otros1. Mitoxantrona

3. Enzimasi. Asparraginasaii. Pegaspargasa

4. Antimicrotúbulosa. Alcaloide de la vinca

i. Vinblastinaii. Vincristinaiii. Vindesinaiv. Vinorelbina

b. Taxanosi. Paclitaxelii. Docetaxel

5. Antimetabolitosa. Antagonistas de folatos

i. Metotrexatoii. Trimetroxatoiii. Raltitrexediv. Pemetrexed

b. Análogos de purinasi. Mercaptopurina (6-MP)ii. Tioguanina (6-TG)iii. Cladribina (2-cda, 2 cloro-deoxi-

adenosina)iv. Fludarabinav. Pentostatina (deoxicoformicina)

c. Análogos de pirimidinasi. Citarabinaii. Fluorouraciloiii. Floxuridinaiv. Gemcitabinav. Capecitabina

6. Hormonasa. Antiestrógenos

i. Tamoxifenoii. Megestroliii. Toremifeno

b. Inhibidores de aromatasai. Aminoglutetimidaii. Anastrozoliii. Letrozoliv. Exemestano

c. Análogos de LH-RHi. Goserelinii. Leuprolida

d. Antiandrógenosi. Biculatamidaii. Flutamidaiii. Nilutamida

e. Otrosi. Estramustina

7. Antibióticos antitumoralesi. Bleomicinaii. Mitomicinaiii. Dactinomicinaiv. Plicamicina

8. Anticuerpos antitumorales terapiadiana

i. Gemtuzumab ozogamicinaii. Rituximabiii. Trastuzumabiv. Ibritumomab triuxetanov. Alemtuzumab

vi. Tositumomabvii. Cetuximabviii. Bevacizumabix. Denileukin diftitox

9. Otrosi. Hidroxiureaii. Mitotanoiii. Procarbazinaiv. Bexarotenov. Bortezomib

vi. Tretinoínavii. Talidomidaviii. Isotretinoínaix. Trióxido de arsénico

TABLA I. Clasificación de los antineoplásicos según la ASHP

rial periférica, aguda y reversible, que cursa con ataxia sensorialy disestesia de extremidades, boca, garganta y laringe, con espas-mos mandibulares, disartria y sensación de opresión torácica. Ladisestesia faringolaríngea con sensibilidad reducida de la faringey laringe se asocia con sensación de disnea y disfagia. Estos sín-tomas se exacerban por exposición al frío. Aunque puede simu-lar una reacción de hipersensibilidad, está relacionada con ladosis acumulada. En nuestro Hospital, los análogos de platinorepresentan el 47% de las solicitudes de interconsulta por reac-ciones con antineoplásicos.

En diversos trabajos se han encontrado pruebas cutáneaspositivas en las reacciones de hipersensibilidad por sales de pla-tino(8-11,18-22), así como IgE específica frente al CDDP(23). En nues-tra experiencia, hemos objetivado pruebas cutáneas positivascon los tres compuestos de platino, utilizando concentracionesde 1 mg/mL para CDDP y 10 mg/mL para CBDCAA y L-OHP enlas pruebas intraepidérmicas (prick), y de 0,001 hasta 1 mg/mLen intradermorreacción (ID) con L-OHP(21), CBCDA y CDDP, quefueron negativas en los controles (pacientes que recibían trata-miento con alguno de estos citostáticos), y en pacientes condisestesia faringolaríngea por L-OHP. Aunque el mecanismo impli-cado en estas reacciones sigue siendo objeto de controversia, lapositividad de las pruebas cutáneas, la naturaleza de los sínto-mas y el hecho de que la reacción se presente después de variosciclos de tratamiento, apoyan la existencia de un mecanismomediado por IgE(19-22).

Dado que, en muchos casos, la sal de platino responsablede la reacción de hipersensibilidad es el fármaco de elección parael tratamiento del tumor, nuestro grupo elaboró un protocolode desensibilización(8,9) con las siguientes premisas: 1) no admi-nistrar pretratamiento para no enmascarar síntomas iniciales deuna anafilaxia; 2) no alcanzar nunca la concentración ni la velo-cidad de perfusión con la que se produjo la reacción; 3) indivi-dualización de la pauta de administración en función de la dosistotal, la concentración y velocidad de perfusión que produjo lareacción; 4) vigilancia médica continua; 5) firma del correspon-diente consentimiento informado. Con este protocolo (Tabla II),hemos conseguido finalizar con éxito los ciclos de quimiotera-pia en la mayoría de los pacientes(21).

En un trabajo reciente de Lee y cols.(22) en 10 pacientes conreacciones de hipersensibilidad al CBCDA, la administración de35 ciclos con este fármaco con un protocolo de desensibiliza-ción demostró buena tolerancia en 31, precisando una prolon-

gación del tiempo de infusión en tres. En todos los ciclos se admi-nistró pretratamiento con difenhidramina y famotidina. Se observóla negativización de las pruebas cutáneas en un paciente.

La reactividad cruzada entre los análogos de platino no estábien establecida. Se ha descrito reactividad cruzada entre el CBCDAy el CDDP, aunque es excepcional con L-OHP(19), gracias a la adi-ción del ligando 1,2 diaminociclohexano, por lo que algunos auto-res recomiendan la administración de L-OHP en casos de hiper-sensibilidad al CBCDA(24). En nuestra experiencia, inicialmentehemos administrado CDDP en pacientes con reacciones de hiper-sensibilidad con CBCDA, y viceversa, con buena tolerancia(25),pero recientemente hemos observado reacciones, con positivi-dad de pruebas cutáneas, en el tercer ciclo con CDDP en dospacientes que habían presentado una anafilaxia previa con CBCDA.

TaxanosEl paclitaxel y el docetaxel son agentes antineoplásicos que

incrementan la unión de los microtúbulos e inhiben la despoli-merización de la tubulina, lo que conduce a la formación deagregados de microtúbulos que interrumpen la división celular.Son activos en los carcinomas de ovario, mama y pulmón, des-cribiéndose también buena respuesta en tumores de próstata,cara y cuello. El paclitaxel se aisló de la corteza del tejo del Pací-fico (Taxus brevifolia) a principios de los 1970, aunque los ensa-yos clínicos se retrasaron hasta 1983 por problemas de solubi-lidad. El docetaxel es un taxano semisintético, extraído de lasagujas del tejo europeo (Taxus baccata) en la década de los 1980.

Desde los estudios iniciales con el paclitaxel, se han descritonumerosas reacciones de hipersensibilidad que incluyen hipo-tensión, disnea, con o sin broncoespasmo, eritema, dolor abdo-minal y músculo-esquelético, urticaria, angioedema, e inclusoreacciones mortales(26). En nuestra experiencia, las reacciones dehipersensibilidad por taxanos suponen un 13% de las reaccio-nes por citostáticos. Estas reacciones, al contrario de las descri-tas con los análogos del platino, se suelen presentar en el pri-mero o segundo ciclos y a los pocos minutos de iniciarse laperfusión con el fármaco. Aunque, clínicamente, son reaccionesanafilácticas, en ocasiones con compromiso vital, no se hanencontrado pruebas cutáneas positivas(26), lo que indica que otrosmecanismos pueden estar implicados. En nuestro Servicio hemosempleado concentraciones en las pruebas intraepidérmicas de6 mg/mL con paclitaxel y 1 mg/mL con docetaxel, e ID a la con-centración de 0,01, 0,1 y 1 mg/mL, con resultado negativo entodos los casos. Se ha sugerido que podrían estar implicadosotros mecanismos, como la activación del complemento, pro-ducción de óxido nítrico, liberación de citocinas y/o formaciónde cininas(27-29). Sin embargo, no se ha llegado a descartar taxa-tivamente la existencia de un mecanismo mediado por IgE yaque no se ha estudiado la reactividad frente a conjugados droga-proteína o a metabolitos del fármaco. Por otra parte, se desco-noce la reactividad cruzada del paclitaxel con otros compuestos,lo que plantea la posibilidad de una exposición previa a otrassustancias que desconocemos. Finalmente, las pequeñas canti-dades del fármaco implicadas en las reacciones indican que existeun proceso de amplificación subyacente a las mismas(26).

1533Reacciones alérgicas inducidas por fármacos

Tiempo Concentración Velocidad de perfusión(min) (mg/mL) (mg/min)

30 0,001 0,00330 0,01 0,0360 0,04 0,1660 0,08 0,66

120 0,18 0,75

TABLA II. Protocolo de desensibilización con análogos de platino

Hay que señalar que, en el caso del paclitaxel, estas reaccio-nes pueden estar producidas por el disolvente (surfactante noiónico derivado del aceite de ricino, cremophor EL) utilizado porla escasa hidrosolubilidad de paclitaxel. De hecho, se han obser-vado reacciones de hipersensibilidad con diversos fármacos quecontenían esta sustancia, tales como la ciclosporina iv, el teni-pósido, la vitamina K parenteral, la propanidida, el propofol, eldiazepam, etc. Sin embargo, la liberación de histamina atribuidaal cremóforo es muy baja en el ser humano como para explicarestas reacciones y, por otra parte, el docetaxel no contiene cre-móforo, sino polisorbato 80.

Se ha observado que el pretratamiento con dexametasona,anti-H1 y anti-H2, así como la prolongación del tiempo de per-fusión, han disminuido de forma considerable la incidencia deestos cuadros clínicos, de forma que ya ha pasado a ser una prác-tica habitual previa a la administración de taxanos. A pesar deello, siguen apareciendo reacciones graves con estos fármacos(10% en el caso del paclitaxel)(30). Lokich y Anderson(31) adminis-traron docetaxel a 4 pacientes con reacciones de hipersensibili-dad por paclitaxel con buena tolerancia. En nuestra experien-cia, similar a la de otros autores(32), hemos conseguido readministrarlos taxanos en varios pacientes, disminuyendo la velocidad deperfusión y la concentración y siempre con administración delpretratamiento habitual. Recientemente, Feldweg y cols.(33) hanestudiado a diecisiete pacientes con reacciones de hipersensibi-lidad por taxanos, y han conseguido administrar 77 ciclos conestos fármacos, con un protocolo de desensibilización.

FluorouraciloEs un antimetabolito de la uridina (base pirimidínica). Actúa

como falso sustrato en el proceso de síntesis (fase S del ciclocelular) de los constituyentes esenciales de los ácidos nucleicos,provocando la síntesis de un ADN anómalo o incluso la deten-ción del proceso de síntesis de los ácidos nucleicos. El 5-fluorou-racilo (5-FU) se utiliza como monoterapia o terapia combinadaen el tratamiento paliativo, adyuvante y coadyuvante, de tumo-res de mama y gastrointestinales, y como tratamiento paliativode carcinomas de cara y cuello, vejiga, ovario, cérvix, próstatay páncreas. En su forma tópica se emplea como tratamientode queratosis actínicas y epiteliomas basocelulares.

Sus efectos adversos más frecuentes incluyen náuseas, vómi-tos, diarrea, leucopenia, estomatitis y pigmentación cutáneo-ungueal. Es muy típica, en el 5-FU, la aparición de la eritrodises-tesia palmoplantar o síndrome mano-pie, que se inicia comoparestesias palmoplantares y progresa a eritema y edema enestas zonas, asociándose descamación en el 33% de los casos(34).La incidencia de este síndrome es mayor cuando se administra5-FU en perfusión continua y, en ocasiones, puede limitar la dosisdel fármaco. La mejoría con piridoxina sugiere un mecanismotóxico implicado en su etiología.

Están descritos exantemas maculopapulares pruriginosos, deinicio en extremidades y que afectan fundamentalmente al tronco,que remiten con la suspensión del fármaco y tratamiento concorticoides y antihistamínicos. Nosotros hemos observado estosexantemas, asociados en ocasiones con lesiones en la mucosa

oral, bien en el primer ciclo de tratamiento o después de variassesiones de quimioterapia con este citostático. Algunos pacien-tes con este tipo de reacción han recibido nuevos ciclos con 5-FU, con disminución de la dosis, con buena tolerancia. Las prue-bas cutáneas en ID (0,01, 0,1, y 1 mg/mL) con lectura tardía ylas pruebas epicutáneas en parche con 5-FU al 5% han sidonegativas. Se han descrito también reacciones de fototoxici-dad que, en el caso de tegafur (análogo pirimidínico), se consi-deran de fotosensibilidad. También se han objetivado dermati-tis de contacto por 5-FU tópico, con posterior aparición dedermatitis generalizada tras administración de 5-FU iv(35).

Las reacciones anafilácticas son poco frecuentes(36,37). Eppin-ger y Sperber(38) describen un caso de anafilaxia por 5-FU, conpruebas cutáneas positivas en ID, en el que realizan un proto-colo de desensibilización con este fármaco, con buena toleran-cia a la administración de varios ciclos, y con negativización delas pruebas cutáneas.

CitarabinaLa citarabina o arabinósido de citosina (ara-C) es un antime-

tabolito análogo de las pirimidinas. Su acción fundamental es lainhibición competitiva y reversible de la DNA-polimerasa alfa. Suindicación fundamental es en el tratamiento de las leucemiasagudas y los linfomas no hodgkinnianos.

Entre las reacciones relacionadas con citarabina se encuen-tran la eritrodisestesia palmoplantar, similar a la objetivada conel 5-FU, y la hidradenitis ecrina neutrofílica, que se manifiestacomo máculas, pápulas, placas, nódulos y pústulas eritemato-sas o violáceas, solitarias o múltiples, y dolorosas que, en oca-siones, se acompañan de fiebre. El mecanismo implicado es detoxicidad directa del fármaco sobre las glándulas sudoríparas,confirmándose el diagnóstico mediante biopsia cutánea.

También está descrito el síndrome de la citarabina(39), que secaracteriza por fiebre alta, mialgias, artralgias, conjuntivitis y unaerupción maculopapular difusa y eritematosa. Se considera deetiología tóxica pero se ha postulado la existencia de una hiper-sensibilidad del tipo III, ya que se han encontrado complejosinmunes circulantes en un paciente(40). Presenta buena respuestaa los corticoides.

Aunque poco frecuentes, se han descrito reacciones anafi-lácticas con citarabina, objetivándose pruebas cutáneas positi-vas en ID a 4 μg/mL(41,42), e IgE específica(42-44), realizándose enalgunos casos protocolos de desensibilización(41,42).

La citarabina está también disponible encapsulada en lipo-somas para uso intratecal. Puede inducir una aracnoiditis quí-mica, que requiere tratamiento con dexametasona.

AsparraginasaEs una enzima polipeptídica de origen bacteriano, primaria-

mente utilizada para el tratamiento de la leucemia linfoblásticaaguda. Está disponible en tres presentaciones: el derivado origi-nal de Escherichia coli, un derivado de Erwinia chrysantemia ocarotovora, y una nueva sustancia unida a polietilenglicol, quese denomina pegaspargasa, menos inmunogénica. Clásicamentela L-asparraginasa se ha considerado el agente antineoplásico


responsable del mayor número de reacciones de hipersensibili-dad inmediata, hoy en día superado por los análogos de platino.La incidencia se estima entre el 5-35% de los casos(45), siendofactores de riesgo la exposición previa, la administración del fár-maco solo, en altas dosis y por vía iv, así como un intervalo supe-rior a un mes entre dos ciclos de tratamiento(46). Los síntomasson los típicos de una reacción de hipersensibilidad inmediata,habiéndose descrito reacciones anafilácticas con compromisovital aunque, rara vez, mortales(47). Los mecanismos responsa-bles de estas reacciones no están aclarados. Dado que se pre-cisa una exposición previa al fármaco, y que las reacciones seproducen después de varios ciclos, parece que existe un meca-nismo inmunológico mediado por IgE frente al polipéptido deorigen bacteriano, encontrándose pruebas cutáneas positivas enID a concentraciones de 5 U/mL a 50 U/mL(48,49), pero su valordiagnóstico no está confirmado. Sin embargo, otros autores(50)

objetivan una activación del complemento.El 80% de los pacientes con reacciones por L-asparaginasa

derivada de E. coli toleran la derivada de la Erwinia chrysante-mia(47). Un 70% de los pacientes con reacción previa y el 90%de los que no han tenido ninguna reacción toleran la forma polie-tileno glicolada, pegaspargasa, especialmente por vía im. Tam-bién se ha realizado desensibilización con L-asparraginasa iven una niña de dos años con anafilaxia previa(48).

El factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF,)utilizado para tratar la mielosupresión, es un derivado recombi-nante de E. coli y se han documentado dos pacientes con ana-filaxia por asparraginasa (derivada de E. coli), que tenían reac-ción positiva con G-CSF (uno con ID positiva y otro con pruebacutánea negativa, pero con episodio de urticaria a las 6 horasde su administración). Ambos pacientes toleraron GM-CSF deri-vado de Saccharomyces cerevisiae, lo que sugiere una posiblesensibilización a componentes bacterianos de E. coli(51).

EpipodofilotoxinasEl tenipósido (VM-26) y el etopósido (VP-16) son dos deriva-

dos semisintéticos de las epipodofilotoxinas, que interaccionancon la topoisomerasa II, inhibiendo la síntesis de ADN. El teni-pósido se utiliza en diversas neoplasias de la infancia (tumoresneurológicos, leucemia linfoide aguda). Contiene cremóforo-ELpara solubilizar el fármaco. El etopósido está indicado funda-mentalmente en el tratamiento del carcinoma pulmonar de célu-las pequeñas y en tumores testiculares refractarios. En su for-mulación iv contiene como excipientes el polietilenglicol 300 yel polisorbato 80.

Las reacciones inmediatas desencadenadas por el etopó-sido, sugestivas de reacciones de hipersensibilidad, inicialmentepoco frecuentes, presentan en la actualidad una incidencia del33 al 51%, con especial relevancia en pacientes con enferme-dad de Hodgkin(52), con algún caso de reacción mortal. La mayo-ría de estas reacciones se han presentado en niños o adoles-centes con clínica de hipotensión, broncoespasmo, opresióntorácica, disnea, fiebre, escalofríos, taquicardia, eritema facialo exantema. Las reacciones con etopósido oral son práctica-mente inexistentes(53). Aunque no está aclarado, el mecanismo

de estas reacciones es, probablemente, no inmunológico, yaque, en la mayoría de los casos, los síntomas se presentan conla primera dosis, y el pretratamiento con antihistamínicos y cor-ticoides, así como la disminución de la velocidad de perfu-sión, han permitido la readministración del fármaco en la mayo-ría de los pacientes(54).

La incidencia de reacciones por tenipósido varía del 2-11%de los pacientes tratados(55-57), la mayoría niños con neuroblas-toma y tumores cerebrales(56,57). Al igual que con el paclitaxel, sehan atribuido estas reacciones al cremophor EL, como potenteliberador de histamina(58). Sin embargo, Nolte y cols.(59) demos-traron que el tenipósido es un potente degranulador de los basó-filos, mientras que no observaron liberación de histamina des-pués de la provocación con cremóforo sólo. La reacción eradependiente de la dosis y no mediada por IgE, ya que la deple-ción de la IgE de las células no abolía la liberación de hista-mina en la provocación con tenipósido. Estos autores tambiénconcluyen que la mayor incidencia en pacientes con neuro-blastoma podría deberse a que la sensibilidad a la histamina yotros mediadores vasoactivos liberados en la degranulación delos basófilos podría estar alterada en este grupo.

MitomicinaAntibiótico antitumoral del grupo de los mitosanos, que

inhibe la síntesis del ADN y, a concentraciones elevadas, tam-bién suprime el ARN. Usado principalmente para el tratamientoy prevención del cáncer de vejiga.

Aunque se han descrito erupciones vesiculares generaliza-das y exantemas tras la administración de mitomicina C iv, sumecanismo es desconocido y son poco frecuentes. La adminis-tración intravesical de mitomicina C incrementa hasta un 9% lasreacciones de hipersensibilidad. La reacción más frecuente es lacistitis, que puede ser química, por mecanismo tóxico local, yque remite al suspender el fármaco; y la cistitis eosinofílica, muypoco frecuente, con síntomas prolongados de irritación vesicalcon orina estéril. En la biopsia aparece infiltración eosinofílicade toda la pared, con infiltrado de células inflamatorias. Cuandoesta cistitis se acompaña de un exantema cutáneo, se sospechaun mecanismo inmunológico. Los cuadros más frecuentes sonlas dermatitis, bien localizadas en manos y/o genitales y a vecesen pies, o bien difusa, con afectación del tronco(60-62). La positi-vidad de las pruebas epicutáneas en parche (1%)(62) apoya laexistencia de un mecanismo de hipersensibilidad mediado porcélulas. Si las pruebas fueran negativas, podría considerarse laposibilidad de una dermatitis irritativa, o que otro fármaco fuerael implicado en la reacción (p. ej., lubricantes urológicos que con-tengan benzocaína, etc.).

AntraciclinasComprenden la daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina),

epirrubicina, e idarrubicina. Se trata de un grupo de antibióti-cos utilizados fundamentalmente en el tratamiento de enferme-dades hematológicas y del carcinoma de mama. Actúan for-mando un complejo estable con el ADN e interfiriendo en lasíntesis de ácidos nucleicos.


Las reacciones de hipersensibilidad con clínica que sugieraun mecanismo inmunológico son raras, atribuyéndose a unadegranulación directa de los mastocitos o basófilos, o a una acti-vación de la vía alternativa del complemento(63,64). En la actua-lidad, se dispone de doxorrubicina pegilada liposomal, utilizadaen el sarcoma de Kaposi en pacientes VIH y en carcinomas deovario recurrentes, que tiene menos efectos secundarios, peromayor incidencia de reacciones de hipersensibilidad (7-9%)(65).Puede ser útil la administración de un pretratamiento.

Se ha descrito un caso de dermatitis por epirrubicina conprueba epicutánea en parche positiva(66).

BleomicinaEs un antibiótico antineoplásico que inhibe la captación de

timidina por el ADN, dando lugar a una debilidad y posteriorruptura de las cadenas del ADN. Se utiliza en el tratamiento detumores pleurales, linfomas, tumores de células escamosas ytumores germinales.

Las reacciones de hipersensibilidad son raras, sin que exista evi-dencia de un mecanismo inmunológico implicado. Entre un 50-60% de los pacientes desarrollan una reacción febril limitada. Estípica la dermatitis flagelada por bleomicina, con aparición de ban-das eritematosas o hiperpigmentadas en zonas de presión o trau-matismos, con una incidencia del 8-20% de pacientes que recibentratamiento con este fármaco. Se han descrito en algunos casosneumonitis(67), que parece producida por una acción directa tóxica.

Irinotecan. TopotecanSon inhibidores enzimáticos de la topoisomerasa I.El irinotecan produce un síndrome colinérgico que puede estar

relacionado con los grupos piperidino que contiene, que presen-tan una similitud estructural con un potente receptor estimulantenicotínico (dimetil-fenilpiperazina). Siempre se administra atro-pina previamente para prevenir este efecto. Se han descrito tam-bién neumonitis, precedidas de eosinofilia, atribuidas a un meca-nismo tóxico. En ocasiones aisladas se han observado exantemascutáneos, que no han hecho precisa la suspensión del fármaco.

Con el topotecan también se han objetivado exantemas cutá-neos, disminuyendo su incidencia con la perfusión continua deeste fármaco durante 24 horas o más y, raras veces, prurito yurticaria. Entre las reacciones adversas se incluyen mucositis, fie-bre y disnea.

BusulfánAgente alquilante, usado en el tratamiento de la leucemia

crónica y la policitemia vera. Es característica la hiperpigmen-tación, que aparece en un 10% de los casos, y que simula unaenfermedad de Addison, pero con niveles normales de MSH yACTH(68). Las reacciones de hipersensibilidad son raras y el meca-nismo es desconocido(69).

Melfalán. ClorambuciloAgentes alquilantes derivados de la mostaza nitrogenada

aromática. El clorambucilo se utiliza para el tratamiento de sín-dromes linfoproliferativos, y el melfalán en el mieloma múltiple.

Las reacciones de hipersensibilidad son raras. Se ha descritoun caso de eritrodermia exfoliativa por clorambucilo, con prue-bas epicutáneas en parche positivas al 5 y 10% en vaselina, loque implica un mecanismo de hipersensibilidad retardada(70), asícomo erupciones eritematosas generalizadas(71).

El melfalán presenta una incidencia de reacciones de hiper-sensibilidad del 3,9% en la infusión iv, con episodios de urtica-ria, angioedema, broncoespasmo o anafilaxia(72). Sin embargo,este tipo de reacciones son excepcionales con la forma oral. Elmecanismo no está dilucidado pero no se descarta la existenciade hipersensibilidad mediada por IgE. Habitualmente los pacien-tes toleran otro agente alquilante, aunque existe un caso de der-matitis por melfalán y clorambucilo(73).

Ciclofosfamida. IfosfamidaAmbas son profármacos que se transforman en productos

con actividad citotóxica alquilante en el organismo.Las reacciones de hipersensibilidad, consistentes en urtica-

ria inmediata o retardada, anafilaxia, angioedema y broncoes-pasmo, junto con la positividad de las pruebas cutáneas a ciclo-fosfamida (intraepidérmicas, 10 mg/mL, ID, 1 mg/mL), apoyanla existencia de un mecanismo mediado por IgE(74). También sehan descrito pruebas cutáneas positivas con los metabolitos dela ciclofosfamida: 4-hidroperoxiciclofosfamida y mostaza fosfo-ramida (0,001 mg/mL y 10 mg/mL)(74,75).

En algunos casos, las reacciones pueden deberse al mesna(2-mercaptoetano sulfonato)(76), que es un compuesto que seadministra conjuntamente con ciclofosfamida para prevenir lacistitis hemorrágica, complicación frecuente del tratamiento coneste citostático.

MecloretaminaMostaza nitrogenada administrada iv en el tratamiento de

enfermedades hematológicas y por vía tópica en la micosis fun-goide y psoriasis grave.

Las reacciones de hipersensibilidad son raras con la adminis-tración iv, aunque se han descrito anafilaxia y disnea. Las reac-ciones más frecuentes son las cutáneas y con la administracióntópica (dermatitis), observándose pruebas epicutáneas en par-che positivas, lo que apoya una hipersensibilidad mediada porcélulas. Se han realizado desensibilizaciones, tanto por vía tópicacomo iv, en pacientes con micosis fungoide(77).

ProcarbazinaAntineoplásico derivado de la metilhidralazina, usado en el

tratamiento de tumores cerebrales y linfomas tipo Hodgkin.Inhibe la incorporación de precursores al ADN y puede inhibir elARN y la síntesis de proteínas por metilación. Sólo está dispo-nible en cápsulas que contienen manitol y gelatina.

Están descritas reacciones, presumiblemente mediadas porIgE, que llegaron a afectar a un 6-18% de los pacientes, conexantemas maculopapulosos o urticaria(78). Se ha encontradouna asociación entre la administración de anticonvulsivantes–con especial referencia al fenobarbital–, y la aparición de reac-ciones de hipersensibilidad a la procarbazina(79), por lo que se


cree que el fenobarbital potencia la oxidación de la procarba-zina a una forma intermedia más reactiva.

Otra manifestación clínica es la aparición de infiltrados pul-monares, eosinofilia, exantema y artralgias, compatibles con unaalveolitis alérgica, que reaparece al administrar el fármaco(80).

DacarbazinaAgente alquilante del grupo de los triazenos, usado en el

tratamiento del melanoma metastásico, enfermedad de Hodg-kin, sarcomas y neuroblastoma. Las reacciones observadas conmás frecuencia son la fotosensibilidad(81) y el síndrome de Budd-Chiari(82), aunque también hay un caso descrito de choque ana-filáctico(83).

MetotrexatoAntagonista del ácido fólico utilizado desde hace años en el

tratamiento de diversos tumores y trastornos inmunológicos.Hay varios casos descritos de choque anafiláctico, dos de ellostras la primera administración del fármaco(84), lo que sugeriríauna reacción anafilactoide, pero también se han objetivado prue-bas intraepidérmicas positivas (10 mg/mL)(85), así como ID a con-centraciones de 0,1 mg/mL, lo que sugiere un mecanismomediado por IgE(86). También el metotrexato puede producir cua-dros de neumonitis aguda y vasculitis leucocitoclástica por hiper-sensibilidad tipo III(87,88).

AminoglutetimidaInhibidor de la biosíntesis de estrógenos. Las reacciones de

hipersensibilidad presentan una incidencia superior al 20%,siendo sus manifestaciones clínicas más frecuentes la anafila-xia y el exantema maculopapuloso. Se considera que la radiote-rapia asociada es un factor de riesgo para presentar estas reac-ciones.

Anticuerpos monoclonalesMuchos péptidos o proteínas producidos por biotecnolo-

gía y utilizados hoy en día para el tratamiento de procesos tumo-rales, enfermedades endocrinas, infecciosas y antiinflamatorias,son idénticos o muy similares a las proteínas humanas. En algu-nos de los pacientes sometidos a estos tratamientos se produ-cen anticuerpos frente a estos péptidos/proteínas lo que con-lleva una ruptura de la tolerancia a los propios antígenos. Se hanbarajado diversos mecanismos para explicar la producción deestos anticuerpos, como son una gran exposición de algunosepítopos generada de manera artificial, la existencia de adyu-vantes, la variación de las cadenas laterales de los carbohidra-tos de estos fármacos, la influencia de enfermedades conco-mitantes, la predisposición genética para formar autoanticuerposy la exposición previa de un sistema inmunológico de un indi-viduo a compuestos idénticos o similares(89).

Los anticuerpos frente a estos agentes antitumorales, tera-pia diana, pueden clasificarse en antiquiméricos humanos, anti-muridosos humanizados o anticuerpos antiidiotipo. Potencial-mente, estos anti-anticuerpos conllevan una disminución de laeficacia del tratamiento y pueden causar reacciones de hiper-

sensibilidad. La mayoría de estas reacciones no se consideranverdaderas reacciones alérgicas. El pretratamiento con antihis-tamínicos y la disminución de la velocidad de perfusión permiteuna mejor tolerancia.

A continuación describiremos algunos de estos agentes anti-tumorales, ya que otros anticuerpos monoclonales se detallanen el siguiente capítulo del presente Tratado.

TrastuzumabAnticuerpo monoclonal IgG1 humanizado, obtenido a par-

tir de células de ovario de hámster chino. Actúa contra el recep-tor 2 del factor de crecimiento humano (HER2). Indicado en eltratamiento del carcinoma de mama metastásico. Entre las reac-ciones adversas destaca la insuficiencia cardiaca congestiva, enespecial cuando se asocia con antraciclinas o ciclofosfamida. Lasreacciones de hipersensibilidad incluyen urticaria-angioedema,exantema maculopapuloso y anafilaxia con disnea, hipotensióny broncoespasmo. Está descrito un protocolo de desensibiliza-ción a este monoclonal(90).

CetuximabMonoclonal quimérico humano-múrido que se une de forma

competitiva, y con alta afinidad, al receptor del factor de creci-miento epidérmico (EGRF). Indicado en el cáncer colorrectal, pan-creático y en el carcinoma de células escamosas de cara y cue-llo. Entre los efectos adversos más frecuentes destaca unaerupción de tipo acneiforme, que puede ser un marcador de pro-nóstico clínico, ya que se correlaciona con una mejor respuestaal tratamiento. Se han descrito neumonitis intersticiales.

BevacizumabMonoclonal humanizado producido por tecnología de ADN

en células ováricas de hámster chino. Se une al factor de creci-miento del endotelio vascular (VEGF), inhibiendo así la unión deéste a sus receptores, situados en la superficie de las células endo-teliales. Es un fármaco anti-angiogénesis que, al reducir la vas-cularización de los tumores, inhibe su crecimiento. Indicado fun-damentalmente en el carcinoma metastásico de colon o recto.Las reacciones adversas descritas incluyen tromboembolismoarterial, hipertensión, leucopenia, hemorragia rectal, epistaxis,dermatitis exfoliativa y decoloración de la piel.

ALERGIA A LOS MEDIOS DE CONTRASTE

IntroducciónLos medios de contraste (MC) son sustancias que intensifi-

can las imágenes obtenidas mediante técnicas como la radio-grafía (Rx y TAC), la resonancia y la ecografía(91).

Los MC que se utilizan en radiología (MCR) contienen ele-mentos con un número atómico elevado que incrementa la absor-ción de rayos X a medida que atraviesan el cuerpo, generandouna señal de contraste positiva. También puede utilizarse un gas(aire, oxígeno, dióxido de carbono) para mejorar la visualización,lo que se denomina contraste negativo.



Los MCR más habituales son los compuestos orgánicos yoda-dos, que derivan de un anillo bencénico triyodado, portador deun grupo ácido (-COOH) en la posición C1 y tres átomos de yodoen C2, C4 y C6 (Figura 1). En las posiciones 3 y 5, pueden unirseotros sustituyentes, de los que depende en gran medida el com-portamiento de los MCR.

Las características más importantes de los MCR son la osmo-laridad, que depende del nº de partículas presentes en un volu-men dado; la radiodensidad o radioopacidad, que depende dela cantidad relativa de yodo presente en cada molécula, y la vis-cosidad, que está en relación con el tamaño de las partículas yque afectará al tiempo durante el cual el órgano o vaso estáexpuesto al contraste.

Los MCR requieren una gran solubilidad para poder obtenerlas elevadas concentraciones que se requieren para su uso diag-nóstico.

Clasificación de los MCRAtendiendo a la osmolaridad, se clasifican en MC iónicos

que, una vez disueltos, se disocian en dos partículas: un catiónNa+ o meglumina y un anión, que es el responsable del contraste;y MC no iónicos, que sustituyen el grupo ácido por un com-puesto no disociable y sólo forman una partícula por moléculacuando son disueltos. Algunos MCR no iónicos forman agrega-dos moleculares que reducen más el número de partículas de lasolución y, con ello, la osmolaridad.

Además de esta clasificación, los MCR se clasifican en mono-méricos o diméricos (Figura 1).

Los MCR iónicos monoméricos (amidotriazoatos, metrizoa-tos, iodamida, iotalamatos y ácido iopanoico) tienen una osmo-laridad muy alta, por lo que las soluciones hipertónicas que resul-tan de ellos producen una alta incidencia de efectos adversos.Este problema se intentó solucionar con los MCR iónicos dimé-ricos (adipiodona o ácido ioxáglico), en los que la unión de dosanillos de benceno da un dímero iónico, de menor osmolaridadpero que conserva la carga iónica.

Los MCR no iónicos son isosmolares, incluso a concentracio-nes elevadas. Se dividen en monoméricos (iohexol, iopamidol,iopromida, ioxilán e ioversol) y diméricos (iolatrán e iodixanol).

La osmolaridad de los MCR iónicos es aproximadamente de1.800 mOsm/kg, mientras que la de los monómeros no ióni-cos está en torno a 600-700 mOsm/kg.

Por último, dentro de los MCR también se deben consideraralgunas sales inorgánicas, como el sulfato de bario (SO4Ba), conuna reactividad química prácticamente nula, lo que evita muchosefectos biológicos y reacciones adversas.

Indicaciones de los medios de contrasteUrografía

La administración es por vía intravenosa (iv), y se requiere unamolécula pequeña y soluble en agua de forma que se favorezcala filtración glomerular y el paso por las vías urinarias. Con los ami-dotriazoatos, iotalamatos y metrizoatos, medios iónicos monomé-ricos, se produce una alta frecuencia de reacciones adversas debidoa su elevada osmolaridad. Se consigue una mejor tolerancia concompuestos de menor osmolaridad, como el ácido ioxáglico, o conlos no iónicos, como el iohexol, el iopamidol y la iopromida.

AngiografíaSe precisan medios solubles en agua, con baja viscosidad y

alta radioopacidad. No hay diferencias entre los MCR adecua-dos para visualizar las venas (flebografía) y las arterias (arterio-grafía). Para la angiocardiografía y la angiografía por sustraccióndigital es muy importante utilizar MCR de baja cardiotoxici-dad. En general, se utilizan MCR de baja osmolaridad, como eliodixanol, iohexol, iopamidol, iopromida e ioversol.

Radiografía gastrointestinalSe utilizan MCR que no se absorben, como el sulfato de bario.

Para la colecistografía y la colangiografía se utilizan MCR ora-les, como los iopodatos, el ácido iocetámico, el ácido iopanoicoy el tiroponato de sodio, que cumplen unos requisitos de absor-ción entérica y posterior excreción biliar. Los MCR iv para cole-cistografía (sales de adipiodona y el ácido iotróxico) son másefectivos que los orales.

MielografíaEs muy importante una buena tolerancia, que se consigue con

MCR no iónicos hidrosolubles, como el iohexol y el iopamidol.

ArtrografíaSe puede hacer con diferentes MCR; el requisito básico es

una correcta dilución antes de su uso.

FIGURA 1. Estructuras químicas de los medios de contrasteradiológico.

Monómero iónico

COO–

I I

R R

I

R

I I

R R

I

Monómero no iónico

IR

IR

I I

R

R

I

I

Dímero iónico Dímero no iónico

Dímero no iónico compacto

R

I I

R R

I

COO–

I I

R

I

R

I I

R R

I

R

I I

R

I

BroncografíaSe utilizan MCR oleosos o acuosos, como el iopidol o la iopi-

dona.

HisterosalpingografíaSe realiza con MCR solubles en agua, como el iotrolán, el

ácido ioxáglico y el ácido metrizoico.

LinfografíaPrecisa de MCR con una radioopacidad muy alta, insolubles

en agua, o con moléculas muy grandes, que persistan en losvasos linfáticos durante un periodo de tiempo largo. Se ha uti-lizado el aceite yodado, pero produce muchos efectos adversos.

Resonancia magnéticaSe emplean sustancias paramagnéticas o supermagnéticas,

que intensifican las imágenes obtenidas por la absorción deondas de radio por los núcleos atómicos. Los MC paramagné-ticos son los complejos del gadolinio, como la gadodiamida, elácido gadopentético y el gadoteridol, y los complejos magné-sicos de mangofodipir trisódico. Los MC superparamagnéti-cos incluyen complejos de hierro, como el ferristeno, ferumó-xidos y ferumosil.

EcografíaLos medios de contraste aumentan la intensidad de las

imágenes obtenidas por la reflexión de las ondas sonoras en dife-rentes tejidos que generan interfases aire-líquido. Se denomi-nan sustancias de ecocontraste o ecopotenciadores, y compren-den las microburbujas de gas encapsuladas en albúmina, lagalactosa o los fluorocarbonos, como el perflenapent y el per-flisopent.

En la Tabla III se indican los medios de contraste comerciali-zados en España.

Reacciones tras la administración de medios de contraste

Las reacciones adversas tras la administración de MC pue-den clasificarse, según la Academia Europea de Alergia(92), entres grupos: 1) reacciones de hipersensibilidad que pueden sero no alérgicas; 2) reacciones tóxicas y 3) reacciones no relacio-nadas con la exposición al MC. A su vez, las reacciones de hiper-sensibilidad se clasifican en inmediatas, las que ocurren dentrode la primera hora tras la administración, y no inmediatas, lasque ocurren después de la primera hora de administración.

En este capítulo nos vamos a centrar fundamentalmente enlas reacciones de hipersensibilidad.


Medio de contraste Nombre registrado

Mangafodipir trisódico (resonancia) Teslascan®

Ferristeno (resonancia) Abdsocan®

Ferumóxidos (resonancia) Endorem®

Gadodiamida (resonancia) Omniscan®

Gadopentetato de meglumina (resonancia) Magnevist®, Magnograf®

Gadoterato de meglumina (resonancia) Dotarem®

Gadoteridol (resonancia) Prohance®

Galactosa (ecografía) Levograf®, Levovist®

Iobitridol (MC monomérico no iónico ) Xenetix®

Iodixanol (MC dimérico no iónico) Visipaque®

Iohexol (MC monomérico no iónico) Omnigraf®, Omnipaque®, Omnitrans®

Iomeprol (MC monomérico no iónico) Iomeron®

Iopamidol (MC monomérico no iónico) Iopamiro®

Ácido iopanoico (MC iónico monomérico) Colegraf®, Neocontrast®

Iopentol (MC monomérico no iónico) Imagopaque®

Iopromida (MC monomérico no iónico) Clarograf®, Ultravist®

Ácido iotróxico (MC iónico dimérico) Bilisegrol®

Ioversol (MC no iónico monomérico) Optiray®

Ioxaglato sódico (MC iónico dimérico) Hexabrix®

Amidotrizoato de meglumina (MC iónico monomérico) Gastrografin®, Pielograf®, Plenigraf®, Radialar 280®, Trazograf®,Angiografin®, Urografin®

Sulfato de bario Barigraf®, Barigraf Tac®, Bario Dif®, Bario Faes Ultra®, Bario Faes®, BarioLlorente®, Bariopacin®, Disperbarium®, Justebarin®, Micropaque®

TABLA III. Contrastes comercializados en España

Los primeros contrastes radiológicos eran MCR iónicos conunas elevadas osmolaridad y masa molecular, lo que se relacionócon mayores posibilidades de reacción y de efectos colateralescomo dolor al ser inyectados, hipotensión, daño endotelial, sen-sación de calor, náuseas y vómitos tras la inyección, eritema localpor administración subcutánea accidental o tromboflebitis(93).Por estas razones se intentó reducir el número de partículas y,con ello, la osmolaridad.

La mejor relación radioopacidad/osmolaridad se consiguecon los MC no iónicos diméricos.

Además de las características químicas de los MCR, las carac-terísticas individuales de cada preparado, la ruta y forma de admi-nistración, el estado del paciente, el pretratamiento y la veloci-dad de administración, influyen en la posibilidad de presentaruna reacción.

Con todas estas variables, no sorprende que el número dereacciones presentadas tras la utilización de MCR para el diag-nóstico varíe según las series. Teniendo en cuenta los sínto-mas, procedimientos y considerando todos los tipos de MCR, laincidencia de reacciones oscila en la mayoría de los estudios entreun 2,1 y un 12,7%. La frecuencia de reacciones anafilactoidesgraves es del 0,1 al 0,4% con los MCR iónicos y del 0,02 al 0,04%con los MCR no iónicos. El índice de mortalidad de los MCR esde 1 por cada 100.000 exploraciones(92-95).

El comité japonés de seguridad de los medios de contrastepublicó, en 1990, un estudio prospectivo de 3.000 pacientes enlos que la prevalencia de reacciones adversas fue del 16,6% paralos MCR iónicos y del 3,13% para los no iónicos. Cerca del 70%de las reacciones se presentaron en los 5 primeros minutos enlos dos grupos. La incidencia de reacciones graves fue del 0,22%con los MCR iónicos y del 0,04% con los no iónicos. Las reac-ciones graves incluyeron una muerte en cada grupo(96).

La incidencia de reacciones es menor con los MCR de bajaosmolaridad; sin embargo no hay evidencia de que el uso ruti-nario de MCR de baja osmolaridad pueda reducir la incidenciade reacciones mortales, posiblemente porque tradicionalmentese han utilizado los MCR de baja osmolaridad para pacientes dealto riesgo.

Los MCR de baja osmolaridad son más caros que los de ele-vada osmolaridad. En este sentido, se han realizado estudiosvalorando la relación coste/beneficio de utilizar MCR de bajopeso molecular y se ha demostrado que el uso de MCR de bajaosmolaridad es igual o más efectivo que el utilizar medios hiper-osmolares y pretratamiento(93).

ClínicaLa manifestación clínica más frecuente es la aparición de pru-

rito y urticaria, que ocurren en más de un 70% de los pacientescon reacciones inmediatas. Otros síntomas más graves son losrespiratorios, digestivos o la hipotensión o el colapso cardiacoen los casos de reacciones anafilácticas o anafilactoides.

En las reacciones no inmediatas, el síntoma más frecuentees el exantema maculopapuloso, que ocurre en un 50% depacientes, pudiendo presentarse también urticaria, eritema oangioedema. Las manifestaciones clínicas graves, como el sín-

drome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica olas vasculitis, son menos frecuentes(92,97).

Factores de riesgo para reacciones adversasEl factor de riesgo más importante es el haber presentado

una reacción previa. La tasa de recurrencia oscila entre un 21 yun 60% si se administra el mismo MCR o un MCR iónico simi-lar. Si a un paciente que presentó una reacción con MCR iónicose le administra un MCR no iónico, el riesgo de reacción gravese reduce 10 veces(92).

En el estudio del comité japonés de seguridad de los mediosde contraste(96), un 44,04% de los pacientes que habían presen-tado una reacción previa con MCR iónicos la volvieron a presen-tar. Este porcentaje descendía a un 11,24% en el caso de MCRno iónicos, e igual sucedía con las reacciones graves, que eran,respectivamente, del 0,73% para los MCR iónicos y del 0,12%para los no iónicos, por lo que la conclusión es que los MCR noiónicos reducen la incidencia de todos los tipos de reacciones.

Las reacciones con contrastes son más frecuentes en per-sonas de entre 20 y 50 años, y son muy raras en niños. Hay algu-nos estudios que indican que son más frecuentes en mujeres,pero estos datos también se han encontrado con otros agen-tes causantes de anafilaxia, como látex o relajantes musculares.

Las reacciones anafilácticas, que pueden ocurrir tanto con laadministración intraarterial como con la intravenosa, son menosfrecuentes con la administración en bolo que con la administra-ción lenta en infusión(93).

Por otra parte, la presencia concomitante de otros fármacospuede, a su vez, aumentar el riesgo de reacción: este efecto seha demostrado con beta-bloqueantes, pero no con IECA ni cal-cioantagonistas. No obstante, debido a que ambos tipos de fár-macos pueden intervenir en la anafilaxia y/o su tratamiento, seaconseja evitarlos en pacientes que ya presentaron una reaccióncon un MCR y precisan otra prueba(93,95).

Las reacciones adversas son también más frecuentes enpacientes con pluripatología que, de hecho, son los que mástécnicas diagnósticas precisan y, por tanto, los que van a estarmás expuestos a la utilización de estos fármacos. Se han rela-cionado la atopia y el asma con las posibilidades de presentarreacciones con MCR y la mastocitosis, lupus eritematoso sisté-mico o viriasis con la gravedad de la reacción. Por otra parte,la alergia de contacto a fármacos, el tratamiento previo o con-comitante con interleucina-2 y los niveles de creatinina superio-res a 2 mg/dL, parecen ser factores predisponentes para las reac-ciones no inmediatas a MCR(92).

Patogenia de las reacciones alérgicas con contrastesradiológicos

Los mecanismos implicados en las reacciones alérgicas o“pseudoalérgicas” que ocurren tras la administración de con-trastes radiológicos no son muy conocidos, siendo los princi-pales(98):• Activación del sistema del complemento con activación de

los mastocitos-basófilos por la vía del C5a y C3a (anafiloto-xinas).


• Presencia de IgE específica frente al MCR.• Liberación directa de histamina por los mastocitos y basófi-

los debido a cambios en la osmolaridad y la concentraciónde iones del medio.

• Activación de proteínas plasmáticas, en particular el sistemade las cininas y calicreínas, la cascada de la coagulación yla activación adicional del complemento por ampliacionesy depleciones del C1 inhibidor.

• Hipersensibilidad retardada mediada por linfocitos T.La activación del complemento ha sido la principal causa rela-

cionada con las reacciones presentadas tras el uso de contras-tes radiológicos, aunque el mecanismo de esta activación toda-vía está en estudio. Revisando los datos de los estudios in vitroparece que los MC pueden tener diferentes efectos, tanto en lacascada de activación como en la regulación del sistema del com-plemento y que, tanto la viscosidad como el número de átomosde yodo, la presión osmótica o la hidrofilia, son muy importan-tes en esta activación. La activación del complemento puedeocurrir, tanto por la vía clásica, como por la vía alternativa, ade-más de por mecanismos inusuales, como la ruptura inespecíficade las proteínas del complemento, la supresión de la inhibiciónnatural del complemento (disminución del C1 inhibidor), un efectodirecto sobre C3 y C4 produciendo péptidos similares al C3b o alC4b-like o un desequilibrio de los electrólitos en suero.

Revisando las publicaciones de la literatura médica, se observaque existen teorías contradictorias respecto a la forma en la quelos MC activan el complemento, o a la contribución de éste comoun epifenómeno acompañante a otros mecanismos que produ-cen liberación de histamina. Este mecanismo de acción indirectopodría explicar la ausencia de una buena correlación entre lossíntomas y signos y los cambios en el complemento sérico.

Se han demostrado anticuerpos IgE frente a medios de con-traste(99-102), lo que indicaría un mecanismo alérgico, pero se sabeque la molécula de MCR es demasiado pequeña para resultarantigénica y, además, los MCR no son compuestos químicamentereactivos, no habiéndose demostrado su capacidad de unirsecovalentemente a las proteínas, por lo que no podrían compor-tarse como haptenos. En estudios recientes se ha sugerido quelos MCR podrían funcionar como “pseudoantígenos”, pudiendounirse con anticuerpos ya formados, pero no generarlos(103).

La liberación directa de mediadores de los mastocitos y basó-filos es dependiente del Ca++, liberándose directamente los media-dores preformados (triptasa e histamina), pero no los media-dores que requieren síntesis de novo (prostaglandinas yleucotrienos). Esta liberación ocurre, tanto con los MC hipe-rosmolares, como con los de baja osmolaridad, aunque los medioshiperosmolares son más potentes. Los mastocitos y basófilos decada tejido tienen diferentes respuestas a los diferentes mediosde contraste u otros estímulo, y, así, los mastocitos de la piel noresponden ante algunos MCR, mientras que ocurre lo contrariocon los mastocitos de los pulmones o el corazón.

El complemento no es el único sistema de proteínas que seactiva en las reacciones por contrastes. La lesión local del endo-telio producida por la hiperosmolaridad o quimiotoxidad delMCR provoca también la activación de las cascadas proteicas de

la coagulación (activación del factor XII), la fibrinólisis y la cali-creína que, actuando sobre los cininógenos plasmáticos, provo-can la liberación de mediadores vasoactivos, como la bradici-nina, con propiedades similares a la histamina. Todas estascascadas proteicas están reguladas, en condiciones normales,por diferentes factores inhibidores. En los pacientes que presen-tan una reacción con contrastes radiológicos, estos sistemas pro-teicos pueden verse alterados, tanto por lesiones endotelialesproducidas por el contraste, como por la disminución del inhi-bidor del C1.

En cuanto a las reacciones no inmediatas con MCR, se hanencontrado pruebas epicutáneas en parche e intraepidérmicas(prick) tardías positivas con iopamidol, iopromida e iomeprol(104,105)

y positividad en las pruebas epicutáneas en parche e intradermo-rreacciones (ID) con iopentol con buena tolerancia posterior deiopromida(106). La biopsia de las lesiones de piel en las reaccionestardías muestra infiltrados de linfocitos T en la dermis. Todo ellosugiere un mecanismo mediado por inmunidad celular.

DiagnósticoComo en todo paciente alérgico, es fundamental la historia

clínica en la que se relate el tipo de reacción y sus síntomas, elintervalo de tiempo trascurrido desde la administración del MCRy la necesidad de tratamiento. Para establecer la gravedad enlas reacciones inmediatas, puede ser útil la clasificación de Ringy Messer(107) en la que se clasifican las reacciones en cuatro gru-pos, de menor a mayor gravedad, según la afectación sólo cutá-nea, abdominal, respiratoria y circulatoria. Las reacciones noinmediatas se clasifican en leves si no precisan tratamiento, mode-radas si responden bien al tratamiento y no precisan hospitali-zación y graves cuando se requiere tratamiento hospitalario ypuede haber compromiso vital(92).

En las reacciones de hipersensibilidad inmediatas gravespuede ser útil la determinación de triptasa y de histamina en lasprimeras horas de la reacción. Después de la reacción se handescrito pruebas intraepidérmicas positivas en algunos casosgraves(99-102). Se utiliza el preparado puro para la prueba intrae-pidérmica (prick) y diluciones de 1/1.000 a 1/10 para la intrader-morreacción (ID). Otros métodos diagnósticos son la determina-ción de anticuerpos IgE específicos, encontrados frente alioxaglato(108) o la prueba de activación de basófilos. No obstante,hacen falta más estudios para conocer la sensibilidad y especi-ficidad de estas pruebas y, con ello, su utilidad real.

En 1978 se publicó un protocolo de pruebas de exposiciónen pacientes con historia clínica de reacción inmediata tras MCR.Utilizaban dosis de 0,1 mL cada 15 minutos de diluciones quecomenzaban al 1/10.000, seguidos de dosis de 1 a 5 mL del MCRsin diluir antes de hacer la prueba con el MCR. Obtuvieron posi-tividades en el 22% de los pacientes con historia clínica de reac-ción inmediata(109). El procedimiento puede ser útil para identi-ficar, pacientes de alto riesgo pero, además del riesgo de reacción,su principal inconveniente es la larga duración de la prueba. Noes útil la administración, previa a la exploración, de pequeñasdosis (0,5-1 mL) de contraste sin diluir para detectar una posi-ble reacción.


En las reacciones de hipersensibilidad no inmediatas, es útilla biopsia de piel en el momento de la reacción, ya que nosindica el tipo de células que aparecen en las zonas de piel lesio-nada. El hemograma permite detectar la eosinofilia y las deter-minaciones bioquímicas rutinarias para comprobar las fun-ciones renal y hepática, sobre todo en los casos de afectaciónsistémica. Una vez remitida la reacción, el estudio alergológicose basa en la realización de pruebas epicutáneas en parche conel preparado puro y lectura tardía, ya que se han observadopositividades incluso una semana después. Algunos estudiosindican una mayor sensibilidad en la realización de pruebascutáneas en ID con diluciones del MCR y lectura tardía (se acon-seja realizar primero pruebas intraepidérmicas con lectura a los20 minutos y, si es negativo, proceder a la ID)(92). La concen-tración óptima de uso en la ID y su validez real no están esta-blecidas.

Manejo del paciente con una reacción tras la administración de MCR

El verdadero porcentaje de recurrencia en las reacciones conMCR es desconocido. Se han estudiado diversas pautas de pre-tratamiento con el fin de disminuir las posibilidades de que lareacción se repita. Se considera que la posibilidad de recurren-cia de la reacción con el pretratamiento y utilizando un MCRhiperosmolar es del 6 al 9% y ésta se reduce a un 1% si el MCRes de baja osmolaridad(93).

Uno de los pretratamientos más utilizados en España con-siste en administrar prednisona oral, 50 mg, 13 horas, 7 horasy 1 hora antes de la prueba y desclorfeniramina 5 mg, intramus-cular o subcutáneamente 1 hora antes del procedimiento(110).Este tratamiento previene, tanto reacciones moderadas, comograves, que pudieran llegar a comprometer la vida. Es discutidala posibilidad de añadir anti-H2 en el pretratamiento, ya que hayestudios que aconsejan su uso y otros que no indican una mayorprotección en el protocolo de pretratamiento.

En la actualidad, en la mayoría de hospitales se utilizan losMCR de baja osmolaridad y no iónicos como medios de primeraopción en todos los pacientes. En el caso de que el paciente yahaya presentado una reacción con un MCR (de alta o baja osmo-laridad), y sea precisa la realización de otra técnica radiológicacon contrastes, se deben utilizar siempre MCR de baja osmola-ridad junto con el pretratamiento.

En los pacientes a los que es preciso realizar una exploraciónradiológica de urgencia en la que no se dispone de 13 horas detiempo para realizar el pretratamiento y que presentaron unareacción con anterioridad, se aconseja administrar hidrocorti-sona, 200 mg al inicio de la prueba y, después, cada 4 horashasta la finalización junto con 5 mg de desclorfeniramina intra-muscular una hora antes de iniciar la prueba. Algunos autoresaconsejan también asociar efedrina, 25 mg oralmente una horaantes de la prueba, si no está contraindicado este fármaco(110).

La Sociedad Europea de Radiología Urogenital aconseja unpretratamiento con prednisona, 30 mg, o metilprednisolona, 32mg vía oral 12 y 2 horas antes de la exposición al MCR en lospacientes de riesgo alto de reacción inmediata(111).

Si la reacción previa presentada con el MCR fue muy grave,y es imprescindible realizar la prueba, además de utilizar un MCRde baja osmolaridad y un pretratamiento, se puede valorar laposibilidad de realizar una prueba de exposición con dosis cre-cientes del contraste, pero con el inconveniente de que se pro-longa mucho tiempo la duración de la técnica radiológica(109).

El pretratamiento no es eficaz en la prevención de otras reac-ciones que no sean de tipo anafilactoide como el edema pulmo-nar no cardiogénico, que puede ocurrir tras la administracióndel MCR.

En el caso de las reacciones de hipersensibilidad no inme-diata, se aconseja utilizar otro MCR diferente al que causó lareacción, preferiblemente el MCR, que fue negativo en pruebade parche o ID; no obstante, parece ser frecuente la reactividadcruzada, ya que se han visto reacciones en pacientes que pre-sentaron una prueba cutánea negativa.

La Sociedad Europea de Radiología Urogenital aconseja, enlas reacciones de hipersensibilidad no inmediata, un pretrata-miento con corticoides orales pero hay pacientes que volvierona presentar la reacción. Romano y colaboradores recomiendanla utilización de 40 mg de 6 metilprednisolona intramuscular y100 mg de ciclosporina oral dos veces al día 1 semana antes y2 semanas después de la exploración(112).

No está estudiada la validez de los pretratamientos cuandola reacción ocurrió tras la administración de un MCR por una víano intravascular, como ocurre en las histerosalpingografías, mie-logramas, pielogramas etc., o cuando la reacción ocurre con con-trastes no yodados, como el sulfato de bario utilizado en radio-logía gastrointestinal pero, si es precisa una nueva utilización delcontraste, se aconseja realizar un pretratamiento.

El gadolinio, utilizado como contraste en la resonancia mag-nética, es aconsejado por algunos autores en los casos de aler-gia a los MCR. La frecuencia de reacciones es menor, pero tam-bién se han comunicado casos de choque anafiláctico, uno deellos con pruebas cutáneas inmediatas positivas con gadoteratode meglumina(113). No se ha estudiado el papel del pretratamientoen las reacciones presentadas tras la utilización del gadolinio.

Otro factor que hay que tener en cuenta, cuando nos refe-rimos a la alergia a los MCR, es el aclarar el que no existe reac-tividad cruzada entre este tipo de reacciones con los MCR y lospacientes que presentan una dermatitis de contacto por yodo ocon los pacientes alérgicos al pescado u otros alimentos de ori-gen marino.

Actitud ante un paciente que ha presentado una reaccióncon un MCR y precisa la realización de otra prueba radiológicacon contraste:• Confirmar la necesidad del estudio.• Comprobar que la reacción previa no fue un edema agudo

pulmonar no cardiogénico.• Explicar los riesgos potenciales al paciente y obtener un con-

sentimiento informado firmado (el radiólogo).• Utilizar pretratamiento.• Utilizar un MCR de baja osmolaridad.

En resumen, en la actualidad existen pruebas de que, tantolas reacciones inmediatas como no inmediatas tras la adminis-



tración de MCR, pueden tener un mecanismo inmunológico sub-yacente, sobre todo con la implicación de la IgE y linfocitos T,respectivamente. En cuanto al diagnóstico, hacen falta más estu-dios para conocer la validez real de las pruebas cutáneas. El pre-tratamiento puede ayudar a disminuir los síntomas de la reac-ción, pero su uso no previene totalmente la posibilidad de volvera presentar una reacción.

REACCIONES CUTÁNEAS POR ANTICONVULSIVANTES

IntroducciónLos anticonvulsivantes (AC) son un grupo de medicamentos

cuya utilización está ampliamente difundida. Sus indicaciones sonmuy diversas: epilepsia, trastornos bipolares, neurocirugía, trau-matismos cráneo-encefálicos, quimioterapia, metástasis cerebra-les, neuralgias, etc. Clásicamente, los más empleados han sidola difenilhidantoína, la carbamazepina y el fenobarbital. Sinembargo, durante los últimos años el número de AC se ha incre-mentado, incorporándose nuevos medicamentos: clonazepam,primidona, valproato sódico, lamotrigina, etosuximida, gabapen-tina, felbamato (retirado del mercado español por sus efectossecundarios hematológicos), tiagabina, vigabatrina, oxcarbaze-pina y topiramato (Figura 2). Esto aumenta la posibilidad de inter-acciones entre fármacos y de nuevas reacciones adversas(114-117).

Las reacciones cutáneas por AC son muy variadas y su inci-dencia es del 3-5%, aunque algunos estudios elevan estas cifrasal 8-12%(118). La frecuencia con que aparecen es variable depen-diendo del fármaco empleado. Así, los anticonvulsivantes aro-máticos (fenitoína, carbamazepina y fenobarbital) producenun mayor número de reacciones adversas cutáneas que el ácidovalproico(114). La mayoría de los AC son capaces de provocarlas mismas dermatosis, incluso los que han sido introducidos másrecientemente(119,120). Por lo general, estas reacciones comien-zan a las 2-8 semanas de iniciado el tratamiento y pueden agra-varse con la administración concomitante de otros AC, como elácido valproico(121,122). La expresión clínica varía desde un exan-tema hasta reacciones graves con afectación multiorgánica yamenaza vital, como el síndrome de hipersensibilidad (SH), elsíndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmicatóxica (NET)(114,123).

ExantemaEs la reacción cutánea más frecuente(156). Habitualmente las

lesiones son simétricas y consisten en máculo-pápulas que pue-den progresar y confluir. Con la fenitoína se puede presentar unexantema morbiliforme que afecta a un 5-19% de los tratados,es dependiente de la dosis y se presenta, sobre todo, en losniños(118,153). Cede al suspender el fármaco y a menudo no rea-parece al reintroducirlo(117). En el caso de la carbamazepina, seha sugerido que las erupciones más leves pueden estar tambiénrelacionadas con la dosis inicial y con su concentraciónsérica(116,153). Con la oxcarbazepina, derivado 10-ceto de la car-bamazepina, la incidencia de exantema es menor que con la car-bamazepina(115,124). El exantema con la lamotrigina se presenta

en las primeras 8 semanas de iniciado el tratamiento y es la causamás frecuente de su retirada, habiéndose asociado a reaccionescutáneas graves, con mayor frecuencia que los antiepilépticosclásicos, especialmente en los niños. Estas reacciones son másfrecuentes con el uso de dosis iniciales altas, incrementos dedosis rápidos o administración concomitante de ácido valproico,que inhibe el metabolismo hepático de la lamotrigina, doblandosus niveles séricos(120-122,124,156).

Urticaria y angioedemaSe ha descrito urticaria con la etosuximida, angioedema con

la fenitoína y fenobarbital, y urticaria-angioedema con la carba-mazepina(118).

Exantema fijo medicamentosoEste tipo de reacción se pude presentar con la fenitoína, feno-

barbital, carbamazepina y el ácido valproico. Las pruebas epicu-táneas en parche en la zona de lesión residual pueden resultarpositivas con respecto a las mismas pruebas en piel sana(118,125,126).

FIGURA 2. Estructura química de los anticonvulsivantes.

Fenitoína Fenobarbital Carbamazepina

O

NH

HN O

OHN

NH

O

H3C

O NH2

N

O NH2

N

O

H3C

H3COH

O

Cl

Cl

NN

NH2N NH2

O O

O O NH2H2N

Oxcarbazepina Valproato sódico Lamotrigina

Felbamato

H2C OH

NH2

Vigabatrina

NH2

O

OH

Gabapentina

H3CS

S N OH

OCH3

Tiagabina

SO

O O

NH2

O O

O CH3

CH3

CH3H3C

OO

Topiramato

Clonazepam

HN

N

Cl

O

ON

OCH3

H3C O

O

NH

Etosuximida Primidona

H3C

O

O

NH

HN

Eritema exudativo multiformeSe han asociado con el eritema exudativo multiforme (EEM)

a la fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, ácido valproico, clo-nazepam, primidona, etoxusimida, lamotrigina(123) y vigaba-trina(124).

Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisisepidérmica tóxica (NET)

La fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, primidona, ácidovalproico, etoxusimida, lamotrigina(120,122,124), felbamato, gaba-pentina(119) y tiagabina, han sido implicados como agentes cau-sales del SSJ y la NET. Las pruebas epicutáneas en parche conel fármaco implicado pueden ser útiles para identificar el agentecausal (véase el síndrome de hipersensibilidad para conocer laconcentración y el vehículo para realizar estas pruebas).

Se ha descrito una mayor incidencia de toxicodermias gra-ves (NET y síndrome de hipersensibilidad) en pacientes afectosde conectivopatías o inmunodeprimidos, en concreto los infec-tados por el VIH. Es conocida la mayor predisposición a la pre-sentación de EEM mayor, SSJ o NET en el postoperatorio depacientes intervenidos de tumores cerebrales tratados con feni-toína y sometidos a radioterapia(127). La morbimortalidad de estasreacciones graves obliga a replantearse el uso profiláctico deanticomiciales en pacientes con tumores craneales. En los casosen que se requiera dicho tratamiento se utilizará el ácido val-proico u otros anticonvulsivantes, evitando el grupo de los aro-máticos que, con frecuencia, producen reacciones cruzadas entresí(114,117,121).

Eritrodermia/dermatitis exfoliativaEntre los fármacos implicados se encuentran la fenitoína,

fenobarbital, carbamazepina y la trimetadiona. Habitualmente,se inicia como una erupción exantemática máculo-papulosa quese hace confluente hasta alcanzar toda la superficie corporal. Secaracteriza por eritema generalizado, prurito y descamación, quepueden acompañarse de fiebre, malestar, adenopatías, hepato-esplenomegalia, ictericia y pérdida de cabello y uñas (véase Sín-drome de hipersensibilidad)(117,118,128).

Síndrome de hipersensibilidad por anticonvulsivantesEl síndrome de hipersensibilidad (SH) por anticonvulsivantes

es una reacción medicamentosa, potencialmente mortal, carac-terizada por fiebre, exantema, adenopatías y afectación multior-gánica(129-132,156). Se describió por primera vez en 1950 con lafenitoína(133) y, posteriormente, con el uso de otros antiepilép-ticos aromáticos, como la carbamazepina(134-136), el fenobarbi-tal(137,138) y la primidona. Son más frecuentes los casos por feni-toína(133,139-145) y carbamazepina, como reflejo del mayor usode estos fármacos(152). También se ha descrito el SH con otrosantiepilépticos, como la lamotrigina(120,121,146,156), la etosuximida(147)

y el ácido valproico(147-150).Se han aplicado diferentes expresiones para denominarlo: sín-

drome similar a la mononucleosis infecciosa(135), síndrome DRESS(drug rash, eosinophilia, sistemic symptoms)(136,154) o síndrome dehipersensibilidad retardada multiorgánica o DIDMOHS (drug-indu-

ced delayed multiorgan hypersensitivity syndrome)(129-131). La ten-dencia actual parece seguir manteniendo la denominación origi-nal de síndrome de hipersensibilidad.

EpidemiologíaSu incidencia se estima en un caso por cada 1.000-10.000

expuestos. Probablemente, estos datos son menores a la inci-dencia real, ya que el síndrome tiene distintas formas de presen-tación, lo que dificulta su correcto diagnóstico y, además, no secomunican todos los casos(129,130,140,151,152,154). Se observa con másfrecuencia en la raza negra, donde la incidencia y prevalencia deepilepsia es mayor(159). Afecta por igual a hombres y mujeres yla edad no es un factor de riesgo(129,131,132,140,153). La administra-ción de AC aromáticos asociada a radioterapia puede aumentarel riesgo de que se produzca el síndrome(127,151). Se ha observadouna tendencia familiar en su presentación. Así, los familiares deprimer grado de los pacientes que han experimentado el sín-drome deberían abstenerse de utilizar fenitoína y el resto de anti-convulsivantes aromáticos(129-131,141,143,152,154,156,159).

FisiopatologíaLa patogenia es desconocida, probablemente la interac-

ción de diversos factores determina su presentación. Se postu-lan varios mecanismos:

HipersensibilidadFactores que apoyan un mecanismo inmunológico(129,140,152):

• Afecta a un escaso porcentaje de la población.• Se requiere un periodo de inducción tras la exposición inicial

(la reacción generalmente ocurre a las 2-3 semanas de ini-ciado el tratamiento, pero puede aparecer hasta tres mesesdespués)(118,153,155,159).

• No guarda relación con la dosis administrada(153).• El síndrome puede progresar incluso después de interrum-

pir el tratamiento y con concentraciones séricas del fármacobajas o ausentes(118,131,153,155).

• En los pacientes previamente sensibilizados, la reexposi-ción al fármaco causa en horas una reacción similar(131,134,153).La implicación de un mecanismo de hipersensibilidad celu-

lar o de tipo IV (mediado por linfocitos T) se constata por losresultados positivos de las pruebas epicutáneas. La activaciónlinfocitaria ha quedado patente en algunos trabajos que mues-tran un incremento de células T, tanto en sangre periférica, comoen la piel, además del aumento de linfocinas(130,134).

En algunos casos se han detectado anticuerpos de claseIgG(130,134,140,152).

Enfermedad de tipo injerto contra huésped(129,152)

El fármaco alteraría los linfocitos generando una alteraciónen el reconocimiento de los propios antígenos.

Metabolitos tóxicos(129,130,134,140,152-156)

Producidos por alteración en la metabolización de los ACaromáticos (fenitoína, carbamazepina y fenobarbital). Estos AC,en condiciones normales, son metabolizados por el citocromo



p450, convirtiéndose en metabolitos tóxicos arenósidos, queposteriormente son destoxificados por la enzima epóxido hidro-lasa. En algunas personas, genéticamente predispuestas, la acti-vidad de esta enzima puede estar disminuida, lo que conllevaun acúmulo de los arenósidos, que son capaces de unirse amacromoléculas celulares y producir citotoxicidad directa, o bienpueden comportarse como haptenos y desencadenar una res-puesta inmunitaria (Figura 3)(129,132,143,152-156). Los modelos expe-rimentales in vivo e in vitro sugieren que esta alteración enzimá-tica se transmitiría con un patrón de herencia autosómicacodominante, de manera que los hermanos de los pacientes tie-nen un riesgo del 25% de desarrollar el SH con un anticonvul-sivante aromático(129,152,153,155). La heterogeneidad de los defec-tos enzimáticos explicaría la existencia de pacientes sensibles alos tres fármacos, a dos de ellos o sólo a uno. Los estudios invitro mediante pruebas de toxicidad a linfocitos y algunos datosin vivo indican que la reactividad cruzada entre los AC aromá-ticos es de alrededor de un 80%(116,143,152,153,155).

VíricoAsociado al herpesvirus humano tipo 6 (HHV6). Se han encon-

trado títulos positivos de anticuerpos anti-HHV6 y ADN viral encasos de SH por anticomiciales(147,154-156). Estos hallazgos sugierenque una reactivación de la infección por el HHV6, agente cau-sal del exantema súbito de la infancia, puede ser un factor pato-génico determinante en el desarrollo del SH. Algunos AC pue-den producir una disminución de células B, con la consiguientedisminución en la producción de inmunoglobulinas, que puedeestar asociada con la reactivación del HHV6 y el comienzo del SHen individuos susceptibles(157). Estos autores sugieren que estahipogammaglobulinemia puede ser un marcador de riesgo paradesarrollar SH. Los metabolitos reactivos de algunos fármacospueden favorecer la reactivación del HHV6(158). También se ha pro-puesto que los AC imitan infecciones víricas, activando célulasT CD4+ y CD8+, con la consiguiente producción de IL-5, que esel principal factor de maduración para los eosinófilos(154,156).

Cuadro clínicoLos síntomas suelen presentarse en torno a las 2-8 semanas

de iniciado el tratamiento, con la presencia de fiebre, exantemay afectación de órganos internos. No suele manifestarse la reac-ción dentro de las primeras horas, salvo que el paciente haya

sufrido con anterioridad una reacción frente al mismo fármacou otro con reactividad cruzada(130,152).

La fiebre, presente en casi la totalidad de los casos (90-100%),generalmente es elevada (38 a 40 ºC) y se acompaña de males-tar general y faringitis. Suele ser la primera manifestación y pre-cede en días a la erupción cutánea, aunque ambas pueden apa-recer al mismo tiempo(118,131,132,152,153,155). En los casos más graves,la fiebre puede persistir algunas semanas después de suspenderel fármaco causal, a pesar de no existir infección(152). También sehan descrito casos con fiebre baja(127,129,131,153,154). La afectacióncutánea consiste en un exantema maculopapuloso confluente,en ocasiones pruriginoso(118,131,152,153,155), de aparición y avancepreferentemente cefalocaudal(129,152). Las lesiones progresan,incluso tras retirar el agente, evolucionando en general a unaeritrodermia descamativa(131,132,140,154,167), comenzando por laszonas inicialmente afectadas. Puede acompañarse de edemafacial (25%) o periorbital, faringitis (10%), afectación muco-cutánea en forma de aftas y conjuntivitis(118,131,152,153). En los casosde sensibilización previa, o cuando el tratamiento no es suspen-dido a tiempo, el exantema puede evolucionar hacia un SSJ ouna NET(118,140,152,153). Se ha descrito la aparición de una erupciónfolicular pustulosa generalizada(132,159) como manifestación delSH. La linfadenopatía (70%) es dolorosa y puede ser localizada(sólo con afectación cervical) o generalizada (axilar, cervical einguinal)(118,131,152). En la biopsia se suele encontrar hiperplasialinfoide benigna con tejido ganglionar de estructura conser-vada(131,152,153) y, con menos frecuencia, se han descrito casos depseudolinfoma con hiperplasia atípica. Ambos patrones histoló-gicos tienden a desaparecer al suspender los AC. Con la fenitoí-na se han observado auténticos linfomas malignos y cuadros dehiperplasia linfoide grave que cedían al suspender el fármaco,pero que con el tiempo evolucionaban a un verdadero linfoma(pseudo-pseudolinfoma)(115,117,118,129,132,134,140,152). El hígado es elórgano más frecuentemente afectado en el SH. La afectaciónhepática puede ir desde una leve elevación de las transamina-sas hasta la necrosis hepática fulminante(131,155,159). La hepatitis(51%) generalmente es anictérica (la ictérica tiene peor pronós-tico) y su gravedad se relaciona con el tiempo transcurrido desdeel inicio del síndrome hasta la interrupción del antiepiléptico cau-sante del mismo(127,129,140,152,153,159), por lo que es muy importanteel diagnóstico precoz. Es común la presencia de hepatomegaliacon o sin esplenomegalia. La disfunción hepática se puede mani-festar con aumento de las transaminasas, fosfatasa alcalina, bili-rrubina y tiempo de protrombina. Estas alteraciones pueden pro-gresar a pesar de suspenderse el fármaco y la recuperación puedeprolongarse de meses a años(152,153). Se ha comunicado la posi-bilidad de necrosis hepática al reintroducir el fármaco en unpaciente previamente sensibilizado(130). Las alteraciones hema-tológicas, presentes en el 50% de pacientes(153), consisten enleucocitosis con linfocitosis atípica (6%) y eosinofilia (30%)(118,131)

que, ocasionalmente, puede complicarse con trombosis de lasarterias coronarias y neumonitis eosinofílica(139,152). Los linfocitosperiféricos pueden mostrar características similares a las célu-las de Sézary(130,132,154). Más raramente puede haber anemia hemo-lítica Coombs (-), Coombs (+) y, menos frecuentemente aún, leu-

FIGURA 3. Metabolismo de los anticonvulsivantes aromáti-cos en el SH.

Citocromo

p450

O OH

RRR

Destoxificación

epóxidohidrolasa

Arena óxidos

Toxicidad celular Respuesta inmune

Metabolitosno tóxicos


copenia, trombocitopenia, aplasia medular y síndrome de coa-gulación intravascular diseminada(118,132,152-155). La VSG y los nive-les de complemento suelen ser normales(152). La disfunción renales, en general, más infrecuente, aunque puede desarrollarse unanefritis intersticial aguda (11%)(118,153). Es posible encontrar ciertogrado de afectación pulmonar en forma de neumonitis (9-12%)(153), que, en la mayoría de los casos, se muestra radiológi-camente por un infiltrado intersticial difuso, sin síntomas apa-rentes o sólo con disnea leve(118). Otras manifestaciones descritasson: colitis eosinofílica, miositis con rabdomiólisis, mialgias, artral-gias, tiroiditis, miocarditis, encefalitis, meningitis aséptica, coa-gulación intravascular diseminada y síndrome de fallo multior-gánico(118,129-132,152,153). Se debe solicitar estudio de la funcióntiroidea al comienzo de la reacción y a los 3 meses de suspen-dido el medicamento.

Diagnóstico• El diagnóstico de la reacción es, fundamentalmente, clí-

nico(118,134). Hay que descartar el SH en todo paciente con fie-bre y exantema que reciba tratamiento anticonvulsivante. Loscriterios diagnósticos se resumen en la Tabla IV(152,154). Dadoque su presentación clínica es variable, resulta fundamentalmantener un alto índice de sospecha. Por su potencial grave-dad es importante, tanto el diagnóstico precoz, como el cono-cimiento de las reacciones cruzadas con otros anticomiciales.

• Las pruebas epicutáneas en parche pueden ser útiles para eldiagnóstico (129,144,147,156). Se deben realizar a las 4-8 semanasde la remisión del cuadro cutáneo para evitar falsos negati-vos debido al periodo refractario. Estas pruebas se llevan acabo con los preparados comerciales del fármaco implicado(118)

y con otros fármacos relacionados estructuralmente. Estádescrita la positividad de esta prueba con la carbamaze-pina(134); con la carbamazepina y difenilhidantoína al 1 y 10%en vaselina (vas.)(129,135); con la fenitoína al 1 y 5% vas. y lacarbamazepina 0,1, 1 y 10% vas.(163) (Figura 4); con el feno-

barbital, difenilhidantoína, carbamazepina, lamotrigina yácido valproico al 5% vas. y aq. (agua)(122) y con la difenil-hidantoína al 1, 5 y 20% vas. y aq.(144). En este último tra-bajo también se realizaron epicutáneas en parche con car-bamazepina, fenobarbital, amitriptilina, clorpromazina yclomipramina al 5% vas. Están descritas pruebas epicutá-neas en parche positivas con etoxusimida y ácido valproicoal 20% aq.(147) y con ácido valproico al 30% aq.(150).

• Pruebas de laboratorio:– LA prueba de toxicidad linfocitaria, descrita por Shear(155),

puede ayudar en el diagnóstico(118), en la predicción delriesgo de desarrollar SH en los familiares de primer gradode los pacientes y en la selección del AC de menor riesgopara el paciente(153,156). Sin embargo, se trata de un métodode limitada disponibilidad y no está comercializado.

– El TTL (prueba de transformación linfoblástica)(134) ha sidopositivo en casos que no han podido ser confirmados conla prueba epicutánea(120).

La prueba de exposición al fármaco implicado no está indi-cada debido a la posibilidad de reacciones graves(118,140,141).

Diagnóstico diferencialSe debe realizar con:

• Infecciones víricas agudas, como la mononucleosis infecciosay con otras enfermedades infecciosas, como la rubéola,sarampión atípico, enfermedad estreptocócica, micoplasmo-sis, brucelosis, sepsis gonocócica, síndrome del choque (shock)tóxico o SIDA(118,129,132,140,152).

Síntoma Incidencia (%)

Fiebre 90-100%

Erupción cutánea 87-90

Linfadenopatías 70

Edema facial o periorbitario 25

Hepatitis 50-60

Alteraciones hematológicas* 23-50

Mialgias, artralgias 20

Nefritis 11

Faringitis 10

Neumonitis 9

*Las manifestaciones pueden incluir anemia hemolítica,trombopenia, agranulocitosis, eosinofilia, leucocitosis y linfocitosis.

TABLA IV. Criterios diagnósticos en el síndrome dehipersensibilidad por anticonvulsivantes

FIGURA 4. Pruebas epicutáneas en parche positivas con feni-toína al 5 y 1% en vaselina (números 1 y 2) y con carbama-zepina al 0,1, 10 y 1% (números 3, 4 y 5).

• Reacciones a fármacos: enfermedad del suero, SSJ, NET ypseudolinfoma cutáneo nodular generalizado.

• Enfermedades hepáticas: hepatitis por virus B(118,152), hepati-tis autoinmunitaria, hepatitis idiosincrásica inducida por fár-macos.

• Enfermedades renales: nefritis tubulointersticial aguda.• Neoplasias hematológicas: linfoma/leucemia de células

T(118,129,134,152).• Colagenosis, vasculitis, síndrome mucocutáneo ganglionar

(Kawasaki)(118,129,140,152), síndrome hipereosinofílico(152).

PronósticoEl curso clínico puede fluctuar, incluso en presencia del fár-

maco responsable. Así, la disminución de la erupción no sig-nifica que el fármaco no sea el agente causal o que el pacienteesté mejorando. Incluso, una vez suspendida la administracióndel fármaco, la reacción de hipersensibilidad puede progresary aparecer nuevos síntomas(131,134,147,155). Si el diagnóstico es pre-coz, lo habitual es la recuperación total sin secuelas(130,134,140,141).Algunos síntomas pueden persistir meses y, en casos raros,incluso años(159,164). En el seguimiento de estos pacientes sedeben controlar las hormonas tiroideas(153) ya que se puedeobservar hipotiroidismo 2-3 meses después del cuadro ini-cial(129,131). Esta complicación suele ser transitoria, desapare-ciendo entre los 12-18 meses. La mortalidad se sitúa en un10%(131,147), siendo la causa más frecuente la insuficiencia hepá-tica y, en menor medida, es secundaria a sepsis. En los pacien-tes con hepatitis grave e ictericia, la mortalidad varia del 12 al50%(129,154).

Tratamiento• La primera medida a tomar es suspender el agente sospechoso

y evitar la administración de fármacos relacionados, por elriesgo de reacciones cruzadas. De manera que los pacientesque hayan presentado SH con un anticonvulsivante aromáticodeben evitar todo el grupo(114,115,118,129-131,140,152,154-156,159,166), yaque la posibilidad de desarrollar SH con el resto de los AC aro-máticos es del 70-80%(121,129,131,155,167). Esto incluye a la primi-dona que es, fundamentalmente, metabolizada a fenobarbi-tal, y a la oxcarbazepina que, potencialmente, presentareactividad cruzada con la carbamazepina(116,129). Además, sedeben evitar otras sustancias estructuralmente relacionadascomo la amitriptilina(144). Los familiares de primer grado debenser informados del riesgo de presentar SH en respuesta al tra-tamiento con AC aromáticos(129,131,156).

• Son necesarias medidas de soporte, con un cuidadoso manejode la hidratación y balance hidroelectrolítico y estrecha vigi-lancia de la función hepática, renal y de las alteraciones hema-tológicas(152).

• La eficacia de los corticoides sistémicos es controver-tida(115,118,127,129,130,132,140,141,147,152-154,156,159). La dosis de iniciopuede ser de 0,5 a 1-2 mg/kg/día de prednisona o 60 mg/6h iv de metilprednisolona.

• Actualmente están en desarrollo nuevas líneas de trata-miento(154), como el empleo de N-acetilcisteína(130,153), pen-

toxifilina, plasmaféresis, ciclofosfamida, ciclosporina(164) oinmunoglobulinas intravenosas (IVIG)(155,158).

• En algunos trabajos se ha publicado una buena respuesta altratamiento combinado con corticoides e IVIG(165,166).Como medicación alternativa están las benzodiazepinas, val-

proato sódico o uno de los nuevos AC (gabapentina, vigaba-trina, topiramato, tiagabina y lamotrigina)(114,115,122,129,132,153,166,167).Su estructura química es distinta de la de los antiepilépticos aro-máticos, no comparten vía metabólica y tienen poca tendenciaa producir exantema. En los pacientes con antecedentes de SHque precisan tratamiento anticomicial, clásicamente se han reco-mendado las benzodiazepinas durante la fase aguda de la reac-ción para el control de la epilepsia(154,156,167), sustituyéndolas pos-teriormente por ácido valproico(114,122,127,132,141,142,155). Debido aque el metabolismo de éste es hepático, debe evitarse en la faseaguda y administrarse una vez superada la posible afección hepá-tica(129,152,167). De manera muy ocasional se ha implicado al ácidovalproico en la presentación de SH(148-150). La gabapentina y viga-batrina son de eliminación, fundamentalmente, renal, por lo queel riesgo de que se produzcan metabolitos reactivos es, proba-blemente, bajo. Se ha descrito algún caso de erupción cutáneay SSJ por gabapentina(119), pero también se han publicado casosde pacientes con SH por carbamazepina o fenitoína que hantolerado este nuevo antiepiléptico(161). Para la vigabatrina se handescrito alteraciones irreversibles del campo visual que limitansu uso si no es bajo estricta supervisión oftalmológica. Tam-bién se ha descrito SH con vigabatrina en un paciente que pre-sentó este tipo de reacción con la carbamazepina, fenobarbitaly ácido valproico, y toleró primidona y lamotrigina(162). El topira-mato y la tiagabina son de más reciente comercialización y semetabolizan en parte por el citocromo p450, por lo que es másdifícil poder descartar la posibilidad de que se asocien a SH. Lalamotrigina difiere estructuralmente de los antiepilépticos clási-cos, aunque comparte con ellos un anillo aromático. Es meta-bolizada por glucuronoconjugación hepática y se desconoce sipuede formar metabolitos arenósidos. No se ha establecido laincidencia de SH por lamotrigina ni el riesgo de reacciones cru-zadas con otros antiepilépticos, pero es preferible evitar su admi-nistración en caso de reacción a aquéllos, ya que es un agentesusceptible de desencadenar la reacción(130,132,156) y se han des-crito casos con reactividad cruzada con los AC aromáticos ocosensibilización(122,160).

REACCIONES ADVERSAS A LOS ADITIVOS

IntroducciónSe define como aditivo, según el Código Alimentario Español,

aquella sustancia que se añade intencionadamente a los alimen-tos con el fin de modificar sus caracteres, técnicas de elaboración,conservación y/o mejorar su adaptación al uso a que se destinan.En la industria farmacéutica, el uso de aditivos es también impres-cindible y se utilizan los mismos que en la industria alimentaria.

La mayor parte de los productos farmacéuticos, al adquirirla condición de medicamentos, son una combinación de varios



componentes. Acompañando a los “principios activos”, que sonaquellos a los que se atribuye la acción farmacológica o terapéu-tica del preparado, contienen, en diferente número y propor-ción cuantitativa, otros componentes, “inactivos o inertes”, yque corresponden a los denominados excipientes o aditivos.Desde el punto de vista farmacológico, suelen considerarse exci-pientes los que se adicionan para proporcionar al medicamentola forma o consistencia adecuadas y, en general, las caracterís-ticas físico-químicas y galénicas idóneas, y aditivos los que seañaden para mejorar las características organolépticas (sabor,color, aroma) y la estabilidad (conservantes, antioxidantes).

La Ley del Medicamento (25/1990 de 20 de diciembre)engloba a todas estas sustancias bajo el término de “excipiente”,y lo define como aquella materia que, incluida en las formasgalénicas, se añade a las sustancias medicinales, o a sus aso-ciaciones, para servirles de vehículo, posibilitar su preparación yestabilidad, modificar sus propiedades organolépticas o deter-minadas propiedades físico-químicas del medicamento y su bio-disponibilidad. Asimismo, en su artículo 17 establece que en elembalaje, envase, etiquetado y prospecto figurarán, en las con-diciones que reglamentariamente se establezcan, la composi-ción cualitativa y la cuantitativa, incluyendo las sustancias medi-cinales y también los excipientes cuyo conocimiento seaconveniente para una correcta administración y uso del medica-mento.

Aunque la legislación sobre el uso de aditivos en la industriafarmacéutica es escasa, desde hace algunos años, y según quedaestablecido en el Anexo III al Real Decreto 2236/93 de 17 dediciembre, en el prospecto de todos los medicamentos deberánexpresarse cualitativamente todos los excipientes y, cuantitati-vamente, cuando de forma expresa se indique en el Anexo a lacircular 16/98 de la Dirección General de Farmacia y ProductosSanitarios. De igual forma, en este mismo Real Decreto, se esta-blece que, para los productos parenterales, oftalmológicos y tópi-cos, incluyendo los medicamentos por inhalación, deberán apa-recer cualitativamente en el etiquetado todos los excipientes.

La atención médica a las reacciones adversas inducidas porlos excipientes/aditivos es relativamente reciente ya que, tradi-cionalmente, la atención se ha centrado en los componentesactivos.

Aditivos de fármacosExiste una gran cantidad de aditivos que son utilizados en la

industria farmacéutica. Sin embargo, son relativamente pocoslos que se han podido identificar como causantes de reaccionesadversas y, de éstos, la mayor parte no han sido implicados enreacciones de hipersensibilidad. Además, muchos de los traba-jos publicados acerca de estas reacciones consisten en casos ais-lados.

En la Tabla V están recogidos los principales aditivos de fár-macos implicados en reacciones adversas, clasificados en fun-ción de su utilidad.

La prevalencia de estas reacciones se desconoce, pero parececlaro que es menor que las de las reacciones por aditivos alimen-tarios(168). En general, dentro de la intolerancia a los aditivos, han

sido los colorantes los más incriminados y, dentro de éstos, latartrazina(169).

Mecanismos etiopatogénicosLos aditivos pueden estar formados por grasas complejas,

polisacáridos, péptidos y algunas proteínas completas, pero lamayoría de ellos son sustancias químicas de baja masa mole-cular. Los mecanismos por los que pueden producir reaccionesadversas no son bien conocidos, aunque pueden ser múltiplesdebido, en parte, a la heterogeneidad de las estructuras quí-micas implicadas y pueden clasificarse en:

Inmunológicos (son los menos frecuentes)• Mediados por IgE: en este caso, algunos aditivos actuarían

como haptenos y se unirían a proteínas para convertirse enalérgenos capaces de desencadenar una respuesta IgE espe-cífica.

• Reacciones de hipersensibilidad retardada.

No inmunológicos• Mecanismos tóxicos, por ejemplo, lactosa o sorbitol en indi-

viduos intolerantes.• Fenómenos de inhibición enzimática, como la inhibición de

la ciclooxigenasa.• Déficit enzimáticos que impidan la metabolización de los adi-

tivos.• Alteraciones en el proceso de neurotransmisión del sistema

nervioso, tanto central como periférico.• Liberación y producción inespecífica de mediadores.

Muchas de estas reacciones a los aditivos están poco docu-mentadas y el mecanismo no está siempre claro, por lo que

Colorantes• Tartrazina• Amarillo naranja• Amarillo quinoleína• Eritrosina

Conservantes• Parabenos• Benzoatos• Cloruro de benzalconio• Tiomersal

Antioxidantes• Butilhidroxianisol• Butilhidroxitolueno

Conservantes/antioxidantes• Sulfitos

Estabilizantes, emulgentes, espesantes y gelificantes• Carboximetilcelulosa• Gelatina• Pectina• Carrageninas

TABLA V. Aditivos de fármacos implicados en reaccionesadversas: clasificación

muchas reacciones descritas como alérgicas pueden no teneruna base inmunológica y ser debidas a una liberación inespecí-fica de mediadores inflamatorios.

ClínicaLas reacciones adversas descritas por aditivos están recogi-

das en la Tabla VI.Aunque son infrecuentes, a veces pueden ser graves si bien,

en raras ocasiones, pueden poner en peligro la vida.

DiagnósticoAunque estas reacciones son raras, ante una reacción adversa

frente a un fármaco se debe tener en mente la posibilidad deque un aditivo pueda ser el responsable.

Dado que las reacciones adversas por aditivos son casi siem-pre de base no inmunológica, la mejor forma de corroborar lapresunción diagnóstica es mediante una prueba de exposición,puesto que no existen otras pruebas in vivo ni in vitro validadas.En los casos concretos en que se sospeche un mecanismo dehipersensibilidad, puede ser de utilidad la realización de prue-bas cutáneas y/o determinación de IgE específica. Si el cuadroclínico corresponde a una dermatitis de contacto, las pruebasepicutáneas pueden ayudar al diagnóstico. Los protocolos deexposición con aditivos se recogen en otro capítulo de este Tra-tado.

A continuación, se describen los aditivos farmacológicos másfrecuentemente implicados en reacciones adversas, con especialmención a las manifestaciones clínicas de tipo alérgico que pue-den desencadenar cada uno de ellos.

ColorantesLos colorantes se emplean en numerosos medicamentos con

el fin de lograr una mejor aceptación por parte de los pacientes.Actualmente, el uso de colorantes está muy controlado, lo queha obligado a restringir sus aplicaciones. Se han descrito reac-ciones adversas asociadas, sobre todo, a tartrazina y, con menorfrecuencia, a amarillo naranja, amarillo quinoleína y eritrosina.

Tartrazina (E-102)La tartrazina es una sustancia de color amarillo naranja que

se utiliza en polvo como colorante. Es un colorante monoazoicosintético y se utiliza ampliamente como aditivo en múltiplesalimentos y fármacos, entre ellos, antibióticos, psicotropos yantihistamínicos.

En 1959, Lockey(170) describió los primeros casos de urtica-ria tras la ingesta de tabletas de esteroides conteniendo tartra-zina. Desde entonces, la tartrazina ha sido implicada con fre-cuencia como agente etiológico de urticaria crónica orecurrente(169,171) y de episodios de broncoespasmo en pacien-tes con intolerancia a la aspirina(172,173). Sin embargo, en estu-dios realizados posteriormente, con una metodología más rigu-rosa, se ha puesto de manifiesto que la supuesta relación entrela ingestión de tartrazina y el desencadenamiento de crisis deasma en los pacientes intolerantes a la aspirina(174,175) es muyinferior a la supuesta y, en todo caso, inferior al 2,4%. Con res-pecto a su papel en urticaria y angioedema, su implicación pareceinferior al 1%(176).

Otras reacciones atribuidas a la tartrazina, en pacientes cony sin intolerancia a la aspirina, incluyen: broncoespasmo, urtica-ria, púrpura, fotodermatitis, eosinofilia y angioedema(177,178). Sóloen raras ocasiones se ha atribuido a la tartrazina un papel etio-lógico en la reacciones alérgicas manifestadas como urticaria,angioedema, púrpura o anafilaxia(179,180).

Aunque se ha sugerido una asociación entre la tartrazina ylos cuadros de hipercinesia y trastornos del comportamiento enniños, no se ha publicado ningún estudio concluyente.

En España, desde el año 1987, debe aparecer su referenciaen el cartonaje y prospecto, al menos cualitativamente, y en elprospecto ha de constar que puede causar reacciones de tipoalérgico, incluida asma, especialmente en los “alérgicos” al ácidoacetilsalicílico.

Amarillo naranja (E-110)El colorante amarillo naranja (E-110) es un colorante azoico

sintético. La adición de amarillo naranja aporta a los medica-mentos una coloración anaranjada que los hace organolépti-camente más atractivos, por lo que es ampliamente utilizado enla industria farmacéutica. Se emplea en jarabes, comprimidosy cubiertas de grageas.

Dentro de las reacciones asociadas a este colorante, ademásde los síntomas gastrointestinales, dolor abdominal y vómitos,están las manifestaciones cutáneas en forma de urticaria, acom-pañada de eosinofilia(181) y anafilaxia(182). En la revisión realizadapor V. Gutiérrez y cols.(183), de los 20 niños diagnosticados deintolerancia al E-110, solamente en uno de ellos se puso de mani-fiesto la asociación entre brotes de exantema maculopapulosoy la ingestión de diversos fármacos en suspensión que conte-nían este colorante.

Amarillo quinoleína (E-104)El amarillo quinoleína es uno de los primeros colorantes sin-

tetizados. En la industria farmacéutica se utiliza generalmenteen la coloración de jarabes y comprimidos.


Piel UrticariaAngioedemaEczemaFotodermatitisDermatitis exfoliativaPúrpura

Aparato respiratorio RinitisAsma

AnafilaxiaAparato digestivo Náuseas

VómitosDiarrea

SNC MigrañaTrastornos del comportamiento

TABLA VI. Reacciones adversas por aditivos

Se ha descrito algún caso de urticaria y angioedema por estecolorante(184).

Eritrosina (E-127)La eritrosina es un colorante no azoico sintético. Por su color

rojo, se utiliza en las industrias alimentaria y farmacéutica en laelaboración de jarabes. Debido a que contiene 4 átomos de yodo,su consumo excesivo puede producir una elevación del yodoproteico y una disfunción tiroidea.

Se han atribuido a este colorante algunas reacciones derma-tológicas, como fotosensibilidad y eritrodermia(185), aunque lasmanifestaciones clínicas más frecuentes son la urticaria y el angio-edema(186). En una serie de 21 niños intolerantes a eritrosina, delos que en cuatro se sospechaba la implicación de algún medi-camento, solo en uno se asoció con este colorante(186).

ConservantesParabenos

Los parabenos son ésteres alifáticos del ácido parahidroxi-benzoico e incluyen metil, etil, propil y butil parabenos. Inhibenel crecimiento de bacterias y hongos. Su uso está muy extendidocomo conservantes en cosméticos y fármacos (colirios, poma-das, cremas, inyectables de esteroides y anestésicos locales) y,con menor frecuencia, se utilizan como conservantes en algu-nos alimentos.

Principalmente causan dermatitis alérgica de contacto, porla aplicación de pomadas o cremas, aunque, teniendo en cuentasu amplio uso, se puede afirmar que estas reacciones son rela-tivamente infrecuentes y que su poder sensibilizante es escaso.

Los parabenos han sido implicados en episodios de urticariatras la administración de anestésicos locales y en otras reaccio-nes sistémicas tras la administración de lidocaína e hidrocorti-sona, haloperidol y antitusígenos(187). También se ha publicadouna reacción sistémica causada por una suspensión de sulfatode bario empleado como medio de contraste. Por tanto, los para-benos se asocian a dermatitis alérgica de contacto cuando seutilizan por vía tópica y con reacciones alérgicas generalizadas,eritema, broncoespasmo o hipotensión, cuando se adminis-tran por vía parenteral en individuos susceptibles.

Aunque su estructura química está muy relacionada con otroscompuestos del grupo para, no se ha podido demostrar de formaconcluyente la existencia de reactividad cruzada entre ellos.

Teniendo en cuenta la legislación actual, cuando el conte-nido de la sustancia libre en el medicamento, por unidad de dosi-ficación, exceda del 0,5% p/p, en el prospecto debe figurar lasiguiente advertencia: “por contener este excipiente, este medi-camento puede producir urticaria. Generalmente puede produ-cir reacciones retardadas, como dermatitis de contacto. En rarasocasiones pueden darse reacciones inmediatas como urticaria ybroncoespasmo”.

BenzoatosLos benzoatos pertenecen al grupo químico de los parabe-

nos. El ácido benzoico (E-210) y el benzoato sódico (E-211), sonlos más utilizados, tanto como aditivos de alimentos, como de

productos farmacéuticos. Tienen actividad antimicótica y anti-bacteriana. Las reacciones de hipersensibilidad a los benzoatosson raras, incluso en los sujetos con una historia sugerente desensibilidad.

Se han descrito casos en los que se reconoce a estos agen-tes como causantes de jaqueca, dolor abdominal, eccema decontacto, rinitis, asma, urticaria, púrpura y reacciones anafilac-toides por fármacos anestésicos(177,188). El mecanismo de estasreacciones es desconocido, no habiéndose podido demostrarque estén mediadas por IgE. En cambio, el hecho de que las reac-ciones que origina y las que se producen en la prueba de expo-sición se controlen con antihistamínicos anti-H1, sugiere un meca-nismo de liberación de histamina.

Cloruro de benzalconioEl cloruro de benzalconio es una mezcla de alquil dimetil-

benzil cloruro amonio. Es un conservante con acción bactericida,frecuentemente utilizado en colirios, sprays nasales, solucionespara nebulización, soluciones conservantes de lentes de con-tacto, óvulos y cremas espermicidas. Hay casos descritos de der-matitis alérgica de contacto y conjuntivitis pero, en general, pro-duce pocas sensibilizaciones.

Puede originar broncoconstricción tras la nebulización desustancias que llevan este compuesto como conservante(189).La inhalación de cloruro de benzalconio puro produce bronco-constricción dependiente de la dosis y acumulativa, tos, que-mazón, prurito y eritema facial. La reacción puede quedarenmascarada por el efecto broncodilatador del principio activoy, por ello, hay pocos casos documentados de broncoconstric-ción atribuidos al cloruro de benzalconio. El mecanismo pareceser debido a una liberación inespecífica de histamina por losmastocitos.

La utilización frecuente de sprays nasales descongestivos quelo contienen puede inducir rinitis medicamentosa(190).

Recientemente se ha publicado un caso de anafilaxia por clo-ruro de benzalconio tras la realización de pruebas cutáneas intra-dérmicas en una paciente asmática que había presentado tos ydisnea después de inhalar una solución en nebulización(191).

TiomersalEl tiomersal es un conservante sintetizado a partir del clo-

ruro de mercurio y del ácido tiosalicílico. Es bacteriostático frentea las bacterias grampositivas y gramnegativas y activo frente ahongos y levaduras. Las sensibilizaciones que produce, general-mente, son dermatitis alérgicas de contacto en relación con laaplicación tópica de productos que lo contienen, como solucio-nes antisépticas, nebulizadores nasales y colirios. El tiomersal sepuede encontrar en vacunas, como la vacuna antitetánica y lade la hepatitis B, entre otras. A pesar de ello, la administraciónde dichas vacunas no tiene repercusión clínica en la inmensamayoría de los pacientes sensibilizados al tiomersal(192).

Otras reacciones alérgicas asociadas al tiomersal son un casopublicado de anafilaxia tras la administración intravenosa desoluciones de heparina y una reacción de hipersensibilidad retar-dada por gammaglobulina(193).


AntioxidantesButilhidroxianisol (E-320) y butilhidroxitolueno (E-322)

El butilhidroxianisol (BHA) y el butilhidroxitolueno (BHT) sondos antioxidantes fenolados muy utilizados en las industrias cos-mética y alimentaria. También se utilizan con frecuencia en laindustria farmacéutica, sobre todo en pomadas y cremas y conmenor frecuencia, en jarabes. Se han descrito casos de derma-titis y urticaria de contacto debidas a BHT-BHA en fármacos deuso tópico.

Conservantes/antioxidantesSulfitos

Los sulfitos se vienen utilizando desde hace siglos para con-servar alimentos y más recientemente como conservantes y antio-xidantes en fármacos. Tienen dos funciones principales comoaditivos de fármacos: como antioxidantes y en la prevención deloscurecimiento no enzimático. Se usan, tanto en preparados porvía oral, como de aplicación tópica o parenteral. Los más utili-zados son: sulfito sódico, metabisulfito sódico, bisulfito sódicoy metabisulfito potásico.

La mayoría de reacciones adversas a los sulfitos ocurren alingerir alimentos que los contienen. En los niños, aunque la expo-sición primaria es a través de los alimentos, las reacciones gra-ves han ocurrido después de administrar fármacos que conte-nían sulfitos, tanto por vía oral como parenteral, oftálmica oinhalada(194). Los signos y síntomas más frecuentemente comu-nicados incluyen disnea, sibilancias y opresión torácica y, gene-ralmente, ocurren en pacientes asmáticos. Se ha implicado, enestas reacciones, a los sulfitos existentes en algunos medicamen-tos antiasmáticos, por lo que estas sustancias han sido elimi-nadas de muchos de dichos fármacos. Actualmente, en nuestropaís siguen estando presentes en diferentes preparados: anes-tésicos locales, colirios, analgésicos, antibióticos, neurolépticos,atropina, dopamina, dobutamina, inyectables de corticoides(Bronsal®) y de adrenalina.

La concentración de sulfitos en productos farmacéuticos varíaentre el 0,1-1%, y muy pocos contienen niveles más elevados.Se ha demostrado que los niveles de sulfitos contenidos en lasdosis habituales de adrenalina y en anestésicos locales no pro-vocan broncoespasmo cuando se inyectan subcutáneamente apacientes asmáticos sensibles a sulfitos(187). Sin embargo, lospacientes con historia de una gran sensibilidad a sulfitos, aque-llos que reaccionan en la prueba de exposición oral con dosis de5 a 10 mg, corren el riesgo de presentar reacciones similares alrecibir estas sustancias por vía parenteral(194).

A pesar de esto, en situaciones de riesgo vital en las que serequiera el uso de adrenalina, ésta debe ser empleada aunquecontenga sulfitos, si no se dispone de medicación alternativa,incluso en pacientes muy sensibles.

Además de las reacciones de broncoespasmo descritas enlos pacientes asmáticos, también se ha comunicado, en algúnsujeto no asmático, prurito generalizado, molestias faríngeas yfallo respiratorio tras la administración de medicamentos porvías inhalada e intravenosa, confirmándose con pruebas de expo-sición a doble ciego y pruebas cutáneas(195).

Cumpliendo la normativa actual, debe aparecer la presenciade sulfitos en el cartonaje exterior mientras que en el prospectodebe figurar la siguiente advertencia: “puede causar reaccionesde tipo alérgico, incluyendo reacciones anafilácticas y bronco-espasmo en pacientes susceptibles, especialmente en aquelloscon historial asmático o alérgico”.

El diagnóstico de sensibilidad a sulfitos se basa en la histo-ria clínica y en las pruebas de exposición ya que la mayoría delas reacciones adversas por estos agentes no son de tipo inmu-nológico.

Estabilizantes, emulgentes, espesantes y gelificantesCarboximetilcelulosa (E-466)

La carboximetilcelulosa (CMC) es la sal sódica de un éter poli-carboximetílico de la celulosa. Es un producto ampliamente uti-lizado en las industrias alimentaria y farmacéutica. Se utiliza comoaditivo en comprimidos, jarabes, medios de contraste radiográ-fico e inyectables, fundamentalmente depot. Desde el punto devista farmacológico, es un material viscoso que actúa comoagente emulsionante, espesante en la preparación de geles, yfavorecedor de la solubilidad.

Se han descrito reacciones anafilácticas(196-200) y urticaria(201)

por CMC tras la administración parenteral de corticoides, pro-ducidas por un mecanismo de hipersensibilidad del tipo I, alhaberse comprobado positividad de las pruebas cutáneas entodos ellos y la existencia, en algún caso, de IgE específica ensuero frente a CMC(196).

Aunque se considera que la CMC generalmente no seabsorbe en el tracto gastrointestinal, se ha publicado un casode reacción anafiláctica tras la administración por vía oral de uncontraste radiográfico de bario que contenía CMC(202). La expli-cación a este hecho podría ser el paso a la circulación de unapequeña cantidad de CMC.

Por tanto, en la práctica clínica hay que tener en cuenta laimplicación de la CMC como agente etiológico en reaccionesanafilácticas por medicamentos, sobre todo en preparacioneshormonales para administración parenteral.

GelatinaLa gelatina se utiliza en la industria farmacéutica como agente

estabilizador. Además de las reacciones anafilácticas a la gelatinacontenida en vacunas antivíricas, también se han descrito otrasasociadas a la administración de eritropoyetina humana recom-binante(203) y supositorios de hidrato de cloral que la contenían(204),habiéndose demostrado la existencia de IgE específica.

Aunque se han descrito casos de pacientes con urticaria trasla ingestión de alimentos que contenían gelatina, los pacientesalérgicos a la gelatina utilizada en alimentación no tienen porqué ser alérgicos a la gelatina usada como estabilizador, y vice-versa. La gelatina de los alimentos puede ser de origen bovino,mientras que en las vacunas suele ser de origen porcino.

Pectina (E-440) y carrageninas (E-407)La pectina es un polisacárido de ácido galacturónico y forma

parte de la estructura de la pared celular de los vegetales. Se uti-


liza como aditivo alimentario y como excipiente de diversos medi-camentos que se administran por vía oral. Debido a sus pro-piedades espesantes y gelificantes, también forma parte de algu-nos contrastes de bario.

Las carrageninas son polisacáridos con características y fun-ciones similares a la pectina. Hasta la actualidad, sólo hemosencontrado un caso publicado de anafilaxia por pectina(205) y otropor carrageninas tras realizar una exploración con contraste debario(206).

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reacciones alérgicas inducidas por fármacos poco ... · para ello actúan sobre la maqui- ......

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